Verfahren zur Herstellung von Dibenzosuberenderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzosuberenderivaten der Formel
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in welcher Y die Gruppen
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bedeutet, worin R1 und R2 Alkylgruppen mit 1-4 Koh lenstoffatomen sind, R3 und R5 Wasserstoff, Alkyl, die Gruppen -CH2CH=CH2, CH2CH-CH,
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Cyanoäthyl, Chlorphenyl, Äthoxyäthyl, Äthylcarbamoyl- methyl, Phenyl, Benzyl, Methoxyphenyl, Hydroxyalkyl, Carbäthoxy oder Carbäthoxyäthyl bedeuten, R4 Wasser stoff, Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy, Amino, Mono- alkylamino,
Dialkylamino oder Trifluormethyl ist und n eine ganze Zahl von 1-4 ist und die Alkyl- und Alkoxygruppen 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auch in die Säureadditionssalze und quaternären Am- moniumsalze überführt werden.
Verbindungen der oben angegebenen Formel sind für viele Zwecke wertvoll, je nach den besonderen durch R1, R2, R3 und R4 dargestellten Substituenten. Eine wichtige Verwendung besteht z. B. in ihrer Anwendung als Ausgangs- bzw. Zwischenprodukt zur Herstellung anderer organischer Verbindungen, insbesondere von Verbindungen mit ausreichend hoher pharmakologischer Aktivität, um sie vor allem als therapeutische Mittel wertvoll zu machen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind tatsächlich pharmakologisch aktiv, insbesondere als antihypertensive Mittel, Sedativa, Myo- relaxantia, Lokalanästhetika, Analgetika, Antipyretika und Spasmolytika oder bei anderen wichtigen physiolo gischen Wirkungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, in welchen R3 Wasserstoff bedeutet, können zur Herstel lung von Vebindungen mit einer Cyanoäthyl-, Äthyl- carbamoylmethyl- oder Carbäthoxyäthylgruppe verwen det werden, indem man die neuen Verbindungen der Formel I mit Cyanoäthyl-, Äthylencarbamoylmethyl- oder Carbäthoxyäthylrest abgebenden Verbindungen umsetzt.
Die neuen Verbindungen stellen Enamine, das heisst a,ss-ungesättigte Amine, dar. Diese Enamine sind beson dere Verbindungen und werden therapeutisch als eine getrennte Klasse von stickstoffhaltigen Verbindungen und nicht als einfache Aminderivate betrachtet. Aus führliche Übersichten befassen sich mit Enaminen (vgl. z. B. Szmuszkowicz, Jr., Enamines, Seite 1-110 in: Raphael, R. A., Taylor, E. C. und Wynberg, H., Ad- vances in Organie Chemistry: Methods and Results, Bd. 4, Interscience Publishers, New York [1963]), worin die Struktur sowie Reaktivität dieser Verbindungen be schrieben sind.
Die Enamine erleiden im allgemeinen leicht eine hydrolytische Spaltung in saurem Medium, die zur Bil dung einer Ketoverbindung und zur Abspaltung der Amingruppierung führt. Eine der aktivsten Verbindun gen der vorliegenden Erfindung, nämlich diejenige von Beispiel 1, die hypotensive Aktivität besitzt, kann leicht zu einem Diketon hydrolysiert werden. Dieses Diketon besitzt jedoch keine pharmakologische Aktivität. Daraus scheint hervorzugehen, dass die Verbindung nicht in vivo zum Diketon metabolisiert, sondern auf irgendeine andere Weise umgewandelt wird.
Eine weitere beson dere Eigenschaft der Enamine ist die Leichtigkeit, mit welcher sie alkyliert oder acyliert werden können. Eine solche Alkylierung oder Acylierung könnte eine vorbe reitende Stufe im Metabolismus der erfindungsgemäss er- hältlichen Verbindungen sein. Das Vorliegen der pola ren Sauerstoffunktion in der 5-Stellung des tricyclischen Ringes modifiziert sehr wahrscheinlich die Arzneimittel- Aufnahmewechselwirkung dergestalt, als diese Gruppe wesentlich für die hypotensive Aktivität zu sein scheint.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Diketoverbindung der For mel
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mit einem sekundären Amin der Formel
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umsetzt. Die Ausgangsverbindungen werden vorzugsweise in einer geeigneten Menge an wasserfreiem Benzol oder in einem anderen, mit Wasser nicht mischbaren, nicht polaren Lösungsmittel, wie Toluol, gelöst, und man kann die Mischung am Rückfluss 5-24 Stunden lang erhitzen.
Zur Aufarbeitung der Reaktionsprodukte wird im allgemeinen Wasser vom Reaktionsgemisch entfernt, und die abgetrennte organische Phase kann mit 0,1n Malein- säure oder einer äquivalenten Konzentration einer schwachen Säure, die in den oben erwähnten Lösungs mitteln unlöslich ist, wie Zitronensäure oder Weinsäure, extrahiert werden.
Aus Werten, die bei synthetisierten und geprüften Verbindungen erhalten wurden, konnte festgestellt wer den, dass oral verabreichte Dosen im Bereich von 0,1 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht eine ausgeprägte hypotensive Wirkung ergeben. Bei Dosen im Bereich von 1 bis 15 mg/kg wird eine ausgeprägte Reduktion der sponta nen Beweglichkeit, Myorelaxation, Lokalanästhesie, Analgesie, antiinflammatorische Wirkung, Erniedrigung der Körpertemperatur und antipyretische Aktivität beob achtet. In. vitro wird eine ausgeprägte spasmolytische Aktivität festgestellt.
Um die Art einiger der Substituenten, die an den Grundteil gebunden sind, näher zu zeigen, werden die folgenden Tabellen angegeben:
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<I><U>Tabelle <SEP> 1</U></I><U> <SEP> (Fortsetzung)</U>
<tb> X <SEP> R4 <SEP> R3 <SEP> R,, <SEP> F.
<SEP> C
<tb> C <SEP> = <SEP> O <SEP> H <SEP> CH2CH(CH3)2 <SEP> H <SEP> 125-126
<tb> C <SEP> = <SEP> O <SEP> H <SEP> CH2CH2COOHC2H5 <SEP> H <SEP> 86-88
<tb> C <SEP> = <SEP> O <SEP> H <SEP> CH2CONHC2H5 <SEP> H <SEP> 99-102
<tb> C <SEP> = <SEP> O <SEP> <B>11</B> <SEP> CH2CH2CN <SEP> H <SEP> 135-137
<tb> C <SEP> = <SEP> O <SEP> H <SEP> CH2CH20C2H5 <SEP> H <SEP> 108-110
<tb> C <SEP> = <SEP> O <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> 165-167
<tb> C <SEP> = <SEP> O <SEP> H <SEP> p-CH3OC6H4 <SEP> H <SEP> 178-180
<tb> C <SEP> = <SEP> 0 <SEP> H <SEP> m-CH3OC6H4 <SEP> H <SEP> 137-140
<tb> C <SEP> = <SEP> O <SEP> H <SEP> p-ClC6H4 <SEP> H <SEP> 219-221
<tb> C <SEP> = <SEP> O <SEP> H <SEP> m-ClC6H4 <SEP> H <SEP> 156-158
<tb> <B>C=o</B> <SEP> H <SEP> CH2C6H5 <SEP> H <SEP> 98-102
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Die pharmakologische Aktivität einiger der folgenden Verbindungen ist in den
folgenden Tabellen dargestellt:
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Tabelle <SEP> III
<tb> Spontane <SEP> Beweglichkeit <SEP> bei <SEP> der <SEP> Maus <SEP> (Methode <SEP> nach <SEP> Dews)
<tb> Verbindung <SEP> Verabreichungsweg <SEP> Dosierung <SEP> % <SEP> Verminderung
<tb> von <SEP> der <SEP> Durchläufe
<tb> Bsp. <SEP> 1 <SEP> per <SEP> os <SEP> 1/30 <SEP> LD50 <SEP> -100
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Tabelle <SEP> IV
<tb> Analgetische <SEP> Aktivität <SEP> (Heizplattenmethode)
<tb> Verbindung
<tb> von <SEP> Verabreichungsweg <SEP> Dosierung <SEP> Zeitzunahme
<tb>
<tb> Bsp.
<SEP> 1 <SEP> per <SEP> os <SEP> 1/30 <SEP> LD50 <SEP> +240
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Tabelle <SEP> V
<tb> Antiinflammatorische <SEP> Wirkung <SEP> bei <SEP> Ratten <SEP> (Methode <SEP> nach <SEP> Wilhelm)
<tb> Verbindung <SEP> Verabreichungsweg <SEP> Dosierung <SEP> % <SEP> Verminderung
<tb> von <SEP> nach <SEP> Stunden
<tb> Bsp. <SEP> 1 <SEP> per <SEP> os <SEP> 1/8 <SEP> LD5o <SEP> 25 <SEP> (4 <SEP> Std.)
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Tabelle <SEP> VI
<tb> Hypotensive <SEP> Wirkung <SEP> bei <SEP> Katzen
<tb> Verbindung <SEP> Verabreichungsweg <SEP> Dosierung <SEP> % <SEP> Druck von <SEP> verminderung
<tb> Bsp. <SEP> 1 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 0,1 <SEP> mg/kg <SEP> 40
<tb> Bsp.
<SEP> 5 <SEP> per <SEP> os <SEP> 1,0 <SEP> mg/kg <SEP> 17 Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, ohne die Erfindung zu beschränken. Die angegebenen Schmelzpunkte sind unkorrigiert, wenn nichts anders angegeben ist.
<I>Beispiel 1</I> H-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]- N'-methylpiperazin 1 g 5H-5,11-Diketo-dibenzo-(a,d)-cyclohepten und 1 g N-Methylpiperazin, gelöst in 10 cm3 wasserfreiem Benzol, werden 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Es wird kontinuierlich Wasser mit einer Dean-Stark- Falle entfernt. Die abgekühlte Lösung wird zwischen Benzol und Wasser verteilt. Die abgetrennte organische Phase wird mit 0,1n Maleinsäure extrahiert und ver worfen. Die wässrige Schicht wird mit 2n NaOH alka lisch gemacht. Der feste gelbe Niederschlag wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird bis zur Neutra lität mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingedampft.
Der feste gelbe Rückstand (1 g) wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 128-132 C.
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Zu einer Lösung von 1,490 g Maleinsäure in 5 cm3 Äthanol wird die Lösung von 3,5 g N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-yl]- N'-methylpiperazin in 10 cm3 Äthanol zugefügt. 30 cm3 wasserfreier Äther werden zugegeben, und die Lösung wird über Nacht bei 4 C stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit 5 cm3 kaltem wasserfreiem Äther gewaschen und bei Zimmertemperatur bei einem Druck von 0,01 mm Hg getrocknet.
Das gelbe kristalline Maleinatsalz von N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-yl]- N'-methylpiperazin (4,170 g) wird mit einem F von 178-180 C erhalten.
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<I>Beispiel 2</I> H-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]- N'-(ss-cyanoäthyl)-piperazin 1,1g N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]- piperazin und 5 cm3 Acrylnitril, gelöst in 10 cm3 Benzol, werden 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Lö sungsmittel wird abdestilliert. Der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen F. von 135 bis l37 C.
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Beispiel <I>3</I> H-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]- N'-(äthyl-ss-carboxyäthyl)-piperazin 1 g N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]- piperazin und 2 cm3 Acrylsäureäthylester werden in 8 cm3 Benzol gelöst und 7 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann über Nacht bei Zimmer temperatur stehengelassen und das Lösungsmittel einge dampft.
Der gelbe Rückstand (1,1 g) wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 86-88 C.
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<I>Beispiel 4</I> H-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]- N'-(α-N-äthyl-carbomylmethyl)-piperazin 1 g N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]- piperazin, 0,42 g Chloressigsäureäthylamid und 2 g K2C03 werden in 10 cm3 Benzol 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf Zimmertempe ratur abgekühlt und zwischen Wasser und Benzol ver teilt.
Die organische Phase wird mit 0,1n Maleinsäure extrahiert. Die organische Schicht wird verworfen und die wässrige Schicht mit 2n Ammoniak alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter geringem Druck (Wasserstrahl pumpe) eingedampft. Der gelbe ölige Rückstand (0,962 g) wird an 50 g aktiviertem Aluminuimoxyd chromatographiert. Mit Benzol-Methanol 100: 1 wer den 0,735 g Substanz eluiert, die in Äthylacetat gelöst und mit 2n NaOH extrahiert werden. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser neutral ge waschen und das Lösungsmittel, abdestilliert.
Die gelbe Festsubstanz wird aus Äther kristallisiert und hat einen F. von 99-102 C.
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<I>Beispiel</I> S H-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]- N-methyl-N',N'-dimethyl-trimethylendiamin-methjodid Zu einer Lösung von 15,89g N-[5H-Dibenzo-(a,d) cyclohepten-5-on-11-yl]-N-methyl-N',N'-dimethyl-tri- methylendiamin in 200 cm3 wasserfreiem Äthanol und 100 em8 wasserfreiem Äther werden langsam 6,40 g CHJ gegeben.
Die Lösung wird eine Nacht bei Zim mertemperatur gelassen. Der gelbe Niederschlag (14,4 g) wird filtriert und aus Athanol/Wasser 80: 20 kristalli- siert. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 229 bis 231,5 C.
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Beispiel 6 N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]- N-methyl N',N'-diäthyl-äthylendiamin-methjodid Zu einer Lösung von 7,7g N-[5H-Dibenzo-(a,d) cyclohepten-5-on-11-yl]-N-methyl-N',N'-diäthyl-äthylen- diamin, gelöst in. 100 cm3 wasserfreiem Äthanol, wird eine Lösung von 2,9g CH3J in 50 cm3 wasserfreiem Äthanol zugegeben. Nach 3 Tagen bei Zimmertempe ratur wird der halbfeste Niederschlag gesammelt und aus Methanol kristallisiert. Die gelbe kristalline Verbin- dung (2,8 g) hat einen F. von 153-155 C.
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