ES2967085T3 - Preparación farmacéutica para administración oral con tasa de disolución controlada, la preparación que comprende gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina - Google Patents

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Jin Cheul Kim
Yong Il Kim
Jae Hyun Park
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Abstract

La presente invención proporciona: una preparación farmacéutica para administración oral con una velocidad de disolución controlada, la preparación que comprende gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, en donde los gránulos de liberación sostenida comprenden (i) clorhidrato de tamsulosina, (ii) hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), (iii) un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) dos o más tipos de diluyentes insolubles; y un método de preparación para el mismo. Según la presente invención, los gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina con un tamaño predeterminado se pueden producir de manera reproducible, controlando así la velocidad de liberación y reduciendo el tamaño de los gránulos, mejorando así el cumplimiento del fármaco. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación farmacéutica para administración oral con tasa de disolución controlada, la preparación que comprende gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a una formulación farmacéutica para administración oral, la formulación que incluye gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, y más particularmente, una formulación farmacéutica para administración oral, la formulación que incluye gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, en donde los gránulos de liberación sostenida permiten la liberación precisa de clorhidrato de tamsulosina mientras pasan por el tracto gastrointestinal.
Antecedentes de la técnica
La tamsulosina es un compuesto que tiene una estructura de la siguiente fórmula química 1 y un nombre general de (R)-5-[2-[[2-(2-etoxifenoxi)etil]-amino]propil]-2-metoxi-bencenosulfonamida.
Se sabe que la tamsulosina o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad bloqueadora de los nervios simpáticos a que es útil en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la hiperplasia prostática benigna. Entre estos, el clorhidrato de tamsulosina inhibe selectivamente los adrenoceptores a para actuar selectivamente sobre el órgano urogenital y, por lo tanto, relaja el músculo liso que rodea la vejiga y la próstata, produciendo una mejora de las tasas de flujo urinario. Por consiguiente, se sabe que el clorhidrato de tamsulosina tiene excelentes efectos farmacológicos que mejoran los síntomas de la hiperplasia prostática benigna (HPB) y tiene pocos efectos secundarios.
El clorhidrato de tamsulosina se absorbe bien con una biodisponibilidad del 90 % o más y tiene una semivida larga de aproximadamente 9 a 13 horas en sujetos sanos y de 14 a 15 horas en pacientes con HpB. Por consiguiente, cuando se prepara una formulación de liberación sostenida de clorhidrato de tamsulosina para liberar lentamente clorhidrato de tamsulosina durante aproximadamente 6 horas, la concentración del fármaco puede mantenerse suficientemente durante 24 horas.
El clorhidrato de tamsulosina es un polvo cristalino blanco que tiene propiedades fisicoquímicas como su descomposición a aproximadamente 230 °C y ligera solubilidad en agua. Dado que el clorhidrato de tamsulosina no es una sustancia difícil de disolver en agua, es necesario controlar con precisión su liberación para una formulación de liberación sostenida.
El Documento de Patente 1 desvela un método un método para preparar una formulación de tamsulosina para el desarrollo de una formulación de liberación sostenida de tamsulosina, el método que incluye preparar gránulos que contienen un agente que controla la liberación entérica y llenar una cápsula con los gránulos. No obstante, cuando solo se utiliza el agente que controla la liberación entérica como se describe anteriormente, la liberación del principio activo en el líquido seroso no se controla adecuadamente y es difícil lograr patrones de disolución uniformes del principio activo según los cambios de pH en el tracto gastrointestinal.
El Documento de Patente 2 desvela una formulación en cápsulas que incluye gránulos de liberación sostenida de clorhidrato de tamsulosina que contienen clorhidrato de tamsulosina, poliacetato de vinilo, hidroxipropilmetilcelulosa y un material formador de gránulos. Dado que esta formulación utiliza acetato de polivinilo e hidroxipropilmetilcelulosa, el principio activo puede liberarse con el tiempo después de la administración, independientemente de los cambios de pH o de la presencia o ausencia de alimentos. No obstante, puesto que el principio activo se libera en función del tiempo, existe la desventaja de que el fármaco se elimine del cuerpo antes de la liberación completa del principio activo o la liberación puede no controlarse con precisión en un momento y lugar objetivo.
Más aún, la formulación de clorhidrato de tamsulosina del Documento de Patente 2 y las formulaciones disponibles comercialmente tienen problemas porque existe una gran variación entre lotes en el tamaño del gránulo durante la preparación y, por lo tanto, la tasa de disolución no es constante.
El Documento de Patente 3 desvela una formulación de liberación controlada que comprende un fármaco básico débil que es un principio activo, muestra solubilidad dependiente del pH y se selecciona del grupo que consiste en doxazocina, tamsulosina, paroxetina, tolterodina, venlafaxina, y una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La formulación comprende una capa de matriz que contiene el principio activo e incluye un polímero hidrófilo hinchable, un polímero dependiente del pH y otros excipientes.
Además, las formulaciones de clorhidrato de tamsulosina disponibles comercialmente, incluido Flomax® (fabricadas por Boehringer Ingelheim) son todas cápsulas para administración oral, en las que 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina están contenidos en una pluralidad de gránulos. El peso total de los gránulos que contienen 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina es de aproximadamente 330 mg. Por lo tanto, cuando la formulación se utiliza como una formulación compuesta, el tamaño de la formulación compuesta aumenta. Teniendo en cuenta que la hiperplasia prostática es más común en hombres mayores, no es fácil de tragar y, por tanto, existe preocupación por la baja adherencia al tratamiento.
[Documentos de la técnica anterior]
[Documentos de patente]
Publicación de patente coreana n.° 1993-0007245 B1
Publicación de patente coreana n.° 2005-0082038 A
Publicación de patente coreana KR 20070094110 A
Descripción de las realizaciones
Problema técnico
La presente invención proporciona una formulación farmacéutica para administración oral que comprende gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, cada gránulo que comprende (i) clorhidrato de tamsulosina, (ii) hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), (iii) un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) dos o más tipos de diluyente insoluble, en donde la formulación farmacéutica para administración oral se prepara mediante un método que comprende: (a) mezclar y extruir una mezcla que comprende (i) clorhidrato de tamsulosina, (ii) hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), (iii) un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) dos o más tipos de diluyente insoluble para moldear la mezcla en forma de gránulos; y (b) esferonizar los gránulos extruidos usando un esferonizador a una velocidad de rotación de aproximadamente 600 rpm a aproximadamente 800 rpm durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 45 minutos para preparar gránulos, en donde cada uno de los gránulos de liberación sostenida comprende (i) entre un 0,07 % en peso y un 0,50 % en peso de clorhidrato de tamsulosina, (ii) del 1,0 % en peso al 7,0 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), (iii) 3,0 % en peso a 20,0 % en peso de un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) 70,0 % en peso a 95,9 % en peso de dos o más tipos de diluyente insoluble, basado en un gránulo seco, y en donde la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) tiene una viscosidad de 10.000 cPs a 100.000 cPs.
Otro aspecto de la presente divulgación es proporcionar un método para preparar la formulación farmacéutica para administración oral, la formulación que incluye los gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina.
Otro aspecto más de la presente divulgación es proporcionar una formulación compuesta de cápsula dura que contiene tamsulosina que incluye gránulos de liberación sostenida que contienen tamsulosina junto con una composición farmacéutica de una o más de clases terapéuticas diferentes, estando cada una separada físicamente de los gránulos.
Solución al problema
Un aspecto de la presente divulgación es proporcionar una formulación farmacéutica para administración oral, la formulación que incluye gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, en donde se incluyen (i) clorhidrato de tamsulosina, (ii) hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), (iii) un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) dos o más tipos de diluyente insoluble.
Otro aspecto de la presente divulgación es proporcionar un método para preparar la formulación farmacéutica para administración oral de acuerdo con un aspecto de la presente divulgación, el método que incluye (a) mezclar y extruir una mezcla que contiene (i) clorhidrato de tamsulosina, (ii) hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), (iii) un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) dos o más tipos de diluyente insoluble para moldear la mezcla en forma de gránulos; y (b) esferonizar los gránulos extruidos usando un esferonizador a una velocidad de rotación de aproximadamente 600 rpm a aproximadamente 800 rpm durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 45 minutos para preparar los gránulos.
Otro aspecto más de la presente divulgación es proporcionar una formulación compuesta de cápsula dura que contiene clorhidrato de tamsulosina que comprende (A) gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, cada gránulo que contiene (i) clorhidrato de tamsulosina, (ii) hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), (iii) un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) dos o más tipos de diluyente insoluble; y (B) una composición farmacéutica separada físicamente de los gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, la composición farmacéutica que contiene uno o más principios farmacéuticamente activos diferentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Efectos ventajosos de la divulgación
Una formulación farmacéutica para administración oral según un aspecto de la presente divulgación tiene una pequeña variación entre lotes en el tamaño del gránulo durante la preparación, en comparación con formulaciones conocidas de clorhidrato de tamsulosina y, por tanto, la reproducibilidad de la producción es excelente. Debido a la pequeña variación en el tamaño del gránulo, la formulación farmacéutica exhibe una tasa de disolución constante y una pequeña variación en la tasa de disolución. Se espera que dicho comportamiento de liberación funcione igualmente en el cuerpo de un paciente y se espera que presente un efecto excelente en el tratamiento del paciente.
Más aún, en la presente divulgación, se puede usar un material de base entérica dependiente del pH junto con un material de base entérica no dependiente del pH para controlar más precisamente la tasa de disolución en el cuerpo. El peso del gránulo que contiene clorhidrato de tamsulosina se puede reducir en gran medida a la mitad del de los productos disponibles comercialmente y, por tanto, los gránulos se pueden usar en una cantidad mucho menor que la de los productos conocidos, cuando se utiliza una dosis igual de clorhidrato de tamsulosina. Tal como se ha descrito anteriormente, el gránulo de liberación sostenida que contiene clorhidrato de tamsulosina según la presente divulgación puede incluir la misma dosis de clorhidrato de tamsulosina, aunque se utilice en menor cantidad. En consecuencia, cuando el gránulo se usa en la preparación de una formulación compuesta que incluye clorhidrato de tamsulosina y uno o más principios farmacéuticamente activos diferentes, la formulación se puede proporcionar en un tamaño mucho más pequeño que las formulaciones conocidas y al mismo tiempo contiene la misma dosis del principio activo por unidad de formulación final y, por lo tanto, existe la ventaja de que se puede mejorar la adherencia al tratamiento por parte del paciente.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra una fotografía de gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina según una realización ilustrativa de la presente divulgación;
Las FIG. 2A a 2C muestran resultados de medir tasas de disolución de gránulos secos preparados en los Ejemplos 1 a 5 y 13 y los Ejemplos comparativos 1, 3 a 5, 7, 8 y 10 de la presente divulgación;
la FIG. 3 muestra una gráfica de los tamaños de partícula de gránulos preparados según los Ejemplos 1 a 10 de la presente divulgación;
las FIG. 4A a 4C muestran gráficos de tasas de disolución de tres lotes diferentes, que se midieron durante una prueba de disolución durante 1 hora en un tampón fosfato a pH 6,8, para examinar la reproducibilidad de las formulaciones de cápsulas de clorhidrato de tamsulosina preparadas en los Ejemplos y Ejemplos comparativos de la presente divulgación según los lotes de producción; y
las FIG. 5A a 5D muestran ilustraciones de formulaciones compuestas de cápsulas duras, cada una que incluye gránulos de liberación sostenida que contienen tamsulosina según una realización específica de la presente divulgación junto con un principio farmacéuticamente activo diferente.
Mejor modo
A menos que defina lo contrario, todos los términos técnicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende en general una persona normalmente experta en la técnica a la cual pertenece la presente divulgación.
Los presentes inventores han realizado estudios intensivos sobre una formulación farmacéutica para administración oral que incluye gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, en donde la variación del tamaño del gránulo entre lotes es pequeña durante la preparación y, por tanto, las tasas de disolución se mantienen constantes. Como resultado, se descubrió que cuando se usa hidroxipropilmetilcelulosa y un polímero acrílico resistente a los ácidos en combinación en una proporción en peso predeterminada con respecto al principio activo durante la preparación de gránulos de liberación sostenida, los gránulos de liberación sostenida finalmente preparados son similares entre sí en cuanto a tamaño, y la variación en el tamaño del gránulo es pequeña, y por lo tanto las tasas de disolución de clorhidrato de tamsulosina entre lotes se mantienen constantes, y se puede reducir el volumen de los gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina preparados finalmente para preparar una formulación unitaria de pequeño tamaño, completando de este modo la presente divulgación.
Un aspecto de la presente divulgación proporciona una formulación farmacéutica para administración oral, la formulación que incluye gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina que contienen (i) clorhidrato de tamsulosina, (ii) hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), que es un material base polimérico no dependiente del pH, (iii) un polímero acrílico resistente a los ácidos que es un material base polimérico dependiente del pH, y (iv) dos o más tipos de diluyente insoluble.
Cada uno de los gránulos de liberación sostenida incluidos en la formulación farmacéutica para administración oral puede incluir clorhidrato de tamsulosina, que es un principio farmacéuticamente activo, en una cantidad de aproximadamente el 0,07%en peso al 0,50%en peso, específicamente de aproximadamente el 0,15%en peso al 0,40 % en peso, más específicamente de aproximadamente el 0,20 % en peso al 0,35 % en peso, basado en un gránulo seco.
La hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, hipromelosa) es un polímero no dependiente del pH y desempeña un papel en el control de la tasa de disolución del clorhidrato de tamsulosina de la formulación granulada de liberación sostenida, independientemente del pH. Dicho de otra manera, cuando la hidroxipropilmetilcelulosa, junto con otros principios, se disuelve en una solución acuosa, se controla la liberación inicial del principio activo a través de los poros formados y, por lo tanto, el principio activo se libera continua y lentamente. La viscosidad de la hidroxipropilmetilcelulosa puede ser de 10.000 cPs o más y, en una realización específica, la viscosidad puede ser de 10.000 cPs a 100.000 cPs, y más específicamente, de 15.000 cPs a 100.000 cPs (100.000 cPs = 100 Pa.s).
La hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad en el intervalo anterior puede ser, por ejemplo, METOLOSE 60SH, 65Sh , 90SH (Shin-Etsu, Japón), etc. Cuando la viscosidad de la hidroxipropilmetilcelulosa es inferior al intervalo anterior, la liberación sostenida del principio activo del gránulo de liberación sostenida puede ser difícil incluso aunque la hidroxipropilmetilcelulosa se use en una cantidad mayor durante la preparación del gránulo de liberación sostenida. El gránulo de liberación sostenida puede incluir hipromelosa de alta viscosidad (hidroxipropilmetilcelulosa, 10.000 cps a 100.000 cps) en una cantidad de aproximadamente el 1,0% en peso al 7,0% en peso, específicamente de aproximadamente el 1,0 % en peso al 5,0 % en peso, más específicamente de aproximadamente el 1,5 % en peso al 4,0 % en peso, basado en el gránulo seco. Cuando la hidroxipropilmetilcelulosa se usa en una cantidad mayor que el intervalo anterior, la capacidad de liberación sostenida es excesiva y, por tanto, la liberación del fármaco se retrasa demasiado. Además, los gránulos se pegan entre sí durante la producción generando un problema de reducción de productividad. Cuando la cantidad es menor que el intervalo anterior, hay una variación significativa en el tamaño de los gránulos para aumentar la proporción de polvo fino y, como resultado, se produce una liberación rápida del fármaco y es difícil obtener una capacidad de liberación sostenida en un nivel deseado.
El polímero acrílico resistente a los ácidos es un polímero entérico dependiente del pH que no se disuelve en condiciones ácidas fuertes (aproximadamente pH 4,5 o inferior) y se disuelve a pH 5,5 o superior, y puede seleccionarse del grupo que consiste en copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, por ejemplo, Eudragit L30 D-55, Eudragit L100, Eudragit L100 D-55, Eudragit L12,5, Eudragit S100, Eudragit S12,5, Eudragit FS 30 D, y cualquier combinación de los mismos. En una realización específica, el polímero acrílico resistente a los ácidos se puede seleccionar del grupo que consiste en Eudragit L30 D-55, Eudragit L100, D-55, Eudragit L12,5 y combinaciones de los mismos. Eudragit L30 D-55 apenas se disuelve a un pH bajo (p. ej., pH 5,5 o inferior), pero comienza a disolverse en condiciones de pH 5,5 o superior. Debido a esta característica, Eudragit L30 D-55 es un excipiente ampliamente utilizado como material de base entérica. Eudragit L30 D-55 está disponible como una dispersión acuosa al 30 % (m/V) de un polímero de acrilato que contiene lauril sulfato de sodio y polisorbato 80 como emulsionantes.
El gránulo de liberación sostenida de la presente divulgación puede incluir el polímero acrílico resistente a los ácidos en una cantidad de aproximadamente el 3,0 % en peso a aproximadamente el 20,0 % en peso, específicamente de aproximadamente el 3,0 % en peso a aproximadamente el 15,0 % en peso, más específicamente del 4,0 % en peso a aproximadamente el 10,0 % en peso, basado en el gránulo seco. Cuando la cantidad de polímero acrílico resistente a los ácidos es inferior a aproximadamente el 3 % en peso, la liberación del principio activo es lenta solo con el tiempo y, por tanto, es difícil controlar la liberación del fármaco en un sitio deseado. Cuando la cantidad de polímero acrílico resistente a los ácidos es superior a aproximadamente el 20 % en peso, existe preocupación por la liberación de una gran cantidad del principio activo a la vez en condiciones particulares de pH.
Los dos o más tipos de diluyente insoluble se refieren a materiales que permiten que los gránulos mantengan su forma sin disolverse en el cuerpo, y el diluyente insoluble puede ser cualquier diluyente comúnmente usado en la preparación de gránulos. El diluyente insoluble puede seleccionarse entre celulosa microcristalina, talco, TiO<2>, o una combinación de los mismos, aunque no de forma limitativa.
El diluyente insoluble se puede utilizar en una cantidad de aproximadamente el 70,0 % en peso a aproximadamente el 95,9 % en peso, específicamente de aproximadamente el 75,0 % en peso a aproximadamente el 95,9 % en peso, más específicamente de aproximadamente el 80,0 % en peso a aproximadamente el 94,3 % en peso, y en otro intervalo específico de aproximadamente el 70,0 % en peso a aproximadamente el 93,0 % en peso, más específicamente del 75,0 % en peso a aproximadamente el 93,0 % en peso, basado en el gránulo seco. Cuando la cantidad de diluyente insoluble es inferior a aproximadamente el 70,0 % en peso, los gránulos se disuelven en el cuerpo perdiendo su forma y, en consecuencia, es difícil obtener la capacidad de liberación sostenida. Cuando la cantidad de diluyente insoluble es superior a aproximadamente el 95,5 % en peso, la cantidad de liberación del fármaco puede ser inferior al intervalo deseado (aproximadamente el 80 % o menos) y, en consecuencia, existe preocupación por no mantener una concentración sanguínea objetivo.
Se requiere que los gránulos de liberación sostenida incluidos en la formulación farmacéutica para administración oral según la presente divulgación contengan dos o más tipos de diluyente insoluble que sean diferentes entre sí en el tamaño de partícula. Cuando se utilizan diluyentes insolubles que tienen diferentes tamaños, es posible controlar la densidad del gránulo y, en consecuencia, la liberación de los gránulos de liberación sostenida puede controlarse más fácilmente.
De acuerdo con la invención, la formulación farmacéutica para administración oral según la presente divulgación puede incluir gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, cada gránulo que contiene (i) de aproximadamente el 0,07 % en peso a aproximadamente el 0,50 % en peso de clorhidrato de tamsulosina, (ii) de aproximadamente el 1,0 % en peso a aproximadamente el 7,0 % en peso de HPMC, (iii) de aproximadamente el 3,0 % en peso a aproximadamente el 20,0 % en peso de un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) de aproximadamente el 70,0 % en peso a aproximadamente el 95,9 % en peso de dos o más tipos diferentes de diluyente insoluble, basado en el gránulo seco.
En una realización específica, la formulación farmacéutica para administración oral según la presente divulgación puede incluir gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, cada gránulo que contiene (i) de aproximadamente el 0,07 % en peso a aproximadamente el 0,50 % en peso de clorhidrato de tamsulosina, (ii) de aproximadamente el 1,0 % en peso a aproximadamente el 5,0 % en peso de HPMC, (iii) de aproximadamente el 3,0 % en peso a aproximadamente el 15,0% en peso de un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) de aproximadamente el 75,0 % en peso a aproximadamente el 95,9 % en peso de dos o más tipos diferentes de diluyente insoluble, basado en el gránulo seco.
En una realización específica, la formulación farmacéutica para administración oral según la presente divulgación puede incluir gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, cada gránulo que contiene (i) de aproximadamente el 0,07 % en peso a aproximadamente el 0,50 % en peso de clorhidrato de tamsulosina, (ii) de aproximadamente el 1,5 % en peso a aproximadamente el 4,5 % en peso de HPMC, (iii) de aproximadamente el 4,0 % en peso a aproximadamente el 10,0% en peso de un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) de aproximadamente el 80,0 % en peso a aproximadamente el 94,3 % en peso de dos o más tipos diferentes de diluyente insoluble, basado en el gránulo seco.
En una realización específica, la formulación farmacéutica para administración oral según la presente divulgación puede incluir gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, cada gránulo que contiene (i) de aproximadamente el 0,07 % en peso a aproximadamente el 0,50 % en peso de clorhidrato de tamsulosina, (ii) de aproximadamente el 1,0 % en peso a aproximadamente el 7,0 % en peso de HPMC, (iii) de aproximadamente el 3,0 % en peso a aproximadamente el 20,0 % en peso de un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) de aproximadamente el 70,0 % en peso a aproximadamente el 93,0 % en peso de dos o más tipos diferentes de diluyente insoluble, basado en el gránulo seco.
Tal como se usa en el presente documento, el término "gránulo seco" se refiere a un gránulo de liberación sostenida que ha sido esferonizado y secado antes de realizar el recubrimiento entérico.
La formulación farmacéutica para administración oral según la presente divulgación puede ser cualquier formulación sólida que incluya los gránulos de liberación sostenida sin daño, por ejemplo, una formulación granulada, una formulación en comprimidos, una formulación en cápsulas, etc., aunque no de forma limitativa. En una realización específica, la formulación farmacéutica puede ser una formulación en cápsulas que contiene los gránulos de liberación sostenida.
Dado que los gránulos de liberación sostenida incluidos en la formulación farmacéutica para administración oral pueden contener entre un 0,07 % en peso y un 0,50 % en peso de clorhidrato de tamsulosina, basado en el gránulo seco, el peso del gránulo de liberación sostenida con respecto al principio activo es notablemente bajo, en comparación con formulaciones de cápsulas de clorhidrato de tamsulosina conocidas. Con respecto a las formulaciones en cápsulas de clorhidrato de tamsulosina disponibles comercialmente, incluido Flomax, el peso del gránulo por 0,4 mg del principio activo es aproximadamente 330 mg, y el tamaño de la formulación en cápsulas final con respecto al principio activo es grande y, por lo tanto, la formulación en cápsulas puede no ser fácil tragar. Más aún, cuando la formulación en cápsulas se usa como una formulación compuesta, el tamaño de la cápsula se vuelve mayor que el tamaño de la cápsula n.° 1. Una formulación compuesta de tamsulosina-dutasterida (nombre comercial: combodart, GSK) actualmente disponible en el extranjero es un producto envasado en una cápsula de tamaño n.° 00.
En particular, teniendo en cuenta el hecho de que la hipertrofia prostática, una indicación del clorhidrato de tamsulosina, es frecuente en hombres mayores de cincuenta años y aproximadamente el 90 % de los hombres mayores de setenta padecen hipertrofia prostática, el tamaño de las formulaciones en cápsulas de clorhidrato de tamsulosina es muy importante para la adherencia al tratamiento por parte del paciente.
La formulación farmacéutica según la presente divulgación puede incluir de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina por unidad de formulación. En una realización específica, la formulación farmacéutica es una formulación en cápsulas que incluye gránulos de liberación sostenida, y la formulación en cápsulas incluye aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina.
La cápsula dura aplicable a la formulación en cápsulas de una realización específica de la presente divulgación puede ser una cápsula dura de cualquier tamaño que se use generalmente en medicina. Las cápsulas están numeradas de forma diferente según el tamaño de las mismas y tienen distintos volúmenes internos. Se sabe que una cápsula de tamaño n.° 00 tiene un volumen interno de aproximadamente 0,95 ml, una cápsula de tamaño n.° 0 tiene un volumen interno de aproximadamente 0,68 ml, una cápsula de tamaño n.° 1 tiene un volumen interno de aproximadamente 0,47 ml, una cápsula de tamaño n.° 2 tiene un volumen interno de aproximadamente 0,37 ml, una cápsula de tamaño n.° 3 tiene un volumen interno de aproximadamente 0,27 ml y una cápsula de tamaño n.° 4 tiene un volumen interno de aproximadamente 0,20 ml (consulte el sitio web de Suheung Capsule Co., Ltd, Corea). El tamaño de la cápsula puede ser más pequeño teniendo en cuenta la adherencia al tratamiento por parte de un paciente que tome la formulación de la presente divulgación, pero una dosis unitaria deseada de un medicamento no se puede envasar en cápsulas de cualquier tamaño debido al límite de masa del contenido de una cápsula.
En una realización específica, cuando la formulación farmacéutica es una formulación en cápsulas, la formulación de la cápsula puede incluir gránulos de liberación sostenida que contienen aproximadamente 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina en una cápsula de tamaño n.° 3. Por el contrario, las formulaciones en cápsulas de clorhidrato de tamsulosina disponibles comercialmente o según una tecnología conocida tienen una forma en la que una formulación unitaria que contiene 0,4 mg del principio activo se introduce en una cápsula de tamaño n.° 1 o mayor.
En una realización específica, cuando la formulación farmacéutica es una formulación en cápsulas, la formulación en cápsulas puede incluir gránulos de liberación sostenida que contienen aproximadamente 0,2 mg de clorhidrato de tamsulosina en una cápsula de tamaño n.° 4, y para la preparación de una formulación en cápsulas compuesta que incluye otros principios activos juntos, se puede usar una cápsula de tamaño n.° 3 o superior.
En una realización específica, cuando la formulación farmacéutica es una formulación compuesta en cápsulas, la formulación en cápsulas se puede preparar como una formulación compuesta en cápsulas que incluye gránulos de liberación sostenida que contienen aproximadamente 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina junto con otros ingredientes activos en una cápsula de tamaño n.° 1.
En una realización específica, el gránulo de liberación sostenida puede incluir (i) aproximadamente el 0,07 % en peso a aproximadamente el 0,50 % en peso de clorhidrato de tamsulosina, (ii) de aproximadamente el 1,0 % en peso a aproximadamente el 7,0 % en peso de HPMC, (iii) de aproximadamente el 3,0 % en peso a aproximadamente el 20,0 % en peso de un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) de aproximadamente el 70,0 % en peso a aproximadamente el 95,9 % en peso de dos o más tipos diferentes de diluyente insoluble, basado en el gránulo seco, reduciendo así en gran medida el tamaño del gránulo preparado y la variación en la tasa de disolución.
En una realización específica, la formulación farmacéutica para administración oral según la presente divulgación está compuesta de aproximadamente el 65 % o más de un gránulo de 0,8 pm a 1,4 pm, aproximadamente el 15 % o más de un gránulo de 0,4 pm a 0,8 pm, y menos de aproximadamente el 5 % de un gránulo de 0,4 pm o menos, basado en un diámetro de esferonización, y los gránulos incluyen clorhidrato de tamsulosina distribuido uniformemente en una matriz portadora.
El gránulo de liberación sostenida puede recubrirse además con un agente de recubrimiento de liberación sostenida. El agente de recubrimiento de liberación sostenida puede ser un material de recubrimiento entérico común o un material de recubrimiento polimérico. El material de recubrimiento entérico se puede seleccionar del grupo que consiste en, por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetatoftalato de polivinilo, acetatoftalato de celulosa, goma laca, un copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo, un copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, y cualquier combinación de los mismos, aunque no de forma limitativa.
El material de recubrimiento polimérico se puede seleccionar del grupo que consiste en, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de polivinilo y cualquier combinación de los mismos, aunque no de forma limitativa.
Para asegurar la resistencia al ácido, el material de recubrimiento puede incluirse en una cantidad de aproximadamente el 1,5 % en peso a aproximadamente el 15 % en peso, basado en el gránulo seco, y para controlar la tasa de disolución a un nivel deseado, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente un 1,5% en peso, aproximadamente un 2 % en peso, aproximadamente un 2,5 % en peso, aproximadamente un 3 % en peso, aproximadamente un 3,5 % en peso, aproximadamente un 4,0 % en peso, aproximadamente un 4,5 % en peso, aproximadamente un 5,0 % en peso, aproximadamente un 5,5 % en peso, aproximadamente un 6,0 % en peso, aproximadamente un 6,5 % en peso, aproximadamente un 7,0 % en peso, aproximadamente un 7,5 % en peso, aproximadamente un 8,0 % en peso, aproximadamente un 8,5 % en peso, aproximadamente un 9,0 % en peso, aproximadamente un 9,5% en peso, aproximadamente un 10% en peso, aproximadamente un 10,5% en peso, aproximadamente un 11 % en peso, aproximadamente un 11,5% en peso, aproximadamente un 12% en peso, aproximadamente un 12,5% en peso, aproximadamente un 13% en peso, aproximadamente un 13,5% en peso, aproximadamente un 14 % en peso, aproximadamente un 14,5 % en peso, o aproximadamente un 15 % en peso, o en una cantidad de porcentaje en peso que contiene aproximadamente el intervalo anterior, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente el 1,5 % en peso a aproximadamente el 15 % en peso, de aproximadamente el 3 % en peso a aproximadamente el 15%en peso, de aproximadamente el 4%en peso a aproximadamente el 13%en peso, de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso, o de aproximadamente el 1,5 % en peso a aproximadamente el 3 % en peso. Cuando el material de recubrimiento se utiliza en el intervalo anterior, se puede obtener una tasa de disolución a un nivel deseado.
Más aún, cuando el material de recubrimiento se incluye en una cantidad del 1,5% en peso al 15% en peso para controlar la liberación en el estómago, es posible realizar una cápsula de tamsulosina que tenga una disolución adecuada para la monografía de la USP "Cápsula de tamsulosina".
En una realización específica, la formulación farmacéutica para administración oral según la presente divulgación puede incluir (i) de aproximadamente el 0,07 % en peso a aproximadamente el 0,50 % en peso de clorhidrato de tamsulosina, (ii) de aproximadamente el 1,0% en peso a aproximadamente el 7,0% en peso de HPMC, (iii) de aproximadamente el 3,0 % en peso a aproximadamente el 20,0 % en peso de un polímero acrílico resistente a los ácidos, (iv) de aproximadamente el 70,0 % en peso a aproximadamente el 93,0 % en peso de dos o más tipos diferentes de diluyente insoluble, y (v) de aproximadamente el 1,5 % en peso a aproximadamente el 15 % en peso de un agente de recubrimiento entérico, basado en el gránulo seco.
En otra realización específica, la formulación farmacéutica para administración oral según la presente divulgación puede incluir (i) de aproximadamente el 0,07 % en peso a aproximadamente el 0,50 % en peso de clorhidrato de tamsulosina, (ii) de aproximadamente el 1,0% en peso a aproximadamente el 7,0% en peso de HPMC, (iii) de aproximadamente el 3,0 % en peso a aproximadamente el 20,0 % en peso de un polímero acrílico resistente a los ácidos, (iv) de aproximadamente el 70,0 % en peso a aproximadamente el 95,9 % en peso de dos o más tipos diferentes de diluyente insoluble, y (v) de aproximadamente el 3 % en peso a aproximadamente el 15 % en peso de un agente de recubrimiento entérico, basado en el gránulo seco.
En una realización específica, la formulación farmacéutica para administración oral según la presente divulgación puede presentar una tasa de disolución de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 50 %, específicamente de aproximadamente el 32 % a aproximadamente el 48 %, y más específicamente de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 45 % en 1 hora, cuando la disolución se realiza según el método de Paddle, que es la prueba de disolución II de la Farmacopea de los EE. UU. (USP) en condiciones de 37 °C, 900 ml de solución a pH 6,8 (líquido intestinal artificial USP sin pancreatina) y 50 rpm.
En una realización específica, la formulación farmacéutica según la presente divulgación puede tener capacidad de liberación sostenida con una disolución de orden casi cero al incluir los gránulos de liberación sostenida. Según lo evaluado de acuerdo con el método de Paddle que es la prueba de disolución II en la Farmacopea de los EE. UU. (USP), que incluye una prueba de disolución en 750 ml de una solución acuosa de HCl 0,1 N a aproximadamente 37 ± 0,5 °C y aproximadamente 50 rpm durante aproximadamente 2 horas, seguido continuamente de una prueba de disolución a aproximadamente 37 ± 0,5 °C y aproximadamente 50 rpm en una solución tampón acuosa cuyo pH se ajusta a pH 6,8 añadiendo 250 ml de un tampón fosfato, la formulación farmacéutica oral puede tener una tasa de disolución de clorhidrato de tamsulosina inferior al 10 % o inferior al 5 %, o una tasa de disolución del 13 % al 34 % o del 20 % al 27 % con respecto a la cantidad correspondiente de una cápsula, como resultado de la prueba de disolución durante aproximadamente 2 horas en una solución tampón acuosa de HCl 0,1 N. Además, la formulación farmacéutica oral puede tener una tasa de disolución de clorhidrato de tamsulosina del 80 % o más con respecto a la cantidad correspondiente de una cápsula en aproximadamente 8 horas en la solución tampón acuosa de pH 6,8. La formulación farmacéutica según la presente divulgación se puede utilizar para el tratamiento de cualquier enfermedad conocida como indicación del clorhidrato de tamsulosina, y para el tratamiento de cualquier enfermedad futura que se identifique como indicación del clorhidrato de tamsulosina. Tal como se usa en el presente documento, "tratamiento" puede incluir el significado de tratamiento, mejora, mejoría y gestión de una enfermedad. En una realización específica, la formulación farmacéutica puede usarse para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, alteraciones de la micción concomitantes con hiperplasia prostática y retención urinaria aguda.
De acuerdo con la invención, la formulación farmacéutica para administración oral se prepara mediante un método que comprende (a) mezclar y extruir una mezcla que contiene (i) clorhidrato de tamsulosina, (ii) HPMC, que es un polímero no dependiente del pH, (iii) un polímero acrílico resistente a los ácidos que es un polímero dependiente del pH, y (iv) dos o más tipos de diluyente insoluble para moldear la mezcla en forma de gránulos; y (b) esferonizar los gránulos extruidos usando un esferonizador a una velocidad de rotación de aproximadamente 600 rpm a aproximadamente 800 rpm durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 45 minutos para preparar gránulos.
En una realización específica, el método de preparación de la presente divulgación puede incluir (a) mezclar y extruir una mezcla que contiene (i) de aproximadamente el 0,07 % en peso a aproximadamente el 0,50 % en peso de clorhidrato de tamsulosina, (ii) de aproximadamente el 1,0 % en peso a aproximadamente el 7,0 % en peso de HPMC, (iii) de aproximadamente el 3,0 % en peso a aproximadamente el 20,0 % en peso de un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) de aproximadamente el 70,0 % en peso a aproximadamente el 95,9 % en peso de dos o más tipos diferentes de diluyente insoluble, basado en el gránulo seco, para moldear la mezcla en forma de gránulos; y (b) esferonizar los gránulos extruidos usando un esferonizador a una velocidad de rotación de aproximadamente 600 rpm a aproximadamente 800 rpm durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 45 minutos para preparar gránulos.
La descripción detallada anterior de la formulación farmacéutica según un aspecto de la presente divulgación también se puede aplicar a la descripción del método de preparación de la formulación farmacéutica.
El moldeo de los gránulos se puede realizar según un método de preparación de gránulos conocido en la técnica. En una realización específica, el moldeo de los gránulos se puede realizar mediante molienda en húmedo y moldeo por extrusión de los ingredientes. El moldeo por extrusión se puede realizar, por ejemplo, poniendo los productos molidos húmedos en una extrusora.
La esferonización se puede realizar esferonizando los gránulos moldeados usando un esferonizador a una velocidad de rotación de aproximadamente 600 rpm a aproximadamente 800 rpm durante aproximadamente 10 a aproximadamente 45 minutos. Cuando la velocidad de rotación y el tiempo están por debajo de los intervalos, la esfericidad puede reducirse. También puede resultar difícil a nivel práctico ajustar la velocidad de rotación por encima del intervalo. Cuando la esferonización se realiza durante un tiempo superior al intervalo anterior, la productividad puede reducirse para aumentar la generación de polvo fino.
El método para preparar la formulación farmacéutica puede incluir además llenar una cápsula con los gránulos esferonizados de liberación sostenida para formar una formulación en cápsulas. Según sea necesario, opcionalmente se puede añadir un aditivo farmacéuticamente aceptable a los gránulos de liberación sostenida, que luego se puede introducir en una cápsula dura para formar una formulación en cápsulas. El aditivo farmacéuticamente aceptable puede ser un plastificante, un agente lubricante, cualquier otro adyuvante, etc.
Otro aspecto más de la presente divulgación proporciona una formulación compuesta de cápsula dura que contiene clorhidrato de tamsulosina que comprende (A) gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina que contienen (i) clorhidrato de tamsulosina, (ii) HPMC, (iii) un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) dos o más tipos de diluyente insoluble; y (B) una composición farmacéutica separada físicamente de los gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, la composición farmacéutica que contiene uno o más principios farmacéuticamente activos diferentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La descripción anterior de la formulación farmacéutica para administración oral que incluye los gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina según un aspecto de la presente divulgación también puede aplicarse a una descripción detallada del gránulo de liberación sostenida que contiene clorhidrato de tamsulosina incluido en la formulación compuesta de cápsula dura que contiene clorhidrato de tamsulosina.
En una realización específica, la formulación compuesta de cápsula dura que contiene clorhidrato de tamsulosina de la presente divulgación puede ser una formulación compuesta de cápsula dura que contiene clorhidrato de tamsulosina que incluye (A) gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, cada uno de los cuales contiene (i) de aproximadamente el 0,07 % en peso a aproximadamente el 0,50 % en peso de clorhidrato de tamsulosina, (ii) de aproximadamente el 1,0% en peso a aproximadamente el 7,0% en peso de HPMC, (iii) de aproximadamente el 3,0 % en peso a aproximadamente el 25,0 % en peso de un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) de aproximadamente el 70,0% en peso a aproximadamente el 95,9% en peso de dos o más tipos diferentes de diluyente insoluble, basado en el gránulo seco; y (B) la composición farmacéutica separada físicamente de los gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, la composición farmacéutica que contiene uno o más principios farmacéuticamente activos diferentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Cuando la formulación farmacéutica para administración oral descrita anteriormente que incluye los gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina según la presente divulgación incluye la misma dosis de administración unitaria de clorhidrato de tamsulosina, el tamaño de la formulación unitaria puede reducirse notablemente, en comparación con los de formulaciones conocidas. En concreto, este efecto puede ser notable cuando se aplica a formulaciones compuestas.
El "que incluye la composición farmacéutica separada físicamente de los gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, la composición farmacéutica que contiene uno o más principios farmacéuticamente activos diferentes y el vehículo farmacéuticamente aceptable" significa que están envasados en una cápsula dura, cada uno como una formulación separada, para evitar la mezcla de los respectivos principios activos. Se puede mejorar la estabilidad de la composición y también se pueden realizar más fácilmente análisis de prueba para la gestión de la calidad evitando interacciones entre los principios activos mediante la separación.
En la formulación compuesta de cápsulas duras que contiene clorhidrato de tamsulosina, uno o más principios farmacéuticamente activos diferentes que se incluyen mientras se separan físicamente de los gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina pueden ser un fármaco arbitrario que se sabe que se usa en combinación con clorhidrato de tamsulosina. Por ejemplo, para prevenir o tratar la disfunción eréctil, hiperplasia benigna de próstata, etc., dutasterida, tadalafilo, finasterida, solifenacina, etc., que se sabe que se usan en combinación con clorhidrato de tamsulosina, se pueden usar mientras se separa físicamente del gránulo de liberación sostenida que contiene clorhidrato de tamsulosina, preparando de este modo la formulación compuesta de cápsula dura que contiene clorhidrato de tamsulosina, aunque no de forma limitativa.
En una realización específica, uno o más principios farmacéuticamente activos diferentes que pueden incluirse en la formulación compuesta de cápsula dura que contiene clorhidrato de tamsulosina según la presente divulgación puede ser dutasterida, tadalafilo, finasterida, solifenacina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o cualquier mezcla de los mismos. Específicamente, por ejemplo, formulaciones tales como una formulación compuesta de cápsula dura que incluye gránulos de liberación sostenida que contienen tamsulosina y una cápsula blanda de dutasterida, una policápsula de los gránulos de liberación sostenida que contienen tamsulosina y un comprimido o gránulo que contiene tadalafilo, los gránulos de liberación sostenida que contienen tamsulosina y un comprimido que contiene finasterida, o una policápsula de los gránulos de liberación sostenida que contienen tamsulosina y un comprimido o gránulo que contiene solifenacina, etc., se pueden preparar.
La composición farmacéutica que incluye uno o más principios farmacéuticamente activos diferentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable se puede preparar en forma de gránulo, una cápsula blanda, un comprimido, etc. para incluirse en la formulación compuesta de cápsula dura que contiene clorhidrato de tamsulosina.
En la formulación en cápsulas según una realización específica de la presente divulgación, se pueden utilizar cápsulas de tamaño n.° 0, n.° 1, n.° 2 y n.° 3 (incluidas cápsulas alargadas). Específicamente, se pueden utilizar cápsulas de tamaño n.° 1, n.° 2 y n.° 3, y más específicamente, una cápsula de tamaño n.° 1 o n.° 2.
En una realización específica de la presente divulgación, los gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, junto con 0,5 mg de una cápsula blanda Hanmi Duted disponible comercialmente, se pueden introducir en una cápsula dura de tamaño n.° 1 para preparar una formulación compuesta de policápsula de 0,5 mg de dutasterida/0,4 mg de tamsulosina.
Más aún, en una realización específica de la presente divulgación, los gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, junto con gránulos o un comprimido de tadalafilo, se pueden introducir en una cápsula dura de tamaño n.° 1 para preparar una formulación compuesta de policápsula de 5 mg de tadalafilo/0,4 mg de tamsulosina.
Más aún, en una realización específica de la presente divulgación, los gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, junto con un comprimido de solifenacina, se pueden introducir en una cápsula dura de tamaño n.° 1 para preparar una formulación compuesta de policápsula de 5 mg de solifenacina/0,2 mg de tamsulosina.
Modo de la divulgación
[Ejemplo]
A continuación en el presente documento, la presente divulgación se describirá con detalle con referencia a los siguientes Ejemplos. No obstante, estos Ejemplos tienen un fin únicamente ilustrativo y no se pretende que el alcance de la presente divulgación esté limitado por los mismos.
Ejemplos 1 a 12 y Ejemplos comparativos 1 a 10: Preparación de gránulos secos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina
Clorhidrato de tamsulosina; hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (METOLOSE 90SH) que tiene una viscosidad de 100.000 cps (100 Pa.s); Eudragit L30 D-55, Eudragit L100 D-55, o Eudragit L12,5; celulosa microcristalina (MCC); y talco se pusieron en las cantidades respectivas (unidad: mg) descritas en las Tablas 1 a 4 en un mezclador de alta velocidad y se mezclaron entre sí, seguido de molienda húmeda. El producto molido se puso en una extrusora en la que se insertó un tamiz que tenía un tamaño de 0,8 mm y se extruyó a una velocidad de tornillo de 35 rpm, y se preparó un granulado central usando un esferonizador a una velocidad de rotación de 750 rpm durante 25 minutos.
T l 11
continuación
T l 2
Tabla 3
En los Ejemplos comparativos 1 y 2 anteriores, se prepararon tres lotes (es decir, Ejemplos comparativos 1-1, 1-2 y 1 3 y Ejemplos comparativos 2-1,2-2 y 2-3) de cada gránulo seco.
Tabla 4
Ejemplos 3-1 a 3-4: Recubrimiento entérico de gránulos secos del Ejemplo 3 según la relación
Una solución de recubrimiento que incluye 26,7 partes en peso de un copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (8,0 partes en peso como contenido sólido), 1,2 partes en peso de talco, 0,8 partes en peso de triacetina (plastificante) y 24,0 partes en peso de agua destilada se pulverizaron sobre los gránulos secos de liberación sostenida de clorhidrato de tamsulosina preparados en el Ejemplo 3 usando un sistema de lecho fluidizado NQ-160 de DALTON (Japón) desde el fondo de los mismos. En ese momento, el recubrimiento se realizó en condiciones de una temperatura de entrada de 35 °C a 45 °C, una temperatura de salida de 25 °C a 35 °C, una velocidad de pulverización de la solución de recubrimiento de 7 rpm a 13 rpm y una presión de aire de pulverización de 500 m3/h a 1000 m3/h para obtener el gránulo de liberación sostenida de clorhidrato de tamsulosina recubierto con el agente de recubrimiento de liberación sostenida.
Composición del recubrimiento entérico: Eudragit L30 D-55
Equipo usado: Máquina de recubrimiento en lecho fluido
T l 1
Ejemplo 13: Preparación de cápsula que contiene gránulo seco del Ejemplo 3
Se introdujeron en una cápsula de tamaño n.° 3 aproximadamente 63,2 mg de los gránulos de liberación sostenida que contenían el Ejemplo 3 en la cantidad correspondiente a 0,2 mg de clorhidrato de tamsulosina.
Ejemplo 14: Preparación de cápsula que contiene gránulo seco del Ejemplo 3-1
Se introdujeron en una cápsula de tamaño n.° 3 aproximadamente 69,5 mg de los gránulos de liberación sostenida que contenían el Ejemplo 3-1 en la cantidad correspondiente a 0,2 mg de clorhidrato de tamsulosina.
Ejemplo experimental 1: Prueba de disolución (pH 6,8)
Los gránulos secos de los Ejemplos 1 a 5, el Ejemplo 13 y los Ejemplos comparativos 1,3 a 10 se sometieron a una prueba de disolución de acuerdo con las siguientes condiciones.
La disolución se realizó según el método de Paddle que es la prueba de disolución II en la Farmacopea de EE. UU. (USP) en condiciones de 900 ml de solución de pH 6,8 (líquido intestinal artificial USP sin pancreatina) y 50 rpm, y el muestreo se realizó en los puntos de tiempo de 15 minutos, 30 minutos y 60 minutos. Las muestras se filtraron a través de un filtro de 0,45 pm, seguido del análisis bajo las siguientes condiciones de análisis de HPLC.
- Columna: una columna en la que un tubo de acero inoxidable que tenía un diámetro interior de aproximadamente 4,6 mm y una longitud de 5 cm estaba rellena con gel de sílice octadecilsilanizado para cromatografía líquida que tenía un diámetro de 5 pm (Kromasil Eternity-5-C18, AkzoNobel)
- Detector: Espectrofotómetro ultravioleta (medido a una longitud de onda de 225 nm)
- Caudal: 1,3 ml/min
- Entrada: 100 pl
- Temperatura de la columna: 30 °C
- Fase móvil: Se disolvieron 8,7 ml de ácido perclórico y 3,0 g de hidróxido de sodio en 1900 ml de agua y a continuación esta mezcla se ajustó a pH 2,0 con hidróxido de sodio y se llenó con agua hasta completar 2000 ml. Se añadieron 480 ml de acetonitrilo a 1520 ml de la solución resultante para obtener una fase móvil.
Los resultados de medir las tasas de disolución de los gránulos secos de los Ejemplos 1 a 5, el Ejemplo 13 y los Ejemplos comparativos 1 y 3 a 10 se resumen en las siguientes Tablas 6 y 7, y se muestran en las FIG. 2A a 2C.
T l 1
�� Como se muestra en las FIG. 2A a 2C, los gránulos secos de los Ejemplos 1 a 5 mostraron patrones de disolución similares, y el Ejemplo 13 empaquetado con la cantidad correspondiente de 0,2 mg también mostró un patrón de disolución similar al Ejemplo 3. No obstante, los Ejemplos comparativos 1 y 3 a 10 en los que el contenido del excipiente añadido estaba fuera del intervalo de la presente divulgación mostraron diferentes tasas de disolución entre sí, y fue difícil obtener tasas de disolución en los niveles objetivo, lo que sugiere que es difícil controlar los comportamientos de liberación en el cuerpo.
Ejemplo experimental 2: Prueba de tamaño del gránulo
Los gránulos de liberación sostenida de clorhidrato de tamsulosina preparados en los Ejemplos 1 a 12 y los Ejemplos comparativos 1 a 10 se filtraron a través de un tamiz de tamaño n.° 35 (calidad comercial, tamaño de tamiz: 0,44 mm), un tamiz de tamaño n.° 20 (calidad comercial, tamaño de tamiz: 0,85 mm) y un tamiz de tamaño n.° 14 (calidad comercial, tamaño de tamiz: 1,4 mm), y se recogieron una porción restante en el tamiz de tamaño n.° 14, una porción restante en el tamiz de tamaño n.° 20, una porción restante en el tamiz de tamaño n.° 35, y una porción pasada por el tamiz de tamaño n.° 35, y se determinaron las proporciones (unidad: % en peso) de partículas que tienen tamaños de gránulos de 1,4 mm o más, de 0,85 mm a 1,4 mm, de 0,44 mm a 0,85 mm y 0,44 mm o menos, y los resultados se muestran en las siguientes Tablas 8 a 10.
15 T l 1
T l 11
Parte del resultado se muestra en la FIG. 3. Como se muestra en la FIG. 3, los gránulos de liberación sostenida de los Ejemplos 1 a 10 mostraron intervalos de tamaño de partícula uniformes, mientras que se esperaba que los Ejemplos comparativos mostraran una gran variación de disolución entre lotes o dentro de los propios lotes porque existía una gran cantidad de gránulos de 1,4 mm o más o 0,44 mm o menos.
Ejemplo experimental 3: Prueba de disolución (pH 6,8) - Prueba de reproducibilidad entre lotes
Los gránulos preparados en los Ejemplos comparativos 1 y 2 y el Ejemplo 3-1, cada uno dividido en tres lotes, se sometieron a la prueba de disolución según el método de prueba de disolución descrito en el Ejemplo experimental 1, y los resultados se resumen en las siguientes Tablas 11 y 12 y en las FIG. 4A a 4C.
T l 121
Como se muestra en las Tablas 11 y 12 y las FIG. 4A a 4C, los Ejemplos comparativos 1 y 2, que son productos comerciales, mostraron una diferencia en la tasa de disolución entre lotes, mientras que el Ejemplo 3-1 según la presente divulgación mostró una reproducibilidad excelente entre lotes, indicando que los productos que muestran patrones de disolución idénticos pueden producirse consistentemente y, por lo tanto, se espera que aumente los efectos terapéuticos en los pacientes.
Ejemplo experimental 4: Prueba de disolución (se añaden 750 ml de HCl 0,1 N ^ 250 ml adicionales, a pH 6,8, 1000 ml)
Los gránulos de liberación sostenida con recubrimiento entérico preparados en el Ejemplo 3-1 al Ejemplo 3-4 y el Ejemplo 14 se sometieron a una prueba de disolución según el siguiente método.
<Condiciones de disolución de tamsulosina>
Se realizó una prueba de disolución según el método de Paddle de la prueba de disolución II de la USP con una plomada a 50 rpm usando 750 ml de una solución ácida durante los 120 minutos iniciales. A continuación, se añadieron 250 ml más de una solución de prueba tampón y la prueba de disolución se realizó durante 480 minutos. Se recogieron muestras para la prueba de disolución en una cantidad de 10 ml en la etapa inicial, y después de 120 minutos, 180 minutos, 240 minutos, 360 minutos y 480 minutos, respectivamente. Las muestras recolectadas se analizaron bajo las siguientes condiciones de análisis de HPLC y se calcularon las tasas de disolución del clorhidrato de tamsulosina de las mismas (unidad: %).
- Eluyente: solución ácida - solución de ácido clorhídrico 0,1 N
- Solución tampón de prueba - Fosfato de sodio tribásico 0,2 M (12-hidrato), pH 6,8
T l 1
Los Ejemplos 3-1 a 3-4 se prepararon mediante diferentes recubrimientos entéricos del 10 % en peso, 4 % en peso, 7 % en peso, y 13 % en peso con respecto al gránulo de liberación sostenida de la misma prescripción, y los gránulos de liberación sostenida de los Ejemplos 3-1 a 3-4 mostraron tasas de disolución del 5 % o menos en 2 horas, y también mostraron tasas de disolución de los niveles deseados en 3 horas y 8 horas, lo que indica que no hubo diferencia en la tasa de disolución según los niveles de recubrimiento entérico cuando se realizó un recubrimiento entérico del 4 % en peso al 13 % en peso.
Más aún, el Ejemplo 14 empaquetado con la cantidad correspondiente a 0,2 mg también mostró un patrón de disolución similar al del Ejemplo 3-1, lo que indica que no hubo diferencia en la tasa de disolución según la dosis.
Ejemplos 15 a 17: Producción de formulaciones compuestas de policápsulas
El gránulo de liberación sostenida que contiene clorhidrato de tamsulosina preparado en el Ejemplo 3-1 y 0,5 mg de una cápsula blanda Hanmi Duted disponible comercialmente se llenaron en una cápsula dura de tamaño n.° 1 para preparar una formulación compuesta de policápsula que contenía 0,5 mg de dutasterida/0,4 mg de tamsulosina (Ejemplo 15).
Más aún, el gránulo de liberación sostenida que contiene clorhidrato de tamsulosina preparado en el Ejemplo 3-1 y un gránulo o comprimido de tadalafilo se llenaron en una cápsula dura de tamaño n.° 1 para preparar una formulación compuesta de policápsula que contenía 5 mg de tadalafilo/0,4 mg de tamsulosina (Ejemplos 16-1 y 16-2).
Más aún, el gránulo de liberación sostenida que contiene clorhidrato de tamsulosina preparado en el Ejemplo 3-1 y un comprimido de solifenacina se introdujeron en una cápsula dura de tamaño n.° 1 para preparar una formulación compuesta de policápsula que contenía 5 mg de solifenacina/0,2 mg de tamsulosina (Ejemplo 17). Más aún, se llenaron los dos comprimidos de solifenacina para preparar una formulación compuesta de policápsula que contenía 10 mg de solifenacina/0,2 mg de tamsulosina. El comprimido de solifenacina se preparó según la prescripción y el proceso del comprimido Besigum disponible comercialmente en Corea, y el diámetro del comprimido se cambió a 6,0 mm para llenarlo en una cápsula.
T l 141
Las formas de las formulaciones compuestas preparadas anteriormente se muestran en la FIG. 5. Las formulaciones compuestas anteriores incluyen 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina junto con 0,5 mg de dutasterida o 5 mg de tadalafilo, o incluyen 0,2 mg de clorhidrato de tamsulosina junto con 5 mg o 10 mg de solifenacina, pero su peso total es de solo 300 mg, por lo que las formulaciones compuestas finalmente preparadas tienen un tamaño pequeño, lo cual es ventajoso porque son fáciles de tragar.
La presente divulgación se ha descrito con referencia a sus realizaciones preferidas. Los expertos en la técnica a la que pertenece la presente divulgación entenderán que la presente divulgación puede implementarse de una forma específica diferente sin cambiar sus características esenciales. Por consiguiente, debe entenderse que las realizaciones anteriores no son limitativas, sino ilustrativas en todos los aspectos. El alcance de la presente divulgación se define por las reivindicaciones adjuntas en lugar de por la descripción anterior.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica para administración oral que comprende gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina, cada gránulo que comprende (i) clorhidrato de tamsulosina, (ii) hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), (iii) un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) dos o más tipos de diluyente insoluble,
en donde la formulación farmacéutica para administración oral se prepara mediante un método que comprende:
(a) mezclar y extruir una mezcla que comprende (i) clorhidrato de tamsulosina, (ii) hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), (iii) un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) dos o más tipos de diluyente insoluble para moldear la mezcla en forma de gránulos; y
(b) esferonizar los gránulos extruidos usando un esferonizador a una velocidad de rotación de aproximadamente 600 rpm a aproximadamente 800 rpm durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 45 minutos para preparar gránulos,
en donde cada uno de los gránulos de liberación sostenida comprende (i) entre un 0,07 % en peso y un 0,50 % en peso de clorhidrato de tamsulosina, (ii) del 1,0 % en peso al 7,0 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), (iii) 3,0 % en peso a 20,0 % en peso de un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) 70,0 % en peso a 95,9 % en peso de dos o más tipos de diluyente insoluble, basado en un gránulo seco, y
en donde la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) tiene una viscosidad de 10.000 cPs a 100.000 cPs (10 Pa.s a 100 Pa.s).
2. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, en donde el polímero acrílico resistente a los ácidos se selecciona del grupo que consiste en Eudragit L30 D-55, Eudragit L100 D-5, Eudragit L12,5 y cualquier combinación de los mismos.
3. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, en donde los dos o más tipos de diluyente insoluble se seleccionan del grupo que consiste en celulosa microcristalina, talco, dióxido de titanio, y cualquier combinación de los mismos.
4. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, en donde los gránulos de liberación sostenida se recubren además con un agente de recubrimiento entérico.
5. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 4, en donde cada uno de los gránulos de liberación sostenida comprende (i) entre un 0,07 % en peso y un 0,50 % en peso de clorhidrato de tamsulosina, (ii) del 1,0 % en peso al 7,0 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), (iii) del 3,0 % en peso al 20,0 % en peso de un polímero acrílico resistente a los ácidos, (iv) del 70,0 % en peso al 93,0 % en peso de dos o más tipos de diluyente insoluble, y (v) del 1,5 % en peso al 15 % en peso de un agente de recubrimiento entérico, basado en un gránulo seco.
6. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, en donde los gránulos de liberación sostenida están compuestos por un 65 % o más de un gránulo de 0,8 pm a 1,4 pm, el 15 % o más de un gránulo de 0,4 pm a 0,8 pm, y menos del 5 % de un gránulo de 0,4 pm o menos, basado en un diámetro de esferonización.
7. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, en donde los gránulos de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosina muestran una tasa de disolución del 25 % al 55 % en 1 hora, según lo probado según un método de Paddle que es la prueba de disolución II en la Farmacopea de los EE. UU. (USP) en condiciones de 50 rpm, 900 ml de una solución de pH 6,8 y 37 °C.
8. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, en donde la formulación farmacéutica es una formulación en cápsulas que comprende los gránulos de liberación sostenida.
9. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, que comprende 0,2 mg o 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina por unidad de formulación.
10. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento o prevención de la hiperplasia prostática benigna.
11. Un método para preparar la formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, el método que comprende:
(a) mezclar y extruir una mezcla que comprende (i) clorhidrato de tamsulosina, (ii) hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), (iii) un polímero acrílico resistente a los ácidos, y (iv) dos o más tipos de diluyente insoluble para moldear la mezcla en forma de gránulos; y
(b) esferonizar los gránulos extruidos usando un esferonizador a una velocidad de rotación de aproximadamente 600 rpm a aproximadamente 800 rpm durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 45 minutos para preparar gránulos.
12. Una formulación compuesta de cápsula dura que contiene clorhidrato de tamsulosina que comprende (A) una primera composición farmacéutica y (B) una segunda composición farmacéutica separada físicamente de la primera composición farmacéutica (A):
en donde la primera composición farmacéutica (A) es la formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la segunda composición farmacéutica (B) comprende uno o más principios farmacéuticamente activos diferentes del clorhidrato de tamsulosina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. La formulación compuesta de cápsula dura que contiene clorhidrato de tamsulosina de la reivindicación 12, en donde uno o más principios farmacéuticamente activos se seleccionan del grupo que consiste en dutasterida, tadalafilo, finasterida, solifenacina, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.
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