CN103755710A - 一类2,5-二氮杂双环庚烷类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了属于化学合成技术领域的一类新型合成中间体2,5-二氮杂双环庚烷类化合物，即一类新的双环内酰胺药物中间体(1R,4R)-2-取代-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物，及其合成方法，本发明提供的化合物可应用于(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷及其衍生物的合成，且步骤少、合成效率高，适用于产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一类新型2,5-二氮杂双环庚烷类化合物，具体是指(1R,4R)-2-取代-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，此类化合物可作为合成中间体，应用于药物、材料、农用化学品、精细化学品、日用化学品等领域。
背景技术
2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷（2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, DABCH）及其衍生物是一类重要的药物合成中间体。例如，专利WO 2011/054922公布了一类含有DABCH结构片段的抗风湿性关节炎药物，专利WO 2010/011912和WO 2009/111680公布了一类含有DABCH结构片段的阳离子通道TRPV4拮抗剂，专利WO 2009/137503公布了一类含有DABCH结构片段的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，专利WO 2009/063364公布了一类含有DABCH结构片段的紧张肽受体抑制剂，专利CN 2010/102167700和CN 2010/102167702公布了一类含有三氟甲基取代的DABCH衍生物及其制备方法。文献报道中，DABCH及其衍生物在抗生素 [1-4]、降血压药 [3, 5]、止痛药 [6] 等药物化学研究领域，以及在不对称催化 [7,8] 等方面也有广泛的应用。
DABCH有两个对映异构体，即(1S,4S)-和(1R,4R)-异构体，均从易得的天然氨基酸L-羟脯氨酸（反式-4-羟基-L-脯氨酸，(2S,4R)-4-羟基脯氨酸，1）出发制备。其中，(1S,4S)-异构体的制备较为便捷，而(1R,4R)-异构体的制备较为繁琐，需要对L-羟脯酸的2位和4位两个手性中心进行构型翻转。专利CN 2010/102167700对(1R,4R)-DABCH的现有合成方法 [2,7] 进行了总结，首先利用内酯化反应翻转2位构型，再经亲核取代反应翻转4位构型，最后经还原、磺酸酯化和胺基化关环反应获得(1R,4R)-DABCH结构（见以下反应结构式）。然而，这一合成方法的路线较长，共需9步反应，导致(1R,4R)-DABCH及其衍生物较难获得，限制了在化学合成和药物研究中的应用。
基于我们的前期研究，本发明的目的是提供一种从L-羟脯氨酸衍生物(2S,4R)-1-取代-4-胺基-L-脯氨酸 [8,9] 出发制得的新型化合物，即(1R,4R)-2-取代-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷。以其为合成中间体，能够以更短的路线合成(1R,4R)-DABCH及其衍生物。
参考文献
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发明内容
本发明的目的在于提供一类新的2,5-二氮杂双环庚烷类化合物，即一类新的双环内酰胺药物中间体(1R,4R)-2-取代-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物（(1R,4R)-2-取代-6-羰基-DABCH），该化合物(1R,4R)-2-取代-6-羰基-DABCH具有通式I的化学结构：
式中：
(1) R可为-R1、-C(=O)R2或-C(=O)OR3；
(2) R1为氢，或C1-C15的饱和或不饱和的取代基（可含碳环或杂环、或含直链或支侧链、或含杂原子取代基）；
(3) R2为氢，或C1-C15的饱和、不饱和或芳香的取代基（可含碳环或杂环、或含直链或支侧链、或含杂原子取代基）；
(4) R3为C1-C15的饱和、不饱和或芳香的取代基（可含碳环或杂环、或含直链或支侧链、或含杂原子取代基）。
本发明中所述R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、庚基、环己基甲基、辛基、壬基、癸基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、3-氟苄基、3-氯苄基、4-(1-苄基)哌啶基、3-(1-苄基)哌啶基。
本发明中所述R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、庚基、环己甲基、辛基、壬基、癸基、苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、环戊基、环己基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
本发明中所述R3为苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、环己基、苯基。
优选的本发明化合物包括：
（1）(1R,4R)-3-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（2）(1R,4R)-2-甲基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（3）(1R,4R)-2-乙基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（4）(1R,4R)-2-丙基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（5）(1R,4R)-2-环戊基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（6）(1R,4R)-2-环己基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（7）(1R,4R)-2-环己基甲基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（8）(1R,4R)-2-(1-苄基-4-哌啶基)-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（9）(1R,4R)-2-(1-苄基-3-哌啶基)-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（10）(1R,4R)-2-烯丙基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（11）(1R,4R)-2-苄基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（12）(1R,4R)-2-甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（13）(1R,4R)-2-乙酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（14）(1R,4R)-2-丙酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（15）(1R,4R)-2-特戊酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（16）(1R,4R)-2-环戊甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（17）(1R,4R)-2-环己甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（18）(1R,4R)-2-苯甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（19）(1R,4R)-2-(4-甲氧基)苯甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（20）(1R,4R)-2-(甲氧基)甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（21）(1R,4R)-2-(乙氧基)甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（22）(1R,4R)-2-(烯丙氧基)甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（23）(1R,4R)-2-(苄氧基)甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
（24）(1R,4R)-2-(叔丁氧基)甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷。
本发明中双环内酰胺(1R,4R)-2-取代-6-羰基-DABCH类化合物的合成采用L-羟脯氨酸（1）为原料，通过Jordis等和Baker等报道的方法，得到(2S,4R)-1-取代-4-氨基脯氨酸酯（通式A），后者在强碱（如甲醇钠、叔丁醇钾、KHMDS或LDA）的作用下，发生2位消旋化和分子内酯胺解串联反应，形成双环内酰胺(1R,4R)-2-取代-6-羰基-DABCH（通式B）。
其中：R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或苯基等；R如前所述。
(1R,4R)-2-取代-6-羰基-DABCH（B）可经酰胺还原试剂如氢化锂铝或硼烷等作用，得到(1R,4R)-DABCH衍生物，并通过已知官能团转换方法得到 (1R,4R)-DABCH的其它衍生物。例如(1R,4R)-2-苯甲酰基-6-羰基-DABCH（4）的如下转化：
本发明提供的中间体(1R,4R)-2-取代-6-羰基-DABCH可用于制备(1R,4R)-DABCH及其衍生物，由于步骤较少，可有效提高合成效率，适用于(1R,4R)-DABCH及其衍生物的产业化生产，应用于药物研究和化学合成领域。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不局限于所述内容。
实施例1：(1R,4R)-2-苯甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备，具体内容如下：
（1）(2S,4R)-1-苯甲酰基-4-羟基脯氨酸的制备
L-羟基脯氨酸（0.50 g，3.81 mmol）加入水（2.0 ml）中，冰浴冷却下加入NaOH水溶液（25%，0.61 g，3.81 mmol），随后缓慢滴加苯甲酰氯（0.96 g，6.86 mmol），滴加过程中加入NaOH水溶液控制pH为9，反应完全后，加入盐酸调节pH到2，氯仿萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得白色固体粉末0.70 g，产率78%。
（2）(2S,4S)-1-苯甲酰基-4-羟基脯氨酸甲酯的制备
(2S,4R)-1-苯甲酰基-4-羟基脯氨酸（2.50 g，10.6 mmol）溶于二氯甲烷（25 ml），冰浴冷却下加入吡啶（2.5 g，31.6 mmol），缓慢滴加甲基磺酰氯（3.00 g，26.2 mmol），反应完毕后，加水淬灭，分出有机层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用水、食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得类白色固体；将此固体溶于无水甲醇（40 ml）中，冰浴冷却下加入氯化氢甲醇溶液（17.8%，15.2 g），反应完毕后，减压蒸除甲醇，加入二氯甲烷和水，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗产物经硅胶柱层析纯化（石油醚-乙酸乙酯）得白色固体1.57 g，产率59%。
（3）(2S,4R)-1-苯甲酰基-4-叠氮基脯氨酸甲酯的制备
(2S,4S)-1-苯甲酰基-4-羟基脯氨酸甲酯（3.00 g，12.0 mmol）溶于二氯甲烷（40 ml）中，冰浴冷却下加入三乙胺（5.1 ml， 36.6 mmol），慢慢滴加甲基磺酰氯（2.8 ml，36.2 mmol），反应完毕后加水淬灭，分出有机层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得微黄色固体；将此固体溶于无水DMF（40 ml）中，加入叠氮化钠（3.9 g，60 mmol），在70℃搅拌7 h，降至室温，加水淬灭；乙酸乙酯-石油醚（v/v 2:1）混合液萃取，用水、食盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩。粗产物经硅胶柱层析（石油醚-乙酸乙酯）纯化，得无色油状物3.00 g，产率91%。
（4）(2S,4R)-1-苯甲酰基-4-氨基脯氨酸甲酯的制备
(2S,4R)-1-苯甲酰基-4-叠氮基脯氨酸甲酯（3.00 g，10.9mmol）溶于甲醇（200 ml）中，加入10% Pd/C（0.30 g），通入氢气（1 atm），室温反应3 h，硅藻土过滤，浓缩，粗产物经硅胶柱层析（甲醇-乙酸乙酯）纯化，得无色油状物2.61 g，产率96%。
（5）(1R,4R)-2-苯甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
氮气保护下，将(2S,4R)-1-苯甲酰基-4-氨基脯氨酸甲酯（0.25 g，1.0 mmol）溶于无水四氢呋喃（4.0 ml），滴加KHMDS溶液（1.0 M，1.0 ml），室温搅拌0.5 h，加入乙酸（1.0 eq.）淬灭反应，旋蒸蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取一次，有机相合并，依次用盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，粗产物经硅胶柱层析（甲醇-乙酸乙酯），得类白色固体0.17 g，产率80%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.40 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.75 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.6, 167.7, 135.5, 130.4, 128.3, 127.6, 63.3, 52.6, 51.4, 40.9。
实施例1所述的合成方法适用于实施例2~4。
实施例2：(1R,4R)-2-(4-甲氧基)苯甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
（1） (2S,4R)-1-(4-甲氧基)苯甲酰基-4-氨基脯氨酸甲酯的制备
合成方法与实施例1步骤（1）-（4）中所述方法类似；
（2）(1R,4R)-2-(4-甲氧基)苯甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
氮气保护下，将(2S,4R)-1-(4-甲氧基)苯甲酰基-4-氨基脯氨酸甲酯（100 mg，0.36 mmol）溶于无水四氢呋喃（2.0 ml），滴加KHMDS溶液（1.0 M，0.36 ml），室温搅拌0.5 h，加入乙酸（1.0 eq.）淬灭反应，旋蒸蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取一次，有机相合并，依次用盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，粗产物经硅胶柱层析（甲醇-乙酸乙酯），得白色固体66 mg，产率75%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.3, 170.6, 160.7, 128.3, 127.3, 63.2, 55.8, 53.3, 51.9, 39.9, 32.8。
实施例3：(1R,4R)-2-乙酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
（1）(2S,4R)-1-乙酰基-4-氨基脯氨酸甲酯的制备
合成方法与实施例1步骤（1）-（4）中所述方法类似；
（2） (1R,4R)-2-乙酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
氮气保护下，将(2S,4R)-1-乙酰基-4-氨基脯氨酸甲酯（500 mg，2.69 mmol）溶于无水四氢呋喃（15 ml），滴加KHMDS溶液（1.0 M，2.7 ml），室温搅拌0.5 h，加入乙酸（1.0 eq.）淬灭反应，旋蒸蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取一次，有机相合并，依次用盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，粗产物经硅胶柱层析（甲醇-乙酸乙酯），得白色固体323 mg，产率78%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.00 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177.5, 170.4, 65.3, 50.9, 41.6, 19.7。
实施例4：(1R,4R)-2-(叔丁氧基)甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
（1）(2S,4R)-1-(叔丁氧基)甲酰基-4-氨基脯氨酸甲酯的制备
合成方法与实施例1步骤（1）-（4）中所述方法类似；
（2） (1R,4R)-2-(叔丁氧基)甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
氮气保护下，将(2S,4R)-1-(叔丁氧基)甲酰基-4-氨基脯氨酸甲酯（3.20 g，13.1 mmol）溶于无水四氢呋喃（50 ml），滴加KHMDS溶液（1.0 M，13.2 ml），室温搅拌0.5 h，加入乙酸（1.0 eq.）淬灭反应，旋蒸蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取一次。有机相合并，依次用盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，粗产物经硅胶柱层析（甲醇-乙酸乙酯），得白色固体1.95 g，产率70%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.64 (bs, 1H), 4.35 (bs, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.4, 153.6, 79.6, 60.1, 52.94, 49.6, 40.0, 27.1。
实施例5：(1R,4R)-2-苄基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
（1）(2S,4R)-4-羟基脯氨酸甲酯的制备
L-羟基脯氨酸（100 g， 0.76 mol）与甲醇（500 ml）混合，冰浴冷却下缓慢通入氯化氢气体，搅拌过夜。蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，加入碳酸钠调节pH至9-10间，分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取一次；有机相合并，依次用盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得无色粘稠油状物104 g，产率94%。
（2）(2S,4R)-1-苄基-4-羟基脯氨酸甲酯的制备
(2S,4R)-4-羟基-脯氨酸甲酯（3.00 g，20.7 mmol）溶于氯仿（50 ml），加入三乙胺（4.0 ml，28.7 mmol）和苄溴（3.60 g，21.0 mmol），加热回流6 h，冷却，加入1 N氢氧化钠水溶液淬灭反应，有机层以水和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，粗产物经硅胶柱层析（石油醚-乙酸乙酯），得无色粘稠油状物4.52 g，产率93%。
（3）(2S,4S)-1-苄基-4-羟基脯氨酸甲酯的制备
(2S,4R)-1-苄基-4-羟基-脯氨酸甲酯（7.7 g，32.7 mmol）溶于甲醇（100 ml），加入氢氧化钠（2.60 g，65 mmol），搅拌过夜。蒸除溶剂，加入少量水和浓盐酸调节pH至3-4，浓缩得(2S,4S)-1-苄基-4-羟基-脯氨酸固体粗产物。此固体溶于无水四氢呋喃（100 ml），在冰浴冷却下加入三苯基膦（17.17 g）和DEAD（7.7 ml），室温搅拌至反应完全。蒸除溶剂，加入乙酸乙酯和水，有机层经食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩。所得固体溶于无水甲醇（50 ml），加入叠氮化钠（3.25 g，50 mmol），在40oC搅拌过夜，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，有机层经食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，粗产物经硅胶柱层析（石油醚-乙酸乙酯），得无色粘稠油状物4.24 g，产率55%。
（4）(2S,4R)-1-苄基-4-叠氮基脯氨酸甲酯的合成
方法与实施例1步骤（3）中所述方法类似；
（5）(2S,4R)-1-苄基-4-氨基脯氨酸甲酯的合成
方法与实施例1步骤（4）中所述方法类似；
（6）(1R,4R)-2-苄基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
氮气保护下，将(2S,4R)-1-苄基-4-氨基脯氨酸甲酯（460 mg，1.96 mmol）溶于无水四氢呋喃（6 ml），滴加KHMDS溶液（1.0 M，2.0 ml），室温搅拌0.5 h，加入乙酸（1.0 eq.）淬灭反应，旋蒸蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取一次。有机相合并，依次用盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，粗产物经硅胶柱层析（甲醇-乙酸乙酯），得白色固体250 mg，产率63%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.15 (m, 5H), 3.81 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 9.5, 1.4 Hz, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.5, 137.7, 127.6, 127.3, 126.1, 64.5, 57.4, 56.3, 54.1, 39.6。
实施例5所述的合成方法适用于实施例6~8。
实施例6：(1R,4R)-2-烯丙基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
（1）(2S,4R)-1-烯丙基-4-氨基脯氨酸甲酯的制备
合成方法与实施例5步骤（1）-（5）中所述方法类似；
（2）(1R,4R)-2-烯丙基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
氮气保护下，将(2S,4R)-1-烯丙基-4-氨基脯氨酸甲酯（200 mg，1.09 mmol）溶于无水四氢呋喃（4 ml），滴加KHMDS溶液（1.0 M，1.1 ml），室温搅拌0.5 h，加入乙酸（1.0 eq.）淬灭反应，旋蒸蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取一次，有机相合并，依次用盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，粗产物经硅胶柱层析（甲醇-乙酸乙酯），得白色固体86 mg，产率52%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.03 (s, 1H), 5.63-5.10 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.10-3.89 (m, 2H), 3.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 1.80-1.75 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.5, 112.6, 110.8, 80.4, 60.6, 54.8, 50.9, 39.7。
实施例7：(1R,4R)-2-环己基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
（1）(2S,4R)-1-环己基-4-氨基脯氨酸甲酯的制备
合成方法与实施例5步骤（1）-（5）中所述方法类似；
（2）(1R,4R)-2-环己基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
氮气保护下，将(2S,4R)-1-环己基-4-氨基脯氨酸甲酯（350 mg，1.55 mmol）溶于无水四氢呋喃（8 ml），滴加KHMDS溶液（1.0 M，1.6 ml），室温搅拌0.5 h，加入乙酸（1.0 eq.）淬灭反应，旋蒸蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取一次。有机相合并，依次用盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，粗产物经硅胶柱层析（甲醇-乙酸乙酯），得白色固体213 mg，产率71%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.82 (s, 1H), 3.73-3.42 (m, 2H), 3.25 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 2H), 1.62-1.31 (m, 4H), 1.19-0.95 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.8, 65.9, 62.1, 54.8, 50.9, 39.7, 30.8, 24.6, 20.9。
实施例8：(1R,4R)-2-(1-苄基-4-哌啶基)-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
（1）(2S,4R)-1-(1-苄基-4-哌啶基)-4-氨基脯氨酸甲酯的制备
合成方法与实施例5步骤（1）-（5）中所述方法类似；
（2）(1R,4R)-2-(1-苄基-4-哌啶基)-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
氮气保护下，将(2S,4R)-1-(1-苄基-4-哌啶基)-4-氨基脯氨酸甲酯（150 mg，0.47 mmol）溶于无水四氢呋喃（5 ml），滴加KHMDS溶液（1.0 M，0.5 ml），室温搅拌0.5 h，加入乙酸（1.0 eq.）淬灭反应，旋蒸蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取一次。有机相合并，依次用盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，粗产物经硅胶柱层析（甲醇-乙酸乙酯），得白色固体102 mg，产率76%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.15 (m, 5H), 5.39 (s, 1H), 3.81-3.62 (m, 3H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 2.41-2.10 (m, 5H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.53-1.28 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.8, 130.6, 126.4, 125.5, 110.3, 65.9, 62.1, 59.8, 54.8, 50.9, 39.7, 30.8, 24.6。
实施例9：(1R,4R)-3-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
将(1R,4R)-2-(叔丁氧基)甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷（1.50 g，7.07 mmol）与乙酸乙酯（100 ml）混合，冰浴冷却下缓慢加入氯化氢乙酸乙酯饱和溶液（20 ml），搅拌1 h后过滤，得到的固体加入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发得类白色固体0.50 g，产率63%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.64 (bs, 1H), 4.35 (bs, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.22 (bs, 1H), 3.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 171.7, 78.9, 59.5, 51.1, 38.8。
实施例10：(1R,4R)-2-苄基-5-(叔丁氧基)甲酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
在一个250毫升三口烧瓶中氮气保护下加入氢化锂铝（5.73 g, 0.15 mol）和无水四氢呋喃（100 ml），加热至回流后分批缓慢加入固体(1R,4R)-2-苯甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷（7.91 g, 0.037 mol），加毕回流搅拌1 h，反应液冷却后，分批加入十水合硫酸钠至反应完全，加入二碳酸二叔丁酯（8.0 g, 0.037 mol），继续搅拌1 h后过滤，滤饼以热四氢呋喃洗涤，滤液合并，旋转蒸发后经硅胶柱层析纯化，得无色油状物8.20 g，产率80%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.22 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 19.2, 12.1 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.67 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.80 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 1.61 (dd, J = 24.9, 9.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 2.9 Hz, 9H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 154.6, 137.7, 127.5, 127.4, 126.1, 64.5, 57.4, 56.3, 54.1, 39.6, 27.1。
实施例11：(1R,4R)-2-甲基-5-(叔丁氧基)甲酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
在一个250毫升三口烧瓶中氮气保护下加入氢化锂铝（1.71 g, 45 mmol）和无水四氢呋喃（50 ml），加热至回流后分批缓慢加入固体(1R,4R)-2-(叔丁氧基)甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷（2.25 g, 10.6 mmol），加毕回流搅拌1 h。反应液冷却后，分批加入十水合硫酸钠至反应完全。加入二碳酸二叔丁酯（2.31 g, 10.6 mmol），继续搅拌1 h后过滤，滤饼以热四氢呋喃洗涤，滤液合并，旋转蒸发后经硅胶柱层析纯化，得无色油状物1.55 g，产率69%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.87 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 19.2, 10.1 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 2H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.47-2.17 (m, 3H), 1.80 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 1.61 (dd, J = 24.9, 9.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 2.9 Hz, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.1, 60.9, 57.4, 56.3, 54.1, 50.7, 39.6, 32.6, 27.0。
以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可进行若干改进和补充，这些可能的改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.如通式I所示的2,5-二氮杂双环庚烷类化合物：
式中：R为-R1、-C(=O)R2或-C(=O)OR3；
其中R1为氢、或C1-C15的饱和或不饱和的取代基；R2为氢、或C1-C15的饱和、不饱和或芳香的取代基；R3为C1-C15的饱和、不饱和或芳香的取代基。
2.根据权利要求1所述的2,5-二氮杂双环庚烷类化合物，其特征在于：R1为C1-C15的饱和或不饱和的取代基，其为含碳环或杂环、或含直链或支侧链、或含杂原子的取代基。
3.根据权利要求1或2所述的2,5-二氮杂双环庚烷类化合物，其特征在于：R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、庚基、环己基甲基、辛基、壬基、癸基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、3-氟苄基、3-氯苄基、4-(1-苄基)哌啶基、3-(1-苄基)哌啶基。
4.根据权利要求1所述的2,5-二氮杂双环庚烷类化合物，其特征在于：R2为C1-C15的饱和、不饱和或芳香的取代基时，其为含碳环或杂环、或含直链或支侧链、或含杂原子的取代基。
5.根据权利要求1或4所述的2,5-二氮杂双环庚烷类化合物，其特征在于：R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、庚基、环己甲基、辛基、壬基、癸基、苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、环戊基、环己基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
6.根据权利要求1所述的2,5-二氮杂双环庚烷类化合物，其特征在于：R3为C1-C15的饱和、不饱和或芳香的取代基为含碳环或杂环、或含直链或支侧链、或含杂原子的取代基。
7.根据权利要求1或6所述的2,5-二氮杂双环庚烷类化合物，其特征在于：R3为苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、环己基、苯基。
8.根据权利要求1、2、4或6所述的2,5-二氮杂双环庚烷类化合物，其特征在于：化合物选自
(1R,4R)-3-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-甲基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-乙基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-丙基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-环戊基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-环己基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-环己基甲基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-(1-苄基-4-哌啶基)-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-(1-苄基-3-哌啶基)-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-烯丙基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-苄基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-乙酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-丙酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-特戊酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-环戊甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-环己甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-苯甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-(4-甲氧基)苯甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-(甲氧基)甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-(乙氧基)甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-(烯丙氧基)甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-(苄氧基)甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
(1R,4R)-2-(叔丁氧基)甲酰基-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷。
9.权利要求1-8中任一项所述2,5-二氮杂双环庚烷类化合物在合成2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷及其衍生物中的应用。
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