CN115724728A - 1,7-二氯-4-庚酮的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种1,7‑二氯‑4‑庚酮的合成工艺，包括如下步骤：(1)反应器中加入盐酸，搅拌，分批加入催化剂；(2)加热，滴加双环丙基酮/有机溶剂混合溶液，滴毕，控温反应；(3)降温，分层，取有机相，减压浓缩除去溶剂，得到1,7‑二氯‑4‑庚酮。本发明提供的1,7‑二氯‑4‑庚酮的合成工艺，路线简短，副产物少，反应和后处理简单。该方法路线新颖，简化了工艺，克服了现有技术的不足，具有工业化的价值。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种1,7-二氯-4-庚酮的合成工艺。
背景技术
1,7-二氯-4-庚酮作为中间体，用于多种药物的合成。文献记载有多种合成方法，如Journal of Medicinal Chemistry；vol.55；nb.10；(2012)；p.4605-4618中记载的方法如下所示，获得的产品纯度20％，收率低。
文献CN105732352A中合成路线如下所示，用该方法将产生大量废酸水，同时也存在纯化困难问题。
文献Bioorganic and Medicinal Chemistry；vol.23；nb.14；(2015)；p.3957-3969中提到向二环丙基酮通氯化氢气体，粗品收率100％，该方法经过我们实验后发现，反应时间长，仅产生少量产品，无法满足工业生产需要。
因医药产品中，客户对原料的纯度要求较高，通常要高于97％。为了能够得到高纯度的产品，通常会采用高温精馏的方法，而本产品用该方法后，产品发生结构变化，导致无法得到高纯度的产品。而随着市场上1,7-二氯-4-庚酮的需求不断增加，因此有必要开发新的1,7-二氯-4-庚酮生产工艺，提升企业的经济效益和社会效益。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题提供一种反应温和、反应时间短后处理简单的1,7-二氯-4-庚酮的合成工艺。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是：1,7-二氯-4-庚酮的合成工艺，包括如下步骤：
(1)反应器中加入盐酸，搅拌，分批加入催化剂；
(2)加热，滴加双环丙基酮/有机溶剂混合溶液，滴毕，控温反应；
(3)降温，分层，取有机相，减压浓缩除去溶剂，得到1,7-二氯-4-庚酮。
优选的，所述步骤(1)中的催化剂选自氯化锌，氯化铝，氯化铁等氯化盐，也可以是上述氯化盐和相转移催化剂如四丁基氯化铵，三乙基苄基氯化铵的混合物。
反应过程中，会产生杂质单环产物，其结构如下：
优选的，所述步骤(1)中盐酸浓度为10-36.5％，优选的，盐酸浓度为35-36.5％。
优选的，所述步骤(2)中溶剂为环己烷，正庚烷，甲苯，二甲苯，苯，四氢呋喃中的一种或几种。
优选的，所述步骤(2)中反应温度为30-80℃。
优选的，所述步骤(2)中反应时间为4-12h。
优选的，所述步骤(3)中降温温度为0-20℃，优选的，温度为0-5℃。
本发明的有益效果为：本发明提供的一种1,7-二氯-4-庚酮的合成工艺，路线简短，反应条件温和，反应时间短，副产物少，反应和后处理简单，克服了现有技术的不足，具有工业化的价值。
附图说明
图1是实施例1-31H NMR图谱；
图2是实施例6反应温度10℃，反应2小时气相图谱；
图3是实施例6反应温度20℃，反应1小时气相图谱；
图4是实施例6反应温度40℃，反应半小时气相图谱；
图5是实施例6反应温度60℃，反应14小时气相图谱。
具体实施方式
实施例1
1)室温，在1000ml三口反应瓶投入250g 36.5％浓盐酸，开启搅拌，分批缓慢加入2.5g三氯化铝，加完加入2.5g四丁基氯化铵。
2)加热至65℃，滴加50g双环丙基酮/100g甲苯，滴毕，控温65℃反应5h；
3)降温0℃，分层，取有机相；
4)有机相水泵减压除去甲苯，得到产品，纯度98％，收率：97.5％。
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实施例2
1)室温，在2000ml三口反应瓶投入500g 36.5％浓盐酸，开启搅拌，分批缓慢加入5g三氯化铝。
2)加热至75℃，滴加100g双环丙基酮/200g甲苯，滴毕，控温75℃反应12h；
3)降温20℃，分层，取有机相；
4)有机相水泵减压除去甲苯，得到产品，纯度98％，收率：97％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.92(m,4H),δ2.60(t,4H),δ3.62(t,4H).
实施例3
1)室温，在2000ml三口反应瓶投入500g 36.5％浓盐酸，开启搅拌，分批缓慢加入5g氯化锌，加完加入5g四丁基氯化铵。
2)加热至30℃，滴加100g双环丙基酮/200g甲苯，滴毕，控温30℃反应6h；
3)降温10℃，分层，取有机相；
4)有机相水泵减压除去甲苯，得到产品，纯度98％，收率：97.2％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.92(m,4H),δ2.60(t,4H),δ3.62(t,4H).
实施例4
1)室温，在2000ml三口反应瓶投入500g 36.5％浓盐酸，开启搅拌。
2)加热至80℃，滴加100g双环丙基酮/200g甲苯，滴毕，控温80℃反应10h；
3)降温15℃，分层，取有机相；
4)有机相水泵减压除去甲苯，得到产品，纯度53％，双环丙基酮15.4％，单环31.1％，总杂0.5％。
实施例5
1)室温，在2000ml三口反应瓶投入500g 36.5％浓盐酸，开启搅拌，加入5g四丁基氯化铵。
2)加热至80℃，滴加100g双环丙基酮/200g甲苯，滴毕，控温80℃反应10h；
3)降温10℃，分层，取有机相；
4)有机相水泵减压除去甲苯，得到产品，纯度63.5％，双环丙基酮11.2％，单环24.7％，总杂0.6％。
实施例6
1)室温，在100ml的三口反应瓶中，投入5.0g双环丙基酮，20g甲苯，配干燥器，冰浴降温。
2)保持温度10℃，通氯化氢气体2小时，未检测到目标产品。保持温度20℃，通氯化氢气体1小时，检测到目标产品含量0.14％。保持温度40℃，通氯化氢气体半小时，检测到目标产品含量0.19％。保持温度60℃，通氯化氢气体14小时，检测到目标产品含量3.27％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (8)
1.1,7-二氯-4-庚酮的合成工艺，其特征在于包括如下步骤：
(1)反应器中加入盐酸，搅拌，分批加入催化剂；
(2)加热，滴加双环丙基酮/有机溶剂混合溶液，滴毕，控温反应；
(3)降温，分层，取有机相，减压浓缩除去溶剂，得到1,7-二氯-4-庚酮。
2.根据权利要求1所述的1,7-二氯-4-庚酮的合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)中的催化剂选自氯化锌，氯化铝，氯化铁中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的1,7-二氯-4-庚酮的合成工艺，其特征在于，所述催化剂中还含有相转移催化剂四丁基氯化铵，三乙基苄基氯化铵中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的1,7-二氯-4-庚酮的合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)中盐酸浓度为10-36.5％。
5.根据权利要求1所述的1,7-二氯-4-庚酮的合成工艺，其特征在于，所述步骤(2)中溶剂为环己烷，正庚烷，甲苯，二甲苯，苯，四氢呋喃中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的1,7-二氯-4-庚酮的合成工艺，其特征在于，所述步骤(2)中反应温度为30-80℃。
7.根据权利要求1所述的1,7-二氯-4-庚酮的合成工艺，其特征在于，所述步骤(2)中反应时间为4-12h。
8.根据权利要求1所述的1,7-二氯-4-庚酮的合成工艺，其特征在于，所述步骤(3)中降温温度为0-20℃。
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