CN115108939A - 反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]-金刚烷-1-醇的中间体及制法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及反式‑4‑[(2‑氨基‑3,5‑二溴苄基)氨基]‑金刚烷‑1‑醇的中间体及制法。本发明中间体的结构如式Ⅱ所示，该中间体的合成方法包括以式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物或其盐为起始原料，经缩合反应制得式Ⅱ化合物。本发明设计科学，操作简单；本发明的中间体的制备方法采用不对称合成反应，以反式‑4‑氨基‑1‑羟基金刚烷或其盐为手性源，与2‑氨基‑3,5‑二溴苯甲醛经不对称合成反应后，得到反式金刚烷氨衍生物的式Ⅱ所示的中间体，该中间体经还原反应能直接得到反式金刚烷氨衍生物，具有合成路线短、原料廉价易得、产率高、操作简单，无需拆分等特点。
Figure DDA0002979877070000011

Description

反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]-金刚烷-1-醇的中间 体及制法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]-金刚烷-1-醇的中间体及制法。
背景技术
氨溴索(Ambroxol)为溴己新体内代谢产物，能促进肺表面活性物质的分泌及气道液体的分泌，使痰中的黏多糖蛋白纤维断裂，促进黏痰溶解，显著降低痰粘度，增强支气管黏膜纤毛运动，促进痰液排出，可有效改善通气功能和呼吸困难的状况。由于氨溴索的祛痰作用显著超过溴己新，且毒性小，耐受性好，因此成为了目前常用的祛痰药物。氨溴索在1984年以盐酸盐的形式用于临床，适用于伴有痰液分泌不正常、排痰功能不良的急性/慢性肺部疾病，例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗，手术后肺部并发症的预防性治疗和早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。
国内已经有盐酸氨溴索的冻干粉针、小水针及大输液上市，且盐酸氨溴索已经全球上市30多年了，为老一代的祛痰药，临床上有效性虽然确定，但由于氨溴索进入人体内，其环己烷上的羟基会与葡萄糖醛酸结合而失效，因此，其体内代谢稳定性降低，需要一天给药2～3次，且临床患者常反应祛痰效果不尽如意。因此，临床尚急需要开发有效性更高、体内稳定性更好的新一代祛痰药品。
专利CN201910671508.7公开了二溴苄基衍生物、其立体异构体或其盐及制法和应用，所公开二溴苄基衍生物是对氨溴索上环己烷进行结构改造所得。其公开的二溴苄基衍生物相对于盐酸氨溴索而言，具有更好的药效及生物利用度和更优的祛痰效果，说明书中也公开了金刚烷氨衍生物的合成路线，但其合成的金刚烷氨衍生物是包括顺式和反式构象的消旋体，并不是单一异构体，如果想获得单一异构体还需要对其进行拆分，难度高，价格贵，不适合工业化大生产。
发明内容
申请人经过大量实验，付出了创造性的劳动之后，意外发现反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]-金刚烷-1-醇(式I化合物)及其盐具有优于盐酸氨溴索的治疗肺损伤、咳嗽及祛痰的效果。
Figure BDA0002979877050000021
本发明的目的之一在于，提供合成反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]-金刚烷-1-醇的中间体。
本发明的目的之二在于，提供该中间体的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明所述的一种合成反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]-金刚烷-1-醇的中间体，其结构如式Ⅱ所示，
Figure BDA0002979877050000022
本发明所述的中间体的合成方法，以式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物或其盐为起始原料，经缩合反应制得式Ⅱ化合物；反应式为：
Figure BDA0002979877050000023
本发明的部分实施方案中，式Ⅳ化合物的盐包括但不限局于盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐。
本发明的部分实施方案中，该合成方法包括以下步骤：将反应溶剂、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物或其盐、缚酸剂、干燥剂加入到反应釜中，加热搅拌反应，制得式Ⅱ化合物。
本发明的部分实施方案中，起始原料式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物的摩尔比为1:0.8～1:2.0，优选为1:1～1:1.5。
本发明的部分实施方案中，所述缚酸剂包括选自无机碱或/和有机碱；
优选地，所述无机碱包括但不限局于碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢化钠中的任意一种或几种；
优选地，所述有机碱包括但不限局于甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、N，N-二异丙基乙胺中的任意一种或几种。
本发明的部分实施方案中，式Ⅲ化合物与缚酸剂的摩尔比为1:1～1:5.0，优选为1:1～1:1.5。
本发明的部分实施方案中，所述反应溶剂包括但不限局于乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃中的任意一种或几种；
优选地，式Ⅲ化合物(2-氨基-3,5-二溴苯甲醛)和反应溶剂的质量体积比为1:3～1:20，优选为1:12～1:16，其中，质量单位为kg时，体积单位为L。
本发明的部分实施方案中，所述干燥剂包括但不限局于硫酸镁、硫酸钠、硫酸钙、分子筛、氯化钙中的任意一种或几种；优选地，式Ⅲ化合物(2-氨基-3,5-二溴苯甲醛)和干燥剂的摩尔比为1:0.5-1:5，优选为1:0.8～1:1.5。
本发明的部分实施方案中，所述反应温度为50℃-120℃，优选为70℃-80℃；
本发明的部分实施方案中，还包括后处理步骤，将反应液过滤，浓缩、结晶，干燥，得到式Ⅱ化合物。
重结晶的溶剂包括但不限局于甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的任意一种或几种；式Ⅲ化合物与重结晶溶剂的重量体积比为1:4～1:25，优选：1:9～1:11；重量体积单位为kg时，体积单位为L。
将本发明的结构如式Ⅱ所示的中间体与还原剂发生还原反应得到式I所示反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]-金刚烷-1-醇，反应式为：
Figure BDA0002979877050000031
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明设计科学，操作简单。本发明提供的结构如式Ⅱ所示的中间体(反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇)的制备方法，采用不对称合成反应，以反式-4-氨基-1-羟基金刚烷或其盐为手性源，与2-氨基-3,5-二溴苯甲醛经不对称合成反应后，得到反式金刚烷氨衍生物的式Ⅱ所示的中间体，该中间体经还原反应能直接得到反式金刚烷氨衍生物，具有合成路线短、原料廉价易得、产率高、操作简单，无需拆分等特点。
采用本发明方法制得的中间体质量可控、收率及纯度高，适用于工业化生产。
附图说明
附图1为式Ⅱ化合物反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的1H-NMR谱图(DMSO-d6)；
附图2为式Ⅱ化合物反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的13C-NMR谱图(DMSO-d6)；
附图3为式Ⅱ化合物反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的质谱谱图；
附图4为式I化合物反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇的1H-NMR谱图(DMSO-d6)；
附图5为式I化合物反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇MS谱图；
附图6为式V化合物反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇盐酸盐的HPLC谱图；
附图7为式V化合物反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇盐酸盐的1H-NMR谱图(DMSO-d6)；
附图8为式V化合物反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇盐酸盐的13C-NMR谱图(DMSO-d6)；
附图9为式V化合物反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇盐酸盐的红外吸收光谱谱图；
附图10为式V化合物反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇盐酸盐单晶衍射谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下实施例中，化合物的具体结构是通过质谱(MS)、核磁共振(1H NMR和13C NMR)来确定的。其中，核磁共振(1H NMR和13C NMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1H NMR)的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪。本发明实施例中所用的各原料均为市售。
实施例1-17公开了本发明的中间体的制备方法。
实施例1
本实施例公开了本发明的中间体反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的制备方法，具体包括以下步骤：
Figure BDA0002979877050000051
将0.4L无水乙醇加入到反应瓶中，搅拌下加入27.9g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(式Ⅲ化合物)、16.3g反式-4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐(式Ⅳ化合物)、15.9g无水碳酸钠、10.8g无水硫酸镁，加热至75℃反应5小时以上。TLC监控至反应完毕，常压蒸馏除去反应溶剂。后向残留物中加入0.3L无水乙醇，加热重结晶。过滤，干燥得到淡黄色粉末19.9g反式-4-[2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇，实际收率为58.0％，纯度99.1％。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δppm8.438(d，J＝1.8Hz，1H)，7.678(s，2H)，7.63-7.623(t，J＝2.5Hz，1H)，7.532(t，J＝2.2Hz，1H)，4.468(s，1H)，3.389-3.344(d，J＝3.3Hz，1H)，2.092(q，J＝3.3Hz，1H)，2.059-2.038(dd，J＝12.8，3.2Hz，2H)，1.846(m，2H)，1.771-1.752(d，J＝11.8Hz，2H)，1.700-1.679(dd，J＝13.0，3.0Hz，4H)，1.409-1.388(d，J＝12.3Hz，2H)与结构式相符。
13C-NMR(150MHz，DMSO-d6)：δppm161.04，145.52，135.37，135.32，119.89，109.47，105.15，73.48，65.99，46.03，44.70，37.31，31.11，30.31与结构式相符。
MS分子式C17H20Br2N2O理论值M为428.17。质谱分子离子峰m/z 429.33，为[M+H]+峰；质谱分子离子峰m/z 427.31，为[M-H]-峰，与结构式相符。
实施例2
本实施例公开了本发明的中间体反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的制备方法，具体包括以下步骤：
将0.4L无水乙醇加入到反应瓶中，搅拌下加入27.9g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(式Ⅲ化合物)、20.4g反式-4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐(式Ⅳ化合物)、15.9g无水碳酸钠、10.8g无水硫酸镁，加热至75℃反应5小时以上。TLC监控至反应完毕，常压蒸馏除去反应溶剂。后向残留物中加入0.25L无水乙醇，加热重结晶。过滤，干燥得到淡黄色粉末32.9g反式-4-[2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇，实际收率为76.8％，纯度98.9％。
实施例3
本实施例公开了本发明的中间体反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的制备方法，具体包括以下步骤：
将0.4L无水乙醇加入到反应瓶中，搅拌下加入27.9g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(式Ⅲ化合物)、30.5g反式-4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐(式Ⅳ化合物)、15.9g无水碳酸钠、10.8g无水硫酸镁，加热至75℃反应5小时以上。TLC监控至反应完毕，常压蒸馏除去反应溶剂。后向残留物中加入0.25L无水乙醇，加热重结晶。过滤，干燥得到淡黄色粉末36.4g反式-4-[2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇，实际收率为85.0％，纯度98.6％。
实施例4
本实施例公开了本发明的中间体反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的制备方法，具体包括以下步骤：
将0.4L无水乙醇加入到反应瓶中，搅拌下加入27.9g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(式Ⅲ化合物)、40.7g反式-4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐(式Ⅳ化合物)、15.9g无水碳酸钠、10.8g无水硫酸镁，加热至75℃反应5小时以上。TLC监控至反应完毕，常压蒸馏除去反应溶剂。后向残留物中加入0.25L无水乙醇，加热重结晶。过滤，干燥得到淡黄色粉末34.7g反式-4-[2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇，实际收率为81.0％，纯度99.7％。
实施例5
本实施例公开了本发明的中间体反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的制备方法，具体包括以下步骤：
将0.4L无水乙醇加入到反应瓶中，搅拌下加入27.9g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(式Ⅲ化合物)、22.4g反式-4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐(式Ⅳ化合物)、15.9g无水碳酸钠、10.8g无水硫酸镁，加热至75℃反应5小时以上。TLC监控至反应完毕，常压蒸馏除去反应溶剂。后向残留物中加入0.25L无水乙醇，加热重结晶。过滤，干燥得到淡黄色粉末39.6g反式-4-[2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇，实际收率为92.5％，纯度99.6％。
实施例6
本实施例公开了本发明的中间体反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的制备方法，具体包括以下步骤：
将0.4L无水乙醇加入到反应瓶中，搅拌下加入27.9g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(式Ⅲ化合物)、22.4g反式-4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐(式Ⅳ化合物)、20.7g无水碳酸钾、10.8g无水硫酸镁，加热至75℃反应5小时以上。TLC监控至反应完毕，常压蒸馏除去反应溶剂。后向残留物中加入0.25L无水乙醇，加热重结晶。过滤，干燥得到淡黄色粉末31.2g反式-4-[2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇，实际收率为72.9％，纯度98.1％。
实施例7
本实施例公开了本发明的中间体反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的制备方法，具体包括以下步骤：
将0.4L无水乙醇和四氢呋喃混合溶剂(1:1)加入到反应瓶中，搅拌下加入27.9g2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(式Ⅲ化合物)、24.4g反式-4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐(式Ⅳ化合物)、15.9g无水碳酸钠、10.8g无水硫酸镁，加热至75℃反应5小时以上。TLC监控至反应完毕，常压蒸馏除去反应溶剂。后向残留物中加入0.25L无水乙醇，加热重结晶。过滤，干燥得到淡黄色粉末30.1g反式-4-[2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇，实际收率为70.3％，纯度98.5％。
实施例8
本实施例公开了本发明的中间体反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的制备方法，具体包括以下步骤：
将0.4L四氢呋喃加入到反应瓶中，搅拌下加入27.9g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(式Ⅲ化合物)、24.4g反式-4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐(式Ⅳ化合物)、15.9g无水碳酸钠、10.8g无水硫酸镁，加热至75℃反应5小时以上。TLC监控至反应完毕，常压蒸馏除去反应溶剂。后向残留物中加入0.3L无水乙醇，加热重结晶。过滤，干燥得到淡黄色粉末27.8g反式-4-[2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇，实际收率为64.9％，纯度99.5％。
实施例9
本实施例公开了本发明的中间体反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的制备方法，具体包括以下步骤：
将0.4L无水乙醇加入到反应瓶中，搅拌下加入27.9g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(式Ⅲ化合物)、22.4g反式-4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐(式Ⅳ化合物)、10.5g无水碳酸钠、7.1g无水硫酸钠，加热至50℃反应5小时以上。TLC监控至反应完毕，常压蒸馏除去反应溶剂。后向残留物中加入0.25L无水甲醇，加热重结晶。过滤，干燥得到淡黄色粉末30.5g反式-4-[2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇，实际收率为71.2％，纯度99.4％。
实施例10
本实施例公开了本发明的中间体反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的制备方法，具体包括以下步骤：
将0.15L DMF加入到反应瓶中，搅拌下加入27.9g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(式Ⅲ化合物)、24.4g反式-4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐(式Ⅳ化合物)、4.0g氢氧化钠、9.6g无水硫酸镁，加热至90℃反应5小时以上。TLC监控至反应完毕，常压蒸馏除去反应溶剂。后向残留物中加入0.3L无水甲醇，加热重结晶。过滤，干燥得到淡黄色粉末27.9g反式-4-[2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇，实际收率为65.2％，纯度98.5％。
实施例11
本实施例公开了本发明的中间体反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的制备方法，具体包括以下步骤：
将0.45L无水乙醇加入到反应瓶中，搅拌下加入27.9g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(式Ⅲ化合物)、24.4g反式-4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐(式Ⅳ化合物)、5.6氢氧化钾、10.8g无水硫酸镁，加热至70℃反应5小时以上。TLC监控至反应完毕，常压蒸馏除去反应溶剂。后向残留物中加入0.3L无水乙醇，加热重结晶。过滤，干燥得到淡黄色粉末33.0g反式-4-[2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇，实际收率为77.1％，纯度97.5％。
实施例12
本实施例公开了本发明的中间体反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的制备方法，具体包括以下步骤：
将0.35L无水乙醇加入到反应瓶中，搅拌下加入27.9g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(式Ⅲ化合物)、24.4g反式-4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐(式Ⅳ化合物)、15.9g无水碳酸钠、18.1g无水硫酸镁，回流反应5小时以上。TLC监控至反应完毕，常压蒸馏除去反应溶剂。后向残留物中加入0.1L无水甲醇，加热重结晶。过滤，干燥得到淡黄色粉末36.8g反式-4-[2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇，实际收率为85.9％，纯度92.2％。
实施例13
本实施例公开了本发明的中间体反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的制备方法，具体包括以下步骤：
将0.55L异丙醇加入到反应瓶中，搅拌下加入27.9g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(式Ⅲ化合物)、24.4g反式-4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐(式Ⅳ化合物)、48.8g无水碳酸铯、24.0g无水硫酸镁，加热至75℃反应5小时以上。TLC监控至反应完毕，常压蒸馏除去反应溶剂。后向残留物中加入0.4L异丙醇，加热重结晶。过滤，干燥得到淡黄色粉末35.0g反式-4-[2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇，实际收率为81.7％，纯度98.8％。
实施例14
本实施例公开了本发明的中间体反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的制备方法，具体包括以下步骤：
将0.1L DMSO加入到反应瓶中，搅拌下加入27.9g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(式Ⅲ化合物)、24.4g反式-4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐(式Ⅳ化合物)、12.6g无水碳酸氢钠、5.6g氯化钙，加热至120℃反应5小时以上。TLC监控至反应完毕，常压蒸馏除去反应溶剂。后向残留物中加入0.4L无水乙醇，加热重结晶。过滤，干燥得到淡黄色粉末32.1g反式-4-[2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇，实际收率为75.0％，纯度98.7％。
实施例15
本实施例公开了本发明的中间体反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的制备方法，具体包括以下步骤：
将0.2L无水乙醇加入到反应瓶中，搅拌下加入27.9g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(式Ⅲ化合物)、24.4g反式-4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐(式Ⅳ化合物)、82mL N，N-二异丙基乙胺、10.8g无水硫酸钙，加热至75℃反应5小时以上。TLC监控至反应完毕，常压蒸馏除去反应溶剂。后向残留物中加入0.7L正丙醇，加热重结晶。过滤，干燥得到淡黄色粉末26.1g反式-4-[2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇，实际收率为61.0％，纯度99.1％。
实施例16
本实施例公开了本发明的中间体反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇的制备方法，具体包括以下步骤：
将15L无水乙醇加入到反应釜中，搅拌下加入995.8g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(式Ⅲ化合物)、800.0g反式-4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐(式Ⅳ化合物)、567.6g无水碳酸钠、400.0g无水硫酸镁，加热，保温75±5℃反应10小时以上。TLC监控至反应完毕，常压蒸馏除去反应溶剂。后向残留物中加入2L无水乙醇，加热重结晶。过滤，干燥得到淡黄色粉末1381.9g反式-4-[2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇，实际收率为90.0％，纯度99.6％。
实施例17-20公开了反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇及其盐的制备方法。
实施例17
本实施例公开了式I化合物反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇的制备，反应式为：
Figure BDA0002979877050000111
具体制备方法为：
步骤1：反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇(中间体式Ⅱ化合物)的制备
将反式-4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐20.4g(0.1mol)、2-氨基-3,5二溴苯甲醛55.6g(0.36mol)及无水乙醇(EtOH)500mL加入反应瓶中，另加入10g分子筛，回流反应10h，TCL监控反应至反应完全，常压蒸馏除去反应溶剂。向残留物中加入250mL无水乙醇，加热重结晶，冷却过滤得到反式-4-[2-氨基-3,5-二溴苯亚基)氨基]-金刚烷-1-醇36.4g，收率85％，纯度98.5％。
步骤2：反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇(式I化合物)的制备
将中间体式Ⅱ化合物34.3g(0.08mol)、二氯甲烷500mL、无水甲醇500mL投入反应瓶中，搅拌溶解，加入3.71g硼氢化钠，加毕后，维持5℃反应10小时以上。TLC监控至反应完成。减压浓缩除去反应溶剂后，向残留物中加入100mL饮用水和300mL二氯甲烷，搅拌溶解后分液，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到式I化合物31.36g，收率91％，纯度98.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.47(d,J＝2.00,1H),7.24(d,J＝2.40,1H),5.76-5.72(m,2H)，4.32(s,1H)，3.64(m,2H)，2.52-2.50(m,1H)，2.19(m,1H)，1.89-1.96(m,5H),1.58(m,6H),1.23-1.26(m,2H)。
MS m/z(ES):431.18[M+H]+、429.02[M-H]-。
实施例18
本实施例公开了反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇盐酸盐(式V化合物)的制备，反应式为：
Figure BDA0002979877050000121
具体制备方法为：将按实施例17方法制得的式I化合物21.50g(0.05mol)、无水乙醇300mL投入反应瓶中，加热到75℃，至固体溶清。向底物中滴加15％氯化氢(乙醇)溶液40mL，0.5h内加毕后，停止加热，自然降温析晶约3h。过滤得到反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇盐酸盐(式V化合物)19.8g。
HPLC纯度99.89％，收率85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.15(s,2H)，7.70(d,J＝2.24,1H),7.58(d,J＝2.25,1H),5.79(s,2H)，4.61(s,1H)，4.16(m,2H)，3.35(s,1H)，2.39(m,2H)，2.12-2.15(m,2H),2.0(m,1H),1.60-1.64(m,6H),1.31-1.34(m,2H)。
13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ28.64，28.64，28.64，28.80，30.43，30.43，43.87，44.91，44.96，61.71，65.33，106.33，109.72，119.01，134.25，134.46，144.14。
元素分析，实测值：43.73％(C)、4.87％(H)、6.14％(N)；理论值:43.76％(C)、4.97％(H)、6.0％(N)。
另外，本申请还提供了式V化合物的红外吸收光谱谱图以确证其结构(如附图9所示)。同时本申请还对发明的式V化合物进行了单晶培养，开展了单晶衍射实验(如附图10所示)，进一步地确证了本发明的4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇为反式结构，且明确了本发明的反式4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇与HCl成盐的比例为1:1。
实施例19
本实施例公开了反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇硫酸氢盐的制备，具体制备方法为：
将按实施例17方法制得的式I化合物4.3g(0.01mol)、丙酮50mL投入反应瓶中，并冷却至约10℃，搅拌下，滴加浓硫酸的丙酮溶液(2mL浓硫酸溶于10mL丙酮)，并将温度保持在10℃继续搅拌2小时然后过滤，得到反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇硫酸氢盐4.6g。
HPLC纯度99.89％，收率87％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,2H)，7.69(d,J＝2.24,1H),7.57(d,J＝2.25,1H),5.78(s,2H)，4.61(s,1H)，4.16(m,2H)，3.35(s,1H)，2.39(m,2H)，2.12-2.15(m,2H),2.0(m,1H),1.60-1.64(m,6H),1.31-1.34(m,2H)。
元素分析，实测值：38.79％(C)、4.35％(H)、5.37％(N)；理论值:38.73％(C)、4.40％(H)、5.31％(N)。
实施例20
本实施例公开了反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇氢溴酸盐的制备，具体制备方法为：
将按实施例17方法制得的式I化合物4.3g(0.01mol)、无水乙醇300mL投入反应瓶中，加热到75℃，至固体溶清。向底物中滴加40％溴化氢溶液4mL，0.5h内加毕后，停止加热，自然降温析晶约3h。过滤得到反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇氢溴酸盐4.4g。
HPLC纯度99.89％，收率86％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.12(s,2H)，7.70(d,J＝2.24,1H),7.58(d,J＝2.25,1H),5.79(s,2H)，4.61(s,1H)，4.16(m,2H)，3.35(s,1H)，2.39(m,2H)，2.12-2.15(m,2H),2.0(m,1H),1.60-1.64(m,6H),1.31-1.33(m,2H)。
元素分析，实测值：39.99％(C)、4.43％(H)、5.57％(N)；理论值:39.95％(C)、4.54％(H)、5.48％(N)。
对比例1
4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇盐酸盐(混旋体)的制备
根据专利CN201910671508.7中实施例13公开的制备方法合成4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇盐酸盐(混旋体)。
为了明确本发明化合物的性能及用途，本发明以下面几个试验例对上述实施例得到的各化合物的药效进行阐述，具体如下：
试验例1
本试验例公开了式I化合物、式V化合物的小鼠急性肺损伤试验。
取KM小鼠，体重为18～22g，全雄66只，随机分组，即正常对照组、模型对照组、式I化合物组(40mg/kg，以游离碱计)、式V化合物组(40mg/kg，以游离碱计)，对比例组(40mg/kg，以游离碱计)及盐酸氨溴索组(40mg/kg，以游离碱计)，每组11只，各组均iv给药(调PH溶解于生理盐水或直接溶于生理盐水)，每天1次，给予4次，模型对照组和正常对照组给予等量生理盐水。末次给药后30min，除正常对照组外，其余小鼠均iv给予油酸300mg/kg(临用前用含0.1％胎牛血清的无菌生理盐水配成所需浓度)，空白对照组给予等体积的0.1％BSA生理盐水。于末次给药4h后处死小鼠，取右叶肺脏置10％甲醛溶液中固定，经常规脱水、石蜡包埋、切片，HE染色，于显微镜下观察肺组织的病理学改变，组织学分级标准见表1，结果见表2。其中，对比例组所用药物为对比例1制得的4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇盐酸盐(混旋体)。
表1.肺损伤组织学分级标准
Figure BDA0002979877050000141
上述指标，根据病变性质的重要性，乘以不同的加权数(肺泡壁增厚×1，炎细胞浸润×1，肺组织坏死×3)，最后相加，即为肺病变总积分。
表2.各组肺病理检测结果
Figure BDA0002979877050000151
注：与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；与盐酸氨溴索组比较：▲P<0.05。
从上表2可以看出：和模型组对照组比较，式I化合物、式V化合物、对比例化合物对油酸致小鼠急性肺损伤的具有明确的保护作用(P<0.05或P<0.01)；式I化合物组、式V化合物组病变总积分与盐酸氨溴索组比较显著减少，有统计学差异(P<0.05)，说明式I化合物、式V化合物对肺的保护作用显著优于盐酸氨溴索；其效果也优于对比例化合物。
综上所述，式I化合物、式V化合物对油酸致小鼠急性肺损伤有保护作用，其效果优于盐酸氨溴索及对比例化合物。
试验例2
本试验例公开了式I化合物、式V化合物对氨水致小鼠咳嗽反应的影响试验。
取KM小鼠，体重为18～22g，50只，雌雄兼用。随机分为5组，即模型对照组、式I化合物组(15mg/kg，以游离碱计)、式V化合物组(15mg/kg，以游离碱计)，对比例组(15mg/kg、以游离碱计)及盐酸氨溴索组(15mg/kg，以游离碱计)，每组10只，iv给药(调PH溶解于生理盐水或直接溶于生理盐水)，给药后30min，将小鼠置于一倒置的容积为500ml内置一棉球的烧杯中，在向棉球上加浓氨水0.2ml/只时开始记时，观察并记录3min内各动物的咳嗽次数，结果用t′检验，结果见表3。其中，对比例组所用药物为对比例1制得的4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇盐酸盐(混旋体)。
表3 对氨水致小鼠咳嗽反应的影响(
Figure BDA0002979877050000161
n＝10)
组别 剂量(mg/kg) 咳嗽次数(次)
模型对照组 — 41.7±8.76
式I化合物组 15 19.2±5.98**<sup>▲▲</sup>
式V化合物组 15 19.5±6.50**<sup>▲▲</sup>
对比例组 15 25.7±6.40**<sup>▲</sup>
盐酸氨溴索组 15 32.7±8.55*
注：与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；与盐酸氨溴索组比较：▲P<0.05，▲▲P<0.01。
从表3可以看出：与模型对照组比较，式I化合物、式V化合物、对比例化合物及盐酸氨溴索均可显著减少咳嗽次数(P<0.05或P<0.01)；式I化合物组、式V化合物组减少咳嗽次数与盐酸氨溴索组比较，有统计学差异(P<0.01)；式I化合物组、式V化合物组减少咳嗽次数与对比例组比较，有统计学差异(P<0.05)，说明式I化合物、式V化合物的止咳作用显著优于盐酸氨溴索及对比例化合物。
试验例3
本试验例公开了式I化合物、式V化合物的大鼠毛细管排痰试验。
取180～220g的SD大鼠，雌雄兼用，随机分组，每组10只，即空白对照组、式I化合物组(15mg/kg，以游离碱计)、式V化合物组(15mg/kg，以游离碱计)，对比例组(15mg/kg，以游离碱计)及盐酸氨溴索(15mg/kg，以游离碱计)；测排痰量前，大鼠禁食不禁水12h，尾静脉给予相应药物(调PH溶解于生理盐水或直接溶于生理盐水)，给药后30min，腹腔注射乌拉坦生理盐水溶液1g/kg麻醉，仰位固定，剪开颈部皮肤分离气管，在甲状软骨下缘上中两软骨环之间用注射针头扎一小孔，向气管内向心方向插入毛细管(内径0.8mm，长10cm)，调整毛细管与气管之间的角度,收集痰液,用毛细管内液长度(mm)总数作为评价排痰效果，记录90min内大鼠的排痰量,统计分析各组排痰量的多少，得到的结果如表4所示。其中，对比例组所用药物为对比例1制得的4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇盐酸盐(混旋体)。
表4 对大鼠毛细管排痰法排痰量的影响
Figure BDA0002979877050000171
结果表
Figure BDA0002979877050000172
注：与对照组比较：*P<0.05；与对比例比较，▲P<0.05；
从表4可以看出:与空白对照组比较，受试样品均可显著增加大鼠排痰量，有统计学差异(P<0.05)；与盐酸氨溴索组比较，式I化合物、式V化合物及制备对比例化合物均可显著增加大鼠排痰量(P<0.05)，显著优于盐酸氨溴索；式I化合物、式V化合物增加大鼠排痰量也显著优于对比例组化合物，具有显著性差异(P<0.05)。
综上所述，式I化合物、式V化合物对可显著增加大鼠排痰量，其效果优于盐酸氨溴索及对比例化合物。
试验例4
本试验例公开了式I化合物、式V化合物的小鼠酚红祛痰试验。
实验方法：取60只小鼠，雌雄兼用，随机均分为对照(生理盐水)组、式I化合物组(30mg/kg，以游离碱计)、式V化合物组(30mg/kg，以游离碱计)，对比例组(30mg/kg，以游离碱计)及盐酸氨溴索(30mg/kg，以游离碱计)，每组12只；尾静脉给予相应药物(调PH溶解于生理盐水或直接溶于生理盐水)，连续2次，末次给药小鼠后15min，皮下注射5％酚红生理盐水溶液(0.5g/kg)，30min后处死小鼠，剪下自甲状软骨下至气管分支处的一段气管，置盛有1mL生理盐水的试管中，震摇浸泡30min后离心10min(3000r/min)，上清液移至另一试管中，加入0.1mL 1M NaOH溶液，摇匀后于546nm处比色。统计比较各组对小鼠气管酚红排泌量的影响，得到如下表5所示的实验结果：其中，对比例组所用药物为对比例1制得的4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]金刚烷-1-醇盐酸盐(混旋体)。
表5，对小鼠气管酚红排泌量的影响
Figure BDA0002979877050000181
Figure BDA0002979877050000182
注：与对照组比较：*P<0.05；与对比例组比较，▲P<0.05；
从上表5可以看出：与对照组(生理盐水)比较，受试样品均可显著增加小鼠酚红排泌量，有统计学差异(P<0.05)；与盐酸氨溴索组比较，式I化合物、式V化合物及对比例化合物均可显著增加酚红排泌量(P<0.05)，显著优于盐酸氨溴索；式I化合物、式V化合物增加酚红排泌量也显著优于对比例组，具有显著性差异(P<0.05)。
综上所述，式I化合物、式V化合物对可显著增加酚红排泌量，其效果优于盐酸氨溴索及对比例化合物。
综上所述，式I化合物、式V化合物对氨水致小鼠咳嗽模型有止咳作用，其效果优于盐酸氨溴索及对比例化合物；式I化合物、式V化合物对可显著增加小鼠酚红排泌量，其效果优于盐酸氨溴索及对比例化合物。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种合成反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]-金刚烷-1-醇的中间体，其结构如式Ⅱ所示，
Figure FDA0002979877040000011
2.根据权利要求1所述的中间体的合成方法，其特征在于，以式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物或其盐为起始原料，经缩合反应制得式Ⅱ化合物；反应式为：
Figure FDA0002979877040000012
3.根据权利要求2所述的中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将反应溶剂、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物或其盐、缚酸剂、干燥剂加入到反应釜中，加热搅拌反应，制得式Ⅱ化合物。
4.根据权利要求3所述的中间体的合成方法，其特征在于，起始原料式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物或其盐的摩尔比为1:0.8～1:2.0，优选为1:1～1:1.5。
5.根据权利要求3或4所述的中间体的合成方法，其特征在于，所述缚酸剂包括选自无机碱或/和有机碱；
优选地，所述无机碱包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢化钠中的任意一种或几种；
优选地，所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、N，N-二异丙基乙胺中的任意一种或几种。
6.根据权利要求3或4所述的中间体的合成方法，其特征在于，式Ⅲ化合物与缚酸剂的摩尔比为1:1～1:5.0，优选为1:1～1:1.5。
7.根据权利要求3或4所述的中间体的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃中的任意一种或几种；
优选地，式Ⅲ化合物和反应溶剂的质量体积比为1:3～1:20，优选为1:12～1:16，其中，质量单位为kg时，体积单位为L。
8.根据权利要求3或4所述的中间体的合成方法，其特征在于，所述干燥剂包括硫酸镁、硫酸钠、硫酸钙、分子筛、氯化钙中的任意一种或几种；优选地，式Ⅲ化合物和干燥剂的摩尔比为1:0.5-1:5，优选为1:0.8～1:1.5。
9.根据权利要求3或4所述的中间体的合成方法，其特征在于，所述反应温度为50℃-120℃，优选为70℃-80℃。
10.根据权利要求3所述的中间体的合成方法，还包括后处理步骤，将反应液过滤，浓缩、结晶，干燥，得到式I化合物。
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