CN106083862A - 一种制备(1s,4s)‑2,5‑二氮杂二环[2.2.1]庚烷或[2.2.2]辛烷衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备(1S，4S)‑2，5‑二氮杂二环[2.2.1]庚烷或[2.2.2]辛烷衍生物的方法，该方法先利用磺酰化试剂对五或六元氮杂环的羟基进行磺酰化反应，再用叠氮化物对磺酸酯进行SN2的取代反应，然后通过还原反应同时将叠氮基和酯基还原，最后闭环获得产物。本发明的合成路线相对于现有技术具有更高的选择性，精简了反应步骤，节省了原材料成本和时间成本，产物收率显著高于现有技术，易于纯化和放大生产、减少废弃物的排放。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域和分子砌块领域，具体地说涉及一种制备(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷或(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生物的方法。
背景技术
杂环的合成是药物化学领域第二大频繁合成的反应，而含氮杂环的合成在这些反应中的占比约为89％以上，这奠定了含氮杂环化合物在新药研发领域的重要性。目前发现的一系列含二氮二环[2.2.1]庚烷结构的化合物在治疗阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症以及与α7神经元烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂有关的认知缺陷疾病中得到广泛的应用。
Corinne Beinat等在Tetrahedron Letters 54(2013)P5345-5347中公开了如下合成路线：
其中涉及到的反应包括：
(a)MeOH，HCl，收率100％；(b)(Boc)2O，Et3N；(c)LiBH4，两步收率：91％；(d)TsCl，吡啶；(e)TMSN3，TBAF，两步收率：53％；(f)MsCl，Et3N，收率：95％；(g)PPh3，H2O，收率：71％。
该反应线路从化合物1得到化合物6需要七步反应，反应步骤长，收率低，总收率只有32.5％。其主要是因为化合物3中含有两个羟基，步骤(d)中在加入Ts(对甲苯磺酰基)时，化合物3两个羟基上Ts的选择性不高，因此部分反应产物的两个羟基都上都有Ts，导致收率较低，生成的废物也较多。所以本合成路线不适宜工业化生产。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种节省成本和原料，提高合成选择性的(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷或(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生物的方法。
技术方案：式1化合物即为(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷或[2.2.2]辛烷衍生物，
式I中，X为1或2；
R2为苄基、Boc、Cbz、Ts、Ns的任意一种；
对于制备上述式1化合物的方法，是将如下化合物作为原料，
式II中，R3为甲基或乙基；
将母环上的羟基先进行磺酰化反应，接着用叠氮化物对磺酸酯基进行取代反应，然后再经还原反应、闭环反应后获得。
进一步地，所述还原反应将叠氮基还原为氨基，同时将母环上的酯基还原为羟甲基。
因此，本发明合成路线中涉及到的起始原料包括但不限于苄基、Boc、Cbz、Ts、Ns等基团保护的五或六元氮杂环衍生物。与现有技术相比，先利用磺酰化试剂对五或六元氮杂环的羟基进行磺酰化反应，再用叠氮化物对磺酸酯进行SN2的取代反应，然后通过还原反应同时将叠氮基和酯基还原，最后闭环获得产物。该方法的反应步骤较现有技术要少，且叠氮取代的副反应很少，节省了生产原料和成本。
本发明主选酰氯法或酸酐法对羟基进行磺酰化，对于酰氯法磺酰化反应，是向化合物II中加入磺酰化试剂：甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯的任意一种，并在碱性条件下反应，获得式III化合物
式III中，R1为甲磺酰基、对甲苯磺酰基或苯磺酰基的任意一种。酰氯法磺酰化反应中，化合物II、碱与磺酰化试剂的摩尔比为1.0∶1.0～2.0∶1.0～3.0，优选为1∶1.2∶1.05。
对于酸酐法磺酰化反应，是向化合物II中加入磺酰化试剂：甲基磺酸酐、对甲苯磺酸酐、苯磺酸酐的任意一种，并在碱性条件下反应，获得所述式III化合物。
酸酐法磺酰化反应中，化合物II、碱与磺酰化试剂的摩尔比为1.0∶1.0～2.0∶1.0～3.0，优选为1∶1.5∶1.2。
上述磺酰化反应中的碱包括但不限于三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU、DIPA的任意一种，优选为三乙胺碱溶液中加入甲磺酰氯反应。所用溶剂包括但不限于DME，EA，THF，乙腈的任意一种。该步骤中反应温度在-10℃到40℃之间均可，以0℃～10℃最佳；反应时间为10min～3h，优选为0.5h左右。
磺酰化反应后，利用叠氮化钠对化合物III的磺酸酯基进行SN2取代反应获得式IV化合物
上述SN2取代反应中，依次加入DMF、化合物III和叠氮化钠，升温至90℃～120℃反应1～24小时，检测原料反应完全，降温至50℃后降温淬灭，乙酸乙酯萃取2～4次，合并有机相，水洗、干燥、旋干获得褐色油状物。
其中，化合物III与叠氮化钠的摩尔比为1∶1～3，优选为1∶1.5～2.0。化合物III和DMF的体积比为1∶3～10，优选为3倍体积的DMF。该步骤的反应温度优选在110℃，反应2～3小时，化合物IV的收率不低于88.5％。
所述还原反应为化合物IV与还原试剂反应，获得式V化合物
上述还原试剂包括但不限于硼氢化钾/氯化锂、硼氢化锂、硼氢化钠/碘、四氢铝锂的任意一种；
还原反应中将化合物IV分批加入到上述还原试剂和溶剂中，反应温度控制在0℃～50℃，优选在20℃～25℃。反应结束后，缓慢加入NH4Cl溶液淬灭，过滤、分层，乙酸乙酯萃取2～4次，合并有机相，盐水洗，干燥、旋干获得淡黄色油状物。该步骤的收率至少不低于82.6％。
所述闭环反应为化合物V在有机磷试剂和碱存在的条件下发生的分子内双分子亲核取代反应；有机磷试剂选自PPh3或P(n-Bu)3；碱为DIAD或DEAD；
闭环反应中将化合物V溶于溶剂中，加入有机磷试剂，氮气保护下，滴加碱，化合物V、有机磷试剂和碱的摩尔比为1∶1～3∶1～3；溶剂为THF，二氧六环或者DCM；控温在0℃～40℃；滴加完毕后，室温反应12小时。待检测反应完全后，加入冰水淬灭，浓盐酸调节pH至3左右，分层，水相用乙酸乙酯萃取2～4次，水相调节pH至中性，用EA萃取2～4次，合并有机相，干燥、旋干，获得白色固体。该步骤的收率至少不低于79.4％。
说明书中涉及到的反应试剂和缩写如下所示：
本发明的实际步骤相对于现有技术要少，节约了原材料成本和时间成本。每一步的选择性都比较单一，总收率可达55％，每步平均收率达到86％左右，易于纯化和放大生产，减少了废弃物的排放。使总收率明显提高，易于纯化和放大生产，在磺酰化反应步骤，由于选择性高，减少了原料和辅料投入，降低了生产成本，减少了废弃物的排放。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1 制备(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]或[2.2.2]衍生物的方法
本实施例的合成路线如下所示：
该方法可制备化合物I，即氨基被保护下的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷或2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生物。
式中，R1为甲磺酰基或对甲苯磺酰基或苯磺酰基的任意一种；R2为苄基、Boc、Cbz、Ts、Ns的任意一种；X为1或2；R3为甲基或乙基；具体合成步骤如下：
1.化合物II→化合物III
采用酰氯法或酸酐法对羟基进行磺酰化，磺酰化反应中加入磺酰化试剂为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲基磺酸酐、对甲苯磺酸酐、苯磺酸酐的任意一种，并在碱性条件下反应，碱选用三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU、DIPA的任意一种，所用溶剂为DCM，DME，EA，THF，乙腈的任意一种。
磺酰化反应中化合物II、碱与磺酰化试剂三者的摩尔比为1.0∶1.0～2.0∶1.0～3.0，反应温度在-10℃到40℃之间，以0℃～10℃最佳，反应时间为10min～3h。反应结束后，加入盐水分液，水相DCM萃取2～4次，合并有机相，饱和食盐水洗2～4次后，有机相干燥、浓缩，得到含有化合物III的浅黄色固体，本步骤反应收率不低于95.0％。
2.化合物III→化合物IV
利用叠氮化钠对磺酸酯进行SN2的取代反应，加入DMF、化合物III和叠氮化钠，化合物III与叠氮化钠的摩尔比为1∶1～3，化合物III和DMF的体积比为1∶3～10。升温至90℃～120℃反应1～24小时，检测原料反应完全，降温至50℃后加水淬灭，乙酸乙酯萃取2～4次，合并有机相，水洗、干燥、旋干获得含有顺式化合物IV的褐色油状物。该步骤收率至少不低于88.5％。
3.化合物IV→化合物V
本步骤的还原反应同时将化合物IV的叠氮基和酯基分别还原成氨基和羟甲基。具体是：THF溶剂中加入还原试剂，然后分批加入原料化合物IV，搅拌反应；所述还原试剂为硼氢化钾/氯化锂，硼氢化锂，硼氢化钠/碘、四氢铝锂中的一种，还原反应温度控制在0℃～50℃，反应结束后，缓慢加入NH4Cl溶液淬灭，过滤、分层，乙酸乙酯萃取2～4次，合并有机相，盐水洗，干燥、旋干获得含有化合物V的淡黄色油状物。该步骤的收率至少不低于82.6％。
4.化合物V→化合物I
闭环反应采用DIAD或DEAD的双分子亲核取代反应。是将化合物V溶于溶剂中，加入有机磷试剂PPh3或P(n-Bu)3，氮气保护下，滴加碱DIAD或DEAD，化合物V、有机磷试剂和碱的摩尔比为1∶1～3∶1～3；溶剂为THF，二氧六环或者DCM；控温在0℃～40℃；滴加完毕后，室温反应12小时。待检测反应完全后，加入冰水淬灭，浓盐酸调节pH至3左右，分层，水相用乙酸乙酯萃取2～4次，水相调节pH至中性，用EA萃取2～4次，合并有机相，干燥、旋干，获得白色固体。该步骤的收率至少不低于79.4％。
综上，上述步骤反应的总收率不低于55％。
实施例2 制备(1S，4S)-2-Boc-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷的方法
本实施例的合成路线如下所示：
具体合成步骤如下：
1.化合物II→化合物III
将化合物II溶于DCM，加入到50L低温釜中，加入三乙胺，冷却至5℃，缓慢滴加MsCl，滴加过程控制温度在25摄氏度以下，滴完25摄氏度反应2小时。其中化合物II、三乙胺和MsCl的当量比为1∶1.2∶1.05。反应结束后，加入15L盐水，分液，水相用DCM萃取(5L×3)，合并有机相，饱和食盐水(15L)洗3遍，有机相干燥，浓缩，得到浅黄色固体，产率98.3％。
2.化合物III→化合物IV
向10L四口瓶中依次加入化合物III、叠氮化钠、DMF，化合物III和叠氮化钠摩尔比为1∶1，化合物III和DMF的体积比为1∶3。升温至90℃反应3小时，检测原料反应完全，降温至50℃后，倒入冰水中降温淬灭。用5L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，10L水洗3次、无水硫酸钠干燥、旋干获得褐色油状物，获得含有化合物IV顺式异构体的产物，收率为95.2％。
3.化合物IV→化合物V
在20L THF中，加入KBH4，控温25℃左右分批次加入LiCl，加完后搅拌1h，分批加入化合物IV，加完后控温25℃左右反应12小时。检测反应结束，缓慢加入NH4Cl溶液中淬灭(6.0kg NH4Cl溶于15L水中)，过滤、分层，水相用乙酸乙酯10L萃取3次，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥、旋干获得含有化合物V的淡黄色油状物，收率为90.7％。
4.化合物V→化合物I
将化合物V溶于3.2L THF中，加入PPh3，氮气保护，滴加DIAD，其中化合物V、PPh3与DIAD摩尔比为1∶1∶1；控温25℃以下；滴加完毕后，室温(22℃)反应12小时。 待检测反应完全后，加入5L冰水中淬灭，浓盐酸调节pH至3左右，分层，水相用乙酸乙酯2L萃取3次，水相用NaOH调节pH至中性，用3L EA萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、旋干，获得白色固体，收率至少不低于80.6％。
上述步骤反应的总收率不低于67.4％。
实施例3 制备(1S，4S)-2-Cbz-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷的方法
本实施例的合成路线如下所示：
具体合成步骤如下：
1.化合物II→化合物III
将化合物II溶于DME，加入到5L四口瓶中，加入吡啶，冷却至5℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯，滴加过程控制温度在25摄氏度以下，滴完25摄氏度反应1小时。其中化合物II、三乙胺和对甲苯磺酰氯的当量比为1∶2.0∶1.0。反应结束后，加入3L盐水，分液，水相用DCM萃取(1L×3次)，合并有机相，饱和食盐水(2L)洗3遍，有机相干燥，浓缩，得到浅黄色固体，产率96.2％。
2.化合物III→化合物IV
向2L四口瓶中依次加入化合物III、叠氮化钠、DMF，化合物III和叠氮化钠摩尔比为1∶3.0；化合物III和DMF的体积比为1∶3。升温至100℃反应2小时，检测原料反应完全，降温至50℃后，倒入冰水中降温淬灭。用1.5L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，3L水洗3次、无水硫酸钠干燥、旋干获得褐色油状物，获得含有化合物IV顺式异构体的产物，收率为96.3％。
3.化合物IV→化合物V
在5L THF中，加入LiBH4，控温25℃左右分批加入化合物IV，加完后控温25℃ 左右反应10小时。检测反应结束，缓慢加入3升NH4Cl溶液中淬灭，过滤、分层，水相用乙酸乙酯2L萃取3次，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥、旋干获得含有化合物V的淡黄色油状物，收率为88.3％。
4.化合物V→化合物I
将化合物V溶于2LTHF中，加入PPh3，氮气保护，滴加DEAD，其中化合物V、PPh3与DEAD摩尔比为1∶3∶3；控温25℃以下；滴加完毕后，室温(22℃)反应10小时。待检测反应完全后，加入2L冰水中淬灭，浓盐酸调节pH至3左右，分层，水相用乙酸乙酯2L萃取3次，水相用NaOH调节pH至中性，用3L EA萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、旋干，获得白色固体，收率至少不低于76.2％。
上述步骤反应的总收率不低于61.8％。
实施例4 制备(1S，4S)-2-苄基-2，5-二氮二环[2.2.2]辛烷的方法
本实施例的合成路线如下所示：
具体合成步骤如下：
1.化合物II→化合物III
将化合物II溶于乙腈，加入到5L四口瓶中，加入DIPEA，冷却至5℃，缓慢滴加苯磺酰氯，滴加过程控制温度在25摄氏度以下，滴完25摄氏度反应1小时。其中化合物II、DIPEA和苯磺酰氯的当量比为1∶1.0∶3.0。反应结束后，加入3L盐水，用DCM萃取(3L×4次)，合并有机相，饱和食盐水(2L)洗3遍，有机相干燥，浓缩，得到浅黄色固体，产率95.5％。
2.化合物III→化合物IV
向2L四口瓶中依次加入化合物III、叠氮化钠、DMF，化合物III和叠氮化钠摩尔比为1∶1.5，化合物III和DMF的体积比为1∶6。升温至100℃反应2小时，检测原料反应完全，降温至50℃后，倒入冰水中降温淬灭。用1.5L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，3L水洗3次、无水硫酸钠干燥、旋干获得褐色油状物，获得含有化合物IV顺式异构体的产物，收率为97.2％。
3.化合物IV→化合物V
在5L THF中，加入化合物IV，分批加入硼氢化钠，加完后，加入催化量的碘，加完后控温25℃左右反应10小时。检测反应结束，缓慢加入3升NH4Cl溶液中淬灭，过滤、分层，水相用乙酸乙酯2L萃取3次，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥、旋干获得含有化合物V的淡黄色油状物，收率为87.5％。
4.化合物V→化合物I
将化合物V溶于2L THF中，加入P(n-Bu)3，氮气保护，滴加DIAD，其中化合物V、P(n-Bu)3与DIAD摩尔比为1∶2∶2；控温25℃以下；滴加完毕后，室温(22℃)反应10小时。待检测反应完全后，加入2L冰水中淬灭，浓盐酸调节pH至3左右，分层，水相用乙酸乙酯2L萃取3次，水相用NaOH调节pH至中性，用3L EA萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、旋干，获得白色固体，收率为83％。
上述步骤反应的总收率为67.4％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.制备式I化合物的方法，式I为
式I中，X为1或2；
R2为苄基、Boc、Cbz、Ts、Ns的任意一种；
其特征在于：是将如下化合物作为原料，
式II中，R3为甲基或乙基；
将母环上的羟基先进行磺酰化反应，接着用叠氮化物对磺酸酯基进行取代反应，然后再经还原反应、闭环反应后获得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述还原反应将叠氮基还原为氨基，同时将母环上的酯基还原为羟甲基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述磺酰化反应为向化合物II中加入磺酰化试剂，并在碱性条件下反应，获得式III化合物
式III中，R1为甲磺酰基、对甲苯磺酰基或苯磺酰基的任意一种；R3为甲基或乙基；
所述磺酰化试剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、苯磺酸酐的任意一种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述磺酰化反应中，化合物II、碱与磺酰化试剂的摩尔比为1.0∶1.0～2.0∶1.0～3.0。
5.根据权利要求3～4任意一项所述的方法，其特征在于：所述磺酰化反应中的碱为三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU、DIPA的任意一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：利用叠氮化钠对化合物III的磺酸酯基进行SN2取代反应获得式IV化合物
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述SN2取代反应中化合物III与叠氮化钠的摩尔比为1∶1～3。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述还原反应为化合物IV与还原试剂反应，获得式V化合物
所述还原试剂为硼氢化钾/氯化锂、硼氢化锂、硼氢化钠/碘、四氢铝锂的任意一种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述闭环反应为化合物V在有机磷试剂和碱存在的条件下发生的分子内双分子亲核取代反应；所述有机磷试剂选自PPh3或P(n-Bu)3。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述闭环反应中的碱为DIAD或DEAD；化合物V、有机磷试剂和碱的摩尔比为1∶1～3∶1～3。
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