ES2333610T3 - Monohidrato de l-malato de azitromicina cristalino y composicion farmaceutica que lo contiene. - Google Patents
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Abstract
Un monohidrato de L-malato de azitromicina cristalino de la fórmula (I): **(Ver fórmula)**
Description
Monohidrato de L-malato de
azitromicina cristalino y composición farmacéutica que lo
contiene.
La presente invención versa acerca de un
monohidrato de L-malato de azitromicina cristalino
compuesto de una molécula de azitromicina, de dos moléculas de ácido
L-málico y de una molécula de H_{2}O, acerca de un
procedimiento para prepararlo y acerca de una composición
farmacéutica que lo contiene.
La azitromicina,
9-deoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A (USAN) de la fórmula (II), dada a conocer anteriormente en las
patentes US N^{os} 4.517.359 y 4.474.768, es un antibiótico
macrólido semisintético de tipo azalida útil para tratar infecciones
bronquiales, infecciones sexuales de contacto e infecciones dérmicas
(véase H.A. Kirst y G.D. Sildes, Antimicrob. Agents
Chemother. 1989, 33, 1419-1422).
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La azitromicina dada a conocer en las anteriores
patentes está en la forma de anhidrato o monohidrato cristalino
sumamente higroscópico e inestable, que no es adecuado para la
formulación farmacéutica.
Para resolver este problema, la Patente EP Nº 0
298 605 da a conocer un dihidrato de azitromicina cristalino no
higroscópico. La Patente EP Nº 0 984 020 y la Publicación PCTG Nº WO
2002/085898 dan a conocer una forma solvatada de azitromicina con
alcohol no tóxico.
Sin embargo, el dihidrato de azitromicina tenía
una reducida solubilidad en el agua de 1,1 mg/ml a 37ºC, lo que
afecta de manera adversa la tasa de liberación y la adsorción del
fármaco in vivo cuando se administra una composición
farmacéutica de dosificación elevada, como en forma de cápsula o de
comprimido, y, por ello, se usa con un agente de solubilización para
potenciar la tasa de adsorción del fármaco in vivo cuando se
requiere, por ejemplo, una administración inyectable.
La azitromicina tiene dos restos de amina
terciaria y, por lo tanto, puede ser convertida a la forma de una
sal de adición ácida para mejorar la solubilidad de la misma. Por
ejemplo, la Patente US Nº 4.474.768 da a conocer sales de adición
ácida de azitromicina con un ácido orgánico o inorgánico, por
ejemplo el ácido clorhídrico. También se han publicado informes de
diversas sales de azitromicina con ácido clorhídrico, ácido
yodhídrico, ácido acético, ácido L-aspártico y ácido
lactobiónico (véanse S. Djokic et al., J. Chem. Research (8),
1988, 152-153, o J. Chem. Research (M), 1988,
1239-1261). Además, las publicaciones de Patentes CN
N^{os} 1.123.279, 1.157.824, 1.205.338 y 1.334.541 dan a conocer
sales de azitromicina con ácido glutámico, ácido aspártico, ácido
láctico, ácido cítrico, ácido acético, ácido glucurónico,
N-acetilcisteína, ácido metilsulfúrico, ácido
ascórbico y ácido sulfúrico.
Sin embargo, la mayoría de estas sales
anteriores son materiales amorfos obtenidos por eliminación del
disolvente usando en el paso de formación de la sal mediante secado
por congelación, deshidratación por aspersión o destilación al
vacío. La Patente EP Nº 0.677.530 proporciona dihidrocloruro de
azitromicina amorfo preparado mediante precipitación. Tales sales
amorfas son higroscópicas e inestables, además del problema de
contener cantidades variables de agua o de disolvente orgánico
residuales. En consecuencia, no son adecuadas para su aplicación
farmacéutica.
La Publicación PCT Nº WO 2004/106355 proporciona
una sal cristalina de azitromicina con ácido cítrico, concretamente,
citrato ácido de azitromicina. Sin embargo, es difícil mantener el
contenido de agua de esta sal a un nivel constante en condiciones de
ambiente húmedas.
Los presentes inventores se han esforzado por
desarrollar una sal de adición ácida de azitromicina mejorada y
hallaron una sal de azitromicina cristalina que tiene estabilidad,
solubilidad y no higroscopicidad muy mejoradas con respecto al
dihidrato de azitromicina conocido.
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Es un objeto primario de la presente invención
proporcionar una sal de adición ácida de azitromicina dotada de
solubilidad, estabilidad y no higroscopicidad excelentes, y un
procedimiento para prepararla.
Conforme a un aspecto de la presente invención,
se proporciona un monohidrato de L-malato de
azitromicina cristalino de la fórmula (I):
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La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica para tratar infecciones microbianas que
comprende el monohidrato de L-malato de azitromicina
de la fórmula (I) como ingrediente activo.
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Los objetos y las características anteriores de
la presente invención, y otros más, se harán evidentes a partir de
la siguiente descripción de la invención tomada en conjunto con los
dibujos adjuntos que muestran, respectivamente:
Fig. 1: un espectro de difracción de rayos X en
polvo (XPRD) del monohidrato de L-malato de
azitromicina cristalino de la invención;
Fig. 2: un espectro de absorción infrarroja (IR)
del monohidrato de L-malato de azitromicina
cristalino de la invención;
Fig. 3: un espectro XPRD de
L-malato anhidrato de azitromicina;
Fig. 4: un espectro de absorción IR de
L-malato anhidrato de azitromicina;
Fig. 5: cambios en función del tiempo (%) en el
contenido de agua del monohidrato de L-malato de
azitromicina cristalino de la invención;
Fig. 6: cambios en función del tiempo (%) en la
cantidad de azitromicina activa del monohidrato de
L-malato de azitromicina de la invención en
comparación con el dihidrato de azitromicina; y
Fig. 7: un perfil farmacocinético in vivo
del monohidrato de L-malato de azitromicina de la
invención en comparación con el dihidrato de azitromicina.
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El monohidrato de L-malato de
azitromicina de la fórmula (I) de la presente invención puede ser
preparado a) haciendo reaccionar azitromicina de la fórmula (II) con
ácido málico de la fórmula (III) en un disolvente orgánico acuoso, o
b) recristalizando el L-malato cristalino anhidrato
de azitromicina de la fórmula (IV) a partir de un disolvente
orgánico acuoso:
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Específicamente, el compuesto inventivo de la
fórmula (I) puede ser preparado mediante un procedimiento que
comprende: suspender la azitromicina de la fórmula (II) en un
disolvente orgánico acuoso, añadir a lo anterior ácido málico de la
fórmula (III), calentar la mezcla a una temperatura que oscila entre
la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente
usado, enfriar la solución clara resultante a una temperatura que
oscila entre 0ºC y la temperatura ambiente, y filtrar y secar los
cristales precipitados.
La azitromicina de la fórmula (II) usada en la
presente invención puede estar en forma de anhidrato, monohidrato,
dihidrato o solvato.
El ácido málico de la fórmula (III) usado en la
presente invención puede ser ácido L-málico, ácido
DL-málico de racemato o de una mezcla de los mismos,
entre los cuales se prefiere el ácido L-málico.
Conforme al anterior procedimiento de la
presente invención, únicamente el ácido L-málico
reacciona de forma selectiva con la azitromicina de una molécula
quiral en un aspecto estereoquímico para producir el monohidrato de
L-malato de azitromicina de la fórmula (I), aun
cuando se usa ácido DL-málico de racemato. Aunque
cada sal de azitromicina con ácido D- o D,L-málico
puede ser formada mediante otro método, por ejemplo usando un
disolvente orgánico no acuoso, tal sal se obtiene en forma de
anhidrato.
Por lo tanto, en el monohidrato de
L-malato de azitromicina de la fórmula (I),
L-malato significada la sal del ácido L-(-)málico
cuyo carbono asimétrico tiene preferentemente la configuración en
S.
En la presente invención, el ácido
L-málico se usa preferentemente en una cantidad de
entre dos 2 a 2,5 equivalentes molares por cada 1 equivalente molar
de azitromicina.
Los disolventes orgánicos acuosos que pueden
usarse en la presente invención incluyen la acetona acuosa, la metil
etil cetona, la metil isobutil cetona, el etanol, el
1-propanol, el 2-propanol, el
1-butanol, el tetrahidrofurano, el
1,4-dioxano, el acetato de metilo y el acetato de
etilo, preferentemente la acetona y el 2-propanol, y
preferiblemente tiene un contenido en agua del 2 al 10% en
volumen.
\newpage
En la presente invención, el disolvente orgánico
acuoso se usa preferentemente en una cantidad de 3 a 20 ml,
preferentemente de 4 a 10 ml en base a 1 g de azitromicina.
De forma alternativa, el monohidrato de
L-malato de azitromicina puede ser preparado
recristalizando L-malato anhidrato de azitromicina a
partir del disolvente orgánico acuoso mencionado anteriormente.
El monohidrato de L-malato de
azitromicina de la fórmula (I) de la invención así preparado forma
una estructura cristalina que consiste en una molécula de
azitromicina, dos moléculas de L-malato y una
molécula de H_{2}O, como puede verse en las Figuras 1 y 2.
Específicamente el espectro de difracción de rayos X (XRD) del
compuesto de la invención (Fig. 1) muestra picos principales que
tienen valores I/I_{0} de al menos el 10% a 2\theta\pm0,2 de
9,6, 10,6, 11,2, 12,0, 12,4, 14,3, 14,6, 15,0, 16,6, 17,5, 18,1,
18,6, 19,3, 19,7, 20,2, 20,5, 21,4, 22,6, 23,6, 24,0, 24,6, 27,1,
27,7 y 34,4. El espectro de absorción infrarroja (IR) del compuesto
de la invención muestra picos de absorción significativos en números
de onda (cm^{-1}) de 3411, 3059, 2971, 1742, 1716, 1619, 1594,
1493, 1457, 1345, 1286, 1177, 1112, 1080, 1056, 1013, 1001, 900, 773
y 637 (Fig. 2). Además, el monohidrato de L-malato
de azitromicina cristalino de la invención muestra un punto de
fusión de 173 a 176ºC, lo que muestra que es estable contra el
calor.
La estructura cristalina del monohidrato de
L-malato de azitromicina difiere de la forma de
anhidrato que puede ser obtenida secando y deshidratando la forma
monohidratada bajo presión reducida (133,32 Pa) a una temperatura de
100ºC o superior durante varias horas, o haciendo reaccionar
azitromicina con ácido L-málico en un disolvente
orgánico no acuoso, como se muestra en el espectro XRD de la Fig. 3
y en el espectro de absorción IR de la Fig. 4. La forma de anhidrato
muestra un punto de fusión de entre 180 y 184ºC.
El monohidrato de L-malato de
azitromicina cristalino de la presente invención es no higroscópico,
a diferencia de las sales amorfas convencionales obtenidas mediante
eliminación del disolvente por destilación al vacío, secado por
congelación o deshidratación por aspersión, o mediante
precipitación, como se demuestra con los resultados mostrados en la
Tabla 1, que fueron obtenidos después de 24 horas de almacenaje en
una situación de 40ºC y una humedad relativa del 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el monohidrato de
L-malato de azitromicina cristalino de la fórmula
(I) tiene una hidrosolubilidad mucho más elevada que el dihidrato
conocido de azitromicina, que es el único ingrediente farmacéutico
usado hasta la actualidad en la técnica, y, por ello, tiene un
perfil farmacocinético de azitromicina muy mejorado, adecuado para
formular una composición mejorada de la misma para tratar
infecciones microbianas diversas.
En consecuencia, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica para tratar infecciones
microbianas que comprende el monohidrato de L-malato
de azitromicina de la fórmula (I) como ingrediente activo.
Ejemplos de infección microbiana incluyen la
neumonía extrahospitalaria relacionada con la infección por
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus injluenzae, Mycoplasma
pneumoniae o Chlamydia pneumoniae; la faringitis y la
amigdalitis relacionadas con la infección por Streptococcus
pyogenes; la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la otitis
aguda relacionada con la infección por Haemophilus influenzae,
Moraxella catarrhalis o Streptococcus pneunoniae;
infecciones cutáneas sin complicaciones relacionadas con la
infección por Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes o
Streptococcus agalactiae; infecciones del tracto
genitourinario relacionadas con la infección por Neisseria
gonorroeae o Chlamydia trachomatis; y la enfermedad por
complejo Mycobacterium avium (MAC) diseminado, relacionada
con la infección por Mycobacterium avium.
Puede administrarse mediante aplicación por vía
oral una composición farmacéutica que comprende el monohidrato de
L-malato de azitromicina cristalino de la
invención.
Para su administración oral, la composición
farmacéutica de la presente invención puede ser en forma de
comprimidos, cápsulas, polvos en una única dosis o en dosis
divididas. Tal composición puede contener vehículos, diluyentes o
excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes
aglutinantes, agentes de carga, agentes tampón, agentes lubricantes,
desintegrantes, agentes edulcorantes, odorantes, tensioactivos y
agentes de recubrimiento.
Ejemplos de desintegrante incluyen almidones,
almidón gelatinizado, glicolato de almidón de sodio, carboximetil
celulosa de sodio, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina,
alginatos, resinas, tensioactivos, composiciones efervescentes,
silicato acuoso de aluminio y polivinilpirrolidona reticulada.
Ejemplos de agente aglutinante incluyen la acacia; los derivados de
la celulosa, como metil celulosa, carboximetil celulosa,
hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa e hidroxietil
celulosa; gelatina, glucosa, dextrosa, xilitol, polimetacilato,
polivinilpirrolidona, sorbitol, almidón, almidón gelatinizado,
resina xantana, alginatos, silicato de
magnesio-aluminio, polietilenglicol y bentonita.
Ejemplos de agente de carga incluyen la lactosa,
la lactosa anhidra, la lactosa monohidratada, la sacarosa, la
dextrosa, el manitol, el sorbitol, el almidón, derivados de la
celulosa como la celulosa microcristalina, y el fosfato cálcico, el
carbonato cálcico y el sulfato cálcico en forma de anhidrato o
dihidrato. Ejemplos de agente lubricante incluyen el estearato de
magnesio, el talco, el polietilenglicol, el polímero de óxido de
etileno, el laurilsulfato de sodio o de magnesio, el oleato de
sodio, el estearil fumarato de sodio, la DL-leucina
y el dióxido coloidal de silicona. Ejemplos de odorante incluyen los
extractos y el aceite aromático sintético o natural derivado de
aceites, flores, frutas y mezclas de los mismos.
Ejemplos de agente de recubrimiento incluyen la
hidroxipropilmetil celulosa, la hidropropil celulosa y el copolímero
de ácido acrílico-ácido metacrílico, que pueden permitir mejoras en
la facilidad de tragado, control de liberación y forma o gusto de la
formulación. Ejemplos de agente edulcorante incluyen el aspartamo,
la sacarina, el ciclamato sódico, el xilitol, el manitol, el
sorbitol, la lactosa y la sacarosa. Ejemplos de agente tampón
incluyen el ácido cítrico, el citrato sódico, el carbonato ácido de
sodio, el fosfato dibásico de sodio, el óxido de magnesio, el
carbonato cálcico y el hidróxido de magnesio. Ejemplos de
tensioactivo incluyen el laurilsulfato de sodio, el polisorbato,
etc.
La composición farmacéutica para la
administración oral puede estar formulada en forma de dosis
divididas que contienen de 50 a 700 mg de azitromicina o una única
dosis que contiene de 700 a 3.500 mg de azitromicina, y contiene
preferentemente el monohidrato de L-malato de
azitromicina cristalino de la fórmula (I) en una cantidad que oscila
entre 20 y 80 partes en peso por cada 100 partes en peso de la
composición. Por ejemplo, una composición farmacéutica de 500 mg
(100%) que contenga 250 mg (50,0%) de azitromicina puede estar
formulada con 345,53 mg (69,1%) del monohidrato de
L-malato de azitromicina de la fórmula (I) y con
154,47 mg (30,9%) de los debidos aditivos, como vehículos,
diluyentes o excipientes.
La presente invención será descrita con más
detalle con referencia a los Ejemplos. Sin embargo, debería
entenderse que la presente invención no está restringida por los
Ejemplos específicos.
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Se disolvieron 100,0 g de dihidrato de
azitromicina (127 mmol) en 1.000 ml de 2-propanol al
95%, y se añadieron a lo anterior 34,1 g de ácido
L-málico (254 mmol) dotado de una pureza óptica de
99,7% ee, seguido por la agitación de la solución resultante durante
la noche a temperatura ambiente y luego durante 2 horas a entre 0 y
5ºC. El precipitado formado fue filtrado, lavado con
2-propanol frío y secado a 45ºC, para obtener 118,3
g del compuesto base (rendimiento: 90%) como un cristal blanco.
P.F.: 173\sim175ºC.
Rotación específica,
[\alpha]_{D}^{20}: -32,8º (c=1, metanol).
Contenido en humedad (valorador
Karl-Fisher): 1,80% (calculado para el monohidrato,
1,74%).
Pureza óptica del ácido málico tras la formación
de la sal (HPLC): 99,9% ee de ácido L-málico.
Contenido relativo de azitromicina (HPLC): 74,6%
(calculado para una molécula, 72,35%).
Contenido relativo de ácido
L-málico (titración de KOH 0,1N): 25,8% (calculado
para dos moléculas, 25,91%).
IR (KBr, cm^{-1}): 3411, 3059, 2971, 1742,
1716, 1619, 1594, 1493, 1457, 1345, 1286, 1177, 1112, 1080, 1056,
1013, 1001, 900, 773, 637.
El espectro de difracción de rayos X en polvo
del monohidrato de L-malato de azitromicina
cristalino obtenido (Fig. 1) muestra que el monohidrato de
L-malato de azitromicina es un cristal que tiene
picos principales claramente característicos (que tienen valores
I/I_{0} y d de al menos el 10%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 2 a
6
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1, salvo
en que se usaron azitromicina, ácido L-málico y los
disolventes según se muestra en la Tabla 3 para obtener el compuesto
base.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El punto de fusión y los resultados de los
espectros de XPRD y de absorción IR de los compuestos obtenidos
fueron los mismos que los del Ejemplo 1.
Se disolvieron 50,0 g de
L-malato anhidrato de azitromicina (contenido en
humedad del 0,4%) en 400 ml de 2-propanol al 95% por
calentamiento, y la solución resultante fue agitada durante la noche
a temperatura ambiente y luego durante 2 horas a entre 0 y 5ºC. El
precipitado formado fue filtrado, lavado con
2-propanol frío y secado a 45ºC, para obtener 43,1 g
del compuesto base (rendimiento: 85%) como un cristal blanco.
P.F.: 173\sim175ºC.
Contenido en humedad (valorador
Karl-Fisher): 1,83% (calculado para el monohidrato,
1,74%).
Los resultados de los espectros de XPRD y de
absorción IR de los compuestos obtenidos fueron los mismos que los
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 100,0 g de dihidrato de
azitromicina (127 mmol) en 1.000 ml de 2-propanol al
95%, y a lo anterior se añadieron 34,1 g de ácido
DL-málico (254 mmol, con una pureza óptica de 1,7%
ee a favor del ácido L-málico), seguido por la
agitación de la solución resultante durante la noche a temperatura
ambiente y luego durante 2 horas a entre 0 y 5ºC. El precipitado
formado fue filtrado, lavado con 2-propanol frío y
secado a 45ºC, para obtener 61,8 g de polvos cristalinos blancos
(rendimiento: 47%).
P.F.: 170\sim174ºC.
Rotación específica,
[\alpha]_{D}^{20}: -33,7º (c=1, metanol).
Contenido en humedad (valorador
Karl-Fisher): 1,85%.
Pureza óptica del ácido málico tras la formación
de la sal (HPLC): 80,0% ee a favor del ácido
L-málico.
56,0 g de los polvos cristalinos obtenidos
anteriormente se recristalizaron a partir del
2-propanol al 95% para obtener 45,2 g del compuesto
base (rendimiento: 80%).
P.F.: 172\sim175ºC.
Rotación específica,
[\alpha]_{D}^{20}: -33,0º (c=1, metanol).
Contenido en humedad (valorador
Karl-Fisher): 1,81%.
Pureza óptica del ácido málico (HPLC): 98,9% ee
de ácido L-málico.
Los resultados de los espectros de XPRD y de
absorción IR del compuesto así obtenido fueron los mismos que los
del Ejemplo 1.
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Ejemplo de referencia
1
Procedimiento
A
Se secaron 10,0 g del monohidrato de
L-malato de azitromicina obtenido en uno de los
Ejemplos 1 a 8 bajo presión reducida (133,32 Pa) a una temperatura
de 100ºC o superior durante 10 horas para obtener el compuesto base
como polvos blancos.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Se disolvieron 37,5 g de anhidrato de
azitromicina (50 mmol, contenido en humedad del 0,2%) en 400 ml de
2-propanol anhidro, y a lo anterior se añadieron
13,4 g de ácido L-málico (100 mmol), seguido por la
agitación de la solución resultante durante la noche a temperatura
ambiente y luego durante 2 horas a entre 0 y 5ºC. El precipitado
formado fue filtrado, lavado con 2-propanol frío y
secado a 45ºC, para obtener 47,3 g del compuesto base (rendimiento:
93%) como un cristal blanco.
P.F.: 182\sim184ºC.
Rotación específica,
[\alpha]_{D}^{20}: -32,8º (c=1, metanol).
Contenido en humedad (valorador
Karl-Fisher): 0,4% o menos (después del secado).
IR (KBr, cm^{-1}): 3415, 3057, 2980, 2932,
2884, 1736, 1607, 1462, 1386, 1326, 1177, 1084, 1060, 1000, 939,
895, 726, 637.
El compuesto de L-malato de
azitromicina obtenido anteriormente fue sometido a análisis de
difracción de rayos X, y el resultado mostró que tenía una
estructura cristalina que tiene picos principales que tienen valores
I/I_{0} de al menos el 10% a 2\theta\pm0,2 de 6,0, 10,0, 11,0,
11,4, 12,5, 13,9, 15,5, 16,2, 17,3, 18,0, 19,2, 20,0, 20,5, 20,8,
21,2, 22,6, 24,5, 25,7. Su forma de anhidrato fue confirmada por el
resultado de la medición del contenido en humedad.
El L-malato anhidrato de
azitromicina así obtenido fue expuesto a 40ºC y a una humedad
relativa del 75% durante 10 horas, y se halló que su contenido en
humedad se incrementa en aproximadamente un 2,0%. Es decir, el
L-malato anhidrato de azitromicina se convirtió en
una forma hidratada del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Se disolvieron 10,0 g de dihidrato de
azitromicina (12,7 mmol) en 100 ml de 2-propanol
anhidro, y a lo anterior se añadieron 3,41 g de ácido
D-málico (25,4 mmol) que tenía una pureza óptica de
98,2% ee, seguido por la agitación durante la noche a temperatura
ambiente y luego durante 2 horas a entre 0 y 5ºC. El precipitado
formado fue filtrado, lavado con 2-propanol frío y
secado a 45ºC, para obtener 10,4 g del compuesto base (rendimiento:
79%) como un cristal blanco.
P.F.: 160\sim163ºC.
Rotación específica,
[\alpha]_{D}^{20}: -39,5º (c=1, metanol).
Pureza óptica del ácido málico tras la formación
de la sal (HPLC): 98,9% ee.
Contenido en humedad (valorador
Karl-Fisher): 0,4% o menos (tras el secado).
IR (KBr, cm^{-1}): 3427, 2974, 2937, 2882,
1735, 1598, 1466, 1385, 1179, 1171, 1080, 1060, 1013, 1002, 899,
726.
El compuesto de D-malato de
azitromicina obtenido anteriormente fue sometido a análisis de
difracción de rayos X, y el resultado mostró que tenía una
estructura cristalina que tiene picos principales (valores I/I_{0}
de al menos el 10%) a 2\theta\pm0,2 de 5,7, 9,9, 10,9, 11,3,
12,3, 15,9, 17,1, 17,8, 18,2, 19,9, 20,6, 22,2. Su forma de
anhidrato fue confirmada por el resultado de la medición del
contenido en humedad. Sin embargo, mostró un aumento del contenido
en humedad del 8% o más cuando se expuso a 40ºC y a una humedad
relativa del 75% durante 10 horas.
El D-malato anhidrato de
azitromicina obtenido anteriormente no se convirtió a una forma
hidratada bajo la condición del disolvente acuoso empleado en los
Ejemplos 1 a 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
Se disolvieron 10,0 g de dihidrato de
azitromicina (12,7 mmol) en 100 ml de 2-propanol
anhidro, y a lo anterior se añadieron 3,41 g de ácido
DL-málico (25,4 mmol, una pureza óptica de 1,7% ee a
favor del ácido L-málico), seguido por agitación
durante la noche a temperatura ambiente y luego durante 2 horas a
entre 0 y 5ºC. El precipitado formado fue filtrado, lavado con
2-propanol frío y secado en un horno a 40ºC, para
obtener 10,3 g del compuesto base (rendimiento: 78%) como un polvo
blanco cristalino.
P.F.: 169\sim172ºC.
Rotación específica,
[\alpha]_{D}^{25}: -35,5º (c=1, metanol).
Pureza óptica del ácido málico (HPLC): 3,4% ee
de ácido L-málico.
Contenido en humedad (valorador
Karl-Fisher): 0,5% o menos (tras el secado).
IR (KBr, cm^{-1}): 3410, 2973, 2937, 2882,
1736, 1603, 1458, 1385, 1170, 1076, 1060, 1016, 1008, 895, 641.
El compuesto de DL-malato de
azitromicina obtenido anteriormente fue sometido a análisis de
difracción de rayos X, que mostró una estructura cristalina que
tiene picos principales (valores I/I_{0} de al menos el 10%) a
2\theta\pm0,2 de 5,9, 9,9, 10,9, 11,3, 12,4, 16,0, 17,2, 17,9,
19,9, 20,6, 22,5, 24,4. También se mostró que tenía forma de
anhidrato por el resultado de la medición del contenido en humedad.
Sin embargo, su contenido en humedad aumenta al 6% o más cuando se
expone a 40ºC y a una humedad relativa del 75% durante 10 horas.
Entretanto, en lugar del
DL-malato anhidrato de azitromicina obtenido
anteriormente, el monohidrato de L-malato de
azitromicina no higroscópico se cristalizó en condición de
disolvente acuoso, como se muestra en el Ejemplo 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
1
El monohidrato de L-malato de
azitromicina de la presente invención y el dihidrato de azitromicina
fueron disueltos en agua desionizada y en una disolución tampón de
ácido fosfórico (pH 7) hasta la saturación, respectivamente. La
hidrosolubilidad de cada una de las soluciones saturadas fue
analizada mediante HPLC conforme al procedimiento descrito en la
Farmacopea de EE. UU. para determinar la cantidad de azitromicina
disuelta. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Como se muestra en la Tabla 4, la solubilidad
del monohidrato de L-malato de azitromicina de la
invención ha sido mejorada muchísimo con respecto a la del dihidrato
de azitromicina conocido, lo que sugiere que la sal de azitromicina
de la invención es más preferible para una aplicación in
vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
2
El monohidrato de L-malato de
azitromicina de la invención fue expuesto de forma continua a 25 o
40ºC y a una humedad relativa del 40 al 90% durante un periodo de
más de 15 días. Los contenidos en humedad de la sal de la invención,
medidos con un valorador Karl-Fisher en un momento
de almacenaje de 0, 3, 7 y 15 días, se muestran en la Tabla 5 y en
la Fig. 5.
Como se muestra en la Tabla 5, el monohidrato de
L-malato de azitromicina de la invención era en gran
medida no higroscópico, manteniendo su contenido inicial de humedad
especialmente en condiciones de humedad reducida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
3
La estabilidad con respecto al tiempo del
monohidrato de L-malato de azitromicina de la
invención a temperatura elevada fue medida y comparada con la del
dihidrato de azitromicina conocido.
Específicamente, el monohidrato de
L-malato de azitromicina de la presente invención y
el dihidrato de azitromicina se almacenaron en estado sellado bajo
una condición de carga de 60ºC y una humedad relativa del 75%,
respectivamente, y las cantidades remanentes de azitromicina activa
después de 7, 14, 21 y 28 días se midieron mediante HPLC conforme al
procedimiento descrito en la Farmacopea de EE. UU. Los resultados se
muestran en la Tabla 6 y en la Fig. 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 6, el dihidrato de
azitromicina experimentó una degradación significativa durante 28
días, mientras que el monohidrato de L-malato de
azitromicina de la invención fue sumamente estable.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
4
Los efectos farmacocinéticos in vivo del
monohidrato de L-malato de azitromicina que tiene
una hidrosolubilidad mejorada fueron sometidos a ensayo usando
perros sabuesos y se compararon con los del dihidrato de
azitromicina.
Específicamente, doce perros sabuesos Marshall
(Pekín, peso medio: 9,5\pm0,5 kg) fueron divididos en dos grupos,
cada uno de los cuales consistía en seis perros. Se hizo que cada
uno de los perros separados ayunase durante 16 horas, y luego se le
administró una única dosis de 20 mg/kg del monohidrato de
L-malato de azitromicina de la invención (grupo de
ensayo) o de dihidrato de azitromicina (grupo de control) contenida
en una cápsula de gelatina. Después de la administración, se
recogieron periódicamente muestras de sangre, seguido por la
separación del suero de la misma. Las muestras de azitromicina
extraídas del suero fueron sometidas a análisis de LC/MS/MS para
medir la cantidad de azitromicina que contenían y para calcular los
parámetros farmacocinéticos. Los resultados se muestran en la Tabla
7 y en le Fig. 7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 7, el monohidrato de
L-malato de azitromicina de la invención mostró
parámetros farmacocinéticos mejorados con respecto al dihidrato de
azitromicina. Por ejemplo, el valor C_{max} del monohidrato de
L-malato de azitromicina de la invención fue
aproximadamente dos veces mayor que el del dihidrato. Por lo tanto,
el monohidrato de L-malato de azitromicina de la
presente invención tiene una concentración inicial en sangre más
elevada, lo cual es efectivo para tratar infecciones provocadas por
patógenos resistentes.
El monohidrato de L-malato de
azitromicina de la presente invención puede estar formulado solo o
en combinación con aditivos farmacéuticamente aceptables, conforme a
cualquiera de los procedimientos convencionales usados para preparar
cápsulas blandas o duras, comprimidos, suspensiones, polvos o
disoluciones.
Los siguientes Ejemplos de preparación tienen
como objetivo ilustrar adicionalmente la presente invención sin
limitar su ámbito.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
1
Se preparó una cápsula de gelatina usando los
siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
2
Se preparó un comprimido usando los siguientes
ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
3
Se preparó un polvo para la administración oral
usando los siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha expuesto anteriormente, el
monohidrato de L-malato de azitromicina conforme a
la presente invención tiene una hidrosolubilidad mucho más elevada
que la del dihidrato de azitromicina conocido, además de buena
termoestabilidad y carencia de higroscopicidad. Además, la sal de la
invención es mejor que la sal conocida en términos de los efectos
farmacéuticos en experimentos con animales. En consecuencia, el
monohidrato de L-malato de azitromicina de la
presente invención puede usarse con ventaja para el tratamiento de
diversas infecciones microbianas.
Claims (15)
1. Un monohidrato de L-malato de
azitromicina cristalino de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. El monohidrato de L-malato de
azitromicina cristalino de la reivindicación I, cuyo espectro de
difracción de rayos X en polvo muestra picos principales que tienen
valores I/I_{0} de al menos el 10% a 2\theta\pm0,2 de 9,6,
10,6, 11,2, 12,0, 12,4, 14,3, 14,6, 15,0, 16,6, 17,5, 18,1, 18,6,
19,3, 19,7, 20,2, 20,5, 21,4, 22,6, 23,6, 24,0, 24,6, 27,1,
27,7 y 34,4.
27,7 y 34,4.
3. Un procedimiento de preparación del
monohidrato de L-malato de azitromicina cristalino
de la reivindicación 1 que comprende a) hacer reaccionar la
azitromicina de la fórmula (II) con el ácido málico de la fórmula
(III) en un disolvente orgánico acuoso, o b) recristalizar el
L-malato anhidrato de azitromicina de la fórmula
(IV) a partir de un disolvente orgánico acuoso:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. El procedimiento de la reivindicación 3 en el
que el ácido málico de la fórmula (III) es ácido
L-málico, ácido DL-málico de
racemato o de una mezcla de los mismos.
5. El procedimiento de la reivindicación 3 en el
que el disolvente orgánico acuoso está seleccionado del grupo
constituido por acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona,
etanol, 1-propanol, 2-propanol,
1-butanol, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, acetato de metilo, acetato de etilo y
una mezcla de los mismos.
6. El procedimiento de la reivindicación 3 en el
que el disolvente orgánico acuoso tiene un contenido en agua del 2
al 10% en volumen.
7. El procedimiento de la reivindicación 3 en el
que el disolvente orgánico acuoso se usa en una cantidad de 3 a 20
ml en base a 1 g de azitromicina, en el paso a) de la reacción.
8. El procedimiento de la reivindicación 3 en el
que el contenido en ácido L-málico en el ácido
málico de la fórmula (III) corresponde a entre 2 y 2,5 equivalentes
molares basados en 1 equivalente molar de azitromicina, en el paso
a) de la reacción.
9. Una composición farmacéutica para tratar una
infección microbiana que comprende el monohidrato de
L-malato de azitromicina cristalino de la
reivindicación 1 como ingrediente activo.
10. La composición de la reivindicación 9 que es
administrada en forma de formulación oral.
11. La composición de la reivindicación 10 en la
que la formulación oral está en forma de comprimido, cápsula o
polvo.
12. La composición de la reivindicación 10 en la
que la formulación oral comprende vehículos, diluyentes y
excipientes seleccionados del grupo constituido por agentes
aglutinantes, agentes de carga, agentes tampón, agentes lubricantes,
desintegrantes, agentes edulcorantes, odorantes, tensioactivos,
agentes de recubrimiento y una mezcla de los mismos.
13. La composición de la reivindicación 12 en la
que la cantidad de monohidrato de L-malato de
azitromicina está en el intervalo de 20 a 80 partes en peso en base
a 100 partes de peso de la composición.
14. La composición de la reivindicación 11 en la
que la formulación en comprimido o cápsula contiene azitromicina en
una cantidad de 50 a 3.500 mg.
15. La composición de la reivindicación 9 en la
que la infección microbiana está seleccionada entre neumonía,
faringitis, amigdalitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
otitis aguda, infecciones cutáneas sin complicaciones, infecciones
de tracto genitourinario y enfermedad por complejo Mycobacterium
avium diseminado.
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