CN103547569A - N-取代内酰胺化合物的制造方法 - Google Patents

N-取代内酰胺化合物的制造方法 Download PDF

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Abstract

通过具有下述工序的N-取代内酰胺化合物(3)的制造方法，能够以高收率制造N-取代内酰胺化合物(3)，其中，所述工序是使内酯化合物(1)与H2N-R1所示的胺化合物(2)在水的存在下进行反应的工序。[式中，Ra表示可以具有取代基的亚甲基，Rb表示可以具有取代基的2价的脂环式烃基或可以具有取代基的2价的杂环基，Rc表示可以具有取代基的亚甲基，m表示1或2，n表示0、1、2或3]。

Description

N-取代内酰胺化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及N-取代内酰胺化合物的制造方法。
背景技术
式(3)所示的N-取代内酰胺化合物作为化学原料、医药农药的制造中间体等是有用的(例如，参照US2009／281331)。
[式中，R1表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳香族烃基或可以具有取代基的杂环基，Ra表示可以具有取代基的亚甲基，Rb表示可以具有取代基的2价的脂环式烃基或可以具有取代基的2价的杂环基，Rc表示可以具有取代基的亚甲基，m表示1或2，n表示0、1、2或3。]
作为N-取代内酰胺化合物的制造方法，例如，在Tetrahedron，Vol.60(2004)p.4567-4578中公开了如下方法：通过将γ-丁内酯与苄胺加热到220℃而使其在不存在溶剂的条件下进行反应，获得N-苄基-吡咯烷-2-酮。另外，在J.Org.Chem.，Vol.73(2008)p.8627-8630中公开了如下方法：在1，4-二噁烷中，在1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的存在下，用微波将γ-丁内酯与苄胺加热到220℃，由此使其反应，获得N-苄基-吡咯烷-2-酮。
在前者的方法中，N-取代内酰胺化合物的收率未必能够满足需要，另外，在后者的方法中，需要产生微波的特殊反应设备。
因此，寻求一种新的方法，其不需要特殊的设备，能够以高收率制造N-取代内酰胺化合物。
发明内容
本发明提供式(3)所示的N-取代内酰胺化合物(N-取代内酰胺化合物(3))的制造方法，其具有使式(1)所示的内酯化合物(内酯化合物(1))与式(2)所示的胺化合物(胺化合物(2))在水的存在下进行反应的工序，
Figure BDA0000418769020000021
[式中，Ra表示可以具有取代基的亚甲基，Rb表示可以具有取代基的2价的脂环式烃基或可以具有取代基的2价的杂环基，Rc表示可以具有取代基的亚甲基，m表示1或2，n表示0、1、2或3。]
Figure BDA0000418769020000022
[式中，R1表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳香族烃基或可以具有取代基的杂环基。]
Figure BDA0000418769020000023
[式中，R1、Ra、Rb、Rc、m及n各自如上述定义所示。]
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
作为Rb所示的2价的脂环式烃基，可列举出例如环烷烃二基、环烯烃二基、环炔烃二基。
作为环烷烃二基，可列举出例如，环丙烷二基(环丙烷-1，1-二基、环丙烷-1，2-二基)、环丁烷二基(环丁烷-1，1-二基、环丁烷-1，2-二基等)、环戊烷二基(环戊烷-1，1-二基、环戊烷-1，2-二基等)、环己烷二基(环己烷-1，1-二基、环己烷-1，2-二基等)、环庚烷二基(环庚烷-1，1-二基、环庚烷-1，2-二基等)、环辛烷二基(环辛烷-1，1-二基、环辛烷-1，2-二基等)、环壬烷二基(环壬烷-1，1-二基、环壬烷-1，2-二基等)、环癸烷二基(环癸烷-1，1-二基、环癸烷-1，2-二基等)等的C3～C10环烷烃二基。
作为环烯烃二基，可列举出例如，环丁烯二基(2-环丁烯-1，1-二基、1-环丁烯-1，2-二基、2-环丁烯-1，2-二基等)、环戊烯二基(2-环戊烯-1，1-二基、1-环戊烯-1，2-二基等)、环己烯二基(2-环己烯-1，1-二基、1-环己烯-1，2-二基等)、环庚烯二基(2-环庚烯-1，1-二基、1-环庚烯-1，2-二基等)、环辛烯二基(2-环辛烯-1，1-二基、1-环辛烯-1，2-二基等)、环壬烯二基(2-环壬烯-1，1-二基、1-环壬烯-1，2-二基等)、环癸烯二基(2-环癸烯-1，1-二基、1-环癸烯-1，2-二基等)等的C4～C10环烯烃二基。
作为环炔烃二基，可列举出例如，环辛炔二基(2-环辛炔-1，1-二基、3-环庚炔-1，2-二基等)、环壬炔二基(2-环壬炔-1，1-二基、3-环壬炔-1，2-二基等)、环癸炔二基(2-环癸炔-1，1-二基、3-环癸炔-1，2-二基等)等的C8～C10环炔烃二基。
作为Rb所示的2价的杂环基，可列举出例如，包含选自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3个杂原子的单环或二环式的芳香族或非芳香族的2价的杂环基。作为具体例子，可列举出吡咯二基、噻吩二基、呋喃二基、吡唑二基、咪唑二基、噁唑二基、异噁唑二基、噁二唑二基、三唑二基、噻二唑二基、异噻唑二基等的5元芳香族杂环基；吡啶二基、哒嗪二基、嘧啶二基、吡嗪二基等的6元芳香族杂环；吡咯烷二基、吡咯啉二基、咪唑啉二基、吡唑烷二基、吡唑啉二基、噁唑烷二基、噻唑烷二基等的5元非芳香族杂环基；吡喃二基、哌啶二基、四氢吡啶二基、二氢吡啶二基、哌嗪二基、吗啉二基、硫代吗啉二基等的6元非芳香族杂环基；吲哚二基、异吲哚二基、苯并噻吩二基、异苯并噻吩二基、苯并呋喃二基、异苯并呋喃二基、吲唑二基、苯并咪唑二基、咪唑并吡啶二基、苯并噻唑二基、喹啉二基、异喹啉二基等的二环式芳香族杂环基；吲哚啉二基、异吲哚啉二基、二氢苯并噻喃(thiochroman)二基、二氢苯并吡喃(chroman)二基等的二环式非芳香族杂环基。
作为R1所示的芳烷基，可列举出例如，C7～C12的芳烷基，具体来说可列举出苄基、苯乙基、萘甲基等。
作为R1所示的烯基，可列举出例如，C2～C10的烯基，具体来说可列举出乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
作为R1所示的炔基，可列举出例如，C2～C10的炔基，具体来说可列举出乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
作为R1所示的芳香族烃基，可列举出例如，C6～C10的芳基，具体来说可列举出苯基、萘基等。
作为R1所示的杂环基，可列举出例如，含有从氮原子、氧原子及硫原子中独立选择的1～3个杂原子的单环或二环式的芳香族或非芳香族的杂环基等。作为具体例子，可列举出吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基等的5元芳香族杂环基；吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等的6元芳香族杂环；吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑基等的5元非芳香族杂环基；吡喃基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等的6元非芳香族杂环基；吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基等的二环式芳香族杂环基；吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并吡喃基等的二环式非芳香族杂环基。
作为亚甲基、2价的脂环式烃基、2价的杂环基、芳烷基、芳香族烃基及杂环基可以具有的取代基，可列举出例如，卤素原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、烷氧基、环烷氧基、硝基、氰基、烷基、环烷基、芳基(该芳基可以具有烷基、卤素原子、硝基)，可以取代1个或多个。另外，作为烯基及炔基可以具有的取代基，可列举出例如，卤素原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、烷氧基、硝基、氰基、芳基(该芳基可以具有烷基、卤素原子、硝基)，可以取代1个或多个。
在此，作为烷氧基，可列举出例如，直链或支链的C1～C10烷氧基，具体来说可列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等。
作为环烷氧基，可列举出例如，C4～C10环烷氧基，具体来说可列举出环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基、环壬氧基、环癸氧基等。
作为烷基，可列举出例如，直链或支链的C1～C10烷基，具体来说可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。优选可列举出甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基等。
作为环烷基，可列举出例如，C4～C10环烷基，具体来说可列举出环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。
作为芳基，可列举出例如，C6～C10芳基，具体来说可列举出苯基、萘基等。
R1优选为可以具有取代基的芳烷基或可以具有取代基的烯基，更优选为可以具有取代基的苄基或可以具有取代基的烯丙基。
Ra优选为亚甲基。
m优选为1。
Rb优选为可以具有取代基的2价的环烷烃二基或可以具有取代基的单环式的2价的杂环基，进一步优选为可以具有取代基的2价的环烷烃二基，特别优选为可以具有取代基的2价的C3～C6的环烷烃二基。
Rc优选为亚甲基。
n优选为0或1、更优选为0。
作为内酯化合物(1)，可列举出γ-内酯化合物、δ-内酯化合物、ε-内酯化合物等，优选可列举出γ-内酯化合物。另外，作为内酯化合物(1)，可例示以下的式(1-1)～(1-12)所示的化合物。在内酯化合物(1)具有不对称碳的情况下，内酯化合物(1)可以为光学活性体。
Figure BDA0000418769020000061
特别优选的内酯化合物(1)是指，Ra为亚甲基、Rb为可以具有取代基的2价的环烷烃二基、m为1及n为0的内酯化合物(1)。特别优选以下的式(1’)所示的内酯化合物(1)。
Figure BDA0000418769020000071
(式中，Rd表示可以具有取代基的碳数1～4的烷烃二基。)
所述式(1’)所示的内酯化合物(1)相当于在上述的内酯化合物(1)的具体例子中式(1-1)～式(1-6)、式(1-9)各自表示的化合物。
作为胺化合物(2)，可列举出例如，烯丙基胺、苯胺、氯苯胺、二氯苯胺、三氯苯胺、氟苯胺、甲氧基苯胺、二甲氧基苯胺、硝基苯胺、二硝基苯胺、氨基呋喃、氨基吡咯、氨基噻吩、氨基吡喃、氨基吡啶、苄胺、氯苄胺、二氯苄胺、三氯苄胺、氟苄胺、甲氧基苄胺、二甲氧基苄胺、硝基苄胺、二硝基苄胺、氯苄胺、二氯苄胺、三氯苄胺、氟苄胺、甲基苄胺、乙基苄胺、甲氧基苄胺、二甲氧基苄胺、氨基甲基苄腈(benzonitrile)、苯乙基胺及萘甲基胺，优选可列举出烯丙基胺、苄胺及甲氧基苄胺。
作为N-取代内酰胺化合物(3)，可例示以下的式(3-1)～(3-48)所示的化合物。在N-取代内酰胺化合物(3)具有不对称碳的情况下，N-取代内酰胺化合物(3)可以为光学活性体。
Figure BDA0000418769020000072
Figure BDA0000418769020000081
Figure BDA0000418769020000091
Figure BDA0000418769020000101
通过使内酯化合物(1)与胺化合物(2)在水的存在下进行反应的工序，来制造N-取代内酰胺化合物(3)。
内酯化合物(1)为市售的化合物、或可以利用市售的化合物而容易地制备。例如，可以按照US2009／163722进行制备。
相对于内酯化合物(1)1摩尔，胺化合物(2)的使用量为0.8～10摩尔、优选为1～6摩尔、更优选为1.1～4摩尔、进一步优选为1.7～3摩尔的范围内。
相对于内酯化合物(1)1摩尔，本工序中的水的使用量优选为3～500摩尔、更优选为4～210摩尔的范围内。
本工序是在水的存在下的反应，通常是使水作为溶剂的反应，也可以在水与有机溶剂的混合溶剂中使其进行反应。作为所述有机溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族烃(苯、甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、二氯苯等)、卤素化烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯丁烷等)、醚(四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚、甲基叔丁基醚、二乙基醚等)、醇(甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等)、腈(乙腈、丙腈等)、及它们的2种以上的混合物。作为优选的有机溶剂，可列举出甲醇及乙醇。例如相对于内酯化合物(1)的1重量份，有机溶剂的使用量为0～100重量份、优选为0.1～20重量份、更优选为0.1～2重量份的范围内。
本工序中优选加入添加剂。作为所述添加剂，可列举出例如，无机酸(氯化氢、溴化氢、氟化氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸等)、有机酸(甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸等)、酸性离子交换树脂、γ-氧化铝、N-羟基苯并三唑、四丁基溴化铵等。作为优选的添加剂，可列举出甲苯磺酸及γ-氧化铝。
反应温度为例如100～300℃、优选为130～210℃、更优选为160～210℃的范围内。
本工序还优选在加压条件下进行。在加压条件下进行时的压力为例如0.1～5MPa、优选为0.5～2MPa的范围内。
本工序中，通过对反应中获得的混合物施加后处理，能够分离N-取代内酰胺化合物(3)。例如，通过混合反应混合物和水后，根据需要进一步混合可与水分液的有机溶剂，进行分液，由此能够使过量的胺化合物(2)、添加剂、它们水解后的分解成分分配到水层，另一方面，使N-取代内酰胺化合物(3)分配到有机层。在上述后处理时使反应混合物与水混合后，加入酸而呈酸性，或者，通过将酸性水溶液与反应混合物混合，使分液操作时的水层酸性化，能够将过量的胺化合物(2)有效地分配到水层。该水层的pH的优选的范围为1～7、更优选的范围为4～6。
作为可与水分液的有机溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族烃(苯、甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、二氯苯等)、卤素化烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯丁烷等)、醚(甲基叔丁基醚等)、酮(甲基异丁基酮等)、酯(乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、及它们的二种以上的混合物。
通过分液获得的有机层还可以进一步赋予水清洗、无机盐水清洗、碱性水清洗或酸性水清洗等。水清洗、无机盐水清洗、碱性水清洗或酸性水清洗等可以反复进行。
可以将包含由此获得的N-取代内酰胺化合物(3)的溶液直接用作化学原料、医药农药的制造中间体等，或者也可以通过溶剂浓缩等分离N-取代内酰胺化合物(3)，将分离后的N-取代内酰胺化合物(3)用作化学原料、医药农药的制造中间体等。N-取代内酰胺化合物(3)还可以通过柱色谱、重结晶等的方法进行精制。
实施例
以下，通过实施例对本发明进一步详细说明。
实施例1(1R，5S)-3-苄基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(化合物A)的合成
向200mL高压釜中加入包含(1R，5S)-6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(化合物B)15.0g(118.6mmol)的甲苯溶液19.3g、苄胺25.7g(239.7mmol)和水64.8g(3.6mol)并混合后，在0.9MPa的压力条件下加热到180℃。在相同温度下搅拌10小时，冷却到35℃后，向反应混合液中滴加1N盐酸12.2g(117.1mmol)，调节到pH4。将该反应混合液用甲基叔丁基醚45g提取2次。对该反应质量进行定量，结果包含化合物A24.1g(111.8mmol、收率94.3％)。混合所得有机层，用水45g清洗1次，将有机层在减压条件下馏去溶剂，进行浓缩。向浓缩液中加入庚烷64g，升温至65℃后，加入活性炭1.5g，在相同温度下搅拌0.5小时。将该混合物过滤，用庚烷45g对过滤残渣进行清洗。将所得滤液和清洗液混合，在减压条件下馏去溶剂，进行浓缩。向所得浓缩液中加入庚烷60g，升温至47℃，加入(1R，5S)-3-苄基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮0.02g，搅拌1小时。然后，冷却至5℃，过滤析出后的结晶。将所得结晶进一步用5℃的庚烷38g进行清洗后，减压干燥，获得包含21.52g(99.9mmol、收率84.3％)化合物A的白色结晶21.57g。利用HPLC并依据下述条件进行分析，求出收率。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34～7.24(5H，m)，4.50(1H，d，J=14Hz)，4.15(1H，d，J=15Hz)，3.37(1H，dd，J=7Hz，11Hz)，2.99(1H，d，J=11Hz)，1.85(1H，d，J=7Hz)，1.58(1H，dd，J=7Hz，7Hz)，1.09(3H，s)，0.94(3H，s)
[HPLC条件]
柱：CAPCELLPAC C18MGIII、4.6mmφ×100mm，3μm(资生堂制)
流速：1.35ml／min
检测波长：UV220nm
移动相：A液(0.1％磷酸)／B液(乙腈)
梯度条件：
时间(分钟) 0 45
A液 95 30
B液 5 70
柱温度：35℃
实施例2化合物A的合成
向200mL高压釜中加入包含7.58g(60.1mmol)化合物B的甲苯溶液9.82g、苄胺12.87g(120mmol)和水32.5g(1.80mol)并混合后，在0.7MPa的压力下、加热到170℃。在相同温度下搅拌15小时，获得包含12.3g(57.3mmol、收率95.6％)化合物A的反应混合物。在与实施例1相同的HPLC条件下分析反应混合物，求出收率。
实施例3化合物A的合成
向1000mL高压釜中加入包含50.0g(396.3mmol)化合物B的甲苯溶液64.77g、苄胺84.9g(792.7mmol)和水214g(11.9mol)并混合后，在1.6MPa的压力下、加热到195℃。在相同温度下搅拌10小时，获得包含81.56g(378.9mmol、收率95.6％)化合物A的反应混合物。在与实施例1相同的HPLC条件下分析反应混合物，求出收率。
实施例4～10、比较例1化合物A的合成
用表1中记载的量代替实施例2中记载的水量，除了水量以外，与实施例2同样地进行反应。结果如表1所示。
[表1]
Figure BDA0000418769020000141
实施例11化合物A的合成
向200mL高压釜中加入包含11.36g(90.1mmol)化合物B的甲苯溶液14.71g、苄胺19.3g(180mmol)、水16.2g(899mmol)和甲醇22.7g并混合后，在1.0MPa的压力下、加热到160℃。在相同温度下搅拌21小时，获得包含17.5g(81.3mmol、收率90.3％)化合物A的反应混合物。在与实施例1相同的HPLC条件下分析反应混合物，求出收率。
实施例12化合物A的合成
向200mL高压釜中加入包含7.57g(60.0mmol)化合物B的甲苯溶液9.81g、苄胺12.85g(120mmol)、水10.84g(600mmol)和甲醇15.1g并混合后，在1.2MPa的压力下、加热到170℃。在相同温度下搅拌15小时，获得包含12.1g(56.2mmol、收率93.5％)化合物A的反应混合物。在与实施例1相同的HPLC条件下分析反应混合物，求出收率。
实施例13化合物A的合成
向200mL高压釜中加入化合物B5.05g(39.6mmol、含量99.0％)、苄胺8.49g(79.3mmol)、水17.96g(997mmol)和甲醇10.03g并混合后，在0.9MPa的压力下、加热到165℃。在相同温度下搅拌12小时，获得包含8.39g(39.0mmol、收率98.5％)化合物A的反应混合物。
然后，加入35％盐酸3.99g，使其成为pH5后，用甲苯15g提取2次。合并所得有机层，在减压条件下馏去溶剂并浓缩后，流入庚烷23g。冷却至10℃，过滤析出后的结晶，用庚烷14g进行清洗、干燥。获得化合物A的结晶7.05g(32.7mmol、收率82.5％)。在与实施例1相同的HPLC条件下分析反应混合物，求出收率。
实施例14化合物A的合成
向200mL高压釜中加入包含11.34g(90.0mmol)化合物B的甲苯溶液14.69g、苄胺16.39g(153mmol)、水16.2g(900mmol)和甲醇22.78g并混合后，在1.2MPa的压力下、加热到170℃。在相同温度下搅拌15小时，获得包含17.96g(83.4mmol、收率92.8％)化合物B的反应混合物。在与实施例1相同的HPLC条件下分析反应混合物，求出收率。
实施例15化合物A的合成
向200mL高压釜中加入包含7.57g(60.0mmol)化合物B的甲苯溶液9.80g、苄胺32.1g(300mmol)和水10.8g(600mol)并混合后，在0.6MPa的压力下、加热到170℃。在相同温度下搅拌15小时，获得包含11.8g(54.9mmol、收率91.5％)化合物A的反应混合物。在与实施例1相同的HPLC条件下分析反应混合物，求出收率。
实施例16化合物A的合成
向200ml高压釜中加入包含11.34g(89.9mmol)化合物B的甲苯溶液14.69g、苄胺19.26g(179.8mmol)、水16.25g(899mmol)、甲醇22.71g和对甲苯磺酸·1水合物3.51g(18.0mmol)并混合后，在1.2MPa的压力下、加热到170℃。在相同温度下搅拌15小时，在与实施例1相同的HPLC条件下定量分析所得反应混合物。化合物A相对于化合物B的收率为95.4％。
实施例17化合物A的合成
向100ml高压釜中加入包含3.78g(30.0mmol)化合物B的甲苯溶液4.90g、苄胺3.54g(33.0mmol)、水5.5g(305mmol)和γ氧化铝0.38g(3.00mmol)并混合，在高压釜中加热到170℃。在相同温度下搅拌15小时，向所得反应混合物中加入水并搅拌后，进行分液，在与实施例1相同的HPLC条件下定量分析有机层和水层。化合物A相对于化合物B的收率为89.9％。
实施例18化合物A的合成
向1000mL高压釜中加入包含50.0g(396.3mmol)化合物B的甲苯溶液64.77g、苄胺84.9g(792.7mmol)和水214g(11.9mol)并混合后，在2.0MPa的压力下、加热到210℃。在相同温度下搅拌10小时，获得包含81.90g(380.4mmol、收率96.0％)化合物A的反应混合物。在与实施例1相同的HPLC条件下进行分析，求出收率。
实施例19(1R，5S)-3-烯丙基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的合成
向100ml高压釜中加入化合物B5.0g(39.6mmol)、烯丙基胺4.53g(79.3mmol)和水21.4g(1.19mol)并混合后，在加压下、加热到175℃。在相同温度下搅拌15小时，在与实施例1相同的HPLC条件下定量分析所得反应混合物。相对于化合物B的收率为100％。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.75-5.65(1H，m)，5.22-5.16(2H，m)，3.84(1H，dd，J=7Hz，15Hz)，3.72(1H，dd=7Hz，15Hz)，3.48(1H，dd，J=7Hz，11Hz)，3.08(1H，d，J=11Hz)，1.81(1H，d，J=7Hz)，1.61(1H，dd，J=6Hz，6Hz)，1.11(3H，s)，1.01(3H，s)
实施例20(1R，5S)-6，6-二甲基-3-[(1S)-1-苯乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的合成
向100ml高压釜中加入化合物B5.00g(39.6mmol)、(S)-(-)-1-苯乙基胺9.61g(79.3mmol)和水21.4g(1.2mol)并混合后，在加压下、加热到175℃。在相同温度下搅拌37.5小时，在与实施例1相同的HPLC条件下定量分析所得反应混合物。(1R，5S)-6，6-二甲基-3-[(1S)-1-苯乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮相对于化合物B的收率为91％。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.23(5H，m)，5.39(1H，q，J=8Hz)，3.45(1H，dd，J=7Hz，11Hz)，2.78(1H，d，J=10Hz)，1.82(1H，s)，1.78(1H，dd，J=2Hz，7Hz)，1.52(3H，d，J=7Hz)，1.01(3H，s)，0.64(3H，s)
实施例21(1R，5S)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的合成
向100ml高压釜中加入化合物B8.00g(63.42mmol)、4-甲氧基苄胺17.4g(126.8mmol)和水11.43g(0.63mol)并混合后，在加压下、加热到175℃。在相同温度下搅拌47.5小时，在与实施例1相同的HPLC条件下定量分析所得反应混合物。(1R，5S)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮相对于化合物B的收率为94％。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.19-7.16(2H，m)，6.89-6.83(2H，m)，4.39(1H，d，J=15Hz)，4.13(1H，d，J=14Hz)，3.80(3H，s)，3.35(1H，dd，J=7Hz，11Hz)，2.98(1H，d，J=11Hz)，1.83-1.81(1H，m)，1.55(1H，dd，J=6Hz，6Hz)，1.08(3H，s)，0.92(3H，s)
产业上的可利用性
根据本发明，能够以高收率制造作为化学原料、医药农药的制造中间体等有用的式(1)的N-取代内酰胺化合物。

Claims (9)

1.一种式(3)所示的N-取代内酰胺化合物的制造方法，包括使式(1)所示的内酯化合物与式(2)所示的胺化合物在水的存在下进行反应的工序，
式中，Ra表示可以具有取代基的亚甲基，Rb表示可以具有取代基的2价的脂环式烃基或可以具有取代基的2价的杂环基，Rc表示可以具有取代基的亚甲基，m表示1或2，n表示0、1、2或3，
Figure FDA0000418769010000012
式中，R1表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳香族烃基或可以具有取代基的杂环基，
式中，R1、Ra、Rb、Rc、m及n各自如上述定义所示。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
使式(1)所示的内酯化合物与式(2)所示的胺化合物在100～300℃下进行反应。
3.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
在0.1～5MPa的加压条件下进行。
4.根据权利要求2所述的制造方法，其中，
在0.1～5MPa的加压条件下进行。
5.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
相对于式(1)所示的内酯化合物1摩尔，水的使用量为3～500摩尔的范围内。
6.根据权利要求2所述的制造方法，其中，
相对于式(1)所示的内酯化合物1摩尔，水的使用量为3～500摩尔的范围内。
7.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
式(1)所示的内酯化合物为γ-内酯化合物、δ-内酯化合物或ε-内酯化合物。
8.根据权利要求2所述的制造方法，其中，
式(1)所示的内酯化合物为γ-内酯化合物、δ-内酯化合物或ε-内酯化合物。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的制造方法，其中，
R1为可以具有取代基的苄基或可以具有取代基的烯丙基。
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