KR20040042637A - 아르기닌 유도체의 제조 방법 - Google Patents

아르기닌 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20040042637A
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이재영
김봉수
김상호
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주식회사 코오롱
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
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Abstract

본 발명은 아르기닌 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 특히 tert-부틸옥시카보닐기를 포함하는 아르기닌 유도체를 파라톨루엔설폰산과 반응시켜 자유아민 상태의 아르기닌 유도체를 제조함으로써 보호기 제거단계에서 생성되는 반응중간체의 흡습에 의한 조해성을 해결하고, 동시에 삼차아민 염기의 사용량을 감소시킬 수 있는 아르기닌 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

Description

아르기닌 유도체의 제조 방법{METHOD FOR PREPARING ARGININE DERIVATIVES}
[발명이 속하는 기술분야]
본 발명은 아르기닌 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 tert-부틸옥시카보닐기를 포함하는 아르기닌 유도체를 파라톨루엔설폰산과 반응시켜 자유아민 상태의 아르기닌 유도체를 제조함으로써 보호기 제거단계에서 생성되는 반응중간체의 흡습에 의한 조해성을 해결하고, 동시에 삼차아민 염기의 사용량을 감소시킬 수 있는 아르기닌 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
[종래기술]
화학식 1의 아르기닌 유도체는 일본공개특허공보 소 62-34035호에서 개시하듯이 항혈전증 치료제(inhibitor for thromboxane synthetase)의 원료로 사용가능한 이미 공지된 물질이다.
(화학식 1)
상기 화학식 1에서,
R은 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이고,
Ar은 페닐, 나프탈네릴 또는 퀴놀리닐인 방향족 작용기이다.
아르기닌 유도체를 제조하는 방법으로는 화학식 2의 tert-부틸옥시카보닐기(카바메이트)로 보호된 화합물의 아민 위치에 작용기를 도입하여 이루어진다. 이를 위해서 보호기를 제거하는 과정을 거쳐야하는데 공지된 방법은 무수 조건의 염산을 사용하여 하기 화학식 3의 중간체를 제조하는 것이다.
(화학식 2)
(화학식 3)
(상기 화학식 2 및 3에서, R은 수소, 또는 탄소수 1∼5인 저급 알킬기이다.)
상기 화학식 3으로 표시되는 중간체는 일본공개특허공보 소 62-34035호에 개시한 바와 같이, 하기의 반응식 1의 방법으로 제조된다.
(반응식 1)
상기한 반응식 1로 생성된 화학식 3의 화합물은 아민에 대하여 염산염 형태를 띄며, 흡습성에 의한 조해성을 가진다. 이러한 화학식 3의 화합물의 특성인 조해성은 보호기 제거 단계 이후의 과정인 방향족 설포닐 화합물과의 결합 반응에 방해요소로 작용할 뿐만 아니라, 생성물에 포함된 염산은 다음 반응에서 필히 제거해야 하기 때문에 반응에 필요한 삼차아민의 사용량이 최소 두 배 이상으로 필요하게 된다는 문제점이 있다.
상기와 같은 조해성을 방지하기 위한 방법으로는 에테르계의 유기 용매를 채운 상태에서 그대로 증류하는 방법과 습기가 제거된 특수한 환경에서 작업하는 방법이 있다. 그러나, 전자의 경우는 에테르의 폭발성이 우려되고, 후자의 경우에는 설비비용이 많이 드는 단점이 있다. 또한 염산을 이용한 반응은 0 ℃ 정도의 저온 상태에서 반응하기 때문에 반응 조건이 용이하지 않다는 문제점이 있다.
따라서, 보호기인 tert-부틸옥시카보닐기(카바메이트) 제거 단계에서 생성되는 염산염 형태의 반응중간체의 흡습에 의한 조해성을 해결하고, 동시에 삼차아민염기의 사용량을 감소시킬 수 있는 아르기닌 유도체의 제조방법에 대한 연구가 더욱 필요한 실정이다.
상기와 같은 문제점을 해결하고자, 본 발명은 보호기인 tert-부틸옥시카보닐기(카바메이트) 제거 단계에서 생성되는 염산염 형태의 반응중간체의 흡습에 의한 조해성을 해결하고, 동시에 삼차아민 염기의 사용량을 감소시킬 수 있는 아르기닌 유도체의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 파라톨루엔설폰산을 이용한 자유아민 상태의 아르기닌 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 a) 하기 화학식 2로 표시되는 아르기닌 유도체 화합물과 하기 화학식 4로 표시되는 파라톨루엔설폰산을 반응시켜 하기 화학식 5로 표시되는 자유아민 상태의 아르기닌 유도체를 제조하는 단계 및 b) 삼차아민 존재하에서 상기 a)단계에서 제조한 자유아민 상태의 아르기닌 유도체에 아릴설포닐할라이드 화합물을 반응시켜 아릴기가 결합된 하기 화학식 1로 표시되는 아르기닌 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 아르기닌 유도체의 제조방법을 제공한다.
(화학식 1)
상기 화학식 1에서,
R은 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이고,
Ar은 페닐, 나프탈레닐 및 퀴놀리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 작용기이다.
(화학식 2)
상기 화학식 2에서,
R은 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이고,
BOC는 tert-부틸옥시카보닐기이다.
(화학식 4)
(화학식 5)
상기 화학식 5에서,
R은 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 항혈전증제의 원료인 아르기닌 유도체 제조에 있어 파라톨루엔설폰산을 이용한 자유아민 상태의 아르기닌 유도체를 이용한 아르기닌 유도체 제조방법으로 기존의 문제점으로 지적된 흡습성 및 조해성을 해결하고, 삼차아민 염기의 사용량을 감소시킬 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 4로 표시되는 파라톨루엔설폰산 화합물을 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 자유아민 상태의 아르기닌 유도체를 제조한 후, 염기로 삼차아민 존재 하에서 상기 화학식 1로 표시되는 아르기닌 유도체를 제조하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 아르기닌 유도체의 제조방법은 하기 반응식 2 및 반응식 3에 따른다.
(반응식 2)
상기 반응식 2에서, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이다.
반응식 2에서, 화학식 4로 표시되는 파라톨루엔설폰산은 화학식 2로 표시되는 아르기닌 유도체 화합물에 대하여 2 내지 3 몰당량으로 반응되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 2.1 내지 2.6 몰당량으로 반응되는 것이 좋다. 반응용매로는 할로겐화메틸 용매 및 테트라히드로퓨란의 혼합용매이며, 할로겐화메틸 용매에 대하여 테트라히드로퓨란이 1: 0.5 내지 1:1.5 부피비로 혼합된 것이 바람직하다. 할로겐화메틸 용매로는 염화메틸렌 및 클로로포름 사염화탄소가 있다.
반응식 2에서 합성된 화학식 5의 자유아민 상태의 아르기닌 유도체는 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 아릴설포닐할라이드 화합물과 반응하여 화학식 1의 아르기닌 유도체를 제조한다.
(반응식 3)
상기 반응식 3에서,
R 및 R` 각각은 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬기이고,
Ar은 페닐, 나프탈레닐 및 퀴놀리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 작용기이며,
X는 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐족 원소이다.
반응식 3에서, 삼차아민은 트리알킬아민, 피리딘 유도체 및 이미다졸 유도체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 삼차아민의 사용량은 화학식 1의 아르기닌 유도체에 대하여 1 내지 2 몰당량이 바람직하고, 더욱 바람직하기로는 1.1 내지 1.5 몰당량이다.
또한 아릴설포닐할라이드는 화학식 5의 아르기닌 유도체에 대하여 1 내지 1.5 몰당량으로 반응시킬 수 있으며, 반응용매는 할로겐화메틸 용매가 사용될 수 있다. 바람직한 반응용매는 염화메틸렌 또는 클로로포름 사염화탄소이다. 반응온도는 0 내지 50 ℃ 일 수 있으며, 바람직하기로는 10 내지 30 ℃이 좋다.
이하 본 발명의 실시예를 기재한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 보호범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예: 아르기닌 유도체 제조
(1) 아민 자유상태의 아르기닌 유도체 제조
에틸(2R,4R)-1-[NG-니트로-N2-(tert-부틸옥시카보닐)-L-아르기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 27.3 g을 염화메틸렌 130 mL에 녹이고, 이를 염화메틸렌 250 mL 및 테트라히드로퓨란 250 mL 혼합용매에 파라톨루엔설폰산 25.3 g을 녹인 용액에 상온에서 적가하였다. 상온에서 1시간동안 교반한 다음 물 130 mL을 투입하여 20분가량 교반하고, 다시 염화메틸렌 1000 mL을 혼합하였다. 혼합액은 10 % 수산화나트륨 수용액 200 mL을 가하여 2회 세척하고 포화염화나트륨 용액 200 mL로 1회세척하였다. 이후 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 25.0 g의 에틸(2R,4R)-1-(NG-니트로-L-아르기닐)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 흰색고체를 수득하였다.(수율: 96.2 %)
(2) 아르기닌 유도체 제조
에틸 (2R,4R)-1-(NG-니트로-L-아르기닐)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 25.0 g을 클로로포름 200 mL에 녹인 후 5 ℃를 유지하면서 트리에틸아민 7.5 g과 3-메틸-퀴놀린설포닐클로라이드 14.9 g을 순서대로 투입하였다. 상온에서 3시간 교반 후 반응용액을 물 50 mL씩 2회 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압증류하여 관크로마토그래피법(클로로포름 : 메틸알코올 = 20 : 1)으로 정제하여 비결정형 고체인 에틸 (2R,4R)-1-[NG-니트로-N2-(3-메틸-8-퀴놀린설포닐)-L-아르기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 31.2 g을 수득하였다.(수율: 96.8%)
비교예: 아르기닌 유도체 제조
(1) 화학식 3의 아르기닌 중간체 제조
에틸 (2R,4R)-1-[NG-니트로-N2-(tert-부톡시카보닐)-L-아르기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 30 g을 30 mL의 초산에틸에 용해시킨후 0 ℃를 유지하면서 10 % 무수 염화수소 초산에틸용액 80 mL를 가하였다. 3시간 교반한 후 에틸에테르 200 mL를 가하였다. 이때 흰색 고체가 얻어지나 곧 수분을 흡수하여 젤 형태의 생성물이 생성되었다. 생성물을 에틸에테르로 세척하여 에틸 (2R,4R)-1-(NG-니트로-L-아르기닐)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 염산염을 수득하였다.(수율 확인불가)
(2) 아르기닌 유도체 제조
에틸(2R,4R)-1-(NG-니트로-L-아르기닐)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 염산염 25 g을 클로로포름 200 mL에 녹인 후 5 ℃를 유지하면서 트리에틸아민 13.6g 과 3-메틸-퀴놀린설포닐클로라이드 14.7 g을 순서대로 투입하였다. 상온에서 3시간 교반하고, 반응용액을 물 50 mL로 2회 세척하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압증류하여 관크로마토그래피법(클로로포름 : 메틸알코올 = 20 : 1)으로 정제하여 비결정형 고체인 에틸 (2R,4R)-1-[NG-니트로-N2-(3-메틸-8-퀴놀린설포닐)-L-아르기닐]-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 22.1 g을 수득하였다.
상기 실시예 및 비교예의 방법으로 제조한 아르기닌 유도체의 수율을 확인하였고, 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
보호기 제거반응 아릴기 결합 반응
방법 아르기닌 중간체 수율(%) 조해성 염기 당량 수율(%)
실시예 TsOH 96.2 × 트리에틸아민 1.1 96.8
비교예 HCl - ○ 트리에틸아민 2.2 67.8
표 1에서, 본원발명의 아르기닌 유도체 제조방법에 따라 실시한 결과 보호기 제거반응시 생성된 중간체 화합물은 조해성이 없으며, 삼차아민의 사용량 역시 감소하였으나 반면 아르기닌 유도체 수율은 현저히 우수하였다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 아르기닌 유도체 제조방법에 따르면보호기인 tert-부틸옥시카보닐기 제거단계에서 생성되는 염산염 형태의 반응중간체의 흡습에 의한 조해성을 해결하고, 삼차아민 염기의 사용량을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 고수율로 아르기닌 유도체를 제조할 수 있다.

Claims (5)

  1. a) 하기 화학식 2로 표시되는 아르기닌 유도체 화합물과 하기 화학식 4로 표시되는 파라톨루엔설폰산을 반응시켜 하기 화학식 5로 표시되는 자유아민 상태의 아르기닌 유도체를 제조하는 단계; 및
    b) 삼차아민 존재하에서 상기 a)단계에서 제조한 자유아민 상태의 아르기닌 유도체에 아릴설포닐할라이드 화합물을 반응시켜 아릴기가 결합된 하기 화학식 1로 표시되는 아르기닌 유도체를 제조하는 단계
    를 포함하는 아르기닌 유도체의 제조방법:
    (화학식 1)
    상기 화학식 1에서,
    R은 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이고,
    Ar은 페닐, 나프탈레닐 및 퀴놀리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 작용기이다.
    (화학식 2)
    상기 화학식 2에서,
    R은 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이고,
    BOC는 tert-부틸옥시카보닐기이다.
    (화학식 4)
    (화학식 5)
    상기 화학식 5에서,
    R은 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 아르기닌 유도체 화합물에 대한 파라톨루엔설폰산의 반응비는 2 내지 3 몰당량인 것인 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 삼차아민은 트리알킬아민, 피리딘 유도체 및 이미다졸 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 5로 표시되는 자유 아민 상태의 아르기닌 유도체 화합물에 대한 아릴설포닐할라이드 화합물의 반응비는 1 내지 1.5 몰당량인 것인 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 삼차아민은 화학식 1로 표시되는 아르기닌 유도체에 대한 반응비가 1 내지 2 몰당량인 것인 제조방법.
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