BR112014014847B1 - Aparelho de aplicação de luz portátil, autônomo, para tratamento fotodinâmico da vulva, e kit - Google Patents

Abstract

APARELHO DE APLICAÇÃO DE LUZ, USO DO APARELHO, KIT E COMPOSIÇÃO PARA TERAPIA FOTODINÂMICA. A presente invenção refere-se a um aparelho de aplicação de luz portátil, autônomo, para tratamento fotodinâmico da vulva e/ou do ânus que compreende: uma superfície de tratamento (2) capaz de se conformar à área da vulva e/ou ânus a ser tratado(a), um sistema de aplicação de luz (4) para direcionar luz para dentro de uma área de tratamento da vulva e/ou do ânus e uma fonte de energia (18) para o sistema de aplicação de luz; em que o sistema de aplicação de luz está disposto para proporcionar luz a taxas de fluxo de 50 mW/cm2 ou menores.

Description

[0001] Essa invenção refere-se a um aparelho de aplicação de luz de terapia fotodinâmica de doenças, lesões e problemas da vulva e/ou do ânus.

[0002] Problemas que afetam a vulva incluem verrugas genitais em mulheres e Neoplasia Intraepitelial Vulvar (VIN). O ânus pode ser afetado por Neoplasia Intraepitelial Anal (AIN). AIN é similar a VIN pode ser tratada de maneira similar.

[0003] Verrugas genitais em mulheres, VIN e AIN são muitas vezes causadas pela infecção por papilomavírus humano persistente (HPV) e estão se tornando cada vez mais comuns em mulheres jovens. O papilomavírus humano (HPV) é um vírus que pode infectar a pele e as membranas mucosas em seres humanos. Mais de 100 tipos diferentes de HPV foram identificados. Diversos tipos de HPV são transmitidos através de atividade sexual e são patogênicos ou têm potencial oncogênico. HPV é estimado como a infecção sexualmente transmitida mais comum nos EUA. Centenas de milhões de mulheres no mundo inteiro são infectadas com HPV uma vez em sua vida (70-80%), prevalecendo a ocorrência, entre 20 e 30%, em mulheres jovens entre 20 e 25 anos.

[0004] 1,16 VINs de moderadas a graves (VIN2-3) e AIN de moderadas a graves são chamadas de condições pré-cancerosas, pois se deixadas sem tratamento por um longo período, pode haver desenvolvimento de câncer. Câncer anal e cervical são doenças que representam uma ameaça para a vida. O câncer cervical é atualmente a terceira forma de câncer mais comum entre mulheres no mundo inteiro. Os cientistas concordam em que existe uma forte correlação entre o desenvolvimento de cânceres e infecções persistentes por HPV incluindo infecções vulvares e anais por HPV.

[0005] Não se encontra disponível um tratamento-padrão para doenças da vulva tais como verrugas genitais nas mulheres e VIN, mas a cirurgia está sendo usada na ausência de opções terapêuticas. Esse procedimento muitas vezes tem de ser repetido devido a altas taxas de reincidência. Múltiplos tratamentos cirúrgicos podem provocar desfiguração vulvar e perda da função sexual. Tratamentos alternativos incluem aplicação tópica de Imiquimod (Aldara®), um modificador de resposta imune que é aplicado múltiplas vezes por semana por vários meses. Entretanto, esse tratamento é incômodo, devido à necessidade de múltiplas aplicações repetidas, pode haver graves reações adversas e o tratamento produziu resultados conflitantes (ver C. J. Jaine et al. J Reprod Med 2002; 47(5), 395-398).

[0006] A terapia fotodinâmica (PDT) foi usada como tratamento experimental para a VIN e verrugas genitais em mulheres. PDT é uma modalidade terapêutica que utiliza uma combinação de luz e um fotossensibilizante. Quando iluminado a um comprimento de onda adequado o fotossensibilizante ou “medicamento PDT” reage com o oxigênio do tecido para formar radicais de oxigênio que interagem com organelas incluindo a mitocôndria e membranas de célula. Essas interações provocam necrose da célula ou apoptose (morte programada da célula). PDT é usada hoje clinicamente para o tratamento de diversas doenças, incluindo várias doenças de pele. Através da necrose e apoptose das lesões, PDT vai aumentar o nível de antígenos e “sinais de perigo” imunológicos incluindo proteínas de choque térmico. Isso irá estimular o sistema de imunidade da paciente e aumentar o nível de células citotóxicas (CD8+) que irão contribuir para uma resposta satisfatória ao tratamento.

[0007] Produtos típicos para uso em PDT de pele são Metvix® (Galderma, Suíça) e Levulan® (Dusa Pharmaceuticals Inc., Wilmington, EUA).

[0008] Atualmente, o tratamento de VIN por PDT é um procedimento investigativo. A maioria dos estudos publicados utilizou aplicação local de ácido 5-aminolevulínico (5-ALA). P. L. Martin-Hirsch et al. (Lancet 1998; 351 (9113), 1403) descrevem o uso tópico de 5-ALA (20% p/p em Unguentum Merck) em pacientes com VIN. Após analgesia local e incubação de 5-ALA ao longo de 4 horas, as lesões foram expostas a uma luz diferente de laser com um comprimento de onda de 630 nm. O tratamento com uma dosagem de luz de 50 J/cm2 mostrou uma taxa de resposta inaceitavelmente baixa, ao passo que tratamento com uma dosagem de luz de 100 J/cm2 mostrou uma taxa de eliminação de 40-60%. P. Hillemanns et al. (Int. J. Cancer; 85 (2000), 649-653) relatam a respeito de 25 pacientes com 111 lesões de VIN 1-3 que foram tratados topicamente com 10 ml de solução 5-ALA (20% p/p de salina). Após uma incubação sob oclusão por 4-5 horas, as lesões foram expostas a um laser de corante bombeado com argônio-íon-laser proporcionando luz a 655 nm. Uma dosagem total de luz de 100 J/cm2 foi aplicada, com uma aplicação de luz (taxa de fluxo) de 150 mW/cm2. Pacientes foram repetidamente tratados com PDT e uma resposta completa foi alcançada em 52% dos pacientes. A. Zawislak et al. (Photodiagnosis e Photodynamic Therapy (2009), 6, 28-40) descrevem o uso tópico de um esparadrapo bioadesivo (3x5 cm) que continha uma dosagem de 38 mg/cm2 de 5-ALA em forma seca. O esparadrapo permaneceu no lugar por 4-6 horas e a PDT foi realizada com uma lâmpada sem laser com um comprimento de onda de 630 nm ao longo de 20-30 minutos proporcionando uma dosagem de luz de 100 J/cm2. Anestesia local ficou à disposição dos pacientes durante e após a PDT. Pacientes foram tratados repetidamente com PDT. Uma taxa de eliminação de 52% foi conseguida.

[0009] Essas taxas de eliminação são similares àquelas de evaporação a laser ou excisão local principalmente por causa da natureza multifocal de doença VIN. Entretanto, foram observados tempos de cura consideravelmente menores e ausência de cicatrizes.

[00010] Uma série de outros fotossensibilizantes diferentes do 5-ALA e seus derivados é conhecida da bibliografia científica. Um tipo de tais compostos é tóxico em si às células ou espécies alvos ou têm propriedades de emissão de luz quando expostos à luz. Esses compostos têm um peso molecular relativamente grande e são muitas vezes moléculas complexas como ftalocianinas, clorinas, porfirinas e psoralenos. Outro tipo de compostos, mais úteis clinicamente, são os precursores dos fotossensibilizantes que não são por si só fototóxicos, mas são convertidos em fotossensibilizantes, por exemplo, porfirinas endógenas como protoporfirina IX (PplX) in vivo, ao entrarem nas células. Tais compostos são tipicamente 5-ALA e derivados do 5-ALA como ésteres do 5-ALA, e serão chamados a seguir de “precursores”.

[00011] Métodos e aparelhos conhecidos para o tratamento da vulva por PDT podem causar fortes dores durante a fotoativação e por alguns dias depois. Os pacientes são normalmente tratados após analgesia sistêmica ou local, (opiáceos intravenosos ou anestesia raquidiana) ou com repetida interrupção de aplicação de luz (por exemplo, aplicação de luz por pulsos ou fracionada). Assim, os tratamentos podem envolver sujeitar a paciente a várias horas de tratamentos, incluindo aplicação da formulação e aplicação de luz fotossensibilizante. As pacientes terão de ir ao ginecologista para aplicar a formulação. Tipicamente, elas então terão de permanecer em repouso por 3-5 horas e então ir ao ginecologista novamente para a aplicação de luz. Além disso, muitas das pacientes não vão responder suficientemente ao primeiro tratamento e, portanto, terão de se passar pelo procedimento uma ou mais vezes.

[00012] A PDT da VIN é tipicamente realizada por aplicação de luz proporcionada por fontes de luz externas comercialmente disponíveis tais com lâmpadas de arco de xenônio (lâmpada Paterson), lâmpadas de LED e lasers.

[00013] US 2002/0029071 divulga sondas para PDT com base em LED onde os LEDs estão colocados, respectivamente, na superfície de uma sonda intraluminosa cilíndrica e na superfície de uma cabeçote esférico de uma sonda intraluminosa (Figuras 24 e 25). As sondas são para uso vulvar e cervical. Os LEDs proporcionam uma taxa de fluxo necessária de pelo menos 30 mW/cm2 na região vermelha do espectro. Os dispositivos são sugeridos para uso em um método de tratamento de doenças ginecológicas (por exemplo, VIN). Após aplicação de um fotossensibilizante ou um precursor como 5-ALA e incubação do mesmo, as lesões por VIN são expostas à luz que vem do dispositivo por 15 a 30 minutos.

[00014] Como será apreciado, todas essas fontes de luz têm de ser operadas por um médico e, portanto, serão normalmente usadas em uma instituição médica, tais como em hospital ou centro cirúrgico. A paciente deve permanecer imóvel durante o tempo da aplicação de luz, o que é desconfortável e limita na prática a duração de cada sessão de tratamento. Além disso, o fotossensibilizante ou precursor tem de ser aplicado na área de tratamento antes do uso do aparelho. É normal com os métodos correntes que a paciente espere várias horas entre a aplicação do fotossensibilizante/precursor e a aplicação de luz.

[00015] Existe assim uma necessidade de um tratamento por PDT de VIN e neoplasia intraepitelial similar relacionada à superfície de corpos, como neoplasia intraepitelial anal (AIN).

[00016] De acordo com um aspecto a presente invenção proporciona um aparelho para aplicação de luz autônomo, portátil para tratamento fotodinâmico da vulva e/ou do ânus, o aparelho compreendendo: uma superfície de tratamento capaz de se conformar à área da vulva e/ou do ânus a ser tratada, um sistema de aplicação de luz para direcionar luz para uma área de tratamento da vulva e/ou do ânus, e uma fonte de energia para o sistema de aplicação de luz; em que o sistema de aplicação de luz está disposto para proporcionar luz a taxas de fluxo de 50 mW/cm2 ou menores.

[00017] Uma vantagem significativa da presente invenção é que a aplicação de luz é realizada a taxas de fluxo muito baixas. A taxa de fluxo (ou aplicação de luz) se refere à energia radiante incidente em uma unidade de área e é medida em unidades de W/cm2. A aplicação de luz utilizando baixas taxas de fluxo, isto é, abaixo de 50 mW/cm2 é conhecida por reduzir intensamente o desconforto (dor) da paciente durante a aplicação de luz (ver WO 2008/084241 por Photocure ASA) e o número de dias posteriores que requeiram anestesia geral ou local, e pode aumentar também o efeito da PDT por permitir um acúmulo contínuo de porfirinas endógenas (dos precursores) e evitar esgotamento do oxigênio durante a aplicação de luz (S. Jacques et al., “PDT with ALA/PpIX is enhanced by prolonged light exposure putatively by targeting mitochondria”, SPIE Proceedings Vol. 2972, “Optical Methods for Tumor Treatment and Detection”, ed. T. Dougherty, San Jose, Fevereiro 1997, e M. Seshadri et al., Clin Cancer Res 14(9), 27962805 (2008)).

[00018] Em modalidades preferidas, o sistema de aplicação de luz está disposto para aplicar luz por períodos maiores que uma hora, preferivelmente por mais de duas horas, e mais preferivelmente por mais de quatro horas, por exemplo, cinco horas ou seis horas. Como discutido acima, a taxa de fluxo e o tempo de tratamento podem ser ajustados com base em uma dosagem de luz desejada e com base na gravidade da doença a ser tratada.

[00019] O aparelho é mais eficaz devido ao uso de baixas taxas de fluxo, preferivelmente aplicadas por um período mais longo. O aparelho também é mais conveniente para a paciente uma vez que ele permite o tratamento da vulva e/ou do ânus sem que se requeira que a paciente permaneça em uma instalação médica durante o tratamento. O uso do aparelho irá muitas vezes envolver apenas uma visita à instalação médica onde um aparelho adequado, por exemplo, em termos de tamanho da superfície de tratamento pode ser selecionado e/ou as lesões por VIN ou AIN podem ser preparadas para o tratamento por PDT, após o que a paciente está livre para partir. As próprias pacientes podem ser capazes de aplicarem elas mesmas o aparelho. Um tratamento prolongado pode ocorrer enquanto a paciente continua com as atividades normais diárias ou durante a noite, e quando o tratamento está completo as próprias pacientes podem elas mesmas remover o aparelho, sem a necessidade de outra ida a uma instalação médica que não seja a ida para verificar o sucesso do tratamento e possíveis tratamentos subsequentes que normalmente são necessários, mas que também podem ser realizados com o aparelho em casa pelas próprias pacientes. Assim, o aparelho proporciona maior conforto e minimiza a interrupção das outras atividades da paciente.

[00020] O consumo de energia por unidade de tempo do sistema de aplicação de luz deve ser de modo a que o aquecimento de tecido não resulte em desconforto ou dano indesejáveis para a paciente. A aplicação de luz pode ser aplicada a um nível de dosagem de luz total de 10 a 200 J/cm2, por exemplo, a 20 a 150 J/cm2, e preferivelmente de 30 a 100 J/cm2, opcionalmente de 20 a 40 J/cm2, por exemplo, 37 J/cm2 ou 40 J/cm2, e essa dosagem de luz é preferivelmente propagada durante várias horas. O sistema de aplicação de luz é disposto para proporcionar, em uso, uma taxa de fluxo de 50 mW/cm2, por exemplo, uma taxa de fluxo na faixa de 0,5 a 40 mW/cm2, preferivelmente abaixo de 30 mW/cm2, e mais preferivelmente na faixa de 2 a 20 mW/cm2, por exemplo, 5 mW/cm2, 6 mW/cm2, 8 mW/cm2, ou 10 mW/cm2. Essa baixa taxa de fluxo espalha a dose total de luz por um período de várias horas, que pode ser mais longo do que os tempos de iluminação na PDT convencional conforme aplicados em uma clínica ou similar. Como mencionado acima, isso é benéfico tanto em termos de desconforto significativamente reduzido para a paciente quanto por uma maior eficácia do tratamento.

[00021] O aparelho pode incluir um trocador de calor para remover calor da superfície de tratamento e/ou da área de tratamento. O trocador de calor pode compreender uma trajetória termicamente condutiva da superfície de tratamento até uma parte mais fria do aparelho, por exemplo, uma superfície oposta do aparelho ou para uma parte externa do aparelho. A trajetória termicamente condutiva pode ser de metal, tal como cobre ou alumínio e pode ser formada vantajosamente utilizando- se condutores também usados nas conexões elétricas para o sistema de aplicação de luz. O trocador de calor pode incluir ou estar conectado a um dissipador de calor para transferência de calor para o ar. O aparelho pode ser dotado de um material para armazenamento de calor sensível e/ou latente. Um material de mudança de fase pode ser incluído em relação termicamente condutiva com a superfície de tratamento e/ou área de tratamento para remover calor da área de tratamento. Preferivelmente o material de mudança de fase é um material que muda de estado a uma temperatura próxima ou levemente acima da temperatura normal do corpo. Selecionando-se um material de mudança de faz que muda de estado a uma temperatura próxima ou levemente acima da temperatura normal do corpo é possível remover grandes quantidades de calor da área de tratamento sem que o usuário perceba qualquer aumento na temperatura.

[00022] Em uma modalidade preferida, entretanto, o aparelho não inclui um trocador de calor. Com taxas de fluxo abaixo de 50 mW/cm2, mais preferivelmente com taxas de fluxo na faixa de 2 a 20 mW/cm2, qualquer calor em excesso que seja gerado quando o aparelho está em uso vai se difundir no tecido sem causar problemas ou desconforto.

[00023] O sistema de aplicação de luz compreende pelo menos uma fonte de luz, preferivelmente pelo menos um LED e mais preferivelmente um arranjo de mais de um LED ou guias de luz de fibra óptica, que podem ser alimentadas com luz por pelo menos um LED. O termo “LED” se destina a abranger qualquer forma de diodo emissor de luz, por exemplo, OLEDs (diodo emissor de luz orgânico) ou LECs (células eletroquímicas emissoras de luz, como descrito em A. Sandstrom et al. Nat. Commun. 3, 2012, 1002). Uma modalidade preferida compreende um arranjo de 3-80 LEDs, mais preferivelmente 10 a 50 LEDs. LEDs são conhecidos por proporcionarem comprimentos de onda apropriados de luz para a PDT e podem ser dispostos para proporcionar as baixas taxas de fluxo usadas no aparelho da invenção. O LED mínimo pode estar disposto na superfície de tratamento ou se estender a partir da mesma. Em tais modalidades não é necessário que a luz passe através da superfície de tratamento e assim não há quaisquer restrições colocadas em sua opacidade. Entretanto, em uma modalidade preferida o LED mínimo é disposto sob a superfície de tratamento de maneira que a luz proporcionada pelos LEDs passe através da superfície de tratamento da vulva e/ou do ânus.

[00024] O comprimento de onda de luz usado para aplicação de luz pode ser selecionado para atingir um efeito fotodinâmico eficaz e assim os LEDs são selecionados pó sua capacidade de emitir comprimentos de onda de luz adequados para esse efeito. Em uma modalidade preferida o LED mínimo emite, em uso, comprimentos de onda na faixa de 300 a 800 nm, por exemplo, luz na faixa de 500 a 700 nm. Em uma modalidade mais preferida, especialmente se o aparelho for usado juntamente com uma composição compreendendo um precursor selecionado dentre 5-ALA ou um derivado do mesmo, por exemplo, um éster do mesmo, são usados comprimentos de onda tais que são prontamente absorvidos por protoporfirina IX (PplX), o composto fotossensibilizante no qual o composto 5-ALA e seus derivados são convertidos, ao terem entrado nas células do tecido que está sendo tratado. PpIX absorve em vários comprimentos de onda, com uma absorção máxima de cerca de 405 nm e outros picos menores de absorções a cerca de 514 nm, 540 nm, 575 nm e 630 nm. Embora a absorção máxima esteja em cerca de 405 nm, a luz com esse comprimento de onda preferivelmente não é usada para a PDT com 5- ALA ou derivados do mesmo, uma vez que ela não penetra bem dentro do tecido. Assim, em uma modalidade preferida, na qual o aparelho é usado juntamente com uma composição que compreende um precursor selecionado do 5-ALA ou um derivado do mesmo, por exemplo, um éster do mesmo, o sistema de aplicação de luz, pelo menos o LED mínimo, é selecionado para emitir luz na faixa de 600 a 670 nm, preferivelmente luz de cerca de 630 nm. A iluminação pode consistir apenas do comprimento ou comprimentos de onda ou faixas de comprimentos de onda mencionadas acima.

[00025] Em algumas modalidades preferidas o sistema de aplicação de luz compreende filtros para assegurar que apenas a luz que se encontra dentro de um determinado comprimento de onda, tal como um daqueles mencionados acima, seja emitida a partir do aparelho. Em uma modalidade, a superfície de tratamento pode ser projetada para funcionar como um filtro, isto é, de modo que só é transmitida luz tendo esses comprimentos de ondas preferidos. Em outra modalidade preferida, o sistema de aplicação de luz compreende pelo menos uma fonte de luz, preferivelmente LED que emite uma luz monocromática do comprimento de onda desejado, isto é, 630 nm ± 5nm.

[00026] Preferivelmente, o aparelho é autônomo no sentido de que é capaz de operação independente enquanto o aparelho é aplicado na vulva e/ou ânus. A fonte de energia está deste modo sendo preferivelmente integrada ao aparelho e posicionada para ser portada com o aparelho quando a superfície de tratamento é, em uso, aplicada na área de tratamento da paciente. Vantajosamente, o uso de taxas de fluxo e iluminação por LED baixas requer apenas uma pequena fonte de energia, a qual pode ser facilmente incorporada no aparelho sem fazer o aparelho muito volumoso, para que o uso seja confortável no tratamento da vulva e/ou do ânus.

[00027] A fonte de energia preferivelmente compreende uma ou mais baterias. As baterias devem preferivelmente operar por reações eletroquímicas utilizando produtos químicos que não sejam muito tóxicos para a paciente caso o aparelho quebre ou vaze enquanto em contato com o corpo. Baterias adequadas incluem baterias de lítio, por exemplo, baterias de lítio CR2 ou equivalentes com capacidade suficiente que também podem ser armazenadas até 10 anos. Preferivelmente é usada uma bateria plana, do tipo “moeda”. A perda lenta de carga e o tamanho pequeno de baterias de íon de lítio tornam- se particularmente adequadas para uso como fornecedoras de energia para o aparelho. Em uma modalidade, a bateria é uma bateria principal. Em outra modalidade, a bateria é uma bateria secundária, isto é, recarregável. Esta modalidade é vantajosa uma vez que pacientes com VIN/AIN normalmente requerem múltiplos e repetidos tratamentos fotodinâmicos para alcançar um sucesso completo no tratamento.

[00028] A fim de aumentar a segurança do aparelho, é preferido que o aparelho inclua um alojamento, preferivelmente um alojamento flexível, e a fonte de energia seja vedada dentro do alojamento. Por vedada entenda-se que o alojamento é impermeável a fluido quando em uso para evitar que fluidos vazem para dentro ou para fora do alojamento. O alojamento também pode incluir outros componentes elétricos, tais como componentes para o sistema de aplicação de luz. O alojamento pode compreender duas camadas flexíveis lacradas uma à outra em torno de sua periferia, com uma camada flexível formando a superfície de tratamento. Alternativamente o alojamento pode ser formado embutindo-se a fonte de energia e/ou os componentes elétricos dentro de uma camada de material adequado, tal como uma camada de poliuretano ou camada de silicone. Esse material pode ser moldado em torno da fonte de energia e/ou componentes elétricos para formar o alojamento e opcionalmente também formar a superfície de tratamento. Uma modalidade preferida compreende uma camada de silicone envolvendo o sistema de aplicação de luz (por exemplo, revestindo LEDs) com uma camada de poliuretano em um ou em ambos os lados da camada de silicone para formar um alojamento vedado.

[00029] No seu mais básico, o sistema de aplicação de luz pode simplesmente compreender conexões elétricas para o suprimento de energia e o LED mínimo. Com essa disposição o aparelho, e assim o sistema de aplicação de luz, seria ativado para ligar o LED mínimo quando se desejasse começar o tratamento. A aplicação de luz da área de tratamento pode continuar até que o aparelho seja desligado e removido, ou após um período de iluminação programado eletronicamente ou até que o suprimento de energia esteja esgotado.

[00030] A ativação do sistema de aplicação de luz pode ser deflagrada por um comutador. A fim de acomodar a fonte de energia e outros elementos do aparelho encerrado, o comutador é preferivelmente encerrado no aparelho e disposto para ser operado enquanto está vedado no interior do aparelho. O comutador pode ser um comutador mecânico localizado abaixo de uma parte flexível do aparelho, por exemplo, abaixo de uma camada flexível ou uma parte moldada flexível do alojamento. A operação do comutador então é permitida pela resiliência da parte flexível. Alternativamente o comutador pode ser operado por meio de um campo elétrico ou magnético transmitido através do alojamento. Um comutador magneticamente operado pode ser implementado pelo uso de um ímã fora do alojamento para manter um interruptor “normalmente fechado” aberto. Quando o ímã é removido o interruptor vai fechar e isso pode ser usado para ativar o sistema de aplicação de luz.

[00031] Em um sistema simples que utiliza apenas uma fonte de energia e sistema de aplicação de luz do tipo LED é difícil controlar a dosagem de luz, uma vez que a vida útil e emissão de energia exatas do fornecimento de energia vai variar. Além disso, a iluminação proporcionada pelo LED mínimo será constante. A fim de evitar um aquecimento inaceitável do tecido, luz com baixa taxa de fluxo é usada e isso também pode ser benéfico para que o aparelho possa ser capaz de proporcionar luz pulsada.

[00032] Portanto, preferivelmente o sistema de aplicação de luz do aparelho de acordo com a invenção compreende ainda um circuito de controle, tal como um microcontrolador ou microporocessador, para regular o nível de aplicação de luz. O circuito de controle do sistema de aplicação de luz pode ser ativado por um comutador como descrito acima. Em uma modalidade preferida, o circuito de controle compreende um cronômetro. O sistema de aplicação de luz pode então ser programado para começar e/ou interromper a iluminação em um momento predeterminado. Por exemplo, a fim de permitir a absorção e a conversão de um precursor em um fotossensibilizante, por exemplo, a absorção e acúmulo de porfirinas no caso de um precursor tal como 5-ALA ou derivados do mesmo, um determinado tempo é exigido após a aplicação de tal precursor. Assim, com o cronômetro acima discutido, assegura-se que tempo suficiente tenha se passado desde a aplicação do precursor até o começo da aplicação de luz. A duração da aplicação de luz também pode ser controlada rigorosamente uma vez que o circuito de controle pode ser disposto para desligar a aplicação de luz após um tempo predeterminado ter decorrido proporcionando a dosagem de luz requerida. Para permitir maior acúmulo de porfirinas a partir de precursores após a primeira aplicação de luz, o aparelho pode ser programado para repetir a aplicação de luz (re-PDT) após um determinado período de tempo, por exemplo, 3 horas.

[00033] O circuito de controle pode ser disposto para proporcionar iluminação pulsada. Isso pode ser conseguido proporcionando-se um gerador de função dentro de um microprocessador. Como mencionado acima, a luz pulsada é vantajosa para assegurar que não ocorra qualquer aquecimento inaceitável de tecido. Além disso, proporcionar intervalos na iluminação melhora a oxigenação do tecido e o efeito do PDT. Além disso, se permite uma nova acumulação de porfirinas endógenas nas células sobreviventes que podem ser tratadas com repetidas aplicações de luz. A frequência e o comprimento dos pulsos podem ser escolhidos de acordo com os requisitos do regime de tratamento e ajustados dentro do circuito de controle.

[00034] Em uma modalidade, o circuito de controle pode ser programado pelo usuário. Isso permite que o padrão de comprimento, resistência e aplicação de luz seja ajustado para se adequar a tratamentos individuais. Formas adequadas de memória que pode ser reescrita incluem EPROM, EEPROM, flash, etc. Entretanto, a memória do circuito de controle é preferivelmente apenas de leitura (ROM) e programada no momento de fabricação.

[00035] O acesso ao circuito de controle poderia ser alcançado por meio de uma interface de usuário no aparelho. Ao responder uma série de perguntas o usuário pode ajustar o período de retardo inicial, duração da dosagem, número e comprimento dos pulsos de luz, etc. A interface pode estar integrada ao aparelho. Assim, ela pode compreender pequenos botões que podem ser apertados com uma ferramenta adequada ou interruptores. Cada botão ou comutador pode ativar uma determinada condição pré-ajustada tal como dosagem de luz, intensidade, luz pulsada/firme, etc.

[00036] É preferido que todos os componentes elétricos do sistema de aplicação de luz e fonte de energia estejam vedados dentro do aparelho durante o uso, por exemplo, dentro de um alojamento como discutido acima. Isso aumenta a segurança e minimiza a possibilidade de falhas causadas por entrada de fluido. Portanto, o circuito de controle deve preferivelmente estar vedado dentro do aparelho.

[00037] Em algumas modalidades a interface de usuário pode estar acessível através de uma área flexível do aparelho. Alternativamente o aparelho pode compreender uma abertura vedável que proporciona acesso à interface, por exemplo, uma abertura dentro do alojamento.

[00038] O fornecimento de uma interface de usuário, entretanto, aumenta o tamanho do aparelho, que pode ser indesejável em determinadas aplicações. Portanto, alternativamente, o circuito de controle pode compreender um receptor para conexão a um terminal remoto. Dessa maneira, comandos de programa específicos podem ser comunicados a partir do terminal remoto, por exemplo, um computador, para o circuito de controle.

[00039] Em algumas modalidades o receptor compreende uma passagem de entrada adaptada para conexão a um cabo. Em tais modalidades a passagem de entrada é conformada adequadamente para receber, por exemplo, um conector USB ou outro conector macho.

[00040] A passagem de entrada deve de forma ideal ser vedada durante o uso. Portanto, o alojamento pode compreender um plugue para inserção na passagem. A conexão compreende vedações para assegurar que o circuito de controle seja vedado dentro do alojamento durante uso.

[00041] Alternativamente, os comandos do programa posem ser transmitidos para o aparelho por meio de uma conexão sem fio. Por exemplo, o receptor pode ser um receptor infravermelho ou receptor de onda de rádio. Isso tem a vantagem de que uma passagem de entrada física não é necessária e ao invés disso o circuito de controle pode ser permanentemente vedado dentro do aparelho.

[00042] Preferivelmente, o circuito de controle compreende ainda um sistema de retorno. Isso permite ao circuito de controle realizar ajustes no programa de tratamento para compensar desvios no desempenho esperado para o LED.

[00043] Por exemplo, o sistema de retorno pode compreender um monitor de luz ou outro monitor direto ou indireto para medir a dosagem de luz que foi dada para a paciente. Nesses sistemas o circuito de controle pode ser programado para desligar a fonte de luz, por exemplo, LED(s), após uma dosagem predeterminada de luz ter sido alcançada ao invés de um tempo predeterminado.

[00044] Alternativamente, um dosímetro pode tomar o lugar do cronômetro no caso em que a fonte de luz, por exemplo, LEDs, não operar como esperado. Por exemplo, se a fonte de energia está apresentando falhas, a emissão dos LEDs pode ser reduzida. Portanto, será necessário continuar com a aplicação de luz além do tempo predeterminado para se obter uma dosagem de luz completa. Ao contrário, se a emissão de energia do LED for mais forte que o previsto a aplicação de luz pode ser interrompida antes do intervalo de tempo predeterminado, ou a duração de cada pulso pode ser encurtada para evitar o possível superaquecimento de tecido.

[00045] Outra característica opcional do circuito de controle é a existência de uma ou mais luzes indicadoras de desempenho para informar a paciente se o aparelho funcionou corretamente ou se ocorreu uma falha. O circuito de controle pode estar disposto para proporcionar um sinal para a paciente quando o tratamento estiver terminado para indicar que o aparelho pode ser removido. Por exemplo, um sinal acústico e/ou visual pode ser proporcionado, tal como um som de alarme e/ou um sinal de luz. Alternativamente, ou adicionalmente, poderia ser usada uma vibração como sinal para indicar o fim do tratamento. Tipicamente, a paciente seria informada da duração do tratamento e assim o sinal pode ser usado para confirmar um fim já esperado do tratamento, e assim não precisa ser exageradamente intrusivo.

[00046] Vantajosamente, quando o circuito de controle é usado para desligar os LEDs no fim do ciclo de tratamento não há qualquer efeito nocivo significativo para a paciente se o aparelho permanece colocado além do tempo de tratamento. Entretanto, espera-se que as pacientes queiram saber quando o tratamento terminou e o aparelho pode ser removido.

[00047] Preferivelmente, algumas ou todas as características acima mencionadas do circuito de controle estão contidas em um microprocessador.

[00048] Em modalidades preferidas, a superfície de tratamento compreende um chapa flexível incorporando o sistema de aplicação de luz, por exemplo, na forma de LEDs ou tiras de LEDs ou guias de luz de fibra óptica, que podem ser alimentadas com luz por pelo menos um LED e que podem ser incluídas em um pano (por exemplo, Philips Lumalive) que usa camadas de polímeros emissores de luz que contêm traços de nanomateriais que brilham quando uma corrente é aplicada. O aparelho pode compreender uma camada de substrato, por exemplo, de um plástico flexível, para suportar o sistema de aplicação de luz e a superfície de tratamento. A superfície de tratamento pode ser uma superfície superior formada na camada de substrato ou integrada na mesma, com o sistema de aplicação de luz embutido dentro da camada de substrato abaixo da superfície de tratamento. A superfície de tratamento e/ou o substrato pode(m) ser formado(s) de poliuretano ou de silicone. A superfície de tratamento é capaz de se conformar à área a ser tratada e assim em contato com a vulva e/ou o ânus, quando o aparelho está em uso. Em uma modalidade preferida, a superfície de tratamento é flexível pelo menos até o ponto em que se consegue esse contato. Em outra modalidade preferida, a superfície de tratamento inclui uma protrusão que, quando o dispositivo está em uso, é inserida e localizada em um orifício do corpo, por exemplo, o ânus, se o parelho for usado no tratamento de AIN ou na vagina, se o aparelho for usado no tratamento de VIN. Tal protrusão é preferivelmente de um formato cilíndrico ou cônico alongado e de diâmetro adequado para estar em contato com as paredes do orifício, quando localizada no orifício. Quando o aparelho está em uso, ele se estende por 1-3 cm no orifício, preferivelmente de 1-2 cm. Quando o aparelho está em uso, a luz do sistema de aplicação de luz vai passar através da superfície de tratamento e assim também através da protrusão. Desse modo lesões dentro do ânus ou vagina podem ser tratadas concomitantemente.

[00049] Preferivelmente, a superfície de tratamento é pelo menos parcialmente transparente de modo a deixar que a luz do sistema de aplicação de luz passe através da superfície para proporcionar o tratamento do PDT requerido. Em algumas modalidades, a superfície de tratamento pode ser totalmente transparente à luz tendo os comprimentos de onda exigidos para o tratamento por PDT e sendo emitida pelo sistema de aplicação de luz. Entretanto, preferivelmente o material da superfície de tratamento e/ou outro material entre a superfície de tratamento e a(s) porção(ões) do sistema de aplicação de luz está disposto para difundir a luz, permitindo assim uma distribuição uniforme de luz a partir de múltiplos LEDs ou partir de múltiplos guias de luz de fibra óptica. Em uma modalidade preferida membros de difusão como divulgados na US 2009/0198173 são usados, os quais reduzem o número de fontes de luz, por exemplo, LEDs, para uma determinada área a ser iluminada e assim diminui mais ainda o calor gerado pelo aparelho quando em uso. Preferivelmente, um silicone transparente ou translúcido é usado como material para a superfície de tratamento que atua como difusor para a luz emitida. Uma camada de silicone pode cercar o sistema de aplicação de luz (por exemplo, LEDs) e se estender acima das partes emissoras de luz do sistema de aplicação de luz. A camada de silicone pode ser colocada no topo de uma camada de substrato de poliuretano. Pode haver pigmentos brancos dentro do silicone. O uso de pigmentos brancos ajuda a refletir a luz de volta na direção da área tratada bem como a aumentar a difusão de luz. Uma camada protetora de poliuretano pode ser colocada por cima da camada de silicone.

[00050] A superfície de tratamento compreende preferivelmente como camada superior uma camada removível e/ou que pode ser limpa, a qual pode ser, por exemplo, uma camada localizada por cima da camada de silicone ou por cima de uma camada de poliuretano que está no silicone. A camada removível pode ser contatada com o corpo da paciente e removida após uso. Ela pode ser limpa ou ela pode ser uma camada descartável que pode ser substituída por uma nova camada para uso subsequente do aparelho. O uso de uma camada removível dessa maneira permite que o aparelho seja reutilizado para múltiplos tratamentos da mesma paciente ou para o tratamento de diferentes pacientes, após limpeza adequada. A camada removível e/ou que pode ser limpa pode compreender um laminado de polímero ou uma camada de película. Em outra modalidade preferida, uma superfície de tratamento compreende como camada superior uma camada removível que compreende um fotossensibilizante ou precursor, por exemplo, na forma de uma composição seca tal como uma película seca, preferivelmente composições secas como as que compreendem 5-ALA ou derivados do mesmo como descrito no PCT/EP2011/061688 para Photocure ASA ou como descrito A. Zawislak et al. em Photodiagnosis and Photodynamic Therapy (2009), 6, 28-40).

[00051] O aparelho pode compreender um sistema de lentes disposto para proporcionar aplicação homogênea de luz na área de tratamento. A superfície de tratamento pode atuar como sistema de lentes. Por exemplo, essa superfície pode ser formada de silicone ou outro material compreendendo elementos de superfície tais como arestas conformadas ou similares.

[00052] O aparelho está preferivelmente posicionado para ser firmado em seu lugar com a superfície de tratamento localizada na área de tratamento, de modo que a paciente possa continuar com as atividades normais. O aparelho pode assim ser em forma de fralda, absorvente sanitário, forro de calcinha, ou similar, permitindo que a superfície de tratamento seja confortável e firmemente segura de encontro à vulva e/ou ao ânus. Quaisquer formatos e/ou estruturas adequados podem ser utilizados, por exemplo, com base em fraldas convencionais, forros para calcinhas, absorventes sanitários, almofadas para incontinência e assim por diante.

[00053] O aparelho pode ser disposto para ser incorporado a um artigo de vestuário tal como uma calcinha, por exemplo, pela inserção do aparelho em um artigo de vestuário reutilizável ou descartável ou dotando o aparelho de um lado inferior adesivo que seja adequado para prendê-lo a um artigo de vestuário tal como uma calcinha. O aparelho pode assumir a forma de uma calcinha ou fralda a ser vestida ao invés da roupa de baixo da paciente ou dentro da mesma. A peça de vestuário pode compreender uma bolsa dentro da qual o aparelho pode ser inserido. Assim, a camada removível e/ou que pode ser limpa descrita acima pode ser conectada na peça de vestuário para formar a bolsa, com o aparelho sendo inserido abaixo da camada removível e/ou que pode ser limpa. Com esse posicionamento a camada removível e/ou que pode ser limpa pode ser conectada na peça de vestuário ao longo de três lados para formar a bolsa, à qual se tem acesso pelo quarto lado, aberto.

[00054] Em modalidades preferidas o aparelho inclui um acoplamento para juntar o aparelho à paciente ou a uma roupa de baixo como uma calcinha. O acoplamento pode compreender um prendedor para prender o aparelho em torno da paciente à maneira de uma fralda, por exemplo, um adesivo ou prendedor Velcro, ou ele pode ser um acessório mecânico como um botão, gancho e colchete ou similar. Alternativamente o acoplamento pode compreender um acoplamento para conexão a um artigo de vestuário tal como uma calcinha, de preferência para conexão na ou à parte de pano ou de bifurcação do artigo de vestuário. Assim, o acoplamento pode compreender um esparadrapo ou esparadrapos adesivos para aderir o aparelho ao artigo de vestuário, por exemplo, um adesivo em um lado inferior do aparelho, o lado inferior sendo uma superfície oposta à superfície de tratamento, ou um adesivo em orelhas em porções laterais do aparelho, para conexão a um artigo de vestuário de maneira similar às orelhas e, almofadas sanitárias conhecidas e similares. Em outra modalidade, a superfície de tratamento tem propriedades bioadesivas que fazem o aparelho permanecer no lugar durante o tempo de tratamento (ver, por exemplo, A. Zawislak et al. em Photodiagnosis and Photodynamic Therapy (2009), 6, 28-40).

[00055] A aplicação de luz com baixas taxas de fluxo como usadas com o presente aparelho requer que a aplicação de luz tenha de ocorrer por um período de tempo relativamente longo, por exemplo, muitas horas, a fim de alcançar a dosagem de luz necessária para conseguir um efeito terapêutico, e desta maneira é muito incômodo em uma situação clínica (hospitalar). Proporcionando-se um acoplamento como descrito acima para localizar com segurança a superfície de tratamento na área de tratamento o aparelho permite tempos de tratamento muito longos utilizando-se as vantajosas baixas taxas de fluxo.

[00056] Para assegurar um tratamento eficaz e confortável para cada paciente, o aparelho pode ser disponibilizado em diferentes tamanhos e/ou formatos com uma superfície de tratamento de diferentes tamanhos e/ou formatos. Além disso, embora o aparelho tenha sido criado com o tratamento de pacientes humanos em mente, ele também pode ser usado no tratamento de outros animais. Portanto, o formato do aparelho e/ou da superfície de tratamento pode depender da estrutura anatômica do animal em que o aparelho vai ser usado.

[00057] A superfície de tratamento preferivelmente tem um tamanho e/ou formato selecionado(s) para encaixe complementar na área de tratamento, e é preferivelmente dimensionada para confrontar toda a área onde a PDT é requerida, por exemplo, tamanho para confrontar toda a área da vulva ou toda a área do ânus ou a área da vulva e ânus combinados. O sistema de aplicação de luz e a superfície de tratamento são preferivelmente dispostos de modo que radiação seja emitida na direção da área de tratamento com uma proximidade e intensidade suficientes para atingir o efeito desejado de tratamento.

[00058] O aparelho pode compreender um cabo ou alça para que se possa segurar o aparelho durante a aplicação e a remoção.

[00059] O aparelho pode ser usado para proporcionar PDT de acordo com o método a seguir. Primeiramente, uma composição compreendendo um fotossensibilizante ou precursor do mesmo é aplicada topicamente na área a ser tratada pela paciente ou por um médico, utilizando-se um aplicador especializado quando necessário. A composição é preferivelmente em forma de creme, unguento, solução, spray, pó, espuma ou loção. Além disso, é preferido que a viscosidade da composição seja tal que a composição permaneça na área em que é aplicada pelo tempo do tratamento, também às elevadas temperaturas do tratamento. Alternativamente, a área relevante é tratada por meio de um medicamento sistematicamente atuante. Esse medicamento sistematicamente atuante pode ser fornecido intravenosamente ou oralmente, por exemplo. Dependendo do tipo de lesão por VIN/AIN, pode ser necessário que um médico raspe as camadas superiores de célula com queratina com uma lanceta ou uma cureta anelar para aumentar a penetração de uma composição topicamente aplicada. Antes da aplicação de uma composição tópica, a área de tratamento é preferivelmente limpa para reduzir a flora bacteriana, por exemplo, lavando-se a área com uma solução de clorexidina a 0,4%. O aparelho então é aplicado na área de tratamento, ou pela paciente em casa ou por um médico em exercício no hospital/consultório. Ele pode ser ligado antes ou depois de ser aplicado na área de tratamento. A paciente pode então continuar imediatamente sua rotina diária normal enquanto a área de tratamento está recebendo a aplicação de luz do aparelho. Dessa maneira o tratamento pode ocorrer por um período prolongado de tempo sem inconveniente para a paciente. Em uma modalidade preferida o tratamento é realizado de um dia para o outro, isto é, a paciente aplica a composição compreendendo um fotossensibilizante ou precursor do mesmo na área a ser tratada e a seguir aplica o aparelho na referida área e vai dormir. Por ser usada uma taxa de fluxo baixa, é gerado pouco calor, a dor é significativamente reduzida e a eficácia do tratamento é aumentada. Após o término do tratamento a paciente pode ou voltar para a instalação médica para remoção do aparelho ou pode preferivelmente ela mesma remover o aparelho. O aparelho ou partes do mesmo podem ser descartados ou devolvidos para a instalação médica para descarte.

[00060] O aparelho pode opcionalmente compreender um sistema de administração de medicamento para permitir a etapa de aplicação tópica do medicamento, isto é a composição compreendendo um fotossensibilizante ou precursor, a ser realizada pela aplicação do aparelho na paciente. O sistema de administração de medicamento pode compreender uma área de transporte de medicamento na superfície de tratamento, por exemplo, na camada removível e/ou que pode ser limpa da superfície de tratamento ou na própria camada removível. Essa pode ser uma superfície enrugada para portar uma composição de fotossensibilizante ou precursor ou a superfície de tratamento ou a própria camada removível e/ou que pode ser limpa sem outras modificações pode atuar como sistema de distribuição de medicamento. O aparelho pode automaticamente desempenhar a aplicação de luz ou imediatamente quando da aplicação ou preferivelmente em um momento posterior.

[00061] Opcionalmente, o sistema de distribuição de medicamento compreende ainda um sistema físico, mecânico ou elétrico relacionado à distribuição. Esse sistema opcional pode incluir, por exemplo, filtros, membranas, um ou mais reservatórios dispostos para distribuir a composição compreendendo o fotossensibilizante ou precursor com base em um plano predeterminado para distribuição do medicamento ou com base em condições físicas, tais como, por exemplo, pH, osmolaridade, temperatura, pressão, teor de água no entorno. Entretanto, o mais simples e na maioria dos casos o mais preferido sistema de distribuição de medicamento é simplesmente uma única área de transporte de medicamento para portar a composição, e em uma modalidade mais preferida, o sistema de distribuição de medicamento é a superfície de tratamento ou a própria camada removível e/ou que pode ser limpa.

[00062] Nessa modalidade preferida o método de uso é similar àquele descrito acima exceto em que a composição não é aplicada na área de tratamento em um procedimento separado. Ao contrário, a composição é aplicada na área que porta o medicamento, que pode ser a superfície de tratamento ou a própria camada removível e/ou que pode ser limpa, e desta maneira é aplicada ao corpo mediante aplicação da superfície de tratamento do aparelho na área de tratamento. A aplicação de luz então é conduzida como descrito acima.

[00063] A composição pode ser fornecida junto com o aparelho. Nesses casos, o sistema de distribuição de medicamento, isto é, a área que porta o medicamento ou reservatório, preferivelmente superfície de tratamento, pode ser dotada de uma cobertura, como um papel laminado ou tampa, para vedar a composição dentro do aparelho até o momento do uso. Antes do uso a cobertura é removida de modo que a composição possa ser liberada. Alternativamente, o aparelho pode ser fornecido separadamente da composição. Isso permite ao médico escolher a composição ideal para cada caso e ao médico ou à paciente adicioná-la ao sistema de distribuição de medicamento antes da aplicação do aparelho.

[00064] A composição a ser usada com o aparelho, seja ela fornecida com o aparelho ou aplicada ao aparelho antes do uso ou aplicada à área de tratamento separadamente, pode compreender qualquer fotossensibilizante ou precursor de fotossensibilizante adequado.

[00065] Uma série de fotossensibilizantes é conhecida na literatura científica. Como discutido acima, um tipo de compostos assim são compostos que são por si tóxicos para as células ou espécies alvos ou têm propriedades de emissão de luz quando expostos à luz. Esses compostos têm pesos moleculares relativamente grandes e são muitas vezes moléculas complexas como ftalocianinas, clorinas, porfirinas ou psoralenos. Outro tipo são os compostos que não são tóxicos ou emissores de luz por si só, mas formam fotossensibilizantes in vivo. Esses compostos - chamados aqui de precursores - são o 5-ALA e derivados de 5-ALA, como ésteres do 5-ALA. Qualquer tipo de composto, isto é, fotossensibilizantes ou precursores, pode ser usado ou fornecido com o presente aparelho.

[00066] 5-ALA e seus derivados estão entre os precursores clinicamente mais úteis de fotossensibilizantes conhecidos na técnica. Esses compostos são convertidos no corpo em porfirinas, por exemplo, protoporfirina IX (PpIX), que é um fotossensibilizante que absorve luz e em contato com oxigênio gera oxigênio singleto. O oxigênio singleto é extremamente reativo e reage rápido com várias biomoléculas celulares resultando em morte da célula.

[00067] 5-ALA e seus derivados são amplamente conhecidos e usados em métodos de terapia fotodinâmica (PDT) para o tratamento de várias anomalias ou distúrbios da pele ou outros órgãos epiteliais ou da mucosa, especialmente cânceres ou lesões pré-cancerosas, bem como determinadas lesões não-malignas, por exemplo, doenças de pele tais como psoríase, queratose actínica (AK) e acne. 5-ALA (Levulan®, Dusa) e 5-ALA metil éster (Metvix®, Galderma, Suíça) são produtos terapêuticos comerciais para tratamento por PDT de queratose actínica e carcinoma de célula basal.

[00068] O uso de 5-ALA e derivados do mesmo, por exemplo, ésteres do 5-ALA em PDT é bem conhecido na literatura científica e de patente (ver, por exemplo WO 2006/051269, WO 2005/092838, WO 03/011265, WO 02/09690, WO 02/10120 e US 6034267). Todos esses derivados de 5-ALA e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são adequados para uso com o aparelho aqui descrito e preferivelmente usados.

[00069] Ésteres do ácido 5-aminolevulínico e derivados N- substituídos do mesmo são preferidos em uma composição para uso com a invenção. Aqueles compostos nos quais o grupo 5-amino não é substituído, isto é, os ésteres de ALA, são particularmente preferidos. Esses compostos são geralmente conhecidos e descritos na literatura (ver, por exemplo, WO 96/28412 e WO 02/10120 para Photocure ASA).

[00070] Ésteres do ácido 5-aminolevulínico com alcanóis substituídos ou não substituídos, de preferência substituídos, isto é, alquil ésteres, ou mais preferivelmente, alquil ésteres substituídos, são precursores especialmente preferidos em uma composição a ser usada com a invenção.

[00071] Exemplos de tais precursores incluem aqueles de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: R22N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I) em que

[00072] R1 representa um grupo alquila substituído ou não- substituído; e

[00073] R2 representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo R1

[00074] Como usado aqui, o termo “alquila”, a não ser que expresso o contrário, inclui qualquer grupo hidrocarboneto alifático saturado ou não saturado, de cadeia longa ou curta, cíclico, de cadeia reta ou ramificada. Os grupos alquila não saturados podem ser mono ou poli- insaturados e incluem tanto grupos alquenila como alquinila. A menos que expresso o contrário, esses grupos alquila podem conter até 40 átomos de carbono. Entretanto, são preferidos grupos alquila contendo até 30 átomos de carbono, preferivelmente até 10, particularmente de preferência até 8, especialmente de preferência até 6 átomos de carbono.

[00075] Em compostos de fórmula I, os grupos R1 são grupos alquila substituídos ou não substituídos. Se R1 é um grupo alquila substituído, um ou mais substituintes estão ou presos no grupo alquila e/ou interrompem o grupo alquila. Substituintes adequados que estão presos no grupo alquila são aqueles selecionados dentre: hidroxi, alcoxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, amino, aril, nitro, oxo, flúor, -SR3, -NR32 e -PR32, em que R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6. Substituintes adequados que interromperam o grupo alquila são aqueles selecionados dentre: -O-, NR3-, -S- ou -PR3.

[00076] Se R1 for um grupo alquila substituído, são preferidos um ou mais substituintes de arila, isto é, grupos arila, de preferência um grupo arila.

[00077] Como usado aqui, o termo “grupo arila” indica um grupo aromático que pode ou não conter heteroátomos como nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Grupos arila que não contêm heteroátomos são preferidos. Grupos arila preferidos compreendem até 20 átomos de carbono, mais preferivelmente até 12 átomos de carbono, por exemplo, 10 ou 6 átomos de carbono. Modalidades preferidas de grupos arila são fenila e naftila, especialmente fenila. Além disso, o grupo arila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais, mais preferivelmente um ou dois, substituintes. Preferivelmente, o grupo arila é substituído na posição meta ou para, mais preferivelmente na posição para. Substituintes adequados incluem halo alquila, por exemplo, trifluormetila, alcóxi, de preferência grupos alcóxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, halo, por exemplo, iodo, bromo, cloro ou flúor, preferivelmente cloro e flúor, nitro e C1-6 alquila, preferivelmente C1-4 alquila. Grupos C1-6 alquila preferidos incluem metila, isopropila, e t- butila, particularmente metila. Substituintes arila particularmente preferidos são cloro e nitro. Entretanto, mais preferivelmente ainda o grupo arila é não substituído.

[00078] Tais grupos R1 preferidos são benzila, 4-isopropilbenzila, 4- metilbenzila, 2-metilbenzila, 3-metilbenzila, 4-[t-butil]benzila, 4- [trifluormetil]benzila, 4-methoxibenzila, 3,4-[di-cloro]benzila, 4- clorobenzila, 4-fluorbenzila, 2-fluorbenzila, 3-fluorbenzila, 2,3,4,5,6- pentafluorbenzila, 3-nitrobenzila, 4-nitrobenzila, 2-feniletila, 4-fenilbutila, 3-piridinil-metila, 4-difenil-metila e benzil-5-[(1-acetiloxietóxi)-carbonila]. Mais preferidos dentre estes grupos R1 são benzila, 4-isopropilbenzila, 4-metilbenzil 4-nitrobenzila e 4-clorobenzila. O mais preferido é benzila.

[00079] Se R1 é um grupo alquila substituído, um ou mais substituintes oxo são preferidos. Preferivelmente, esses grupos são grupos alquila C4-12 de cadeia reta que são substituídos por um, dois ou três grupos oxo. Exemplos desses grupos incluem 3,6-dioxa-1-octil- e 3,6,9,-trioxa-1-decila.

[00080] Se R1 for um grupo alquila não substituído, grupos R1 que são grupos alquila saturados de cadeia reta ou ramificada são preferidos. Se R1 for um grupo alquila saturado de cadeia reta, grupos alquila C1-10 de cadeia reta são preferidos. Exemplos representativos de grupos alquila de cadeia reta incluem metila, etila, n-propila, n-butila, n- pentila, n-hexila e n-octila. Particularmente preferidos são grupos alquila C1-6 de cadeia reta, mais particularmente preferidos metila e n-hexila. Se R1 for um grupo alquila saturado ramificado, esses grupos alquila ramificados preferivelmente consistirão em um tronco de 4 a 8, preferivelmente 5-8 átomos de cadeia reta que são ramificados com um ou mais grupos alquila C1-6, preferivelmente grupos alquila C1-2. Exemplos de grupos alquila ramificados saturados assim incluem 2- metilpentila, 4-metilpentila, 1-etilbutila e 3,3-dimetil-1-butila.

[00081] Em compostos de fórmula I, cada R2 representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo R1. Particularmente preferidos para uso na invenção são aqueles compostos de fórmula I nos quais pelo menos um R2 representa um átomo de hidrogênio. Em compostos especialmente preferidos cada R2 representa um átomo de hidrogênio.

[00082] Os precursores mais preferidos a serem usados em uma composição juntamente com os dispositivos de acordo com a invenção são compostos de fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1 é alquila C1-C6, por exemplo, hexila, mais preferivelmente alquila C1-C6 de cadeia reta, por exemplo, n-hexil e R2 representa tanto hidrogênio, isto é, 5-ALA hexil éster quanto sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, preferivelmente os sais de HCl. O precursor mais preferido é 5-ALA hexil éster e o sal farmaceuticamente aceitável mais preferido do 5-ALA hexil éster é o sal de HCl.

[00083] A composição que compreende o fotossensibilizante ou precursor a ser usado juntamente com o presente dispositivo pode ser um tipo qualquer de formulação farmacêutica e pode ser preparada por qualquer procedimento convencional disponível na técnica (ver WO 02/10120 para Photocure ASA). Por exemplo, ésteres do 5-ALA podem ser preparados pela reação de 5-ALA com o álcool apropriado na presença de base. Alternativamente, compostos usados na invenção podem estar disponíveis comercialmente (por exemplo, da Photocure ASA, Noruega).

[00084] Formulações preferidas são líquidos (aquosos e não- aquosos), sólidos tais como polvilhos antissépticos, composições secas tais como películas (preferivelmente aquelas composições secas divulgadas no PCT/EP2011/061688), semissólidos tais como cremes, unguentos, géis ou pastas (preferidos são aqueles semissólidos descritos no WO 2010/142457), formulações em espuma ou outras formulações expansíveis (por exemplo, com base em aquecimento até a temperatura do corpo) e formulações/sistemas semelhantes a esparadrapos. Os componentes na composição (por exemplo, excipientes e aditivos) são os mesmos componentes encontrados em produtos farmacêuticos no mercado, e uma lista desses componentes pode ser encontrada nos manuais de excipientes farmacêuticos.

[00085] É importante que a formulação seja de modo que a composição seja absorvida completamente para dentro do tecido a ser tratado, ou seja transparente para não interferir com a aplicação de luz. Como observado acima, também é possível fazer uso de composições que são aplicadas sistematicamente, por exemplo, medicamentos que são administrados intravenosamente para a paciente.

[00086] Vista sob outro aspecto a presente invenção proporciona um método de terapia fotodinâmica de uma área de tratamento na vulva e/ou ânus, o método compreendendo: aplicar uma composição compreendendo um fotossensibilizante ou precursor na área de tratamento; colocar um aparelho, preferivelmente um aparelho de acordo com o primeiro aspecto, na área de tratamento com uma superfície de tratamento compreendida no referido aparelho em contato com a referida área de tratamento; e fazer a aplicação de luz na área de tratamento usando um sistema de aplicação de luz proporcionado no referido aparelho; em que a aplicação de luz compreende luz a taxas de fluxo de 50 mW/cm2 ou menos.

[00087] A taxa de fluxo pode ser como discutida acima com relação ao aparelho da invenção, e o método pode compreender o uso de um aparelho com qualquer das características discutidas acima. O comprimento de onda da luz pode ser como determinado acima. O método compreende preferivelmente iluminar a área de tratamento por um período de mais de uma hora, preferivelmente duas horas ou mais e preferivelmente mais de quatro horas.

[00088] O método pode incluir uma etapa de selecionar um aparelho de tamanho e/ou formato adequado(s). O aparelho pode ser selecionado primeiramente para se adequar à paciente envolvida, e em segundo lugar se adequar a diferentes condições da paciente.

[00089] A composição pode ser aplicada na área de tratamento antes da colocação do aparelho como descrito anteriormente. O aparelho pode ser fornecido separadamente da composição ou com a composição já presente dentro de um sistema de distribuição de medicamento. Alternativamente, o aparelho poderia ser proporcionado na forma de um kit compreendendo o aparelho e pelo menos uma composição compreendendo um fotossensibilizante ou um precursor de um fotossensibilizante para uso com o aparelho.

[00090] Sendo assim, vista por outro aspecto a presente invenção proporciona um kit compreendendo o aparelho de acordo com a invenção e pelo menos uma composição compreendendo um fotossensibilizante ou um precursor de um fotossensibilizante.

[00091] O presente aparelho e método para tratamento fotodinâmico podem ser combinados com outros procedimentos terapêuticos, por exemplo, administração de outros medicamentos terapêuticos. Esses medicamentos terapêuticos podem ser administrados para dentro do corpo antes de se colocar ou enquanto se coloca o aparelho na área de tratamento ou podem ser administrados através de outras rotas de administração (por exemplo, intravascular ou tópica, por exemplo, dérmica). Tipicamente esses medicamentos incluem agentes antivirais, medicamentos imunomoduladores, ou combinações desses medicamentos.

[00092] Algumas modalidades preferidas da presente invenção serão descritas agora apenas a título de exemplo.

[00093] A Figura 1 mostra um aparelho de aplicação de luz em forma de uma almofada para aderir à roupa debaixo da paciente,

[00094] A Figura 2 mostra uma seção em corte do aparelho em forma esquemática;

[00095] A Figura 3 mostra um arranjo alternativo no qual o aparelho é incluído em um artigo de vestuário do tipo fralda;

[00096] A Figura 4 é uma vista em close da parte de forquilha da fralda da Figura 3, ilustrando o uso de uma camada removível; e

[00097] A Figura 5 mostra um aparelho de aplicação de luz utilizando uma bolsa na parte de forquilha de um artigo de vestuário no lugar de uma camada removível.

[00098] Como descrito aqui, o lado superior do aparelho é o lado com a superfície de tratamento, a qual geralmente está voltada para cima durante uso, e o lado inferior é o lado oposto à superfície de tratamento.

[00099] A Figura 1 mostra um primeiro posicionamento do aparelho de aplicação de luz. O aparelho compreende uma superfície de tratamento superior 2 contínua plana, mas com alguma flexibilidade na forma de uma tira ou chapa. A superfície de tratamento 2 contém um sistema de aplicação de luz 4 com LEDs 6 em tiras de LEDs para projetar luz a partir da superfície de tratamento 2. A superfície de tratamento 2 está posicionada de modo a confrontar uma área de tratamento na vulva e/ou no ânus. Nesse exemplo, orelhas 8 do aparelho são proporcionadas para acoplar o aparelho na roupa de baixo da paciente. As orelhas 8 têm um adesivo no lado inferior de modo que elas podem ser dobradas em torno da parte de forquilha da roupa de baixo e presas na mesma. Alternativamente à posição das orelhas na Figura 1, as referidas orelhas também podem ser proporcionadas na extremidade frontal ou na extremidade frontal e na extremidade traseira do aparelho. A borda externa 10 do aparelho pode opcionalmente incluir uma superfície adesiva ou aderente à pele (por exemplo, material bioadesivo) na superfície superior da mesma para ajudar o aparelho a permanecer no lugar. Alternativamente, o lado inferior do aparelho (não mostrado) pode incluir um adesivo para ajudar o aparelho a permanecer no lugar em uma peça de vestuário, por exemplo, uma calcinha.

[000100] A estrutura interna do aparelho é mostrada como uma seção em corte esquemática na Figura 2. O aparelho tem uma construção em camadas. A camada superior é uma camada de poliuretano 12, que pode ser formada como uma camada integrada em outras partes do aparelho. Poliuretano é um material adequado para a camada superior 12 uma vez que ele é impermeável e pode ser limpo com facilidade. Abaixo da camada superior 12 está uma camada de silicone 14 formada sobre os LEDs 6 e em torno dos mesmos. A camada de silicone 14 também reveste outras partes elétricas do aparelho. Dependendo do tipo de silicone, a camada de silicone pode ajudar a distribuir uniformemente a luz a partir dos LEDs 6. Pigmentos brancos estão incluídos na camada de silicone 14 para difundir a luz, proporcionar uma distribuição mais uniforme da luz e aumentar a dosagem de luz devido ao retroespalhamento. Por cima da camada de silicone 14 e da camada de poliuretano 12, existe uma camada de laminado/película de polímero (não mostrada na Figura 2, descrita abaixo em relação às Figuras 4 e 5) que pode ser removida e limpa. Esta pode ser uma camada removível e/ou reutilizável como discutido em relação às Figuras 4 e 5 abaixo.

[000101] Assim, o aparelho tem uma superfície de tratamento 2 formada de diversas partes, isto é, camadas, incluindo uma camada de silicone de substrato 14 que segura os LEDs 6, uma camada protetora superior de poliuretano 12, e uma película de polímero removível/que pode ser limpa 28 por cima da camada de poliuretano 12. A camada de película de polímero 28 pode incluir um fotossensibilizante ou precursor, por exemplo, na forma de uma composição seca tal como uma película seca, preferivelmente composições secas compreendendo 5-ALA ou derivados do mesmo como descrito no PCT/EP2011/061688 por Photocure ASA ou como descrito por A. Zawislak et al. em Photodiagnosis and Photodynamic Therapy (2009), 6, 28-40).

[000102] O aparelho inclui um circuito de controle 16 e fonte de energia 18 para os LEDs 6. O circuito de controle 16 está encapsulado dentro do aparelho e pode ser revestido pela camada de silicone 14. Ele está envolvido em uma camada de poliuretano flexível adicional 20 abaixo/atrás da camada de silicone 14. As duas camadas de poliuretano 12,20 juntas formam um alojamento e proporcionam uma vedação para as partes elétricas 6, 16, 18. Elas são unidas na borda externa 10 do dispositivo para formar uma vedação em torno da borda externa 10. Um comutador no circuito de controle 16 pode se acessado através da camada flexível inferior 20 para ligar e desligar o aparelho. A fonte de energia 18 compreende baterias planas (tipo moeda) que são lacradas dentro do aparelho entre as duas camadas flexíveis 12, 20.

[000103] O aparelho opcionalmente inclui um trocador de calor 22 para retirar o calor da área de tratamento. O trocador de calor inclui partes tecnicamente condutoras adjacentes à área de tratamento para afastar o calor da paciente.

[000104] A Figura 3 mostra um aparelho incorporado em um artigo de vestuário do tipo fralda 24. A fralda 24 pode ser de qualquer construção adequada. No exemplo da Figura 3 ela inclui uma cintura com elástico e pernas com elástico com a cintura incluindo dois prendedores 26 que seriam colocados em cada um dos lados do corpo quando em uso, como numa fralda para bebês. Os prendedores 26 usam prendedores do tipo gancho e presilha (por exemplo, Velcro®) nesse exemplo. O aparelho está encaixado na parte de forquilha da fralda 24 com a superfície de tratamento 2 voltada para cima na direção do corpo e o sistema de aplicação de luz 4 colocado de modo a direcionar a luz para a área de tratamento requerida. Desenhos alternativos podem ser proporcionados para a aplicação de luz em áreas de tratamento na vulva e/ou no ânus, com o sistema de aplicação de luz 4 incluindo fontes de luz colocadas em locais diferentes dentro da fralda 24.

[000105] A parte de forquilha da fralda 24 é mostrada em uma vista aumentada na Figura 4 para mostrar um posicionamento para a camada de película de polímero 28. Nesse exemplo é uma camada removível com propriedades adesivas, que pode ser posicionada em cima da camada de poliuretano 12 pela paciente por meio de um puxão na direção da seta mostrada na Figura após o término do tratamento. Essa camada de película de polímero 28 pode, desta maneira, ser removida e descartada após o uso do aparelho para tratamento da paciente, com uma camada de película de polímero 28 sendo usada para um tratamento subsequente. Esse tipo de camada substituível 28 pode ser usado com o aparelho da Figura 1 de maneira similar.

[000106] A Figura 5 mostra uma vista aumentada da parte de forquilha de uma calcinha 30 com um posicionamento alternativo no qual a camada de laminado removível 28 está presa na parte de forquilha da calcinha 30 nos lados longos 32 e um lado curto 34. Forma-se assim uma bolsa que permite a inserção das outras partes do aparelho na bolsa e abaixo da camada de laminado de polímero 28 pelo outro lado curto 36, que não tem uma abertura. A superfície de tratamento 2 e o sistema de aplicação de luz 4 são colocados de frente para a camada de laminado 28 e assim irão ficar de frente para a área de tratamento na vulva e/ou no ânus quando a calcinha 30 for vestida. A camada de laminado 28 nesse posicionamento é removível do restante do aparelho ao se tirar o aparelho da bolsa. Assim, a maioria das partes do aparelho, incluindo as camadas de poliuretano 12, 20, fonte de energia 18, circuito de controle 16, sistema de aplicação de luz 4 e camada de silício 14, é formada como um corpo separado que pode ser reutilizado com uma nova camada de laminado de polímero 28. Alternativamente, a calcinha 30 compreende uma camada de laminado de polímero 28 não removível que pode ser limpa antes de ser reutilizada em um tratamento subsequente.

[000107] A camada de laminado 28 nesse posicionamento pode ser proporcionada separadamente da calcinha 30 com partes adesivas adequadas permitindo à mesma ser fixada a uma peça de vestuário existente nos lados longos 32 e um lado curto 34. Alternativamente, a calcinha 30 é dotada da camada de laminado 28.

[000108] Embora a Figura 5 mostre o posicionamento de bolsa da camada de laminado de polímero 28 com uma calcinha, será entendido que ele poderia ser usado igualmente bem com uma fralda 24 como na Figura 3.

[000109] Antes da luz ser usada a composição compreendendo um fotossensibilizante ou precursor para a terapia fotodinâmica é aplicada na paciente. Isso é feito ou por aplicação diretamente na superfície da área de tratamento, ou sistematicamente por composições administradas intravenosamente ou oralmente. A composição pode ser aplicada na superfície de tratamento 2 do aparelho de modo que ela seja aplicada na paciente quando a superfície de tratamento 2 é colocada na área de tratamento.

[000110] O aparelho é aplicado na vulva e/ou no ânus com a superfície de tratamento 2 voltada para a vulva e/ou para o ânus ou, se estiver presente, a película de polímero 28 em contato com o corpo da paciente. O sistema de aplicação de luz 4 é ativado quando o aparelho é ligado, ou ativado de acordo com uma sincronização existente determinada pelo circuito de controle 16. A luz é direcionada dos LEDs 6 através da camada de silicone 14, da camada de poliuretano protetora 12 e da película de polímero 28 e para dentro da área de tratamento desejada à taxa de fluxo desejada. O tempo de tratamento é controlado de acordo com a programação do circuito de controle 16, ou ele também pode ser ajustado pelo tempo de remoção do aparelho ou pelo seu desligamento pela utilização do comutador. Como discutido acima, o circuito de controle 16 para o sistema de aplicação de luz 4 pode opcionalmente aplicar uma iluminação pulsada. Após o tratamento se completar o aparelho é removido. O aparelho pode ser para apenas uma utilização, mas nessa modalidade preferida ele se destina a ser reutilizado. A película de polímero 28 é limpa ou alternativamente é removida e descartada com uma nova película sendo utilizada para uso subsequente das outras partes do aparelho.

[000111] Os arranjos descritos aqui são apenas para ilustração e não devem ser tomados de forma a limitar o escopo de proteção. O especialista irá perceber que ajustes poderiam ser feitos sem um desvio do escopo das reivindicações. Por exemplo, outras formas de circuito de controle e arranjo de LED/ fibra óptica podem ser usadas. As orelhas 8 da Figura 1 podem ser colocadas numa parte mais central do aparelho. As camadas de película de polímero 28 das Figuras 4 e 5 podem ser usadas em combinação com os aspectos de qualquer uma das Figuras 1, 2 e 3 ou em outras alternativas como discutido acima.

Claims (9)

1. Aparelho de aplicação de luz portátil, autônomo, na forma de uma fralda, calcinha, forro, absorvente higiênico, almofada higiênica ou absorvente para incontinência, para tratamento fotodinâmico da vulva, o aparelho caracterizado pelo fato de que compreende: um alojamento flexível que consiste em duas camadas flexíveis vedadas uma à outra ao redor de sua periferia, e uma camada de silicone flexível localizada entre as duas camadas flexíveis, em que uma das camadas flexíveis e a camada de silicone formam uma superfície de tratamento (2) capaz de se conformar a uma área da vulva a ser tratada, sendo que a camada de silicone encerra partes emissoras de luz de um sistema de aplicação de luz (4) que, quando o aparelho está em uso, direcionam luz para a área de tratamento da vulva e o aparelho compreende uma fonte de energia (18) para o sistema de aplicação de luz; em que a fonte de energia é vedada dentro do alojamento formado pelas duas camadas flexíveis; o sistema de aplicação de luz está disposto para proporcionar luz a taxas de fluxo de 50 mW/cm2 ou menores e a um comprimento de onda na faixa de 300 a 800 nm; e em que a superfície de tratamento é sustentada de forma confortável e segura contra a vulva.

2. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sistema de aplicação de luz (4) está disposto para aplicar a luz com um nível de dosagem de luz total de 10 a 200 J/cm2.

3. Aparelho de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que outros componentes elétricos estão lacrados dentro do alojamento.

4. Aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a superfície de tratamento (2) é suficientemente flexível para permitir conformá-la à área de tratamento e manter assim contato com a vulva, quando o aparelho está em uso.

5. Aparelho de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o aparelho está na forma de uma calcinha ou fralda e a calcinha ou fralda está disposta para segurar a superfície de tratamento na área de tratamento quando vestida pela paciente.

6. Aparelho de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o aparelho inclui um acoplamento para prender o aparelho a uma roupa de baixo.

7. Aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende um sistema de distribuição de medicamento para portar uma composição compreendendo um fotossensibilizante ou precursor de um fotossensibilizante.

8. Aparelho de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a composição compreende um éster do 5-ALA, preferivelmente um éster do 5-ALA de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:

onde R1 representa um grupo alquila substituído ou não- substituído; e cada R2 representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo R1.

9. Kit caracterizado pelo fato de compreende um aparelho como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e pelo menos uma composição compreendendo um fotossensibilizante ou precursor de um fotossensibilizante.

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