CN113621013A - 2`-乙炔基腺苷磷酰胺类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式2所示的化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，还涉及含有该化合物的药物组合物，制备该化合物的方法，以及该化合物用于抗肠道病毒的用途，
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及2’-乙炔基腺苷磷酰胺类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
肠道病毒(EVs)属于小核糖核酸病毒科的肠道病毒属，包含七种能感染人类的肠道病毒种，常见的有脊髓灰质炎病毒(Poliovirus，PV)、柯萨奇A、B病毒(Coxsackie A、Bvirus,CV-A、CV-B)、埃可病毒(Echovirus)和新型肠道病毒71型(Enterovirus 71，EV71)和D68型(Enterovirus D68，EV-D68)等。肠道病毒可以通过手足口传播或经呼吸道传播，在胃肠道或呼吸道复制后，扩散并感染其他组织和器官，引起多种疾病，包括手足口病(hand-foot-and-mouth disease，HFMD)、非特异性发热性疾病、肺炎、毛细支气管炎、脑炎和心肌炎、急性弛缓性脊髓炎。虽然有些病毒感染导致的疾病属于自限性疾病，但是部分重症患者伴有严重的神经系统并发症，甚至导致死亡。一些肠道病毒，特别是新型肠道病毒71型(Enterovirus 71，EV71)和D68型(Enterovirus D68，EV-D68)，因其对公众健康构成严重威胁而受到了广泛关注。
EV71是导致手足口病的主要病原体，手足口病主要发病于儿童，表现为发热、厌食、手、足、臀、口等部位起水泡和疹子，这些症状多数较轻并且可以自愈，但有些伴随严重的、威胁生命的神经系统症状，通常还会有长期的后遗症和心肺并发症。上世纪90年代，亚洲许多国家如马来西亚、新加坡、日本、韩国等都出现几次手足口病大规模的爆发并有死亡病例报道，成为威胁公共健康的主要原因。2008年至2014年，我国有超过1000万的手足口病例被报道，其中大于8万例伴有神经系统并发症，并有超过3000例死亡，主要由感染EV71导致。
EV-D68是1962年在美国加尼福尼亚首次被分离发现的一种肠道病毒，主要引起呼吸系统感染，严重程度轻重不一，症状包括咳嗽、流鼻涕、发热、哮喘、呼吸困难和组织缺氧等，而且主要感染对象为婴幼儿和免疫功能低下的个体。EV-D68除引起严重的呼吸道疾病外，还会导致中枢神经系统疾病及急性迟缓性麻痹的发生，严重者导致四肢瘫痪。2014年EV-D68在美国的密苏里州和伊利诺伊州引起严重呼吸系统疾病的爆发，并引发全国范围内的流行，从而引起人们的关注。据美国疾病预防控制中心统计，2014年，美国共有1153例感染EV-D68病毒，所有确诊感染病例均为儿童，共计14例死亡报告。此后，欧洲、亚洲的许多国家如荷兰、意大利、英国、法国、新西兰、日本、菲律宾、中国等相继报道了肠道病毒EV-D68的流行。
尽管EV71和EV-D68已经被认为是一种公共健康威胁，但目前临床上还没有用于有效治疗肠道病毒感染的抗病毒药物。RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)因其在基因组复制中的重要作用，且在各种病毒家族中具有高度的序列一致性和活性位点的保守性，成为抗病毒药物开发的重要靶点被广泛研究。核苷和核苷酸类似物是一类很有吸引力的RdRp抑制剂，它模拟聚合酶的底物，在复制过程中参与RNA的合成，导致链终止。几十年来，核苷/核苷酸抑制剂的研究已经产生了大量具有抗病毒活性的化合物，然而，只有少数化合物获得了临床应用的批准。一个成功的例子是索菲布韦(Sofosbuvir)，一种RdRp抑制剂，被FDA批准用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。
因此，有效治疗肠道病毒感染，尤其是EV71和EV-D68感染的抗病毒药物还有待进一步开发。
发明内容
本发明的发明人合成了式2所示的化合物，这些化合物对肠道病毒有抑制活性。
因此，本发明的第一方面提供通式2所示的化合物、其旋光异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自C1-18烷基、3-10元环状烷基；
R2选自D或L构型的天然氨基酸的侧链基团，所述氨基酸的侧链基团是指氨基酸中连接氨基和羧基的碳原子上除了所述氨基、所述羧基和氢之外的取代基。
在一些实施方案中，R1选自C1-18烷基、3-10元环状烷基。
在一些实施方案中，R1选自C1-8烷基、3-8元环状烷基。
在一些实施方案中，R1选自C1-6烷基、3-6元环状烷基。
在一些实施方案中，R1选自C1-6烷基、5-6元环状烷基。
在一些实施方案中，R1选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丁基、2,2-二甲基丙基(也即新戊基)、异丙基、1-乙基丙基(也即3-戊基)、环戊基、环己基。
在一些实施方案中，R2选自D或L构型的以下天然氨基酸的侧链基团：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸(蛋氨酸)、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸。
在一些实施方案中，R2选自以下氨基酸的侧链基团：D-丙氨酸、L-丙氨酸、D-亮氨酸、L-亮氨酸、D-蛋氨酸、L-蛋氨酸、D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸、D-色氨酸、L-色氨酸、甘氨酸、D-缬氨酸、L-缬氨酸。
在某些实施方案中，式2中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、新戊基、3-戊基、正己基、环戊基、环己基；R2为L-丙氨酸。
在某些实施方案中，式2中R1为异丙基；R2选自D-丙氨酸、D-亮氨酸、D-苯丙氨酸、D-色氨酸、D-蛋氨酸、L-亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-色氨酸、L-蛋氨酸、甘氨酸的侧链基团。
在某些实施方案中，式2中R1为甲基；R2选自D-缬氨酸、L-缬氨酸的侧链基团。
在某些实施方案中，式2所示化合物选自：
本发明的第二方面提供药物组合物，其包含至少一种本发明第一方面所述的式2所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，任选地，还包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。所述的式2所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐以治疗有效量(例如治疗由肠道病毒感染引起的疾病的有效量)存在。
本发明的第三方面提供制备本发明第一方面所述的式2所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐的方法，包括：式1所示化合物NITD008的制备。
在一些实施方案中，所述方法包括：酸性条件下，以下述结构式1所示的化合物为原料，在有机溶剂中，将结构式1所示的化合物的2，3-位羟基保护；然后在有机溶剂中、碱性条件下将2，3-位羟基被保护的式1所示的化合物与化合物10反应；最后将前一步反应产物经酸性脱除保护制得化合物2，
优选地，其反应通式如下：
其中，R1和R2如前所述。
在一些实施方案中，所述的酸为常见无机酸或有机酸，例如盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸。
在一些实施方案中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、二氧六环、丙酮中的单一溶剂或者几种的混合溶剂。
在一些实施方案中，所述的碱为有机碱，例如DIEPA、三乙胺、DBU。
本发明的第四方面提供本发明第一方面所述的式2所示化合物、其旋光异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐或者本发明第二方面的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述的药物用于以下的一种或多种：
1)治疗肠道病毒感染或肠道病毒感染引起的疾病；
2)抑制肠道病毒在细胞(例如哺乳动物细胞)中的复制或繁殖。
在一些实施方案中，所述肠道病毒选自脊髓灰质炎病毒(Poliovirus，PV)、柯萨奇A、B病毒(Coxsackie A、B virus,CV-A、CV-B)、埃可病毒(Echovirus)、新型肠道病毒71型(Enterovirus 71，EV71)、D68型(Enterovirus D68，EVD68)或其任意组合。
在一些实施方案中，所述肠道病毒选自EV71、EVD-68。
在一些实施方案中，所述肠道病毒感染引起的疾病选自手足口病(hand-foot-and-mouth disease，HFMD)、呼吸系统感染、中枢神经系统疾病、急性迟缓性麻痹、非特异性发热性疾病、肺炎、毛细支气管炎、脑炎和心肌炎、急性弛缓性脊髓炎或其任意组合。
在一些实施方案中，所述肠道病毒感染引起的疾病选自手足口病(hand-foot-and-mouth disease，HFMD)、呼吸系统感染、中枢神经系统疾病、急性迟缓性麻痹或其任意组合。
本发明的第五方面提供本发明第一方面所述的式2所示化合物、其旋光异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐或者本发明第二方面的药物组合物，其用于以下的一种或多种：
1)治疗肠道病毒感染或肠道病毒感染引起的疾病；
2)抑制肠道病毒在细胞(例如哺乳动物细胞)中的复制或繁殖。
在一些实施方案中，所述肠道病毒选自脊髓灰质炎病毒(Poliovirus，PV)、柯萨奇A、B病毒(Coxsackie A、B virus,CV-A、CV-B)、埃可病毒(Echovirus)、新型肠道病毒71型(Enterovirus 71，EV71)、D68型(Enterovirus D68，EVD68)或其任意组合。
在一些实施方案中，所述肠道病毒选自EV71、EVD-68。
在一些实施方案中，所述肠道病毒感染引起的疾病选自手足口病(hand-foot-and-mouth disease，HFMD)、呼吸系统感染、中枢神经系统疾病、急性迟缓性麻痹、非特异性发热性疾病、肺炎、毛细支气管炎、脑炎和心肌炎、急性弛缓性脊髓炎或其任意组合。
在一些实施方案中，所述肠道病毒感染引起的疾病选自手足口病(hand-foot-and-mouth disease，HFMD)、呼吸系统感染、中枢神经系统疾病、急性迟缓性麻痹或其任意组合。
本发明的第六方面提供一种治疗治疗肠道病毒感染或肠道病毒感染引起的疾病的方法，包括：向有需要的受试者施用有效量的本发明第一方面所述的式2所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐或者本发明第二方面的药物组合物。
在一些实施方案中，所述肠道病毒选自脊髓灰质炎病毒(Poliovirus，PV)、柯萨奇A、B病毒(Coxsackie A、B virus,CV-A、CV-B)、埃可病毒(Echovirus)、新型肠道病毒71型(Enterovirus 71，EV71)、D68型(Enterovirus D68，EVD68)或其任意组合。
在一些实施方案中，所述肠道病毒选自EV71、EVD-68。
在一些实施方案中，所述肠道病毒感染引起的疾病选自手足口病(hand-foot-and-mouth disease，HFMD)、呼吸系统感染、中枢神经系统疾病、急性迟缓性麻痹、非特异性发热性疾病、肺炎、毛细支气管炎、脑炎和心肌炎、急性弛缓性脊髓炎或其任意组合。
在一些实施方案中，所述肠道病毒感染引起的疾病选自手足口病(hand-foot-and-mouth disease，HFMD)、呼吸系统感染、中枢神经系统疾病、急性迟缓性麻痹或其任意组合。
本发明的第七方面提供一种抑制肠道病毒在细胞(例如哺乳动物细胞)中复制或繁殖的方法，其包括给予细胞(例如哺乳动物细胞)有效量的本发明第一方面所述的式2所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐或者本发明第二方面的药物组合物。
在一些实施方案中，所述肠道病毒选自脊髓灰质炎病毒(Poliovirus，PV)、柯萨奇A、B病毒(Coxsackie A、B virus,CV-A、CV-B)、埃可病毒(Echovirus)、新型肠道病毒71型(Enterovirus 71，EV71)、D68型(Enterovirus D68，EVD68)或其任意组合。
在一些实施方案中，所述肠道病毒选自EV71、EVD-68。
定义
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
本发明中，在某些实施方案中，本发明所述的受试者为哺乳动物受试者和人受试者，包括男性和女性受试者且包括新生儿、婴儿、少年、青少年、成人和老年受试者，并且包括各种种族和族裔，包括但不限于，白人、黑人、亚洲人、美洲印第安人和西班牙裔。
本发明中，在某些实施方案中，本发明所述的哺乳动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物，例如是人，猫，狗、猴或猪。
本发明化合物既可以其本身也可以其可药用盐的形式使用。式2所示化合物的药学上可接受的盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者与药学上可接受的无机碱或有机碱形成的盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N'-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。用于制备本发明化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。本文中涉及到本发明化合物时，包括通式2所示化合物及其药学上可接受的盐。
本发明所述的药物组合物包含本发明所述的式2所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐与常规药用载体和/或赋形剂。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经例如口服或非肠道等途径给药。
另外需要指出，本发明所述式2所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐或所述药物组合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.001－1000mg/kg体重/天。
本发明所用术语“任选地”是指其描述的事件或情况发生或未发生。
本发明所用术语“C1-C18烷基”是指具有1－18个碳原子的饱和的直链或支链一价烃基，包括“C1-8烷基”或“C1-6烷基”等。“C1-C18烷基”的典型实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基、叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，正己基等。
本发明所用术语“3-10元环状烷基”是指由3－10个碳原子形成的3－10元环状烃基，包括“3-8元环状烷基”、“3-6元环状烷基”或“5-6元环状烷基”等。“3-10元环状烷基”的典型实例包括但不限于环戊基、环己基等。
本发明所用术语“D或L构型天然氨基酸的侧链基团”是指氨基酸中连接氨基和羧基的碳原子上除了所述氨基、所述羧基和氢之外的取代基。例如，所述天然氨基酸为丙氨酸，则所述氨基酸的侧链基团为甲基；再比如，所述天然氨基酸为亮氨酸，则所述氨基酸的侧链基团为异丁基；还比如，所述天然氨基酸为蛋氨酸时，所述氨基酸的侧链接团为
还比如，所述天然氨基酸为苯丙氨酸，则所述氨基酸的侧链基团为苄基；还比如，所述天然氨基酸为色氨酸时，所述氨基酸的侧链基团为
还比如，所述天然氨基酸为缬氨酸时，所述氨基酸的侧链基团为异丙基；最后比如，所述天然氨基酸为甘氨酸时，所述氨基酸的侧链基团为氢。
本发明所用术语“D或L构型天然氨基酸”包括甘氨酸、D/L-丙氨酸、D/L-缬氨酸、D/L-亮氨酸、D/L-异亮氨酸、D/L-甲硫氨酸(蛋氨酸)、D/L-脯氨酸、D/L-色氨酸、D/L-丝氨酸、D/L-酪氨酸、D/L-半胱氨酸、D/L-苯丙氨酸、D/L-天冬酰胺、D/L-谷氨酰胺、D/L-苏氨酸、D/L-天冬氨酸、D/L-谷氨酸、D/L-赖氨酸、D/L-精氨酸和D/L-组氨酸。“D或L构型天然氨基酸”的典型实例包括但不限于D-丙氨酸、D-亮氨酸、D-苯丙氨酸、D-色氨酸、D-蛋氨酸、L-亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-色氨酸、L-蛋氨酸、甘氨酸、D-缬氨酸、L-缬氨酸。
本发明所用术语“药学可接受的”是指其描述的物质不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的物质。例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质。
本发明所用术语“药学可接受的载体和/或赋形剂”是指在药理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容的载体和/或赋形剂，其是本领域公知的(参见例如Remington'sPharmaceutical Sciences.Edited by Gennaro AR,19th ed.Pennsylvania:MackPublishing Company,1995)，包括但不限于粘合剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、调味剂、增溶剂、渗透压调节剂或其它常规添加剂。典型的药学上可接受的载体和/或赋形剂包括例如微晶纤维素、淀粉、交连聚维酮、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、麦芽糖醇、柠檬酸、十二烷基磺酸钠或硬脂酸镁等。
本发明所用术语“有效量”是指能够有效实现预期目的的量。例如，治疗疾病(例如病毒感染或由病毒感染引起的疾病)有效量是指，能够减轻或消除疾病状态或病症的量。测定这样的有效量在本领域技术人员的能力范围之内。
如本文所用，术语“约”是指本领域的普通技术人员认为的在所指定数值的可接受的标准误差内，例如在指定数值的±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、±0.5％、±0.1％、±0.05％或±0.01％以内。
本发明中所述的化合物，对于同一化合物而言，若名称与结构式不一致，以化合物结构式为准。
本发明的有益技术效果
1、本发明式2所示化合物对例如EV71和EV-D68等肠道病毒具有较强的抑制活性。
2、本发明式2所示化合物的体内毒性低。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1化合物NITD008的制备方法：
中间体4的制备：
将D-核糖(85g，0.57mol)溶于MeOH(685mL)中，搅拌得黄色透明溶液，冰浴下滴加浓硫酸(9.3mL，0.17mol)。滴加完毕，将反应混合物在室温下搅拌16h。用氨水将反应混合物的pH值调至9，有白色沉淀析出，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，未经纯化直接用于下一步反应。将残余物溶解在DMF(2.43L)中，将所得溶液抽真空充氮气。将反应液冷却至0℃，向反应混合物中分批加入60％NaH(136g，3.4mol)。无气体产生后，在0℃下滴加4-氯苄基氯化物(410g，2.6mol)的DMF(400mL)溶液。滴加完毕，室温下搅拌4h。TLC监测反应完毕，将反应液冷却至0℃，用饱和NH4Cl水溶液(2.83L)淬灭，减压蒸除溶剂。残余物溶于水(300ml)，水相用CH2Cl2(600ml x 3)萃取，合并有机相用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到橙色油状物，未经纯化直接用于下一步反应。将残余物溶解于DCM(2.2L)中，抽真空充氮气。将反应混合物冷却至0℃，逐滴滴加氯化锡(IV)(72.8mL，622.6mmol)的CH2Cl2(622.6mL)溶液。滴加完毕，在室温下搅拌24小时。TLC监测反应完毕，过滤沉淀，滤液在0℃下用饱和NaHCO3水溶液(2.83L)淬灭，用CH2Cl2(600mL x 3)萃取水相，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到橙色油状物。粗品经PE/EA＝4:1柱层析纯化，得到中间体4，黄色油状(116g,收率：49.6％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.34–7.16(m,1H),4.89(d,J＝4.8Hz,1H),4.69(d,J＝12.8Hz,1H),4.54(d,J＝12.8Hz,1H),4.45(q,J＝12.0Hz,1H),4.18–4.13(m,1H),4.13–4.08(m,1H),3.73(dd,J＝6.8,3.2Hz,1H),3.48(s,1H),3.46–3.34(m,2H).ESI-MS:435.06[M+Na]+.
中间体5的制备：
将化合物4(116g，0.28mol)溶于干燥的CH2Cl2(1014mL)中，在0℃下加入三氯异氰尿酸(91.2g，0.39mmol)。搅拌10分钟后，加入TEMPO(3.5g，12.4mmol)，加完在室温下搅拌18小时。TLC监测反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状物，未经纯化直接用于下一步反应。将残余物溶解在THF(896mL)中，抽真空充氮气。将反应混合物冷却至-78℃，逐滴滴加0.5M乙炔基溴化镁的THF溶液(2.32L，1.1mol)。滴加完毕，将反应液移至0℃并搅拌4小时。TLC监测反应完毕，在0℃下用饱和NH4Cl水溶液(1.76L)淬灭反应，用CH2Cl2(800mL x 4)萃取水相，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到黄色油状物138g。粗品经PE/EA＝6:1柱层析纯化，得到中间体5，黄色油状(77.7g,收率：63.6％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.34–7.26(m,4H),7.25–7.19(m,4H),4.93(s,1H),4.82(d,J＝12.0Hz,1H),4.57(d,J＝12.0Hz,1H),4.54–4.44(m,1H),4.18–4.11(m,1H),3.81(d,J＝5.2Hz,1H),3.54(d,J＝4.8Hz,1H),3.50(s,1H),2.55(s,1H).ESI-MS:459.06[M+Na]+.
中间体6的制备：
将中间体5(76.2g，174.1mmol)溶于干燥的CH2Cl2(1161mL)溶液，加入三乙胺(387.3g，3.83mol)和DMAP(4.73g，38mmol)。将反应液冷却至0℃，逐滴滴加苯甲酰氯(55g，391mmol)。滴加完毕，30℃下搅拌2小时。TLC监测反应完毕，加入500mL CH2Cl2稀释反应液，分别用1N HCl(400mL x 6)、饱和NaHCO3水溶液(200mL)、饱和NaCl洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到124g黄色油状物。粗品经PE/EA＝8:1柱层析纯化，得到中间体6，黄色油状(88.0g,收率：93.6％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.09–8.03(m,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.35–7.29(m,1H),7.26–7.21(m,3H),5.46(s,1H),4.92(d,J＝12.8Hz,1H),4.63(d,J＝12.8Hz,1H),4.54–4.44(m,1H),4.23(q,J＝4.8Hz,1H),4.16(d,J＝4.8Hz,1H),3.53(d,J＝4.8Hz,1H),3.43(s,1H),2.65(s,1H).ESI-MS:563.09[M+Na]+.
中间体7的制备：
将中间体6(85.4g，157.7mmol)溶于乙酸酐(13.7mL)和乙酸(96.2mL)的混合物溶液中，冷却至0℃，逐滴滴加浓硫酸(8.2mL)。滴加完毕，在25℃下搅拌4小时。TLC监测反应完毕，将反应液冷却至0℃，加入H2O(600mL)稀释，然后用Na2CO3固体将pH调节至7。用乙酸乙酯(600ml x 3)萃取水相，合并的有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到棕色油状物，未经纯化直接用于下一步反应。将剩余物溶于甲醇(1025ml)和CH2Cl2(1025ml)的混合溶液中，冷却至0℃，逐滴滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(301mL，1.58mol)。滴加完毕，在25℃搅拌30分钟。TLC监测反应完毕，用1N HCl将反应液的pH调节至7，分离有机相，水相减压蒸除甲醇后用CH2Cl2(300ml×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到棕色油状物。粗品经PE/EA＝4:1柱层析纯化，得到中间体7，黄色油状(39.2g,收率：58.9％),1H NMR(400MHz,CDCl3):the ratio ofα:βisomers in CDCl3 was about 1:1.For the mixture:δ＝7.36–7.14(m,16H),5.35(s,1H),5.13(s,1H),4.85(dd,J＝16.0,12.0Hz,2H),4.66(dd,J＝12.0,6.8Hz,2H),4.54–4.46(m,2H),4.45–4.39(m,2H),4.38(d,J＝6.4Hz,1H),4.14(d,J＝7.2Hz,1H),4.10–4.03(m,2H),3.62–3.53(m,2H),3.47(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),3.33(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),2.66(s,1H),2.59(s,1H).ESI-MS:445.04[M+Na]+.
中间体8的制备：
将中间体7(32.4g，76.4mmol)溶于干燥的CH2Cl2(642mL)溶液中，加入三乙胺(32mL，229.2mol)。将反应液加热至30℃，逐滴滴加甲磺酸酐(17.6g，99.2mmol)的CH2Cl2(82mL)溶液。滴加完毕，将反应混合物加热至45℃并搅拌3小时。TLC监测反应完毕，将反应混合物冷却至室温并加入1100ml CH2Cl2稀释，分别用H2O(150ml x 3)，饱和NaCl洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到黄色油状物，未经纯化直接用于下一步反应。将剩余物溶于THF(62.0mL)和N，N-二甲基乙酰胺(43.5mL)的混合溶液中，在0℃下冷却，加入60％NaH(1.6g，40mmol)，4-邻苯二甲酰亚胺-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶(22.8g，86mol)，接着加入N，N-二甲基乙酰胺(14.3mL)。然后，滴加环氧化物粗品的甲苯溶液(57.8mL)。滴加完毕，将反应混合物加热至50℃并搅拌12小时。TLC监测反应完毕，冷却至室温，向反应液中加入1200mL乙酸乙酯和195mL 0.5M KH2PO4水溶液，分别用H2O(120mL x 5)，饱和NaCl洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到棕色油状物。粗产物用PE/EA＝2:1柱层析纯化，得到中间体8，黄色固体(14.8g,收率：28.9％),m.p.161.8–163.9℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝8.94(s,1H),8.07–7.99(m,2H),7.89–7.81(m,2H),7.67(d,J＝3.5Hz,1H),7.39–7.31(m,4H),7.30–7.26(m,2H),7.24–7.16(m,2H),6.61(s,1H),6.37(d,J＝3.5Hz,1H),4.90(d,J＝12.0Hz,1H),4.72(d,J＝12.0Hz,1H),4.60(d,J＝8.5Hz,1H),4.46(dd,J＝43.0,12.0Hz,2H),4.22(dt,J＝8.0,3.0Hz,1H),3.84(dd,J＝11.0,3.0Hz,1H),3.64(dd,J＝11.0,3.0Hz,1H),2.18(s,1H).ESI-MS:669.12[M+H]+.同时收集到6.8g脱除邻苯二甲酰基的化合物11，橙色固体，收率16.5％。
中间体9的制备：
将中间体8(12.7g，19mmol)溶于甲醇(66.5mL)和甲苯(26.6mL)的混合溶液，在室温下逐滴滴加正丁胺(3.8mL，38mol)。滴加完毕，在室温下搅拌1小时。TLC监测反应完毕，减压浓缩反应液，向剩余物中加入30mL乙酸乙酯，有固体不溶，过滤，固体用乙酸乙酯洗，真空干燥后得白色固体9.6g，产率为93.7％。M.p.188.8–190.6℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.05(s,1H),7.44–7.36(m,6H),7.32–7.25(m,3H),6.98(s,2H),6.57(s,1H),6.48(d,J＝3.0Hz,1H),6.27(s,1H),4.91(d,J＝12.0Hz,1H),4.68(d,J＝12.5Hz,1H),4.49(dd,J＝32.0,12.0Hz,2H),4.43(d,J＝9.0Hz,1H),4.12–4.07(m,1H),3.79(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),3.67(dd,J＝11.5,4.0Hz,1H).ESI-MS:539.11[M+H]+.
化合物1(NITD008)的制备：
将中间体9(9.6g，17.85mmol)溶于CH2Cl2(98.2mL)中，冷却至-78℃，逐滴滴加1MBCl3的CH2Cl2(71.5mL，71.5mmol)溶液。滴加完毕，升温至-40℃并搅拌2小时。TLC监测反应完毕，在-40℃加入甲醇(20mL)淬灭反应并搅拌10分钟。将所得混合物移至室温搅拌10分钟，然后减压浓缩得到橙色油状物。剩余物中加入100mL H2O，水相用CH2Cl2(30mL x 3)和乙酸乙酯(30mL x 3)洗涤，然后用氨水调pH至8-9，有沉淀析出，过滤，固体用10mL H2O和10mLMeOH洗涤，60℃干燥8h，得到白色固体，产率为84.5％。M.p.217.8–219.6℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.05(s,1H),7.41(d,J＝4.0Hz,1H),6.98(s,2H),6.56(d,J＝3.5Hz,1H),6.23(s,1H),6.14(s,1H),5.58(d,J＝7.5Hz,1H),5.11(t,J＝5.0Hz,1H),4.37–4.28(m,1H),3.86–3.75(m,2H),3.62(dt,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.01(s,1H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝157.43,151.68,150.18,121.87,102.52,99.85,89.78,82.13,81.95,76.68,75.94,74.10,59.75.ESI-MS:291.10[M+H]+.
实施例2结构式2所示化合物的制备
本发明实施例可以采用合成通法制备结构式2所示化合物。
R1和R2的定义如前所述。
以下实施例中所用原料化合物10可参照ACS Med.Chem.Lett.12(2016)1197–1201.https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.6b00270公开的方法制备。
化合物2的制备通用方法：
将NITD008(0.18g，0.62mmol)溶于丙酮(6mL)中，固体不溶，向反应液加入2，2-二甲氧基丙烷(0.3mL，2.48mmol)，冷却至0℃，逐滴滴加浓硫酸(43μL，0.81mmol)，10min内滴完。滴加完毕，室温搅拌30min，然后加热至45℃搅拌30min。TLC监测反应完毕，将反应液冷却至室温，加入0.146g NaHCO3固体和0.146mL H2O，室温搅拌15分钟后减压浓缩。剩余物用30ml乙酸乙酯和10ml水溶解，水相用乙酸乙酯(10ml x 3)萃取，合并的有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到黄色油状物。将粗产物溶于乙腈(3ml)，加入化合物10(0.74mmol)和无水氯化镁(59mg，0.62mmol)。将所得悬浮液加热至50℃搅拌10分钟，然后逐滴滴加N，N-二异丙基乙胺(0.26mL，1.55mmol)。滴加完毕，反应液在50℃下搅拌1-4小时。TLC监测反应完毕，向反应液中加入50mL乙酸乙酯，然后有机相分别用5％柠檬酸水溶液(8mL)、饱和氯化铵水溶液(8mL)、5％碳酸钾水溶液(8mL x 2)和饱和NaCl(8mL)洗涤，无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到黄色油状物。粗产物用PE/EA＝1:3的柱层析纯化，得到丙酮叉保护的NITD008磷酸酰胺中间体。将中间体(0.36mmol)溶于CH2Cl2(2.14mL)溶液中，冷却至0℃，逐滴滴加TFA(2.14mL)。滴加完毕，在30℃搅拌48小时。TLC监测反应完毕，减压浓缩反应液，将剩余物溶于2mL H2O中，用氨水将pH调节至7-8，减压浓缩，得到黄色固体。粗品经DCM/MeOH＝25:1柱层析纯化，得到结构式2所示化合物。
化合物2-1：
黄色油状物，收率：58.1％，1:1异构体的混合物:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.09(s,1H),7.44–7.07(m,6H),6.62–6.53(m,1H),6.40–6.31(m,1H),4.60–4.37(m,3H),4.22–4.12(m,1H),4.01–3.87(m,1H),3.73–3.56(m,3H),2.64–2.53(m,1H),1.35–1.24(m,3H).1:1异构体的混合物:13C NMR(100MHz,CD3OD)δ＝175.48,175.31,158.92,152.23,152.17,152.12,152.09,151.07,151.01,130.84,130.80,126.16,123.25,123.20,121.38,121.27,104.52,104.46,101.24,101.17,92.08,91.87,81.76,81.71,81.18,81.09,77.22,77.15,76.59,76.56,75.93,75.66,66.4,65.77,52.78,52.74,51.44,51.40,20.48,20.33ppm.1:1异构体的混合物:31P NMR(162MHz,CD3OD):δ＝3.73(s),3.61(s).HRMS(ESI+)calcd forC23H26N5O8P[M+H]+＝532.1592,found:532.1592.
化合物2-2：
黄色固体，收率：62.6％，m.p.103.1–103.9℃；1:2异构体的混合物:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.09(s,1H),7.46–7.07(m,6H),6.51–6.62(m,1H),6.39–6.30(m,1H),4.58–4.37(m,3H),4.21–4.01(m,3H),3.98–3.87(m,1H),2.63–2.54(m,1H),1.35–1.26(m,3H),1.26–1.11(m,3H)ppm.The major isomer:13C NMR(100MHz,CD3OD)δ＝174.86,158.76,152.16,151.86,150.96,130.80,126.16,123.36,121.37,104.48,101.22,92.09,81.75,81.18,77.15,76.60,75.97,66.48,62.35,51.54,20.54,14.41ppm.31P NMR(162MHz,CD3OD):δ＝3.77(minor isomer,s),3.65(major isomer,s).HRMS(ESI+)calcd forC24H28N5O8P[M+H]+＝546.1748,found:546.1748.
化合物2-3：
白色固体，收率：61.7％，m.p.115.1–116.7℃；1:3异构体的混合物:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.11(s,1H),7.46–7.08(m,6H),6.65–6.56(m,1H),6.39–6.31(m,1H),4.56–4.46(m,1H),4.46–4.33(m,2H),4.21–4.13(m,1H),4.06–3.86(m,3H),2.63–2.55(m,1H),1.65–1.51(m,2H),1.43–1.24(m,3H),0.98–0.78(m,3H)ppm.The major isomer:13CNMR(100MHz,CD3OD)δ＝174.96,158.13,152.16,150.93,150.72,130.81,126.17,123.68,121.36,104.39,101.52,92.13,81.63,81.25,77.17,76.74,75.91,67.90,66.51,51.51,22.91,20.60,10.59ppm.31P NMR(162MHz,CD3OD):δ＝3.76(minor isomer,s),3.66(majorisomer,s).HRMS(ESI+)calcd for C25H30N5O8P[M+H]+＝560.1905,found:560.1905.
化合物2-4：
淡黄色固体，收率：73.4％，m.p.86.1–87.3℃；1:18异构体的混合物:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ＝8.10(s,1H),7.41–7.13(m,6H),6.59(d,J＝3.5Hz,1H),6.39–6.31(m,1H),4.52–4.46(m,1H),4.46–4.36(m,2H),4.20–4.14(m,1H),4.08–3.91(m,3H),2.65–2.52(m,1H),1.57–1.49(m,2H),1.34–1.28(m,5H),0.91–0.85(m,3H)ppm.The major isomer:13CNMR(125MHz,CD3OD)δ＝174.93,158.74,152.22,151.81,151.00,130.80,126.16,123.42,121.38,104.52,101.23,92.14,81.75,81.25,77.16,76.59,76.05,66.62,66.14,51.51,31.68,20.59,20.04,14.00ppm.31P NMR(202MHz,CD3OD):δ＝3.76(minor isomer,s),3.64(major isomer,s).HRMS(ESI+)calcd for C26H32N5O8P[M+H]+＝574.2061,found:574.2061.
化合物2-5：
淡黄色固体，收率：39.1％，m.p.71.8–73.1℃；1:5异构体的混合物:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ＝8.10(s,1H),7.40–7.16(m,6H),6.59(d,J＝3.5Hz,1H),6.39–6.30(m,1H),4.59–4.46(m,1H),4.46–4.36(m,2H),4.21–4.13(m,1H),4.09–3.89(m,3H),2.63–2.52(m,1H),1.58–1.50(m,2H),1.34–1.26(m,7H),0.90–0.83(m,3H)ppm.The major isomer:13CNMR(125MHz,CD3OD)δ＝174.94,158.77,152.19,151.85,151.00,130.80,126.16,123.40,121.38,104.53,101.23,92.14,81.75,81.25,77.16,76.59,76.06,66.65,66.43,51.51,29.30,29.05,23.32,20.58,14.28ppm.31P NMR(202MHz,CD3OD):δ＝2.97(minor isomer,s),2.84(major isomer,s).HRMS(ESI+)calcd for C27H34N5O8P[M+H]+＝588.2218,found:588.2218.
化合物2-6：
淡黄色固体，收率：44.3％，m.p.83.7–85.1℃；1:18异构体的混合物:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ＝8.10(s,1H),7.44–7.14(m,6H),6.58(d,J＝3.5Hz,1H),6.34(s,1H),4.54–4.46(m,1H),4.46–4.36(m,2H),4.22–4.11(m,1H),4.08–3.89(m,3H),2.58(s,1H),1.59–1.48(m,2H),1.35–1.23(m,9H),0.92–0.82(m,3H)ppm.The major isomer:13C NMR(125MHz,CD3OD)δ＝174.96,158.78,152.20,151.86,151.01,130.80,126.16,123.40,121.38,104.54,101.23,92.14,81.75,81.25,77.16,76.59,76.07,66.66,66.44,51.52,32.55,29.58,26.56,23.57,20.58,14.33ppm.31P NMR(202MHz,CD3OD):δ＝3.77(minorisomer,s),3.63(major isomer,s).HRMS(ESI+)calcd for C28H36N5O8P[M+H]+＝602.2374,found:602.2374.
化合物2-7：
淡黄色固体，收率：38.7％，m.p.104.5–105.8℃；1:1异构体的混合物:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.13(s,1H),7.52–7.02(m,6H),6.64(d,J＝3.2Hz,1H),6.43–6.31(m,1H),4.62–4.35(m,3H),4.23–4.12(m,1H),4.02–3.89(m,1H),3.90–3.71(m,2H),2.64–2.53(m,1H),1.92–1.76(m,1H),1.36–1.14(m,3H),1.00–0.65(m,6H)ppm.1:1异构体的混合物:13C NMR(100MHz,CD3OD)δ＝175.05,174.89,157.48,152.22,152.15,150.59,150.53,150.02,149.99,130.86,130.82,126.18,124.06,123.93,121.37,121.27,104.29,104.22,101.77,101.69,92.19,91.97,81.65,81.61,81.31,81.19,77.26,77.18,76.69,76.62,75.98,75.64,72.27,72.25,66.57,65.80,51.58,51.51,28.92,28.87,20.65,20.50,19.30,19.27ppm.31P NMR(162MHz,CD3OD):δ＝3.75(minor isomer,s),3.64(majorisomer,s).HRMS(ESI+)calcd for C26H32N5O8P[M+H]+＝574.2061,found:574.2062.
化合物2-8：
淡黄色固体，收率：56.9％，m.p.93.7–95.2℃；1:10异构体的混合物:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ＝8.22(s,1H),7.49–7.15(m,6H),6.77(d,J＝3.5Hz,1H),6.44–6.35(m,1H),4.56–4.48(m,1H),4.48–4.37(m,2H),4.23–4.14(m,1H),4.04–3.83(m,1H),3.80(d,J＝10.5Hz,1H),3.67(d,J＝10.5Hz,1H),2.69–2.59(m,1H),1.41–1.31(m,3H),1.06–0.74(m,9H)ppm.The major isomer:13C NMR(125MHz,CD3OD)δ＝174.89,158.42,152.19,151.34,150.87,130.82,126.16,123.62,121.38,104.48,101.37,92.18,81.71,81.28,77.16,76.62,76.09,75.36,66.74,51.53,32.23,26.67,20.73ppm.31P NMR(202MHz,CD3OD):δ＝3.75(minor isomer,s),3.64(major isomer,s).HRMS(ESI+)calcd forC27H34N5O8P[M+H]+＝588.2218,found:588.2218.
化合物2-9：
白色固体，收率：23.3％，m.p.106.3–107.1℃；1:11异构体的混合物:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ＝8.23(s,1H),7.50–7.17(m,6H),6.79(d,J＝3.5Hz,1H),6.45–6.36(m,1H),4.98–4.89(m,1H),4.57–4.48(m,1H),4.48–4.37(m,2H),4.26–4.14(m,1H),3.96–3.84(m,1H),2.70–2.58(m,1H),1.35–1.28(m,3H),1.23–1.15(m,6H)ppm.The major isomer:13CNMR(125MHz,CD3OD)δ＝174.37,154.28,152.18,149.48,145.26,130.84,126.20,125.80,121.36,103.74,102.77,92.40,81.58,81.52,77.27,76.89,75.88,70.14,66.35,51.64,21.91,20.57ppm.31P NMR(202MHz,CD3OD):δ＝3.82(minor isomer,s),3.70(majorisomer,s).HRMS(ESI+)calcd for C25H30N5O8P[M+H]+＝560.1905,found:560.1905.
化合物2-10：
淡黄色固体，收率：46.1％，m.p.97.2–98.4℃；1:1异构体的混合物:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.13(s,1H),7.52–7.06(m,6H),6.64(d,J＝3.6Hz,1H),6.43–6.32(m,1H),4.76–4.65(m,1H),4.60–4.48(m,1H),4.48–4.32(m,2H),4.23–4.13(m,1H),4.00–3.87(m,1H),2.64–2.53(m,1H),1.65–1.45(m,4H),1.38–1.26(m,3H),0.92–0.72(m,6H)ppm.1:1异构体的混合物:13C NMR(100MHz,CD3OD)δ＝175.04,174.81,157.48,157.43,152.23,152.16,150.59,150.52,150.00,149.89,130.85,130.81,126.17,124.11,123.92,121.37,121.29,104.28,104.21,101.79,101.71,92.18,91.98,81.66,81.61,81.31,81.23,79.22,79.20,77.25,77.18,76.70,76.63,75.97,75.66,66.54,65.78,51.78,51.70,27.53,27.44,20.87,20.68ppm.1:1异构体的混合物:31P NMR(162MHz,CD3OD):δ＝3.79(s),3.70(s).HRMS(ESI+)calcd for C27H34N5O8P[M+H]+＝588.2218,found:588.2218.
化合物2-11：
淡黄色固体，收率：39.7％，m.p.103.5–104.5℃；1:22异构体的混合物:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ＝8.10(s,1H),7.42–7.16(m,6H),6.59(d,J＝4.0Hz,1H),6.42–6.28(m,1H),5.11–5.01(m,1H),4.54–4.46(m,1H),4.45–4.35(m,2H),4.23–4.12(m,1H),3.97–3.84(m,1H),2.69–2.49(m,1H),1.85–1.71(m,2H),1.70–1.59(m,4H),1.57–1.48(m,2H),1.31–1.28(m,3H)ppm.The major isomer:13C NMR(125MHz,CD3OD)δ＝174.69,158.75,152.20,151.82,151.00,130.81,126.16,123.45,121.37,104.52,101.23,92.14,81.76,81.25,79.46,77.16,76.61,76.09,66.68,51.57,33.47,24.58,20.51ppm.31P NMR(202MHz,CD3OD):δ＝3.78(minor isomer,s),3.69(major isomer,s).HRMS(ESI+)calcd forC27H32N5O8P[M+H]+＝586.2061,found:586.2061.
化合物2-12：
白色固体，收率：50.0％，m.p.115.8–116.5℃；1:1异构体的混合物:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ＝8.21(s,1H),7.48–7.12(m,6H),6.86–6.66(m,1H),6.53–6.28(m,1H),4.75–4.61(m,1H),4.62–4.48(m,1H),4.48–4.36(m,2H),4.26–4.14(m,1H),3.98–3.85(m,1H),2.72–2.52(m,1H),1.82–1.64(m,4H),1.57–1.46(m,1H),1.42–1.23(m,8H)ppm.1:1异构体的混合物:13C NMR(125MHz,CD3OD)δ＝174.50,174.32,155.11,155.08,152.23,152.18,149.81,149.75,146.49,146.44,130.86,130.83,126.19,125.38,125.22,121.36,121.27,103.90,103.84,102.59,102.53,92.37,92.18,81.54,81.49,81.46,77.32,77.25,76.84,76.77,75.93,75.64,74.90,66.51,65.84,51.75,51.64,32.42,32.35,26.37,24.58,20.64,20.49ppm.1:1异构体的混合物:31P NMR(202MHz,CD3OD):δ＝3.79(s),3.65(s).HRMS(ESI+)calcd for C28H34N5O8P[M+H]+＝600.2218,found:600.2218.
化合物2-13：
淡黄色固体，收率：49.4％，m.p.98.5–100.4℃；1:10异构体的混合物:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.11(s,1H),7.43–7.15(m,6H),6.40–6.33(m,1H),6.36(s,1H),4.95–4.91(m,1H),4.59–4.50(m,1H),4.46–4.32(m,2H),4.19–4.10(m,1H),3.89–3.79(m,1H),2.63–2.52(m,1H),1.33–1.25(m,3H),1.24–1.05(m,6H)ppm.The major isomer:13C NMR(100MHz,CD3OD)δ＝174.38,157.94,152.27,150.75,150.69,130.92,126.16,123.65,121.14,104.24,101.59,91.84,81.59,81.11,77.24,76.58,75.51,70.12,65.46,51.39,21.84,20.54ppm.31P NMR(162MHz,CD3OD):δ＝4.55(minor isomer,s),4.23(majorisomer,s).HRMS(ESI+)calcd for C25H30N5O8P[M+H]+＝560.1905,found:560.1905.
化合物2-14：
淡黄色固体，收率：40.7％，m.p.102.1–103.9℃；1:5异构体的混合物:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.11(s,1H),7.40–7.13(m,6H),6.65–6.57(m,1H),6.39–6.31(m,1H),5.01–4.91(m,1H),4.60–4.48(m,1H),4.46–4.35(m,2H),4.21–4.12(m,1H),3.89–3.78(m,1H),2.62–2.53(m,1H),1.78–1.65(m,1H),1.54–1.44(m,2H),1.26–1.07(m,6H),0.92–0.71(m,6H)ppm.The major isomer:13C NMR(100MHz,CD3OD)δ＝174.56,157.79,152.20,150.60,150.44,130.79,126.10,123.91,121.27,104.33,101.58,92.17,81.68,81.25,77.17,76.67,75.93,70.03,66.56,54.58,44.19,25.57,23.08 22.01,21.87ppm.31P NMR(162MHz,CD3OD):δ＝4.66(minor isomer,s),4.56(major isomer,s).HRMS(ESI+)calcdfor C28H36N5O8P[M+H]+＝602.2374,found:602.2373.
化合物2-15：
淡黄色固体，收率：54.4％，m.p.106.3–107.7℃；1:15异构体的混合物:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.09(s,1H),7.41–7.12(m,6H),6.60(d,J＝3.6Hz,1H),6.34(s,1H),4.95–4.90(m,1H),4.55–4.48(m,1H),4.43–4.33(m,2H),4.17–4.10(m,1H),3.85–3.77(m,1H),2.59–2.52(m,1H),1.78–1.68(m,1H),1.52–1.44(m,2H),1.22–1.03(m,6H),0.97–0.76(m,6H)ppm.The major isomer:13C NMR(100MHz,CD3OD)δ＝174.60,158.47,152.34,151.45,150.87,130.90,126.07,123.38,120.98,104.36,101.41,91.90,81.62,81.11,77.20,76.52,75.58,70.06,65.72,54.36,44.17,25.55,23.13,22.08,21.86ppm.31P NMR(162MHz,CD3OD):δ＝4.32(s).HRMS(ESI+)calcd for C28H36N5O8P[M+H]+＝602.2374,found:602.2373.
化合物2-16：
黄色固体，收率：64.6％，m.p.93.7–95.3℃；1:2.5异构体的混合物:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ＝8.10(s,1H),7.40–7.16(m,6H),6.64–6.55(m,1H),6.41–6.31(m,1H),5.01–4.89(m,1H),4.62–4.48(m,1H),4.47–4.38(m,2H),4.22–4.13(m,1H),4.04–3.92(m,1H),2.65–2.53(m,1H),2.49–2.30(m,2H),1.99–1.78(m,5H),1.24–1.14(m,6H)ppm.Themajor isomer:13C NMR(125MHz,CD3OD)δ＝173.69,158.69,152.19,151.77,150.95,130.82,126.15,123.47,121.31,104.50,101.29,92.10,81.75,81.20,77.14,76.67,76.03,70.32,66.72,55.00,34.37,30.86,21.94,15.15ppm.31P NMR(202MHz,CD3OD):δ＝4.05(minor isomer,s),3.81(major isomer,s).HRMS(ESI+)calcd for C27H34N5O8PS[M+H]+＝546.1748,found:546.1748.
化合物2-17：
白色固体，收率：70.0％，m.p.86.3–87.4℃；1:2.5异构体的混合物:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.12–8.03(m,1H),7.46–7.13(m,6H),6.65–6.57(m,1H),6.37–6.29(m,1H),5.01–4.91(m,1H),4.60–4.43(m,2H),4.40–4.33(m,1H),4.21–4.09(m,1H),4.03–3.87(m,1H),2.61–2.54(m,1H),2.50–2.34(m,2H),2.06–1.86(m,4H),1.86–1.76(m,1H),1.28–0.99(m,6H)ppm.1:2.5异构体的混合物:13C NMR(100MHz,CD3OD)δ＝173.96,173.72,158.66,158.60,152.34,152.16,151.75,151.61,150.97,150.89,130.93,130.84,126.28,126.13,123.56,123.33,121.49,121.03,104.49,104.37,101.41,101.31,92.10,91.82,81.73,81.65,81.20,81.05,77.19,76.60,76.53,75.96,75.55,70.37,70.32,66.55,65.59,55.05,54.58,34.26,34.24,30.80,30.74,21.95,21.87,15.09ppm.31P NMR(162MHz,CD3OD):δ＝4.81(minor isomer,s),4.28(major isomer,s).HRMS(ESI+)calcd forC27H34N5O8PS[M+H]+＝620.1938,found:620.1939.
化合物2-18：
淡黄色固体，收率：49.8％，m.p.98.3–99.6℃；1:1.5异构体的混合物:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.17–8.04(m,1H),7.37–7.28(m,2H),7.27–7.13(m,6H),7.14–7.00(m,3H),6.63–6.53(m,1H),6.42–6.31(m,1H),4.84–4.78(m,1H),4.41–4.34(m,1H),4.33–4.12(m,2H),4.12–3.95(m,2H),3.04–2.84(m,2H),2.67–2.46(m,1H),1.17–1.08(m,3H),1.05–0.95(m,3H)ppm.1:1.5异构体的混合物:13C NMR(100MHz,CD3OD)δ＝173.58,173.46,158.82,158.76,152.22,152.10,151.97,151.84,151.10,150.99,137.96,137.82,130.86,130.78,130.55,130.53,129.47,129.35,127.89,127.81,126.12,126.08,123.44,123.15,121.37,121.04,104.52,104.47,101.54,101.28,92.06,91.81,81.77,81.67,81.15,81.00,77.23,77.13,76.64,76.48,76.02,75.57,70.15,70.11,66.43,65.29,57.67,41.26,41.17,21.98,21.74ppm.31P NMR(162MHz,CD3OD):δ＝3.58(major isomer,s),3.28(major isomer,s).HRMS(ESI+)calcd for C31H34N5O8P[M+H]+＝636.2218,found:636.2218.
化合物2-19：
淡黄色固体，收率：84.1％，m.p.99.3–101.1℃；1:9异构体的混合物:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.07(s,1H),7.35–7.28(m,2H),7.26–7.09(m,9H),6.58(d,J＝3.6Hz,1H),6.34–6.30(m,1H),4.86–4.78(m,1H),4.31(d,J＝9.2Hz,1H),4.24–4.18(m,1H),4.14–4.07(m,1H),4.06–3.97(m,2H),3.01–2.93(m,1H),2.85–2.77(m,1H),2.54(s,1H),1.11–1.04(m,3H),1.04–0.96(m,3H)ppm.The major isomer:13C NMR(100MHz,CD3OD)δ＝173.41,158.68,152.20,151.78,150.99,138.04,130.86,130.64,129.47,127.88,126.07,123.27,121.08,104.37,101.37,91.76,81.64,81.01,77.19,76.51,75.54,70.22,65.39,57.50,41.15,21.83ppm.31P NMR(162MHz,CD3OD):δ＝4.11(s).HRMS(ESI+)calcd forC31H34N5O8P[M+H]+＝636.2218,found:636.2218.
化合物2-20：
淡黄色固体，收率：63.4％，m.p.118.2–119.6℃；1:4异构体的混合物:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ＝8.20–8.03(m,1H),7.49–7.39(m,1H),7.32–7.22(m,4H),7.18–7.09(m,3H),7.09–7.00(m,2H),6.99–6.92(m,1H),6.63–6.54(m,1H),6.39–6.29(m,1H),4.83–4.75(m,1H),4.39–4.27(m,2H),4.21–4.03(m,3H),3.20–3.13(m,1H),3.12–3.04(m,1H),2.62–2.51(m,1H),1.11–1.03(m,3H),0.96–0.91(m,3H)ppm.1:2.5异构体的混合物:13C NMR(125MHz,CD3OD)δ＝174.08,157.70,152.08,150.60,150.31,137.96,130.73,128.76,126.07,124.76,123.97,122.40,121.30,119.80,119.29,112.28,110.55,104.34,101.56,92.12,81.71,81.26,77.13,76.69,76.02,70.08,66.47,57.10,31.34,21.79ppm.31P NMR(202MHz,CD3OD):δ＝3.64(major isomer,s),3.54(minor isomer,s).HRMS(ESI+)calcdfor C33H35N6O8P[M+H]+＝675.2327,found:675.2324.
化合物2-21：
淡黄色固体，收率：75.5％，m.p.124.3–125.7℃；1:10异构体的混合物:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.12–8.04(m,1H),7.52–7.40(m,1H),7.40–7.23(m,3H),7.21–6.88(m,7H),6.60–6.51(m,1H),6.36–6.29(m,1H),4.85–4.76(m,1H),4.35–4.29(m,1H),4.29–4.21(m,1H),4.19–4.08(m,2H),4.07–3.98(m,1H),3.23–3.12(m,1H),3.08–2.98(m,1H),2.61–2.50(m,1H),1.18–0.80(m,6H)ppm.The major isomer:13C NMR(100MHz,CD3OD)δ＝174.07,158.54,152.16,151.55,150.89,137.97,130.79,128.75,126.01,124.88,123.33,122.39,121.03,119.83,119.30,112.32,110.50,104.37,101.40,91.79,81.60,81.05,77.18,76.52,75.49,70.14,65.36,56.87,31.21,21.77ppm.31P NMR(162MHz,CD3OD):δ＝4.37(minor isomer,s),4.23(major isomer,s).HRMS(ESI+)calcd for C33H35N6O8P[M+H]+＝675.2327,found:675.2327.
化合物2-22：
淡黄色固体，收率：58.5％，m.p.97.5–98.8℃；1:1异构体的混合物:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ＝8.22–8.11(m,1H),7.43–7.15(m,6H),6.75–6.60(m,1H),6.44–6.31(m,1H),5.01–4.93(m,1H),4.65–4.52(m,1H),4.52–4.38(m,2H),4.23–4.13(m,1H),3.72–3.61(m,2H),2.66–2.52(m,1H),1.21–1.13(m,6H)ppm.1:1异构体的混合物:13C NMR(125MHz,CD3OD)δ＝171.85,171.81,157.03,156.88,152.20,152.13,150.49,150.37,149.34,149.08,130.92,130.85,126.23,124.42,124.19,121.41,121.26,104.18,104.11,101.91,101.86,92.21,91.94,81.66,81.60,81.33,81.23,77.29,77.24,76.70,76.61,75.96,75.60,70.19,70.15,66.45,65.62,43.96,43.86,21.97,21.94ppm.31P NMR(202MHz,CD3OD):δ＝5.61(s),5.47(s).HRMS(ESI+)calcd for C24H28N5O8P[M+H]+＝546.1748,found:546.1748.
化合物2-23：
淡黄色固体，收率：49.1％，m.p.114.3–116.9℃；1:1异构体的混合物:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.09(s,1H),7.51–7.14(m,6H),6.65–6.56(m,1H),6.40–6.31(m,1H),4.59–4.50(m,1H),4.49–4.33(m,2H),4.22–4.12(m,1H),3.79–3.55(m,4H),2.65–2.54(m,1H),2.05–1.94(m,1H),1.10–0.70(m,6H)ppm.1:1异构体的混合物:13C NMR(100MHz,CD3OD)δ＝174.73,174.48,158.58,158.56,152.31,152.14,151.59,151.54,150.95,150.90,130.84,130.76,126.17,126.12,123.54,123.43,121.38,121.27,104.50,104.42,101.47,101.30,92.15,91.94,81.71,81.66,81.23,81.17,77.19,77.16,76.69,76.65,75.91,75.69,66.64,65.84,52.47,52.46,33.22,32.97,19.49,19.36,18.38,18.20ppm.31P NMR(162MHz,CD3OD):δ＝4.52(s),4.50(s).HRMS(ESI+)calcd for C25H30N5O8P[M+H]+＝560.1905,found:560.1905.
化合物2-24：
白色固体，收率：52.9％，m.p.95.9–97.7℃；1:2异构体的混合物:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.14(s,1H),7.41–7.15(m,6H),6.65–6.56(m,1H),6.37(s,1H),4.55–4.33(m,3H),4.21–4.12(m,1H),3.71–3.53(m,4H),2.45–2.58(m,1H),1.99–1.91(m,1H),0.93–0.81(m,6H)ppm.The major isomer:13C NMR(100MHz,CD3OD)δ＝174.52,152.28,150.64,149.99,130.88,126.12,124.04,121.10,104.20,101.84,91.91,81.56,81.21,77.22,76.77,75.57,65.70,61.54,52.47,33.14,19.50,18.20ppm.31P NMR(162MHz,CD3OD):δ＝4.71(minor isomer,s),4.25(major isomer,s).HRMS(ESI+)calcd for C25H30N5O8P[M+H]+＝560.1905,found:560.1905.
实施例3体外抗肠道病毒活性实验
实验材料与试剂：
病毒株：肠道病毒71型(EV71)H株，肠道病毒68型；
细胞系：人横纹肌瘤细胞RD；
实验试剂：DMEM高糖培养基和胎牛血清为Gibco公司产品，
化学发光细胞活力检测试剂为Promega公司产品，细胞生长液为含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基，细胞维持液和病毒生长液均为含2％胎牛血清的DMEM高糖培养基。
实验方法：
化合物抑制活性测定：根据待测化合物的质量及分子量，将化合物用DMSO溶解至100mM。将RD细胞按照1*105/mL浓度接种白壁透明底的96孔板，置入CO2孵箱，37℃培养24h。96孔板弃去培养液，用PBS洗涤细胞，每孔200μL，洗涤三遍。利用细胞维持液将待测化合物分别稀释至800μM浓度，之后以3倍为稀释梯度将待测化合物进行倍比稀释，共10个浓度。然后将稀释好的化合物加入96孔板细胞，每孔50μL。细胞对照组及病毒对照组均加入等体积的细胞维持液。将EV71，EV-D68毒种从-80℃冰箱中取出，平衡至室温。利用病毒生长液将毒种稀释至100TCID50，加入上述96孔板细胞中，每孔50μL。细胞对照组加入等体积的病毒生长液，然后每孔再补加细胞维持液100μL，最终每孔体积为200μL，药物终浓度为预处理浓度的0.25倍。RD细胞37℃培养3天后测板。将
化学发光细胞活力检测试剂的Buffer和底物避光混合，配制为工作液。弃去96孔板中培养液，并将板子轻轻拍干后，每孔加入100μL检测试剂，利用轨道振荡器将96孔板震荡4min，以诱导细胞裂解。避光稳定信号15min后，测定化学发光单位，读板程序为CellTiter-Glo预设程序。
细胞毒性测定：将RD细胞按照1*105/mL浓度接种白壁底透96孔板，置入CO2孵箱，37℃培养24h。利用病毒生长液将待测化合物分别稀释至2mM浓度，之后以3倍为稀释梯度将待测化合物进行倍比稀释，共10个浓度。96孔板弃去培养液，用PBS洗涤细胞，每孔200μL，洗涤三遍。将稀释好的化合物加入96孔板细胞，每孔100μL。细胞对照组加入等体积的病毒生长液，然后每孔再补加细胞维持液100μL，终体积为200μL，药物的终浓度为稀释浓度的0.5倍。37℃培养3天后测板。将
化学发光细胞活力检测试剂的Buffer和底物避光混合，配制为工作液。弃去96孔板中培养液，并将板子轻轻拍干后，每孔加入100μL检测试剂，利用轨道振荡器将96孔板震荡4min，以诱导细胞裂解。避光稳定信号15min后，测定化学发光单位，读板程序为CellTiter-Glo预设程序。
表1化合物2对肠道病毒EV71，EVD-68的抗病毒试验结果
a人恶性胚胎横纹肌瘤细胞系；b半数抑制浓度IC50；cSI,选择指数SI＝CC50/IC50；“--”:未检测.
结果显示，本发明的化合物如实施例制备的化合物2-1至化合物2-24对肠道病毒如EV71和EVD-68具有较强的抗病毒活性。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。
Claims (8)
1.通式2所示的化合物、其旋光异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自C1-18烷基、C1-18不饱和烷基、3-10元环状烷基；
R2选自D或L构型的天然氨基酸的侧链基团，所述氨基酸的侧链基团是指氨基酸中连接氨基和羧基的碳原子上除了所述氨基、所述羧基和氢之外的取代基。
2.权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自C1-18烷基、3-10元环状烷基；
优选地，R1选自C1-8烷基、3-8元环状烷基；
更优选地，R1选自C1-6烷基、3-6元环状烷基；
进一步优选地，R1选自C1-6烷基、5-6元环状烷基；
最优选地，R1选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丁基、2,2-二甲基丙基、异丙基、1-乙基丙基、环戊基、环己基。
3.权利要求1-2任一项所述的化合物、其旋光异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自D或L构型的以下天然氨基酸的侧链基团：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸(蛋氨酸)、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸；
优选地，R2选自以下氨基酸的侧链基团：D-丙氨酸、L-丙氨酸、D-亮氨酸、L-亮氨酸、D-蛋氨酸、L-蛋氨酸、D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸、D-色氨酸、L-色氨酸、甘氨酸、D-缬氨酸、L-缬氨酸。
4.权利要求1-3任一项所述的化合物、其旋光异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者与药学上可接受的无机碱或有机碱形成的盐；
优选地，合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐；
优选地，合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N'-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。
5.权利要求1-4任一项所述的化合物、其旋光异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐，其中，式2所示的化合物选自以下：
6.药物组合物，其包含权利要求1-5任一项所述的化合物、其旋光异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐，任选地，还包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂；
优选地，所述药物组合物的制剂形式包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，
优选地，所述药物组合物的给药形式包括但不限于经口服或非肠道等途径给药。
7.制备权利要求1-5任一项所述的式2所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐的方法，其包括：
酸性条件下，以下述结构式1所示的化合物为原料，在有机溶剂中，将结构式1所示的化合物的2，3-位羟基保护；然后在有机溶剂中、碱性条件下将2，3-位羟基被保护的式1所示的化合物与化合物10反应；最后将前一步反应产物经酸性脱除保护制得化合物2，
优选地，其反应通式如下：
优选地，所述的酸为常见无机酸或有机酸，例如盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸；
优选地，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、二氧六环、丙酮中的单一溶剂或者几种的混合溶剂；
优选地，所述的碱为有机碱，例如DIEPA、三乙胺、DBU；
其中，R1和R2如权利要求1-5任一项所限定。
8.权利要求1-5任一项所述的化合物、其旋光异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐或者权利要求6所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于以下的一种或多种：
1)治疗肠道病毒感染引起的疾病；
2)抑制肠道病毒在细胞(例如哺乳动物细胞)中的复制或繁殖；
优选地，所述肠道病毒选自脊髓灰质炎病毒(Poliovirus，PV)、柯萨奇A、B病毒(Coxsackie A、B virus,CV-A、CV-B)、埃可病毒(Echovirus)、新型肠道病毒71型(Enterovirus 71，EV71)、D68型(Enterovirus D68，EVD68)或其任意组合；
优选地，所述肠道病毒选自EV71、EVD-68；
优选地，所述肠道病毒感染引起的疾病选自手足口病(hand-foot-and-mouthdisease，HFMD)、呼吸系统感染、中枢神经系统疾病、急性迟缓性麻痹、非特异性发热性疾病、肺炎、毛细支气管炎、脑炎和心肌炎、急性弛缓性脊髓炎或其任意组合；
优选地，所述肠道病毒感染引起的疾病选自手足口病(hand-foot-and-mouthdisease，HFMD)、呼吸系统感染、中枢神经系统疾病、急性迟缓性麻痹或其任意组合；
优选地，所述哺乳动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物，例如是人，猫，狗、猴或猪。
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| GR01 | Patent grant | ||
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