ES2606395T3 - Administración de fármacos gastrorretentivos para carbidopa/levodopa - Google Patents

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ES2606395T3 ES09754186.6T ES09754186T ES2606395T3 ES 2606395 T3 ES2606395 T3 ES 2606395T3 ES 09754186 T ES09754186 T ES 09754186T ES 2606395 T3 ES2606395 T3 ES 2606395T3
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Eytan Moor
David Kirmayer
Elena Kluev
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Abstract

Una formulación de fármaco gastrorretentiva multicapa degradable, para la liberación sostenida de un principio activo en el estómago y tracto gastrointestinal de un paciente, que comprende: una capa interna que comprende un principio activo y una composición de polímero degradable que no es soluble instantáneamente en el fluido gástrico, incluyendo la capa interna un primer lado y un segundo lado opuesto; y al menos una membrana cubriendo la capa interna, comprendiendo la membrana al menos una combinación polimérica de un polímero hidrófilo y un polímero, insoluble en medio gástrico, siendo las membranas hidratables a una tasa mayor que la capa interna; estando la membrana asegurada directamente a, y cubriendo ambos lados de, la capa interna y teniendo una longitud predeterminada mayor de 20 mm en una orientación plana, disponiéndose la membrana y la capa interna en una orientación plegada en forma de acordeón suficientemente compacta para colocarse en el interior de una cápsula soluble en el estómago; desarrollando la membrana y la capa interna una fuerza mecánica suficiente para desplegarse a partir de la orientación plegada en forma de acordeón inicial hasta una longitud de al menos 20 mm en el plazo de 30 minutos de exposición al medio gástrico; permitiendo la membrana el paso del medio gástrico desde el entorno hasta la capa interna y permitiendo el paso del principio activo desde la capa interna a través de la membrana al entorno; en el que la capa interna comprende el principio activo y un polímero que están distribuidos de forma uniforme por la totalidad de la capa interna, en el que la membrana incluye dos membranas del mismo tamaño que la capa interna y que están selladas o soldadas entre sí alrededor de su perímetro y la parte externa de la capa interna.

Description

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Administracion de farmacos gastrorretentivos para carbidopa/levodopa Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad de las solicitudes provisionales de EE.UU. numeros 61/046.261, presentada el 18 de abril de 2008, y 61/120.051, presentada el 4 de diciembre de 2008.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a formulaciones de farmaco gastrorretentivas biodegradables multicapa para la liberacion controlada de principios activos farmaceuticos con una ventana de absorcion estrecha en el tracto gastrointestinal superior, que actuan localmente en el tracto gastrointestinal, o que poseen otros motivos para la administracion retentiva gastrica. Ademas, la invencion describe formulaciones de farmaco gastrorretentivas biodegradables multicapa, para la liberacion inmediata y la liberacion sostenida de dichos principios activos. Las formulaciones de farmaco gastrorretentivas de la invencion pueden administrarse por via oral a un mairnfero para el tratamiento sistemico o local de una dolencia o deficiencia patologica.
Antecedentes de la invencion
La administracion de algunos farmacos, tales como analogos de aminoacidos y acidos nucleicos, farmacos peptfdicos peptidomimeticos, diversos antibioticos, diversos farmacos antivmcos, y algunos otros, a un mamffero, da como resultado la administracion al tracto gastrointestinal y la absorcion de estos farmacos solo en regiones espedficas del tracto gastrointestinal, como el estomago, duodeno e intestino delgado, de tal manera que solo se absorben los farmacos administrados cerca de estas regiones. Este fenomeno se denomina frecuentemente "ventana de absorcion estrecha" (NAW). Otros sitios diversos de accion del farmaco se localizan en regiones espedficas del tracto gastrointestinal. Ademas, otros farmacos diversos, tales como farmacos insolubles en agua, tienen motivos farmaceuticos para su administracion retentiva gastrica. Ademas, el tiempo de transito a traves de cada region de tracto gastrointestinal es un valor muy variable.
A pesar de los avances en la tecnologfa de liberacion sostenida para muchos farmacos, la liberacion controlada de farmacos que tienen una ventana de absorcion relativamente estrecha en el tracto gastrointestinal sigue siendo un desaffo. Existe necesidad de ampliar el tiempo de residencia gastrico de estos farmacos, de tal manera que el farmaco se libere cerca de su sitio de absorcion (o accion) durante un periodo prolongado, o alcance otros sitios del tracto GI de una manera uniforme. Los ejemplos de sistemas de administracion capaces de aumentar el tiempo de residencia de un farmaco son formas farmaceuticas flotantes de baja densidad, tales como los denominados sistemas de administracion con equilibrio hidrodinamico, sistemas efervescentes que comprenden materiales generadores de gas. Tambien, se han intentado otros sistemas de administracion, tales como formas farmaceuticas de alta densidad y formulaciones bioadhesivas o mucoadhesivas que retrasan el transito GI adhiriendose a la mucosa intestinal (Hwang, SJ. y col., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 15 (3): 243-84 (1998); Desai, S. y Bolton, S., Pharmac. Res. 10 (9): 1321-25 (1993); Whitehead, L. et.al., European J. Pharm. Sci., 4 (1): S182 (1996); lannuccelli, V. y col., Intern. J Pharmac. 174: 55-62 (1998); Jimenez-Castellanos, NR. y col., Drug Develop. Industr. Pharmacy 19: 143 (1993); Moes, AJ. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 10(2): 143-195 (1993)).
Las formulaciones de farmacos de liberacion controlada (CR) presentan la ventaja de administrar el farmaco de interes durante intervalos de tiempo prolongados y eliminar el inconveniente de dosificaciones diarias repetitivas con efectos secundarios concomitantes. Sin embargo, los sistemas de administracion de farmacos CR convencionales rara vez son adecuados para farmacos con una ventana de absorcion relativamente estrecha en el tracto gastrointestinal, ya que su tiempo de residencia en o por encima de la ventana de absorcion es mas corto que la duracion del periodo de liberacion que podna considerarse beneficioso. Por lo tanto, existe una necesidad en la tecnica de formulaciones de farmacos de liberacion controlada que proporcionen la liberacion sostenida de farmacos que tienen una ventana de absorcion relativamente estrecha en el tracto gastrointestinal. De manera similar, se considera beneficioso en determinados casos establecer rapidamente niveles terapeuticos en sangre y mantenerlos durante largos periodos, el sujeto es conocido en la tecnica como "la dosis de carga", y existe necesidad en la tecnica de una formulacion farmaceutica combinada que comprenda un componente de liberacion inmediata y un componente de liberacion sostenida adecuado para la administracion de sustancias con ventanas de absorcion estrechas. La patente de Estados Unidos n.° 6.685.962 B2 proporciona sistemas farmaceuticos para administracion de farmacos gastrorretentivos para la liberacion controlada de un principio activo en el tracto gastrointestinal. Los ensamblajes gastrorretentivos para diagnostico se divulgan en el documento WO 2006/072948.
La presente invencion satisface la necesidad en la tecnica de formulaciones que proporcionan la liberacion sostenida o combinacion de liberacion inmediata y liberacion sostenida de farmacos con una ventana de absorcion estrecha en el tracto gastrointestinal, u otros motivos para una administracion gastrorretentiva, proporcionando formulaciones de farmaco gastrorretentivas que son tambien completamente biodegradables, y con una capacidad de carga relativamente alta.
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Se describe en el documento WO 2006/072948 un ejemplo de un ensamblaje gastrorretentivo diagnostico para su uso en condiciones determinantes del tracto gastrointestinal de un paciente. El ensamblaje comprende un dispositivo monocapa o multicapa plegado que comprende una utilidad diagnostica, tal como un agente de contraste, siendo el dispositivo antes del plegado esencialmente plano, e incluido en un sistema de administracion para la ingesta oral, estando el sistema de administracion adaptado para liberar el dispositivo una vez que esta en el estomago, despues de lo cual, dicho dispositivo de liberacion se despliega a una forma desplegada que da como resultado la retencion del dispositivo en el estomago.
Se describe en el documento US 6685962 un ejemplo de sistema farmaceutico de farmaco gastrorretentivo para la liberacion controlada de un principio activo en el tracto gastrointestinal, que comprende una matriz monocapa o multicapa que comprende un polfmero que no retiene en el estomago mas de una forma farmaceutica convencional seleccionada entre polfmeros degradables que pueden ser hidrofilos, polfmeros no instantaneamente solubles en fluidos gastricos, polfmeros entericos sustancialmente insolubles a un pH menor de 5,5 y/o polfmeros hidrofobos y sus mezclas; polfmeros no degradables; y cualesquiera mezclas de los anteriores; o una membrana continua o no continua que comprende al menos un polfmero que tiene una resistencia mecanica sustancial, y un farmaco, en el que la matriz, cuando se fija o une a la membrana evita la salida del estomago del sistema de administracion durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 3 a aproximadamente 24 horas.
Sumario de la invencion
Ademas de estos objetos, la invencion proporciona, formulaciones de farmaco gastrorretentivas multicapa para la liberacion sostenida de un principio activo en el tracto gastrointestinal. En otro aspecto, la invencion proporciona formulaciones de farmaco gastrorretentivo biodegradables multicapa para una combinacion de liberacion inmediata y liberacion sostenida de un principio activo en el tracto gastrointestinal. La invencion proporciona una formulacion de farmaco multicapa degradable de acuerdo con la reivindicacion 1.
En una realizacion, una formulacion de farmaco gastrorretentiva multicapa biodegradable, para la liberacion sostenida de un principio activo en el estomago y en el tracto gastrointestinal de un paciente, incluye una capa interna que contiene un principio activo y un polfmero degradable que no es soluble instantaneamente en el fluido gastrico. La capa interna incluye un primer lado y un segundo lado opuesto. Al menos una membrana esta cubriendo la capa interna. La membrana comprende al menos una combinacion polimerica de un polfmero hidrofilo y un polfmero, insoluble en medio gastrico, siendo la membrana hidratable en el medio gastrico. La membrana esta asegurada directamente y cubre ambos lados de la capa interna y tiene una longitud predeterminada mayor de 20 mm en una orientacion plana, disponiendose la membrana y la capa interna en una orientacion plegada en forma de acordeon suficientemente compacta para colocarse en el interior de una capsula soluble en el estomago de un paciente y en un medio gastrico simulado. La membrana y la capa interna se despliegan a partir de la orientacion plegada en forma de acordeon hasta una longitud de al menos 20 mm despues de 30 minutos de exposicion al medio gastrico. La membrana permite el paso del medio gastrico desde el entorno hasta la capa interna y permite el paso del principio activo desde la capa interna a traves de la membrana al entorno.
En otra realizacion, una formulacion de farmaco gastrorretentiva multicapa biodegradable para la liberacion sostenida de un principio activo en el tracto gastrointestinal incluye una capa interna que comprende un principio activo y un polfmero degradable que no es soluble instantaneamente en el fluido gastrico. Una primera y segunda membranas cubren la capa interna, incluyendo las membranas al menos una combinacion polimerica de un polfmero hidrofilo y un polfmero, insoluble en medio gastrico y siendo las membranas hidratables. La primera y la segunda membranas tienen una anchura y una longitud mayor que la anchura y la longitud de la capa interna. La primera y la segunda membranas se sueldan ultrasonicamente o se fijan o unen de otra forma directamente entre sf alrededor de la periferia de la primera y la segunda membranas. La primera membrana se suelda ultrasonicamente a un primer lado de la capa interna. La capa interna soldada ultrasonicamente y la primera y la segunda membranas tienen una longitud predeterminada mayor de 20 mm en una orientacion plana, disponiendose la membrana y la capa interna en una orientacion plegada en forma de acordeon suficientemente compacta para colocarse en el interior de una capsula soluble en el estomago o en un medio gastrico simulado. Las soldaduras ultrasonicas tienen suficiente resistencia y estabilidad mecanicas para permanecer intactas cuando se exponen a fluido gastrico.
En otra realizacion mas, se divulga una formulacion de farmaco gastrorretentiva multicapa biodegradable para la liberacion sostenida de un principio activo en el tracto gastrointestinal, incluyendo una capa interna que comprende un principio activo y un polfmero hidrofilo degradable que no es soluble instantaneamente en fluido gastrico y un polfmero enterico degradable que es sustancialmente insoluble a un pH menor de 5,5, y opcionalmente un plastificante. Al menos una membrana cubre la capa interna, la membrana incluye al menos una combinacion polimerica de un polfmero hidrofilo y un polfmero, insoluble en medio gastrico, y al menos un plastificante. Las membranas se hinchan en presencia de fluido gastrico. Al menos uno de los materiales de cada una de la capa interna y membranas pueden soldarse ultrasonicamente entre sf. La membrana se asegura directamente y cubre ambos lados de la capa interna y tiene una longitud predeterminada mayor de 20 mm en una orientacion plana. La membrana y la capa interna se disponen en una orientacion plegada en forma de acordeon suficientemente compacta para colocarse en el interior de una capsula soluble en el estomago o en un medio gastrico simulado. La membrana permite el paso del medio gastrico desde el entorno hasta la capa interna y permite el paso del principio activo desde la capa interna a traves de la membrana al entorno. La membrana y la capa interna se despliegan a
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En otra realizacion mas, una formulacion de farmaco gastrorretentiva multicapa biodegradable para la liberacion sostenida de un principio activo en el tracto gastrointestinal incluye una capa interna que comprende un principio activo y un polfmero hidrofilo degradable que no es soluble instantaneamente y un polfmero enterico degradable que es sustancialmente insoluble a pH menor de 5,5, y un plastificante. La primera y la segunda membranas cubren la capa interna, las membranas incluyen al menos una combinacion polimerica de un polfmero hidrofilo y un polfmero, insoluble en medio gastrico, y al menos un plastificante. Las membranas se hinchan en presencia de fluido gastrico. Al menos uno de los materiales de cada una de la capa interna y membranas pueden soldarse ultrasonicamente entre sf. Las membranas estan aseguradas directamente y cubren ambos lados de la capa interna y tienen una longitud predeterminada mayor de 20 mm en una orientacion plana, disponiendose las membranas y la capa interna en una orientacion plegada en forma de acordeon suficientemente compacta para colocarse en el interior de una capsula soluble en el estomago. Las membranas y la capa interna se despliegan a partir de la orientacion plegada en forma de acordeon hasta una longitud de al menos 20 mm despues de 30 minutos de exposicion al fluido gastrico. La primera y la segunda membranas tienen una anchura y una longitud mayores que la anchura y la longitud de la capa interna. La primera y la segunda membranas se sueldan ultrasonicamente o se fijan o unen de otra forma directamente entre sf alrededor de la periferia de la primera y la segunda membranas. La primera membrana se suelda ultrasonicamente a un primer lado de la capa interna. La segunda membrana se suelda ultrasonicamente al segundo lado de la capa interna. La membrana permite el paso del medio gastrico desde el entorno hasta la capa interna y permite el paso del principio activo desde la capa interna a traves de la membrana al entorno. La capa interna soldada ultrasonicamente y la primera y la segunda membranas tienen una longitud predeterminada mayor de 20 mm en una orientacion plana. La membrana y la capa interna se disponen en una orientacion plegada en forma de acordeon suficiente para colocarse en el interior de una capsula soluble en el estomago. Las soldaduras ultrasonicas tienen suficiente resistencia y estabilidad mecanicas para permanecer intactas cuando se exponen a fluido gastrico.
En una realizacion, las formulaciones de farmaco gastrorretentivas son para la liberacion sostenida de un principio activo en el tracto gastrointestinal y comprenden: i.) una capa o compartimento interno que comprende el principio activo y uno o mas excipientes farmaceuticos, de los cuales, al menos uno es un polfmero; ii.) dos membranas que forman juntas una envoltura alrededor de la membrana interna, comprendiendo cada una al menos una combinacion polimerica de un polfmero que no es soluble en el jugo gastrico, y un polfmero hinchable hidrofilo, y al menos un plastificante; y iii.) opcionalmente, una capa adicional que cubre cada membrana externa que comprende un polvo o una pelfcula que evita la adherencia de la membrana externa sobre sf misma cuando se pliega en el interior de la capsula.
En una realizacion diferente, las formulaciones de farmaco gastrorretentivas son para la liberacion inmediata y la liberacion sostenida de un principio activo en el tracto gastrointestinal y comprenden. i.) una capa o compartimento interno que comprende el principio activo y un polfmero; ii.) dos membranas que forman juntas una envoltura alrededor de la membrana interna, comprendiendo cada una al menos una combinacion polimerica de un polfmero que no es soluble en el jugo gastrico, y un polfmero hinchable hidrofilo, y al menos un plastificante; y iii.) una o dos capas que comprenden el principio activo y un polfmero soluble que proporciona la liberacion inmediata del principio activo y se une al exterior de una membrana externa o a ambas membranas externas o a parte de una membrana externa. Opcionalmente, una capa adicional puede estar cubriendo cada membrana de liberacion inmediata que comprende un polvo o una pelfcula que evita la adherencia de la membrana externa o membrana IR sobre sf misma cuando se pliega en el interior de la capsula. En algunas realizaciones, las membranas de liberacion inmediata poseen propiedades superficiales que evitan la adherencia sobre sf mismas cuando se pliegan en el interior de la capsula.
En realizaciones preferidas, las formulaciones de farmaco gastrorretentivas se despliegan eficazmente y retienen su integridad mecanica a pH acido durante hasta aproximadamente 24 horas y se biodegradan completamente despues de 3 horas en fluido intestinal simulado.
En un aspecto, el polfmero en la capa interna es un polfmero degradable que no es soluble instantaneamente en fluido gastrico. En otro aspecto, el polfmero es un polfmero enterico degradable que es sustancialmente insoluble a pH menor de 5,5. La invencion contempla tambien mezclas de polfmeros como se ha descrito anteriormente.
En una realizacion, el polfmero enterico de la capa interna es un copolfmero de polimetacrilato. En diferentes realizaciones, el polfmero enterico es acetato-ftalato de celulosa, o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, o acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa. En una realizacion preferida, el principio activo y el polfmero se distribuyen de forma sustancialmente uniforme en la capa interna.
En otra realizacion, la combinacion polimerica de las membranas externas comprende gelatina y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa como polfmero enterico. En una realizacion, el polfmero enterico de las membranas externas es un copolfmero de polimetacrilato de tipo A. En una realizacion diferente, el polfmero enterico en las membranas externas es un copolfmero de polimetacrilato de tipo C. En una realizacion adicional, el plastificante de las membranas externas es propilenglicol.
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En una realizacion preferida, la capa o compartimento interno, las membranas externas y las capas adicionales opcionales o las capas de liberacion inmediata se precintan aplicando una soldadura ultrasonica.
En una realizacion adicional, la capa interna proporciona al menos un 50 % de la resistencia mecanica de la GRDF completo cuando se humedece con fluido gastrico. En una realizacion preferida, la formulacion del farmaco gastrorretentivo alcanza su resistencia maxima tras una hora en fluido gastrico simulado. En otra realizacion mas preferida, la capa interna tiene una geometna en acordeon plana que se despliega en al menos un 50 % de su longitud original en 30 minutos en medio gastrico.
En un aspecto, la formulacion del farmaco gastrorretentivo es completamente degradable en 3 horas en fluido intestinal simulado. En un aspecto adicional, la formulacion del farmaco gastrorretentivo proporciona retencion gastrica durante hasta 24 horas con una dieta con un contenido calorico bajo o medio. En otro aspecto mas, la formulacion del farmaco gastrorretentivo se mueve en el estomago durante la retencion gastrica.
Las formulaciones de farmaco gastrorretentivas se disenan para la administracion oral y estan compactadas o plegadas en una capsula de tamano normalizado que se hincha traga. El principio o los principios activos se incorporan a las formulaciones de farmaco gastrorretentivas como materia disuelta en la composicion de la formulacion, polvos, granos, esferas, partfculas, micropartfculas, nanopartfculas, multipartfculas, comprimidos o microcapsulas.
En un aspecto, el principio activo tiene una ventana de absorcion estrecha en el tracto gastrointestinal. El principio activo puede ser una secuencia terapeutica de acido nucleico, una protema o peptido terapeutico, analogos de aminoacidos, un farmaco peptidomimetico, un analogo de nucleosido, un antibiotico, un ion terapeutico, una vitamina, un broncodilatador, un agente contra la gota, un agente antihipertensivo, un agente diuretico, un agente antihiperlipidemico, un inhibidor de ACE, un agente antitumoral, un bloqueante de histamina (H2), una sal de bismuto o una prostaglandina sintetica. En un aspecto, el principio activo es levodopa y una mezcla de levodopa/carbidopa. El agente antibiotico preferido se selecciona entre un grupo beta-lactama, y de un grupo fluoroquinolona.
En otro aspecto, el principio activo es un farmaco para el tratamiento local en el tracto gastrointestinal, tal como diversos farmacos para el tratamiento de infecciones locales, o farmacos para el tratamiento de diversas enfermedades y smtomas gastrointestinales, o farmacos para el tratamiento de trastornos metabolicos, tales como obesidad, diabetes, hipercolesterolemia, o para el tratamiento de canceres locales o para el tratamiento de enfermedades relacionadas con cancer. En aspectos preferidos, los farmacos comprenden compuestos serotonergicos y otros neuromoduladores entericos, sustancias que se absorben mal, antibioticos y compuestos que se absorben mal, que actuan en el tngado como sitio farmacologico primario.
La anterior descripcion general y la siguiente descripcion breve de los dibujos y la descripcion detallada son ilustrativas y explicativas y se pretende que proporcionen una explicacion adicional de la invencion tal como se reivindica. Otros objetos, ventajas, y caractensticas novedosas seran facilmente evidentes para los expertos en la materia a partir de la siguiente descripcion detallada de la invencion.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra una realizacion del diseno de la GRDF que muestra las dimensiones planas de la GRDF completa y de la capa interna.
La Figura 2 muestra la colocacion de una unica capa de liberacion inmediata en la parte superior de la parte externa en una vista en seccion transversal (A). Como se muestra en (B), la capa de liberacion inmediata cubre la superficie completa de la GRDF.
La Figura 3 muestra las dimensiones ffsicas de las formulaciones de GRDF que se muestran en el Ejemplo 11.
La Figura 4 muestra un GRDF plegado en el interior de la capsula antes de colocar el tapon de la capsula. Son visibles los pliegues y su geometna plegada.
La Figura 5 proporciona resultados que indican las propiedades mecanicas de los GRDF y los cotes de la pelfcula en una forma de hueso de perro. Las fotograffas marcadas 1, 2 y 3 muestran las etapas del ensayo mecanico de un GRDF tras su inmersion en SGF. La figura en la esquina de la parte superior derecha muestra los resultados expresados en una grafica de carga-desplazamiento, donde las etapas del ensayo corresponden a las etapas que se muestran en las fotograffas 1,2 y 3, respectivamente.
La Figura 6 muestra el diseno del yunque (A) y punta (B) de la maquina de soldadura por ultrasonidos utilizada para unir las capas de GRDF entre sf.
La Figura 7 muestra un dibujo de la soldadura por ultrasonidos de la GRDF (A). Se muestra la lmea perimetral de la capa interna con una flecha y se proporciona la extension de la soldadura en la seccion transversal de la GRDF (B).
La Figura 8 muestra un GRDF soldado.
La Figura 9 muestra el perfil de disolucion de una combinacion de liberacion inmediata y liberacion controlada de la GRDF de carbidopa/levodopa.
Las Figuras 10 y 11 muestran las medidas del desplegado de un dispositivo de GRDF placebo en tampon acetato y SGF.
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La Figura 12 muestra las concentraciones de carbidopa ajustadas a la dosis promedio para una monodosis de GRDF CD/DL 75/300 mg retentiva gastrica, IR+CR; monodosis de Sinemet® IR 100/25 mg; y monodosis de Sinemet CR® 25/100 mg, tal como se describe en el Ejemplo 7.
La Figura 13 muestra las concentraciones medias de mmimos cuadrados en muestras de sangre frente al tiempo en sujetos tratados con GRDF CD/DL, 75/300 mg; GRDF CD/DL 50/200 mg; y Sinemet® IR CD/DL 50/200 mg, tal como se describe en el Ejemplo 10.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
"Forma farmaceutica gastrorretentiva" tal como se usa en el presente documento se refiere a formas farmaceuticas que tienen un vaciado gastrico retardado en comparacion con los alimentos (o la retencion en el estomago mas alla de la retencion de alimento).
"Fluido gastrico simulado" y "Medio gastrico", y "Fluido intestinal simulado" y "Medio intestinal", tal como se usan en el presente documento de forma indistinta se refieren a los medios, que se encuentran en el estomago y los intestinos, en correspondencia, o bien a las soluciones que se utilizan para imitar las condiciones ambientales qmmicas y/o enzimaticas in vitro. En el Ejemplo 2 se describe uno de dichos medios.
El termino "degradable" tal como se usa en el presente documento se define como capaz de reducirse, disolverse o descomponerse de forma qmmica y/o ffsica en el organismo de un paciente y durante un periodo de tiempo relevante.
La expresion "polfmero que no es soluble instantaneamente en fluido gastrico" tal como se usa en el presente documento significa que el polfmero se disolvera gradualmente en el tracto GI durante su residencia en el mismo.
El termino "inerte" tal como se usa en el presente documento se refiere a componentes de la capa o compartimento interno, membranas externas, capas opcionales y/o las capas de liberacion inmediata que no reaccionan con el principio activo o afectan a sus propiedades en condiciones normales, o producen cualquier efecto biologico tras su administracion a un sujeto.
La expresion "periodo prolongado" tal como se usa en el presente documento se refiere a un periodo de administracion que dura de varias horas hasta aproximadamente 24 horas, normalmente mas de 5 horas, y frecuentemente de aproximadamente 5 a 15 horas.
Los terminos "hinchable" e "hinchado" significan, con respecto a un polfmero, que el polfmero puede captar fluido y expandirse cuando entran en contacto con el fluido presente en el entorno de uso.
Los terminos "principio activo" y "farmaco" se utilizan de forma indistinta en el presente documento y se refieren a un principio activo farmaceutico (API), compuesto, composicion de materia o mezcla de los anteriores que proporciona un efecto terapeutico o profilactico.
Un "paciente" como se hace referencia en el presente documento es un mairnfero humano o no humano que puede necesitar recibir las formulaciones de farmaco gastrorretentivo de la presente invencion.
"Tratar" o "tratamiento", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a obtener un efecto farmacologico y fisiologico. El efecto puede ser profilactico en terminos de evitar o evitar parcialmente una enfermedad, smtoma o patologfa y/o puede ser terapeutico en terminos de una cura parcial o completa de una enfermedad, afeccion, smtoma o efecto adverso atribuido a una patologfa. Por lo tanto, "tratamiento" cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un marnffero, en particular un ser humano, e incluye: (a) prevenir que se produzca una patologfa en un individuo que pueden estar predispuestos a desarrollar una patologfa pero que aun no se ha diagnosticado que la tiene, es decir, hacer que los smtomas clmicos de una patologfa no se desarrollen en un sujeto que pueda estar predispuesto a desarrollar la dolencia pero que no haya experimentado o presentado los smtomas de la dolencia; (b) inhibir, es decir, detener o reducir el desarrollo de la patologfa o de sus smtomas clmicos; o (c) aliviar los smtomas asociados con la patologfa.
En las realizaciones actuales, el sistema de administracion de farmaco gastrorretentivo incluye una capa interna y una capa externa. La capa externa esta formada por dos pelmulas que son ligeramente mas grandes que la capa interna y que estan selladas o soldadas entre sf a lo largo de su penmetro y envuelven completamente la capa interna. Junto con el soldado que conecta las capas exteriores entre sf, la parte externa de la capa interna tambien esta solada a las capas externas.
Como alternativa, en las realizaciones actuales, el sistema de administracion de farmaco gastrorretentivo incluye una capa interna y una capa externa, mientras que la capa externa esta formada por dos membranas que tienen el mismo tamano que la capa interna y que estan selladas o soldadas entre sf a lo largo de su penmetro y la parte externa de la capa interna. Opcionalmente, el sistema de administracion gastrorretentivo comprende una capa adicional que es tiene un tamano mayor o igual al conjunto de membranas internas/externas, y envuelve el conjunto
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para evitar la adhesion de las membranas sobre sf mismas; dicha capa se puede formar sobre una o mas membranas, soldarse ultrasonicamente o fijarse o unirse de otra forma sobre el conjunto, y puede comprender opcionalmente un API. La capa interna soldada ultrasonicamente o de otra forma y las capas externas estan plegadas en una disposicion en forma de acordeon e introducidas dentro de una capsula. En algunas realizaciones, las capsulas estan hechas de gelatina o hipromelosa. Las capas tienen esencialmente una forma poligonal ovalada de tal forma que maximizan la cantidad de espacio en el interior de la capsula que se rellena. Una vez que la capsula de gelatina o hipromelosa se disuelve en el medio gastrico, la capa interna y las capas externas se expanden desde la orientacion plegada en forma de acordeon hasta una orientacion mas plana.
Las formulaciones de farmaco gastrorretentivo de la presente invencion mejoran de manera notable la absorcion y la biodisponibilidad de los principios activos adecuados, y, en particular, mejoran la absorcion y la biodisponibilidad de farmacos que tienen una ventana de absorcion estrecha en el tracto gastrointestinal, debido a su capacidad para resistir la peristalsis y contractilidad mecanica del estomago, y en consecuencia, liberan el farmaco de manera controlada en sus sitios de absorcion y sin transito prematuro hacia las zonas no absorbentes del tracto GI. Los inventores descubrieron que la formulacion de farmaco gastrorretentiva proporciona retencion gastrica de los principios activos que tienen una ventana de absorcion estrecha durante un plazo de hasta 24 horas con una dieta de contenido calorico bajo o medio, a diferencia de otras formulaciones de la tecnica, que requieren una dieta de contenido calorico o graso alta para un funcionamiento correcto. Ademas, la administracion de dichas formulaciones a un mairnfero puede mejorar las propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas de los principios activos que tienen una ventana de absorcion estrecha. Puesto que las formulaciones de farmaco gastrorretentivas son completamente degradables, proporcionan un medio para administrar la dosis correcta de farmaco sin generar residuos no degradables que no se eliminanan despues de la liberacion del farmaco.
Las formulaciones de farmaco gastrorretentivas son estables, completamente degradables y proporcionan una liberacion eficaz de varios farmacos en el tracto gastrointestinal debido a la combinacion de una capa interna que tiene una geometna plana en forma de acordeon donde todos los componentes son totalmente biodegradables. La combinacion entre el hinchamiento de las membranas exteriores con una capa interna de que sustancialmente no se hincha que tiene una geometna plana en forma de acordeon hace que la capa interna experimente un procedimiento de desplegado cuando la formulacion alcanza el estomago, prolongando de esta forma el tiempo de residencia gastrico y evitando que la forma farmaceutica salga hasta que se haya liberado de forma practicamente completa o completa.
Formulaciones de farmaco gastrorretentivas de liberacion sostenida
De acuerdo con la primera realizacion de la invencion, se proporciona una formulacion de farmaco gastrorretentiva multicapa degradable estable para la liberacion sostenida de un principio activo en el tracto gastrointestinal. La formulacion de farmaco gastrorretentiva comprende: i.) una capa o compartimento interno que comprende el principio activo, uno o mas polfmeros y uno o mas agentes modificadores tales como plastificantes y/o solubilizantes y/o cargas; ii.) dos membranas externas, comprendiendo cada una al menos una combinacion polimerica de un polfmero hidrofilo y un polfmero insoluble en medio gastrico, y al menos un plastificante; y iii.) opcionalmente, una capa adicional que cubre cada membrana externa y que comprende un polvo o una pelfcula que evita la adherencia de las membranas externa sobre sf mismas.
De acuerdo con otra realizacion de la invencion, la formulacion de farmaco gastrorretentiva degradable multicapa para la liberacion sostenida de un principio activo se puede combinar con una o mas capas de liberacion inmediata que cubren las membranas externas y que comprenden el principio activo y un polfmero y adicionalmente otros excipientes, conocidos en la tecnica, que proporcionan la liberacion inmediata del principio activo para formar la formulacion de farmaco gastrorretentiva degradable multicapa para combinar la liberacion inmediata y la liberacion sostenida del principio activo. Opcionalmente, se incluye una capa adicional que cubre cada membrana externa y que comprende un polvo o una pelfcula que evita la adherencia de las membranas externa sobre sf mismas. Se proporciona a continuacion una divulgacion adicional relativa a las formulaciones de liberacion inmediata y liberacion controlada.
Capa interna
La capa o compartimento interno de las formulaciones de farmaco gastrorretentivas comprenden el principio activo y un polfmero distribuidos sustancialmente uniformemente en la totalidad de la capa interna. El polfmero puede ser un polfmero hidrofilo degradable que no es soluble instantaneamente en fluido gastrico, un polfmero enterico degradable que es sustancialmente insoluble a pH menor de 5,5, un polfmero hidrofobo o mezclas de los mismos. Puede comprender ademas aditivos farmaceuticos aceptables, tales como plastificantes, humectantes, cargas y otros.
Los ejemplos de polfmeros hidrofilos degradables que no son solubles instantaneamente en fluido gastrico adecuados para la invencion son hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, polivinilpirrolidona, poli(oxido de etileno) y metilcelulosa. Preferentemente, el polfmero enterico es un copolfmero de metacrilato, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de hipromelosa o ftalato de hipromelosa. Estos polfmeros se combinan con el principio activo, tal como levodopa y/o carbidopa. Los intervalos de principios activos y polfmeros ilustrativos se proporcionan
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en la tabla siguiente.
Componente
Intervalo en la capa interna
Carbidopa
5-17 %
Levodopa
40-65 %
Eudragit L100
10-35 %
Poloxamero 407
7-19 %
PEG 400
4-14 %
Preferentemente, la capa interna tiene una geometna plana en forma de acordeon. Esta caractenstica, junto con la presencia de polfmeros como se ha descrito anteriormente en la capa o compartimento interno proporciona a la capa interna una resistencia mecanica importante. Preferentemente, la capa interna tiene una resistencia mecanica con un modulo de Young de aproximadamente 0,5 a 15 Kgf/mm2 Preferentemente, el intervalo puede ser de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 10,0 Kgf/mm2 o de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 6,0 Kgf/mm2. La tension puede estar comprendida de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,6 Kgf/mm2 despues de 1 hora en fluido gastrico simulado, de tal forma que la formulacion del farmaco gastrorretentivo alcanza su resistencia maxima tras una hora en fluido gastrico simulado. Como alternativa, el intervalo de tensiones puede ser de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,4 Kgf/mm2 o de aproximadamente 0,1 a 0,4 Kgf/mm2 o.
Los componentes de la capa interna se pueden alterar basandose en las caractensticas de los principios activos a suministrar. Por ejemplo, algunos ingredientes pueden ser mas solubles en determinados polfmeros que en otros y puede ser necesario reformular la capa interna. En algunos casos, el principio activo puede requerir una formulacion de la capa interna que no permite una soldadura eficaz entre la capa externa e interna. En tales situaciones, la capa interna puede estar compuesta por dos o mas porciones, donde cada porcion tiene funcion definida. En un caso, la region central (sin soldadura) se puede formular como una pelfcula independiente que contiene el principio activo y colocarse en la parte central y sobre la pelfcula interna que comprende una porcion adicional que soporta dicha porcion central. Esta porcion adicional se puede soldar a continuacion a la capa externa.
Membranas externas
Cada una de las membranas externas de las formulaciones de farmaco gastrorretentivas comprende al menos una combinacion polimerica de un polfmero hidrofilo y un polfmero, insoluble en medio gastrico, y al menos un plastificante.
Los ejemplos de ingredientes adecuados para la invencion incluyen gelatina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, pectina, oxido de polietileno, almidon, y zema. Preferentemente, el polfmero hidrofilo es gelatina. La cantidad de gelatina en cada una de las membranas externas esta comprendida entre aproximadamente un 20 y aproximadamente un 45 % de la composicion total de membrana externa, y preferentemente entre aproximadamente un 25 y aproximadamente un 35 % de la composicion total de membrana externa.
Los ejemplos de polfmeros entericos que se pueden utilizarse en las membranas externas incluyen ftalano de hipromelosa, acetato succinato de hipromelosa y copolfmeros de polimetacrilato. Preferentemente, el polfmero enterico es un copolfmero de polimetacrilato de tipo A o un copolfmero de polimetacrilato de tipo C.
Los plastificantes adecuados para la invencion incluyen varios polietilenglicoles, glicerina, trietilcitrato. Preferentemente, el plastificante es propilenglicol.
Las membranas externas se hinchan en presencia de fluido gastrico y son completamente degradables en un plazo de dos horas en fluido intestinal simulado. La combinacion entre el hinchamiento de las membranas exteriores con una capa interna de que no se hincha que tiene una geometna plana en forma de acordeon hace que la capa interna experimente un procedimiento de desplegado cuando la formulacion alcanza el estomago, prolongando de esta forma el tiempo de residencia gastrico y evitando que la forma farmaceutica que contiene farmaco salga hasta que se haya liberado de forma practicamente completa o completa. En una realizacion, la capa interna tiene una tasa de hinchamiento que es menor que la tasa de hinchamiento de la membrana.
La membrana permite el paso del medio gastrico desde el entorno hasta la capa interna y permite el paso del principio activo desde la capa interna a traves de la membrana al entorno.
En algunos casos, la cinetica de dicho transporte puede ser inaceptablemente baja. Por lo tanto, en algunas realizaciones, las membranas externas pueden estar perforadas con uno o mas orificios para facilitar los procedimientos de transferencia de materia a traves de la membrana. En realizaciones preferidas, los orificios estan uniformemente distribuidos sobre la zona que rodea la capa de farmaco formulado.
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En una realizacion preferida, la capa externa no contiene ningun principio activo. En otras realizaciones, la capa externa comprende uno o mas principios activos.
Capa adicional opcional
Las formulaciones de farmaco gastrorretentivas de la invencion pueden comprender ademas una capa adicional opcional que cubre cada membrana externa y que comprende un polvo o una pelfcula. En algunos casos, puede ocurrir que las capas externas se peguen entre sf en la capsula y no se desplieguen correctamente tras la disolucion de la capsula. En tales situaciones, esta capa opcional evita la adherencia de las membranas exteriores a sf mismas y permite la apertura correcta de la GRDF. En realizaciones preferidas, la capa opcional comprende al menos un polvo, y opcionalmente al menos un polfmero. En otras realizaciones, los polfmeros preferidos son filmogenos de disolucion rapida, que se pueden seleccionar, pero no limitar entre derivados de celulosa solubles, es decir, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hipromelosa; diferentes calidades de povidona; poli(alcohol vimlico) y sus derivados, es decir Kollicoat IR; gomas solubles y otros. Las pelfculas pueden tambien comprender agentes tensioactivos, plastificantes y humectantes.
Las capas de liberacion inmediata
La invencion contempla ademas formulaciones de farmaco gastrorretentivas para una combinacion de liberacion inmediata y liberacion controlada de un principio activo en el tracto gastrointestinal. Estas formulaciones comprenden una capa o compartimento interno y al menos dos membranas externas como se ha descrito anteriormente, y comprenden adicionalmente una o dos capas que comprenden que cubren las membranas externas y que comprenden el principio activo y un polfmero soluble que proporciona la liberacion inmediata del principio activo. Los ejemplos de polfmeros solubles que se pueden utilizar en la liberacion inmediata se pueden seleccionar entre derivados de celulosa solubles, es decir, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hipromelosa; diferentes calidades de povidona; poli(alcohol vimlico) y sus derivados, es decir Kollicoat IR; gomas solubles y otros. Las pelfculas pueden tambien comprender agentes tensioactivos, plastificantes y humectantes, tales como PEG, diferentes calidades de polisorbatos y laurilsulfato de sodio, por ejemplo.
Las cantidades relativas de los polfmeros se pueden ajustar basandose en la solubilidad del principio activo.
Aunque la capa interna y la capa externa estan generalmente soldadas entre sf, la capa de liberacion inmediata generalmente no requerira una conexion tan fuerte con el resto del dispositivo GRDF. En su lugar, la formulacion de liberacion inmediata se disolvera rapidamente para suministrar el farmaco de interes. La capa de liberacion inmediata se puede fijar al exterior de la GRDF usando un disolvente compatible, soldado ultrasonico, u otros medios.
La capacidad para anadir una capa de liberacion inmediata adicional es especialmente util en el desarrollo de GRDF. Al combinar la naturaleza de liberacion inmediata y controlada de la presente invencion, se puede alterar el perfil de liberacion de farmaco para el farmaco de interes. En consecuencia, los pacientes pueden recibir tanto un bolo inmediato de farmaco como un suministro prolongado del principio activo con el fin de establecer niveles terapeuticos del farmaco rapidamente y mantener estos niveles durante un periodo de tiempo prolongado, de hasta 24 horas.
Se debe resaltar ademas la capacidad para suministrar multiples farmacos en el mismo GRDF. Las realizaciones actuales no estan limitadas al suministro de un unico principio activo farmaceutico. Mas bien, se pueden formular multiples farmacos y suministrarse simultaneamente. Al combinar las capas de liberacion inmediata y controlada, se pueden suministrar multiples farmacos simultaneamente con perfiles espedficos. Por ejemplo, se proporciona en los Ejemplos una formulacion de liberacion combinada para levodopa/carbidopa.
Todos los componentes de la capa o compartimento interno, las membranas externas, las capas opcionales y/o las capas de liberacion inmediata son farmaceuticamente aceptables e inertes.
Revestimiento
Como procedimiento adicional para suministrar la liberacion inmediata del farmaco, se puede aplicar un revestimiento a la capsula que comprende el farmaco. Tras su entrada en el estomago, el revestimiento permitira inmediatamente la liberacion del farmaco y potenciara el perfil de liberacion del farmaco. Los procedimientos para aplicar revestimientos a una capsula son bien conocidos de los expertos en la materia.
Soldadura ultrasonica
La capa o compartimento interno, las membranas externas, las capas opcionales y/o las capas de liberacion inmediata pueden estar unidas entre sf por muchos medios. Preferentemente, estan sellados por aplicacion de soldadura ultrasonica. Un ejemplo de un dispositivo adecuado a tal fin es el soldador ultrasonico Dynamic 745 de Rinco Ultrasonics, aunque se pueden utilizar otros dispositivos. La soldadura sella eficazmente la capa interna dentro de la capa externa soldando las capas externas entre sf y soldando tambien el penmetro de la capa interna a la capa externa. Puede tambien unir eficazmente las capas entre sf sin precintar la envoltura completa, lo que
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Se pueden utilizar diferentes disenos y tiempos para la soldadura en funcion de las necesidades del experto en la tecnica. Aunque la periferia de las capas se puede soldar entre sf, las realizaciones actuales no sueldan la parte central del dispositivo GRDF para minimizar el calentamiento o la afectacion de la mayona de la capa interna que contiene el principio activo farmaceutico para su liberacion controlada. En algunas situaciones, puede ser necesario soldar mas de la capa interna en funcion de la composicion de la GRDF.
Las capacidades GRDF
Las formulaciones de farmaco gastrorretentivas se disenan para la administracion oral y estan compactadas o plegadas en una capsula de tamano normalizado que se hincha traga. El principio o los principios activos se incorporan a las formulaciones de pfldora en acordeon en forma de polvos, granos, esferas, partmulas, micropartmulas, nanopartmulas, multipartmulas, soluciones solidas, comprimidos o microcapsulas. Los principios activos que se pueden suministrar en las formulaciones de farmaco gastrorretentivas incluyen principios activos que actuan sobre los nervios perifericos, receptores adrenergicos, receptores colinergicos, musculos esqueleticos, el sistema cardiovascular, musculos lisos, el sistema circulatorio de la sangre, sitios sinopticos, sitios de union de neuroefectores, sistemas y hormonas endocrinas, el sistema inmunitario, el sistema reproductor, el sistema esqueletico, el sistema digestivo, el sistema de histaminas y el sistema nervioso central. Son especialmente preferidos los principios activos utilizados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, incluyendo, aunque no de forma limitativa, ulceras duodenales, ulceras gastricas, smdrome de Zollinger-Ellison, enfermedad del reflujo gastroesofagico, esofagitis erosiva, gastritis, carcinoma gastrico y espasticidad. Otras indicaciones tales como cancer, infecciones, y trastornos metabolicos, tambien se presuponen junto con otras dolencias conocidas del experto en la tecnica que se pueden abordar mediante el suministro del dispositivo gastrorretentivo.
Los principios activos adecuados incluyen, por ejemplo, protemas, enzimas, inhibidores enzimaticos, hormonas, polinucleotidos, nucleoprotemas, polisacaridos, glucoprotemas, lipoprotemas, peptidos, polipeptidos, esteroides, hipnoticos y sedantes, energizantes psfquicos, tranquilizantes, anticonvulsivos, antidepresivos, relajantes musculares, agentes antiparkinsonianos, analgesicos, inmunosupresores, antiinflamatorios, antihistaminas, anestesicos locales, sustancias dirigidas contra las contracciones musculares, antibioticos, antipaludicos, antivmcos, antibioticos, broncodilatadores, agentes contra la gota, agentes contra la obesidad, agentes antidiabeticos, agentes antihipercolesterolemicos, agentes hormonales incluidos los anticonceptivos, simpatomimeticos, agentes antihipertensivos, diureticos, agentes reguladores de lfpidos, inhibidores de ACE, sales de bismuto, prostaglandinas sinteticas, agentes antiandrogenicos, antiparastticos, neoplasicos, antineoplasicos, antihiperglucemiantes, hipoglucemiantes, agentes y suplementos nutritivos, suplementos del crecimiento, grasas, sustancias oftalmicas, agentes antienteritis, electrolitos y agentes de diagnostico.
Preferentemente, el principio activo tiene una ventana de absorcion estrecha en el tracto gastrointestinal. Los agentes antivmcos, antifungicos y antibioticos, incluidas sulfonamidas, quinolonas, penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosidos, y tetraciclinas, son clases representativas de principios activos que tienen una ventana de absorcion estrecha en el tracto gastrointestinal. Los ejemplos espedficos de farmacos incluyen, pero no de forma limitativa, cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, zolentina, metronidazol, timidazol, amoxicilina, claritromicina, minociclina, tetraciclina, analogos de somastostatina, incluidas levodopa y carbidopa,
Ademas, los principios activos que actuan de forma local son, por ejemplo, farmacos para el tratamiento de infecciones locales, o farmacos para el tratamiento de diversas enfermedades y smtomas gastrointestinales, o farmacos para el tratamiento de trastornos metabolicos, para el tratamiento de canceres locales o para el tratamiento de enfermedades relacionadas con cancer. Mas espedficamente, los agentes relevantes en este aspecto son aquellos que deben administrarse al intestino inflamado, como sucede en las enfermedades inflamatorias del intestino, tal como metronidazol, vancomicina, budesonida y otros, cuya eficacia se ve mermada por un vaciado inusualmente rapido del tejido inflamado. Materiales que se absorben mal sistemicamente, tal como vancomicina, o que se podnan incorporar a un sistema de suministro dirigido, tal como para la budesonida.
Otros farmacos que se pueden formular de acuerdo con la invencion incluyen farmacos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Parkinson (EP), una de las enfermedades neurodegenerativas mas frecuentes entre las personas mayores, es un smdrome clmico de evolucion lenta caracterizo por temblores en reposo, lentitud de movimiento, rigidez muscular, e inestabilidad en la deambulacion. La EP tambien puede ir acompanada de dificultades para tragar, perdida del sentido del olfato, dificultad en el habla, depresion y demencia. La patogenesis de la Ep implica la degeneracion de las neuronas dopaminergicas en la pars compacta de la sustancia negra, y un agotamiento consecuente del neurotransmisor dopamina en los ganglios basales. Como la dopamina no puede atravesar la barrera hematoencefalica, la levodopa (Ld) (que se descarboxila enzimaticamente por la enzima L-amino dopa decarboxilasa en el SNC a dopamina), se utiliza terapeuticamente para rellenar el deposito de dopamina reducido del cerebro. Se considera que la LD es el farmaco terapeutico mas eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La reaccion de descarboxilacion tambien se puede producir perifericamente con cierta velocidad, incluso antes de que la levodopa llegue al cerebro. Por lo tanto, la levodopa se administra simultaneamente de forma general con un inhibidor eficaz de la L-amino dopa decarboxilasa tal como carbidopa. La inhibicion de la descarboxilacion de la levodopa en la periferia reduce la formacion periferica de
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dopamina y disminuye los efectos secundarios atribuidos a la dopamina (es decir, la hipotension ortostatica, nauseas y vomitos), aumentando simultaneamente la biodisponibilidad de la levodopa para el SNC. Carbidopa/levodopa esta comercialmente disponible como producto de combinacion, tanto para liberacion inmediata (por ejemplo, Sinemet®, Merck & Co., Inc.) o para liberacion controlada (por ejemplo, Sinemet-CR®, Merck & Co., Inc.) en comprimidos.
La semivida en plasma de la LD es de aproximadamente 50 minutos, sin Carbidopa (CD). Cuando CD y LD se administran conjuntamente, la semivida de la LD aumenta hasta aproximadamente 1,5 horas. En estado estacionario, la biodisponibilidad de la LD de los comprimidos Sinemet® es de aproximadamente un 99 % con respecto a la administracion simultanea de carbidopa y LD.
Aunque la LD es el tratamiento mas eficaz para la enfermedad de Parkinson (EP), existen problemas con su uso prolongado. Los pacientes precoces con EP se encuentran bien con LD con una respuesta sostenida a cada dosis de LD. Con el tiempo, sin embargo, la duracion de la respuesta despues de cada dosis disminuye, dando como resultado un "desgaste prematuro", donde la medicacion no hace efecto hasta que la dosis siguiente alcanza niveles terapeuticos. A medida que la enfermedad evoluciona, el paciente experimenta periodos de alteracion prolongados en los que la LD no actua. Ademas, un efecto adverso incapacitante del tratamiento con LD es la aparicion de discinesias, normalmente como efecto de la dosis maxima. Ambos fenomenos, el desgaste prematuro y las discinesias, se consideran originados por la estimulacion pulsatil de los receptores de dopamina estriatales y la importante diferencia entre los niveles maximo y meseta de la dopamina. Es beneficioso, por lo tanto, proporcionar una estimulacion dopaminergica continua en lugar de pulsatil tanto aumentando la frecuencia de la dosificacion como mediante el tratamiento con un producto de liberacion controlada. El tratamiento con LD de liberacion controlada actualmente disponible, Sinemet CR®, ha mostrado una menor biodisponibilidad y eficacia, ya que la LD se absorbe principalmente en la parte superior del intestino y un producto de liberacion lenta que haya sobrepasado esta zona de absorcion ya no sera eficaz.
Las formulaciones GRDF de la invencion mantienen una liberacion controlada de LD, que se retiene en o por encima de la zona de absorcion, la parte superior del intestino, con variaciones punta/meseta mmimas, y proporciona por tanto el tratamiento mas beneficioso en terminos de eficacia y perfiles de seguridad.
Las formas farmaceuticas gastrorretentivas de la presente invencion pueden liberar comodamente los principios activos con un perfil sostenido o con un perfil combinado de liberacion inmediata y sostenida durante un penodo prolongado, manteniendo a la vez la elevada biodisponibilidad del farmaco durante un periodo de tiempo prolongado.
La descripcion detallada de la presente invencion se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que son meramente ilustrativos y no deben considerarse como una limitacion del alcance de la invencion. Las variaciones y los equivalentes de estos ejemplos seran evidentes para el experto en la tecnica considerando la presente divulgacion, los dibujos y las reivindicaciones del presente documento.
Retencion gastrica con una dieta de contenido calorico bajo y medio
Las formulaciones de farmaco gastrorretentivas mantienen su integridad ffsica durante un periodo de tiempo prolongado, de tal forma que el principio activo se retenga en el estomago hasta 24 horas con una dieta de contenido calorico bajo o medio. El uso de una dieta de contenido calorico bajo o medio es ventajoso porque sigue los habitos dieteticos normales de los pacientes y no exige una comida copiosa en cada momento de dosificar la GRDF. Aunque la GRDF se puede retener en el estomago durante periodos prolongados de tiempo, todos los componentes de la GRDF son degradables y experimentan degradacion completa cuando llegan al intestino.
La invencion se representa ademas mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos son meramente representativos y no estan previstos para limitar la invencion a las realizaciones particulares descritas en los mismos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Soldadura ultrasonica de GRDF
Para soldar las capas de la GRDF, se utilizo el soldador ultrasonico Dynamic 745 de Rinco Ultrasonics con los siguientes parametros:
Parametros de la soldadura ultrasonica
Disparador
275 N
Aumento de la fuerza del disparador
380 N/s
Tiempo de fusion
650 ms
Aumento de la fuerza del disparador
600 N/s
Amplitud
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Parametros de la soldadura ultrasonica
Fuerza de solidificacion
600 N
Tiempo de mantenimiento
600 ms
Las Figuras 6 y 7 muestran el diseno de yunque y punta de la maquina de soldadura ultrasonica utilizada para unir las capas de la GRDF entre sr Ademas, se proporciona una vista de la seccion transversal de la extension del area soldada. La Figura 8 muestra una fotograffa ampliada de una parte de un GRDF con la soldadura electronica de las capas externas entre sf formando una envoltura alrededor de la capa interna. La soldadura entre la parte periferica de la capa interna con la capa externa es tambien visible.
Ejemplo 2: Desplegado de la GRDF
Los siguientes datos muestran que la GRDF de la presente invencion se despliega en un corto intervalo de tiempo y no pasana rapidamente por el estomago antes del despliegue y la liberacion de los principios activos. Los experimented siguientes se realizaron con GRDF placebo cargado en primer lugar en capsulas y posteriormente introducido bien en SGF pH 1,2 o tampon acetato (USP) pH 4,1 en un Aparato 2 de la USp, 50 rpm. Los GRDF se examinaron visualmente despues de 15 minutos. Ademas, las longitudes de los estratificados en forma de acordeon a lo largo de su dimension mas larga se midieron despues de 30, 60 y 120 minutos en el medio. Los dispositivos completamente planos tienen una longitud de 45 mm. Veanse las Figuras 10 y 11 para los resultados. Los dispositivos se despliegan en 30 minutos. La inspeccion visual a los 15 minutos indico que las pfldoras se habfan disuelto y los dispositivos se habfan abierto a aproximadamente el mismo tamano que se observa a los 30 minutos.
Ejemplo 3: Propiedades mecanicas de la GRDF
Se sometieron a ensayo las propiedades mecanicas de la GRDF y sus pelteulas. Vea la Figura 5 para los resultados. Las GRDF intactas, asf como las probetas que se recortaron en forma de hueso de perro se sometieron a ensayo para determinar sus propiedades mecanicas. Se proporcionan los valores de deformacion, carga, tension, y modulo de Young.
Ejemplo 4: Degradabilidad de la GRDF
Los siguientes resultados muestran la biodegradabilidad completa de la GRDF de la presente invencion una vez que ha pasado a un entorno similar al del tracto intestinal. Se introdujeron cuatro dispositivos GRDF en fluido intestinal simulado (SIF USP) y se controlaron cada hora durante tres horas. Los dispositivos no se cargaron en primer lugar en una pfldora, sino que se introdujeron directamente en el SIF. Despues de tres horas, los dispositivos se habfan disuelto.
Ejemplo 5: Formulacion GRDF de carbidopa-levodopa
Se fabrico una GRDF usando los siguientes componentes para la capa interna, capas externas, y una capa de liberacion inmediata.
Cantidad/GRDF (mg)
Componente
Capa interna Externa (suma de dos pelteulas) Capa de liberacion inmediata Total
Carbidopa
45,0 30,0 75,0
Levodopa
200,0 100,0 300,0
Eudragit S100
53,2 53,2
Eudragit L100
100,0 26,6 126,6
Eudragit L100-55
26,6 26,6
Gelatina de pescado
106,5 106,5
Propilenglicol
106,5 106,5
KOH
6,7 6,7
Poloxamero 407
65,0 65,0
PEG 400
40,0 8,3 48,3
Metilcelulosa
4,7 4,7
Povidona 90
18,4 18,4
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40
45
50
Cantidad/GRDF (mg)
Componente
Capa interna Externa (suma de dos pelfculas) Capa de liberacion inmediata Total
Total
450 326,1 161,4 937,5
Ejemplo 6: Perfiles de liberacion de carbidopa-levodopa
Para ilustrar la capacidad de la GRDF para proporcionar tanto la liberacion inmediata como la liberacion controlada de los principios activos, se determino el perfil de liberacion de la GRDF de carbidopa-levodopa anterior (Ejemplo 5). Carbidopa y levodopa estan presentes en cantidades totales de 75 y 300 mg, respectivamente. Espedficamente, hay 30 mg de carbidopa en la capa de liberacion inmediata y 45 mg en la capa interna que se proporciona al paciente en forma de liberacion controlada. Para la levodopa, 100 mg estan en la capa de liberacion inmediata y 200 mg en la capa interna.
Se realizaron experimentos en tampon acetato (USP) pH 4,1 en un aparato 2 USP, 50 rpm. Tal como se muestra en la Figura 9, la liberacion inmediata de ambos farmacos se produjo en el plazo de una hora y se observo la liberacion prolongada durante 8 horas.
Estos experimentos ilustran la capacidad de suministrar eficazmente farmacos simples o multiples al mismo tiempo usando la GRDF actual. Si se suministran simultaneamente, los farmacos se pueden concentrar en las capas de liberacion inmediata y liberacion controlada para proporcionar los perfiles y caractensticas de liberacion deseados en un unico sistema.
Ejemplo 7: Perfiles farmacocineticos de una GRDF de carbidopa/levodopa en comparacion con el Sinemet® de liberacion inmediata y Sinemet CR® de liberacion controlada en sujetos sanos.
El estudio
Se realizo un estudio cruzado de tres vfas en sujetos sanos para evaluar la farmacocinetica de dos formulaciones de GRDF de carbidopa/levodopa (LD/CD) en monodosis. Una monodosis de GRDF LD/CD que contiene 300 mg de levodopa y 75 mg de carbidopa (formulacion el Ejemplo 5) se administro a sujetos varones sanos despues de una comida ligera se comparo con un Sinemet ® que contiene 100 mg de levodopa y 25 mg de carbidopa y Sinemet CR® que contema 200 mg de levodopa y 50 mg de carbidopa.
Farmacocinetica de la levodopa
La semivida en plasma de la levodopa es de aproximadamente 50 minutos, sin carbidopa. Cuando carbidopa y levodopa se administran conjuntamente, la semivida de la levodopa aumenta hasta aproximadamente 1,5 horas. En estado estacionario, la biodisponibilidad de la carbidopa de los comprimidos Sinemet® es de aproximadamente un 99 % con respecto a la administracion simultanea de carbidopa y levodopa.
Carbidopa inhibe la descarboxilacion de la levodopa periferica. No atraviesa la barrera hematoencefalica y no afecta al metabolismo de la levodopa en el sistema nervioso central.
Carbidopa reduce la cantidad de levodopa necesaria para producir una respuesta dada en aproximadamente un 75 por ciento y, cuando se administra junto con levodopa, aumenta tanto los niveles en plasma como la semivida en plasma de la levodopa, y disminuye la dopamina y el acido homo vaimllico en el plasma y la orina.
En estudios clmicos farmacologicos, la administracion simultanea de carbidopa y levodopa produjo mayor excrecion urinaria de levodopa en proporcion con la excrecion de dopamina que la administracion de los dos farmacos en momentos separados.
Los pacientes tratados con el tratamiento con levodopa para la enfermedad de Parkinson pueden desarrollar fluctuaciones caracterizadas por el fracaso de fin de dosis, discinesias por dosis maximas, y aquinesia. La forma avanzada de fluctuaciones motoras (fenomeno de 'activacion-desactivacion') se caracteriza por un cambio impredecible de la movilidad a la inmovilidad. Aunque las causas de las fluctuaciones motoras no se entienden completamente, en algunos pacientes se pueden atenuar por los regfmenes de tratamiento que producen niveles estacionarios en plasma de levodopa.
Una formulacion actual de carbidopa/levodopa (Sinemet CR®) proporciona la liberacion controlada de los ingredientes durante un periodo de 4 a 6 horas. Sin embargo, el producto de liberacion sostenida de esta combinacion tiene una biodisponibilidad sistemica inferior (70 a 75 %) que el producto de liberacion inmediata (99 %), y puede requerir dosis diarias mayores para conseguir el mismo nivel de alivio sintomatico. Las dosis de partida tfpicas de lD/CD son 100 mg de levodopa y 25 mg de carbidopa 3 o 4 veces al dfa para un total de 300400 mg de levodopa al dfa.
Para los fines de este estudio, se planifico una GRDF CD/LD 75/300 mg para una dosis total diaria de 600 mg de levodopa.
Como se puede conseguir la retencion con una comida rica en grasa, de alto contenido calorico (retencion de alimento), se evaluo la verdadera retencion gastrica en sujetos sanos que recibieron un desayuno bajo en calonas.
5 Los productos
A. Producto de referencia
Producto Dosis administrada Principio activo Forma farmaceutica Concentracion Fabricante Sinemet ® 25/100 (1 comprimido) Carbidopa/levodopa, liberacion inmediata Comprimido 100 mg/25 mg MERCK & CO., INC
B. Producto de referencia
Producto Dosis administrada Principio activo Forma farmaceutica Concentracion Fabricante Sinemet CR® 50/200 (1 comprimido) Carbidopa/levodopa, liberacion controlada Comprimido 100 mg/25 mg MERCK & CO., INC
C. Producto de referencia
Producto Dosis administrada Principio activo Forma farmaceutica Concentracion GRDF CD/LD 75/300 mg Carbidopa/levodopa, liberacion controlada capsula 75/300 mg
El tratamiento
El estudio farmacocinetico cruzado abierto de un solo centro con monodosis y tres vfas se realizo con 24 sujetos varones sanos con edades comprendidas entre 18 y 55 anos de edad. Los sujetos sanos adultos participaron en 3 10 dfas de estudio con al menos 1 semana de descanso terapeutico entre los dfas.
Todas las formulaciones orales se tragaron enteras con 240 ml de agua despues de un desayuno ligero. Se administraron comidas normales a todos los sujetos durante los dfas del estudio.
Se extrajeron muestras de sangre venosa antes de la dosificacion y en intervalos frecuentes para determinar el comportamiento farmacocinetico del farmaco. Se analizaron los niveles plasmaticos de la levodopa.
15 Los resultados del estudio se muestran en las Tablas siguientes y en la figura 12:
Resultados para la levodopa
GRDF Lspromedio Sinemet IR Lspromedio Relacion CV(%) IC 90 % Ba IC 90 % Al Significante ** ** ** ** ** **
LnABC
5164 1218 4,238 11,58 4,008 4,482
LnCmax
1400 624 2,243 20,42 2,034 2,474
LnMRT
4,45 2,69 1,656 16,12 1,533 1,790
LnABC_DA
5164 3655 1,413 1,336 1,494
LnCmax_DA
1400 1873 0,748 0,678 0,825
T max
2,65 1,40 1,896
5
10
15
20
25
GRDF Lspromedio Sinemet CR Lspromedio Relacion CV(%) IC 90 % Ba IC 90 % Al Significante **
LnABC
5164 3104 1,664 11,58 1,573 1,761
LnCmax
1400 1043 1,343 20,42 1,217 1,481
LnMRT
4,45 3,54 1,259 16,12 1,165 1,360 **
LnABC_DA
5164 4655 1,109 1,049 1,173 **
LnCmax_DA
1400 1565 0,895 0,812 0,987 **
T max
2,65 2,17 1,221
CR Lspromedio IR Lspromedio Relacion CV(%) IC 90 % Ba IC 90 % Al Significante **
LnABC
3104 1218 2,547 11,58 2,409 2,694
LnCmax
1043 624 1,671 20,42 1,515 1,843
LnMRT
3,54 2,69 1,316 16,12 1,218 1,422
LnABC_DA
4655 3655 1,274 1,204 1,347 **
LnCmax_DA
1565 1873 0,836 0,758 0,922 **
T max
2,17 1,40 1,552 **
Para los datos transformados con el logaritmo (Ln) las LSpromedio son las medias geometricas y relaciones medias geometricas.
ABC = ABC 0-t
MRT = tiempo de residencia medio (horas)
_DA = indica que el parametro se ajusto a una dosis de 300 mg CV % = estimado en un coeficiente de variacion de los sujetos
** = p<0,05, una entrada en blanco indica p>0,05 (ajustado para multiples comparaciones emparejada)
Los resultados muestran que la GRDF LD/CD, comparada con los productos de referencia, prolongo el tiempo de retencion en el estomago y la liberacion controlada de los principios activos durante un penodo de 5 horas. GRDF LD/CD proporcionan la liberacion prolongada de los principios activos en un sitio por encima de su ventana de absorcion y mejoran la biodisponibilidad con menos variaciones en los niveles plasmaticos, proporcionando de esta forma niveles plasmaticos estables de levodopa y carbidopa.
Se sabe que los pacientes tratados con el tratamiento con levodopa para la enfermedad de Parkinson pueden desarrollar fluctuaciones caracterizadas por el fracaso de fin de dosis, discinesias por dosis maximas, y aquinesia. Estos smtomas se pueden atenuar por los regfmenes de tratamiento que producen niveles estacionarios en plasma de levodopa. Al proporcionar un aumento rapido, pero estables en los niveles de levodopa y carbidopa, la GRDF LD/CD satisface la necesidad de una combinacion de mecanismos de liberacion inmediata de liberacion controlada de LD/CD que proporcionan niveles plasmaticos estables de levodopa y carbidopa, dando como resultado menores dosis diarias y una mejor respuesta y cumplimiento terapeutico del paciente.
Ejemplo 8: Efecto de las formulaciones de GRDF sobre la retencion gastrica en sujetos sanos y en pacientes con Parkinson.
Para determinar el efecto de las formulaciones GRDF sobre la retencion gastrica, se llevaron a cabo ensayos clmicos con diferentes GRDF placebo usando IRM. La capa de deposito de farmaco de la GRDF de estos estudios no incluye principio activo. En su lugar, el deposito de farmaco contiene un colorante alimentario de oxido de hierro (sicovit black e172) que se puede visualizar mediante imagenes por resonancia magnetica (IRM).
Los resultados de estos estudios de IRM mostraron que, en voluntarios sanos, las formulaciones GRDF se retuvieron en el estomago durante 7-13 horas y durante 7-24 horas en pacientes con Parkinson.
Ejemplo 9: Formulacion GRDF de carbidopa-levodopa
Se fabricaron tres formulaciones GRDF mas.
mg por GRDF
Levodopa
200,0
Carbidopa
50,0
KOH
6,0
Propilenglicol
94,2
Gelatina (Pescado)
94,2
Eudragit L100-55
23,5
Eudragit L100
184,4
Eudragit S100
47,1
PEG 400
13,1
Tween 80
11,8
Povidona (Kollidon)90F
13,7
Lutrol F127 (Poloxamero 407)
89,3
Total
827,3
mg por GRDF
Levodopa
300,0
Carbidopa
75,0
KOH
6,0
Propilenglicol
94,2
Gelatina (Pescado)
94,2
Eudragit L100-55
23,5
Eudragit L100
83,9
Eudragit S100
47,1
PEG 400
43,5
Tween 80
14,7
Povidona (Kollidon)90F
14,7
Lutrol F127 (Poloxamero 407)
30,3
HPMCP 55
32,4
HPMCP 55 S
32,4
Total
827,0
mg por GRDF
Levodopa
300,0
Carbidopa
75,0
KOH
6,0
Propilenglicol
94,2
Gelatina (Pescado)
94,2
Eudragit L100-55
23,5
5
10
15
20
25
30
mg por GRDF
Eudragit L100
93,7
Eudragit S100 PEG 400
47,1
43,4
Tween 80
14,7
Povidona (Kollidon)90F
14,7
Lutrol F127 (Poloxamero 407)
30,2
HPMCP 55
32,4
HPMCP 55 S
32,4
Total
836,8
Ejemplo 10: Perfiles de liberacion inmediata y de liberacion controlada de la GRDF de carbidopa/levodopa en comparacion con los perfiles farmacocineticos de Sinemet® de liberacion inmediata y Sinemet CR® de liberacion controlada en sujetos sanos.
El objetivo del estudio
El objetivo de este estudio era evaluar el perfil optimo de GRDF CD/LD comparando los perfiles farmacocineticos de levodopa y carbidopa, tras la administracion oral de una monodosis de tres formulaciones diferentes de GRDF CD/LD de liberacion controlada (Ejemplo 9) con diferentes intervalos de perfiles de liberacion, con los perfiles farmacocineticos de una monodosis de la formulacion de referencia, Sinemet® 50/200 mg administrado como dos comprimidos 25/100 mg IR. Un objetivo adicional era realizar un seguimiento de los sujetos para determinar posibles acontecimientos adversos durante el periodo de estudio y comparar la seguridad de las formulaciones de ensayo con la formulacion de referencia.
Diseno del estudio
El estudio se diseno como un estudio cruzado comparativo aleatorizado, de monodosis en abierto, de cuatro vfas y cuatro tratamientos. El estudio incluyo cuatro periodos de dosificacion identicos, incluyendo con cada periodo un dfa de pretratamiento con carbidopa y un dfa de dosificacion del farmaco del estudio, durante el cual se administro una monodosis de una cualquiera de las formulaciones de ensayo o del farmaco de referencia despues de un desayuno de tipo medio-ligero. La administracion fue seguida de muestreo de sangre para farmacocinetica y se realizo un seguimiento de los acontecimientos adversos durante las siguientes 24 horas. Se administro una monodosis de GRDF CD/LD con bien 200 o bien 300 mg de levodopa o 50 o 75 mg de Carbidopa a veinticuatro (24) sujetos masculinos sanos con una edad de 18-55 (inclusive) despues de una comida ligera. Se planifico la GRDF CD/LD para un calendario de dosificacion de dos veces al dfa para una dosis diaria total de 400-600 mg por dfa de levodopa. Se formulo la GRDF CD/LD para liberar sus dos principios activos como una combinacion de mecanismos de liberacion inmediata y liberacion controlada para proporcionar niveles en estado estacionario de Levodopa mas rapidos. Este estudio probo la farmacocinetica de la GRDF CD/LD de liberacion controlada retentiva gastrica despues de un desayuno calorico bajo o medio con un contenido de protemas bajo debido a que la protema compite con la absorcion de levodopa.
Los productos
Producto experimental Dosis administradas Principio activo Forma farmaceutica
GRDF CD/LD 75/300 mg, o 50/200 mg Carbidopa/levodopa, IR + CR capsula
La dosis de 75/300 mg se probo en dos formulaciones (a y b), la dosis de 50/200 mg estaba en una formulacion.
Producto de referencia Comprimido Sinemet® (Carbidopa/levodopa 25 /100 mg)
Dosis administrada 50 mg de carbidopa y 200 mg de levodopa (2 comprimidos de 25/100 mg)
Principio activo Carbidopa/levodopa, liberacion inmediata
Forma farmaceutica Comprimido
Fabricante MERCK & CO., INC
Pretratamiento con carbidopa Lodosyn ®
Dosis administrada 50 mg (2 comprimidos) 3 veces al dfa (-1)
Principio activo Carbidopa
Forma farmaceutica Comprimido
Fabricante MERCK & CO., INC
Los sujetos se asignaron aleatoriamente a una unica secuencia de tratamiento.
Procedimientos de estudio
Los farmacos del estudio se hincharon completamente con 240 ml de agua a temperatura ambiente. Se expuso cada 5 sujeto a un periodo de descanso terapeutico de al menos 7 dfas entre tratamientos.
Para la medida de los niveles en plasma de carbidopa y levodopa, para cada uno de los periodos de estudio, se recogieron 17 muestra en serie de sangre por sujeto. Se evaluaron los datos de levodopa.
Resultados para la levodopa
Los resultados de levodopa en 21 voluntarios se muestran en la figura 13 y en las Tablas siguientes:
Promedio por minimos c GRDF CD/LD 75/300 A uadrados (N=21) GRDF CD/LD 75/300 B GRDF CD/LD 50/200 Sinemet® (2 x 100 mg)
ABC0-t
5291 5216 3732 3886
ABC 0-inf
5650 5545 3828 3945
Cmax
1240 1076 1116 1424
Tmax
2,60 2,74 2,51 1,37
MRT 0-t
5,56 6,64 4,14 2,80
MRT 0-inf
5,96 7,20 4,35 2,97
10
Relacion de promedios por minimos cuadrados
GRDF 300A/GRDF 300B GRDF300A/GRDF 200 mg GRDF 300A/Sinemet® GRDF300B/GRDF 200 mg GRDF 300B /Sinemet®
ABC 0- inf
1,014 1,418 1,362 1,398 1,342
Cmax
1,019 1,476 1,432 1,449 1,406
Tmax
1,153 1,111 0,871 0,964 0,756
MRT 0-t
0,673 1,690 1,801 2,509 2,674
MRT 0- inf
0,837 1,342 1,989 1,602 2,376
ABC 0-t
0,828 1,370 2,010 1,654 2,427
Intervalos de confianza del 90 % para medias geometricas por minimos cuadrados
GRDF 300A/GRDF 300B GRDF 300A/GRDF 200 mg GRDF 300A/Sinemet® GRDF 300B/GRDF 200 mg GRDF 300B /Sinemet®
ABC 0-t
IC 90 % Ba
0,968 1,353 1,294 1,330 1,271
IC 90 % Al
1,070 1,495 1,429 1,470 1,405
ABC 0- inf
IC 90 % Ba
0,931 1,348 1,303 1,344 1,298
IC 90 % Al
1,100 1,577 1,520 1,545 1,489
Cmax
IC 90 % Ba
1,029 0,965 0,751 0,829 0,646
IC 90 % Al
1,314 1,232 0,959 1,059 0,824
Los resultados indican que la administracion de liberacion controlada gastrorretentiva de levodopa proporciona un comportamiento de liberacion autentico de ambas formulaciones gastrorretentivas que han mostrado una 5 biodisponibilidad comparable, ligeramente inferior a dosis menores de GRDF, y a la formulacion de liberacion inmediata, como se esperaba. se aumentaron los tiempos de residencia promedio en productos de liberacion controlada gastrorretentiva en comparacion con la formulacion de liberacion inmediata, dos veces y mas. La ausencia de proporcionalidad de Cmax en correlacion con la dosis es evidente, y consistente con el comportamiento de liberacion controlada verdadero.
10 Ejemplo 11: Formulacion GRDF de carbidopa-levodopa
Se fabricaron dos formulaciones de GRDF adicionales usando los siguientes componentes de la capa interna, capas externas, y una capa de liberacion inmediata.
Pfldora en acordeon de carbidopa/levodopa 50/250 mg Cantidad/GRDF (mg)
Componente
Capa interna Externa (suma de dos pelfculas) Capa de liberacion inmediata Total
Carbidopa
25,0 25,0 50,0
Levodopa
180,0 70,0 250,0
Eudragit S100
47,1 47,1
Eudragit L100
23,5 84,5
Eudragit L100-55
23,5 23,5
Gelatina de pescado
94,2 94,2
Propilenglicol
94,2 94,2
KOH
6,0 6,0
Pfldora en acordeon de carbidopa/levodopa 50/250 mg Cantidad/GRDF (mg)
Componente
Capa interna Externa (suma de dos pelfculas) Capa de liberacion inmediata Total
Poloxamero 407
32,0 32,0
PEG 400
30,0 3,1 33,1
Tween 80
11,8 11,8
Povidona 90
13,7 13,7
Total
328,0 288,5 123,6 740,1
Pfldora en acordeon de carbidopa/levodopa 50/375 mg Cantidad/GRDF (mg)
Componente
Capa interna Externa (suma de dos pelfculas) Capa de liberacion inmediata Total
Carbidopa
25,0 25,0 50,0
Levodopa
275,0 100,0 375,0
Eudragit S100
47,1 47,1
Eudragit L100
80,8 23,5 104,3
Eudragit L100-55
23,5 23,5
Gelatina de pescado
94,2 94,2
Propilenglicol
94,2 94,2
KOH
6,0 6,0
Poloxamero 407
45,1 45,1
PEG 400
40,4 44,3
Tween 80
14,7 14,7
Povidona 90
14,7 14,7
Total
466,3 288,5 158,3 913,1
Ejemplo 12: Perfiles de liberacion de carbidopa-levodopa
5 Para ilustrar la capacidad de la GRDF para proporcionar tanto la liberacion inmediata como la liberacion controlada de los principios activos, se determino el perfil de liberacion de la GRDF de carbidopa-levodopa anterior. Carbidopa y levodopa estan presentes en cantidades totales de 50 y 250 o 50 y 375 mg, respectivamente (Ejemplo 11). Espedficamente, hay 25 mg de carbidopa en la capa de liberacion inmediata y 25 mg en la capa interna que se proporciona al paciente en forma de liberacion controlada. Para la levodopa, 70 o 100 mg estan en la capa de 10 liberacion inmediata y 180 o 275 mg en la capa interna.
Se realizaron experimentos en tampon acetato (USP) pH 4,1 en un aparato 2 USP, 50 rpm. La liberacion inmediata de ambos farmacos se realizo en el plazo de una hora y se observo la liberacion prolongada durante 12 horas para la formulacion de 250 mg de levodopa y de 16 horas para la formulacion de 375 mg de levodopa.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion de farmaco gastrorretentiva multicapa degradable, para la liberacion sostenida de un principio activo en el estomago y tracto gastrointestinal de un paciente, que comprende:
    una capa interna que comprende un principio activo y una composicion de polfmero degradable que no es soluble instantaneamente en el fluido gastrico, incluyendo la capa interna un primer lado y un segundo lado opuesto; y
    al menos una membrana cubriendo la capa interna, comprendiendo la membrana al menos una combinacion polimerica de un polfmero hidrofilo y un polfmero, insoluble en medio gastrico, siendo las membranas hidratables a una tasa mayor que la capa interna;
    estando la membrana asegurada directamente a, y cubriendo ambos lados de, la capa interna y teniendo una longitud predeterminada mayor de 20 mm en una orientacion plana, disponiendose la membrana y la capa interna en una orientacion plegada en forma de acordeon suficientemente compacta para colocarse en el interior de una capsula soluble en el estomago;
    desarrollando la membrana y la capa interna una fuerza mecanica suficiente para desplegarse a partir de la orientacion plegada en forma de acordeon inicial hasta una longitud de al menos 20 mm en el plazo de 30 minutos de exposicion al medio gastrico;
    permitiendo la membrana el paso del medio gastrico desde el entorno hasta la capa interna y permitiendo el paso del principio activo desde la capa interna a traves de la membrana al entorno;
    en el que la capa interna comprende el principio activo y un polfmero que estan distribuidos de forma uniforme por la totalidad de la capa interna,
    en el que la membrana incluye dos membranas del mismo tamano que la capa interna y que estan selladas o soldadas entre sf alrededor de su penmetro y la parte externa de la capa interna.
  2. 2. La formulacion de farmaco gastrorretentiva de la reivindicacion 1, en la que la capa interna tiene una resistencia mecanica descrita con un modulo de Young de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 Kgf/mm2 y una tension de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,6 Kgf/mm2 despues de 1 hora en fluido gastrico simulado.
  3. 3. La formulacion de farmaco gastrorretentiva de la reivindicacion 1, en la que el principio activo es un farmaco para el tratamiento local del tracto gastrointestinal, tal como farmacos para el tratamiento de infecciones locales, obesidad y patologfas GI.
  4. 4. La formulacion de farmaco gastrorretentiva de la reivindicacion 1, en la que al menos una capa adicional se fija a la membrana externa en uno o dos lados de la formulacion de farmaco gastrorretentiva, y donde esta capa comprende un farmaco o una combinacion de farmacos, junto con uno o mas aditivos seleccionados entre el grupo que consiste en polfmeros solubles en agua, un plastificante, un agente solubilizante previsto para la liberacion inmediata del farmaco en el estomago, un disgregante y un agente deslizante.
  5. 5. La formulacion gastrorretentiva de la reivindicacion 3, en la que el principio activo comprende un farmaco seleccionado entre el grupo que consiste en levodopa y carbidopa.
  6. 6. La formulacion de farmaco gastrorretentiva de la reivindicacion 5, donde la formulacion contiene 250 mg de levodopa y 50 mg de carbidopa.
  7. 7. La formulacion de farmaco gastrorretentiva de la reivindicacion 6, en la que 70 mg de levodopa y 25 mg de carbidopa se formulan como un componente de liberacion inmediata, mientras que el resto de la carbidopa y la levodopa se liberan de forma controlada durante 8-10 horas.
  8. 8. La formulacion de farmaco gastrorretentiva de la reivindicacion 5, donde la formulacion contiene 375 mg de levodopa y 50 mg de carbidopa.
  9. 9. La formulacion de farmaco gastrorretentiva de la reivindicacion 8, en la que 100 mg de levodopa y 25 mg de carbidopa se formulan como un componente de liberacion inmediata, y en la que el resto de la carbidopa y la levodopa se liberan de forma controlada durante 8-10 horas.
  10. 10. La formulacion de farmaco gastrorretentiva de la reivindicacion 1, en la que la capa interna tiene una geometna plana en forma de acordeon, y en la que la geometna plana en forma de acordeon junto con la presencia de dichos polfmeros en la capa interna proporciona a la capa interna una resistencia mecanica notable.
  11. 11. La formulacion de farmaco gastrorretentiva de la reivindicacion 1, en la que la formulacion de farmaco gastrorretentiva es completamente degradable en el plazo de 3 horas en fluido intestinal simulado.
  12. 12. La formulacion de farmaco gastrorretentiva de la reivindicacion 1, en la que la formulacion de farmaco gastrorretentiva proporciona retencion gastrica de un principio activo durante hasta 24 horas con una dieta con un contenido calorico bajo o medio.
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2276473T3 (pl) 2008-04-18 2017-03-31 Intec Pharma Ltd. Podawanie leku karbidopa/lewodopa o przedłużonej retencji w żołądku
JP2012500221A (ja) 2008-08-15 2012-01-05 ディポメド，インコーポレイティド Ｃｎｓ障害の処理及び予防のための胃保持性医薬組成物
CA2815959C (en) * 2010-11-01 2020-10-06 Intec Pharma Ltd. Accordion pill comprising levodopa for an improved treatment of parkinson's disease symptoms
US10150792B2 (en) * 2010-11-08 2018-12-11 Synthonics, Inc. Bismuth-containing compounds, coordination polymers, methods for modulating pharmacokinetic properties of biologically active agents, and methods for treating patients
WO2014099056A2 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Carnegie Mellon University Methods and materials for reducing organ transplant rejection or ischemic/reperfusion injury in a subject
JP6570043B2 (ja) 2014-06-02 2019-09-04 クレシオ・バイオサイエンシズ・リミテッド 膨張性胃内滞留型剤形
US20170266112A1 (en) 2014-06-11 2017-09-21 Massachusetts Institute Of Technology Residence structures and related methods
AU2015274453A1 (en) 2014-06-11 2017-01-12 Massachusetts Institute Of Technology Enteric elastomers
DE102014119576A1 (de) 2014-12-23 2016-06-23 Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald Pharmazeutische Arzneimittelform zur Applikation auf Schleimhäuten
EP3250209B1 (en) 2015-01-30 2023-09-13 Lieber Institute For Brain Development Comt inhibiting methods and compositions
US10792366B2 (en) 2015-02-19 2020-10-06 Carnegie Mellon University Methods to reduce toxicities and to improve bioavailabilities of nanodrugs
US10363220B2 (en) 2015-06-03 2019-07-30 Triastek, Inc. Compartmented pharmaceutical dosage forms
EA201890068A1 (ru) * 2015-06-17 2018-09-28 Байоджен Ма Инк. Частицы диметилфумарата и фармацевтические композиции на их основе
WO2016205754A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 University Of Southern California Compositions and methods for modified nutrient delivery
WO2016205701A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 University Of Southern California Enteral fast access tract platform system
US11576859B2 (en) 2015-10-23 2023-02-14 Lyndra Therapeutics, Inc. Gastric residence systems for sustained release of therapeutic agents and methods of use thereof
US9849125B1 (en) 2015-11-03 2017-12-26 Banner Lifie Sciences LLC Anti-overingestion dosage forms
WO2017091818A1 (en) * 2015-11-25 2017-06-01 Lieber Institute For Brain Development Comt inhibiting methods and compositions
AU2016365321A1 (en) * 2015-12-01 2018-06-21 Clexio Biosciences Ltd. Gastric retentive devices
EP3481371A1 (en) 2016-07-11 2019-05-15 Intec Pharma Ltd. Oral gastroretentive formulations and uses thereof
EP3518902A4 (en) 2016-09-30 2020-07-08 Lyndra, Inc. STOMACH RESTORATION SYSTEMS FOR RETARD RELEASE OF ACTIVE SUBSTANCES
EP3320898A1 (en) 2016-11-11 2018-05-16 ratiopharm GmbH Dosage form comprising a carrier structure and method for manufacturing the dosage form
WO2018102799A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Clexio Biosciences Ltd. Gastric residence system
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
JP7296084B2 (ja) 2017-12-04 2023-06-22 クレキシオ バイオサイエンシーズ エルティーディー． 長時間作用型胃滞留システム
CN116270513A (zh) 2018-01-09 2023-06-23 南京三迭纪医药科技有限公司 一种包含固定剂量adhd非兴奋剂和adhd兴奋剂的复方口服药物剂型
US11638678B1 (en) 2018-04-09 2023-05-02 Vibrant Ltd. Vibrating capsule system and treatment method
US11510590B1 (en) 2018-05-07 2022-11-29 Vibrant Ltd. Methods and systems for treating gastrointestinal disorders
WO2019245925A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 National University Of Singapore Formulations of 5-hydroxy tryptophan (5-htp) for better bioavailability for various indications
BR112021012849A2 (pt) 2019-01-03 2021-09-21 Vibrant Ltd. Dispositivo e método para aplicar um medicamento ingerível no trato gastrointestinal de um usuário
GB201901470D0 (en) 2019-02-04 2019-03-27 Vibrant Ltd Vibrating capsule for gastrointestinal treatment, and method of use thereof
US11147767B2 (en) * 2019-02-25 2021-10-19 Rubicon Research Private Limited Gastroretentive formulations
WO2020230089A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Clexio Biosciences Ltd. Treatment of nocturnal symptoms and morning akinesia in subjects with parkinson's disease
AU2020303907A1 (en) * 2019-06-28 2022-02-24 Dynamic Biologics Inc. Levodopa polymeric conjugates, formulations thereof, and their uses for the treatment of Parkinson's disease
CN113116845B (zh) * 2019-12-31 2024-03-19 广州玻思韬控释药业有限公司 胃滞留片
US20230009115A1 (en) * 2020-03-02 2023-01-12 Craft Health Pte Ltd Oral dosage forms for extended drug release
WO2022195476A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Clexio Biosciences Ltd. Gastroretentive devices for assessment of intragastric conditions
KR20240039030A (ko) 2021-07-30 2024-03-26 에벡시아 테라퓨틱스 아이엔씨. 5-하이드록시트립토판 위체류성 투여 형태
WO2023064598A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Evecxia Therapeutics, Inc. A method for optimizing 5-hydroxytryptamine function in the brain for therapeutic purposes
WO2024024865A1 (ja) * 2022-07-28 2024-02-01 大原薬品工業株式会社 レボドパ持続性製剤

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4451260A (en) * 1982-03-26 1984-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Sustained release oral medicinal delivery device
US4767627A (en) * 1985-05-29 1988-08-30 Merck & Co., Inc. Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time
JPH03163011A (ja) * 1989-08-31 1991-07-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 胃内滞留デバイス
US6322819B1 (en) * 1998-10-21 2001-11-27 Shire Laboratories, Inc. Oral pulsed dose drug delivery system
EP1064937A1 (en) 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US6485746B1 (en) 2000-08-25 2002-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
IL133196A0 (en) * 1999-11-29 2001-03-19 Yissum Res Dev Co Gastroretentive controlled release pharmaceutical dosage forms
GB9930578D0 (en) * 1999-12-23 2000-02-16 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
DE10004790B4 (de) 2000-02-01 2004-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Zaleplon, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE60237372D1 (de) 2001-07-04 2010-09-30 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Magenretentionssystem mit kontrollierter arzneimittelfreisetzung
US7985422B2 (en) 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
EP1523981A1 (en) 2003-10-13 2005-04-20 Wyeth Extended release formulations of venlafaxine
AU2004287485A1 (en) 2003-11-05 2005-05-19 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor and sleep aid
WO2006026504A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Spherics, Inc. Mucoadhesive oral formulations of high permeability, high solubility drugs
IL166183A0 (en) * 2005-01-06 2006-01-15 Yissum Res Dev Co Novel diagnostic and imaging techniques of the gi tract
ES2559678T3 (es) 2006-01-18 2016-02-15 Intec Pharma Ltd. Método para formar dispositivos de suministro para la vía oral de un agente
CA2642479C (en) 2006-02-15 2014-08-19 Intec Pharma Ltd. A gastro-retentive system for the delivery of macromolecules
US8765178B2 (en) 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
EP1970056A1 (en) 2007-03-15 2008-09-17 Polichem S.A. Time-specific delayed/pulsatile release dosage forms
PL2276473T3 (pl) * 2008-04-18 2017-03-31 Intec Pharma Ltd. Podawanie leku karbidopa/lewodopa o przedłużonej retencji w żołądku
CN101309436B (zh) 2008-07-02 2012-04-18 三一重工股份有限公司 一种无线通信设备匹配认证方法、装置及系统
JP2012500221A (ja) 2008-08-15 2012-01-05 ディポメド，インコーポレイティド Ｃｎｓ障害の処理及び予防のための胃保持性医薬組成物
EP2378883B1 (en) 2008-12-04 2015-12-23 Intec Pharma Ltd. Zaleplon gastroretentive drug delivery system
CA2815959C (en) 2010-11-01 2020-10-06 Intec Pharma Ltd. Accordion pill comprising levodopa for an improved treatment of parkinson's disease symptoms
EP2707032B1 (en) * 2011-05-10 2019-06-26 Antecip Bioventures II LLC Implantable polymeric device for sustained release of sufentanil

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