JP2008024596A

JP2008024596A - 光学活性２，６−ビスアミノメチルピリジン誘導体とその製造方法およびその使用

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Publication number: JP2008024596A
Application number: JP2006195022A
Authority: JP
Inventors: Kazutaka Shibatomi; 一孝柴富
Original assignee: Toyohashi University of Technology NUC
Current assignee: Toyohashi University of Technology NUC
Priority date: 2006-07-18
Filing date: 2006-07-18
Publication date: 2008-02-07
Anticipated expiration: 2026-07-18
Also published as: JP5232989B2

Abstract

【課題】有機金属錯体触媒を用いた種々の不斉合成反応，例えばβケトエステル化合物の不斉フッ素化反応などにおいて，高い不斉収率を達成可能な配位子として有用な光学活性アミン化合物の提供。
【解決手段】化学式（１）で示される光学活性アミン化合物。
化学式（１）

（化学式（１）中，Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は水素原子または保護されていてもよい水酸基もしくはアリール基を表す）
【選択図】なし

Description

本発明は，医薬，農薬等の合成中間体として有用な光学活性化合物を与える不斉触媒反応およびその触媒である光学活性２，６−ビスアミノメチルピリジン誘導体，更にはその触媒の製造法に関する。

有機金属錯体触媒を用いた各種の不斉合成反応の開発は，様々な光学活性化合物の選択的な合成法の研究として活発に行われている。かかる不斉合成反応において高い不斉収率を達成するためには、反応に使用する触媒を構成する配位子の分子設計が重要である。なかでも光学活性含窒素化合物はその窒素原子の金属への高い配位力から種々の不斉反応へ用いられてきた（非特許文献１参照）。近年，カルボニル化合物の不斉フッ素化反応への光学活性錯体触媒の適用が盛んに研究されてきており，柴田らが高い不斉収率の達成を報告している（非特許文献２参照）。

Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１００，２１５９−２２３１（２０００）Ａｎｇｅｗ．ＣｈｅｍＩｎｔ．Ｅｄ．，４４，４２０４−４２０７（２００５）

これら不斉触媒には反応目的に応じた，多種多様性が要求されるところ，本発明者による光学活性２，６−ビスアミノメチルピリジン誘導体に関しては，合成例もその触媒反応についても報告例がなかった。これら不斉触媒には高選択性及び高反応活性のみならず、反応目的に応じた多種多様性が要求され，さらに比較的容易に合成可能であること、また化学的に安定であること等が実用化に際して特に必要とされる。従来の研究においても種々の優れた触媒が開発されているが、近年の医農薬開発研究へのコンビナトリアルケミストリー導入にも関連して、基質適用範囲の更なる拡大が要求されており、新規な高活性不斉触媒の開発が強く求められている。

本発明者は上記課題を解決すべく鋭意研究を進めた結果、光学活性２，６−ビスアミノメチルピリジン誘導体の金属錯体が不斉合成反応の触媒として有効にはたらくことを見いだし，本発明を完成させたものである。本発明は以下の［１］〜［４］に記載の事項により特定される。

［１］化学式（３）で示される光学活性アミン化合物。
化学式（３）

（化学式（３）中，Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は水素原子または保護されていてもよい水酸基，アリール基を表す）

［２］化学式（４）で示されるビス（ブロモメチル）ビナフチル化合物と２，６−ビス（アミノメチル）ピリジンを塩基存在下で作用させ，［１］に記載の化学式（３）で示される光学活性アミン化合物を製造する方法。
化学式（４）

（化学式（４）中，Ｒ_５、Ｒ_６は水素原子または保護されていてもよい水酸基もしくはアリール基を表す）

［３］不斉触媒反応において、［１］に記載の化学式（３）で表される光学活性２，６−ビスアミノメチルピリジン誘導体に金属を配位してなる錯体の触媒としての使用。

［４］［３］の使用における不斉触媒反応がβケトエステル化合物の不斉フッ素化反応である、［１］に記載の化学式（３）で表される光学活性２，６−ビスアミノメチルピリジン誘導体に金属を配位してなる錯体の触媒としての使用。

化学式（５）で示される光学活性アミン化合物は，有機金属錯体触媒を用いた種々の不斉合成反応において，配位子として適用可能であり，例えばβケトエステル化合物の不斉フッ素化反応に適用すると，高い不斉収率を達成することができる。
化学式（５）

（化学式（５）中，Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は水素原子または保護されていてもよい水酸基もしくはアリール基を表す）

また該光学活性アミン化合物は、比較的汎用な化合物から、平易な反応工程により、容易に得ることができる不斉合成触媒としての意義を有する。すなわち、化学式（２）で示されるビス（ブロモメチル）ビナフチル化合物と２，６−ビス（アミノメチル）ピリジンを塩基存在下で作用させることにより製造できる。
化学式（６）

（化学式（６）中，Ｒ_５、Ｒ_６は水素原子または保護されていてもよい水酸基もしくはアリール基を表す）

上記化学式（１）、（２）中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６が表す保護されていてもよい水酸基における水酸基の保護基としては、例えばメチル基、メチルチオメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、１−（２−クロロエトキシ）エチル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基などの置換基を有していてもよいアルキル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基などの置換基を有していてもよいアラルキル基；アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基などのアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；トリメチルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などの三置換シリル基などが挙げられる。

また上記化学式（５）、化学式（６）中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６が表すアリール基としては置換基を有してもよいフェニル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基などが挙げられる。

例えば、化学式（７）で表される光学活性アミン化合物は本発明に含まれる。
化学式（７）

（化学式（７）中，Ｒ_１、Ｒ_２は水素原子または保護されていてもよい水酸基もしくはアリール基を表す）

この本発明に含まれる上記化学式（７）で示される光学活性アミン化合物は、例えば、下記のスキームに従って製造することができる。
化学式（８）

また出発原料として（Ｓ）−２，２’−（ビスブロモメチル）−１，１’−ビナフチル（Ｒ＝水素原子）を用いた場合，２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジンにアジ化ナトリウムを作用させジアジドとし，さらにパラジウム存在下で水素を作用させ２，６−ビス（アミノメチル）ピリジンとした後，（Ｓ）−２，２’−（ビスブロモメチル）−１，１’−ビナフチルを水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などの無機塩基もしくはトリエチルアミン、ピリジン、ルチジンなどのアミン類と共に作用させて化学式（９）に示す光学活性アミンを得ることができる。
化学式（９）

さらに，上記において出発原料として（Ｓ）−３，３’−ジメトキシ−２，２’−（ビスブロモメチル）−１，１’−ビナフチル（Ｒ＝メトキシ基）を用いると化学式（１０）に示す光学活性アミンを得ることができる。
化学式（１０）

また，出発原料として（Ｓ）−３，３’−ジフェニル−２，２’−（ビスブロモメチル）−１，１’−ビナフチルを用いると、化学式（１１）に示す光学活性アミンを得ることができる。
化学式（１１）

（化学式（１１）中，Ｐｈはフェニル基を表す）

これらの光学活性アミン化合物の反応液からの単離・精製は、有機化合物の合成に際して一般に用いられる方法と同様の方法によって行うことができる。例えば、混合液を水にあけ、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素などの有機溶媒で抽出し、抽出液を濃縮して得られる粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマトグラフィーなどで精製する。

以下，実施例により本発明をさらに詳しく説明するが，本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。

［実施例１］
［工程（ａ）］窒素雰囲気下，２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン２６５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍｌに溶解させて，この溶液にアジ化ナトリウム１９５ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を加え，混合液を１時間加熱還流した。反応液を水５０ｍｌに注ぎ，ジエチルエーテル５０ｍｌで抽出し，抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後，濃縮し２，６−ビス（アジドメチル）ピリジン１８９ｍｇ（１ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。得られた２，６−ビス（アジドメチル）ピリジン１８９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解させて，この溶液に５％パラジウム炭素１０ｍｇを加え，水素雰囲気下で６時間攪拌した。混合溶液をセライトでろ過して，ろ液を濃縮し２，６−ビス（アミノメチル）ピリジン１３７ｍｇ（１ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。

［工程（ｂ）］上記工程（ａ）で得られた２，６−ビス（アミノメチル）ピリジン１３７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム６９０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁させて，この溶液に（Ｓ）−２，２’−（ビスブロモメチル）−１，１’−ビナフチル９６８ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加え，混合液を４０℃に加熱し１０時間攪拌した。反応液を水５０ｍｌに注ぎ，ジクロロメタン５０ｍｌで抽出し，抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後，濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝１／１０（容量比））で精製することで，下記の物性を有する化学式（１２）に示す光学活性アミン４３０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ，収率６２％）を得た。
化学式（１２）

比旋光度：［α］_Ｄ ^２７＝＋２２６（ｃ０．４５，ＣＨＣｌ_３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ_６Ｄ_６，ＴＭＳ，ｐｐｍ）
δ：７．７４−７．７７（ｍ，８Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），
７．４８−７．５１（ｍ，８Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），
７．２０−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．００（ｍ，４Ｈ），
４．０４（ｄ，Ｊ＝１４．２，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．２，２Ｈ），
３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．１，４Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．１，４Ｈ）

［実施例２］
実施例１において，（Ｓ）−２，２’−（ビスブロモメチル）−１，１’−ビナフチル９６８ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の代わりに，（Ｓ）−３，３’−ジメトキシ−２，２’−（ビスブロモメチル）−１，１’−ビナフチル１．１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様の反応および単離操作を行うことにより，下記の物性を有する化学式（１３）に示す光学活性アミン５２８ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ，収率６５％）を得た。
化学式（１３）

比旋光度：［α］_Ｄ ^２７＝＋１２４（ｃ１．０，ＣＨＣｌ_３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ_６Ｄ_６，ＴＭＳ，ｐｐｍ），
δ：７．６６−７．７４（ｍ，１０Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），
７．２７−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｓ，４Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１２．２，４Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１４．８，２Ｈ），
３．９２（ｄ，Ｊ＝１４．８，２Ｈ），３．４２（ｓ，１２Ｈ），
３．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２，４Ｈ）

［実施例３］
実施例１において，（Ｓ）−２，２’−（ビスブロモメチル）−１，１’−ビナフチル９６８ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の代わりに，（Ｓ）−３，３’−ジフェニル−２，２’−（ビスブロモメチル）−１，１’−ビナフチル１．３ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様の反応および単離操作を行うことにより，下記の物性を有する化学式（１４）に示す光学活性アミン６９８ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ，収率７０％）を得た。
化学式（１４）

（化学式（１４）中，Ｐｈはフェニル基を表す）

比旋光度：［α］_Ｄ ^２７＝＋１９４（ｃ１．０８，ＣＨＣｌ_３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ_６Ｄ_６，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：７．８７（ｓ，４Ｈ），
７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２，４Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２，４Ｈ），
７．４９（ｂｓ，７Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝６．８，４Ｈ），
７．０２−７．１６（ｍ，１８Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６，４Ｈ），
３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．７，４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．７，２Ｈ），
３．３３（ｄ，Ｊ＝１３．７，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１２．７，４Ｈ）

次に下記化学式（１５）に従って、上記で得られた光学活性２，６−ビスアミノメチルピリジン誘導体を用いて，２−エトキシカルボニル−１−インダノンの不斉フッ素化反応を行った。
化学式（１５）

［実施例４］
窒素雰囲気下，過塩素酸ニッケル（ＩＩ）６水和物１９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）および実施例１で得られた化学式（１２）に示す光学活性アミン６９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン５ｍｌに溶解させ，モレキュラーシーブス４Ａ存在下，３時間加熱還流した。次に混合液を−１０℃に冷却して２−エトキシカルボニル−１−インダノン２０４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド３１５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えて，３時間攪拌した。反応液を水２０ｍｌに注ぎ，ジクロロメタン２０ｍｌで抽出し，抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後，濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５（容量比））で精製することで，２−エトキシカルボニル−２−フルオロ−１−インダノン２１１ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ，収率９５％，光学純度７６％ｅ．ｅ）を得た。なお、得られた２−エトキシカルボニル−２−フルオロ−１−インダノンの光学純度は、高速液体クロマトグラフィー分析（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ）、展開溶媒：ヘキサン／イソプロパノール＝９／１）により決定した。
化学式（１６）

［実施例５］
実施例４において，化学式（１７）に示す光学活性アミン６９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の代わりに、実施例２の方法で得られた化学式（１８）に示す光学活性アミン８１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を用い，２−エトキシカルボニル−１−インダノン２０４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド３１５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた後，室温に昇温し３時間攪拌した以外は実施例４と同様の操作を行った。結果を表１に示す。
化学式（１７）

化学式（１８）

［実施例６］
実施例４において，化学式（１９）に示す光学活性アミン６９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の代わりに、実施例３の方法で得られた化学式（２０）に示す光学活性アミン１００ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を用い，２−エトキシカルボニル−１−インダノン２０４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド３１５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた後，室温に昇温し３時間攪拌した以外は実施例４と同様の操作を行った。結果を表１に示す。
化学式（１９）

化学式（２０）

Claims

化学式（１）で示される光学活性アミン化合物。
化学式（１）

（化学式（１）中，Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は水素原子または保護されていてもよい水酸基もしくはアリール基を表す）
化学式（２）で示されるビスブロモメチルビナフチル化合物と２，６−ビス（アミノメチル）ピリジンを塩基存在下で作用させ，請求項１に記載の化学式（１）で示される光学活性アミン化合物を製造する方法。
化学式（２）

（化学式（２）中，Ｒ_５、Ｒ_６は水素原子または保護されていてもよい水酸基もしくはアリール基を表す）
不斉触媒反応において、請求項１に記載の化学式（１）で表される光学活性アミン化合物に金属を配位してなる錯体の触媒としての使用。
請求項３の使用における不斉触媒反応がβケトエステル化合物の不斉フッ素化反応である、請求項１に記載の化学式（１）で表される光学活性２，６−ビスアミノメチルピリジン誘導体に金属を配位してなる錯体の触媒としての使用。