CH496664A - Verfahren zur Herstellung von Dibenzosuberenderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Dibenzosuberenderivaten    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von Dibenzosuberenderivaten der For  mel  
EMI0001.0000     
    worin Y die Gruppen  
EMI0001.0001     
    bedeutet, worin R1 und R2 Alkylgruppen mit 1 bis  4 C-Atomen sind, Rund R,;

   Wasserstoff, Alkyl, die  Gruppe -CH2CH = CH2-, -CH2C - CH,  
EMI0001.0002     
    Cyanoäthyl, Chlorphenyl, Äthoxyäthyl, N-Äthyl,  Carbamoylmethyl, Phenyl, Benzyl, Methoxyphenyl,  Alkoxy, Hydroxyalkyl, Carbäthoxy oder     Carbäthoxy-          äthyl    bedeuten, R.4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl,  Alkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder  Trifluormethyl ist, X die >CHOH-Gruppe bedeutet  und n eine ganze Zahl von 1-4 ist und die     Alkyl-          und    Alkoxygruppen 1-4 C-Atomen aufweisen.  



  Die erhaltenen Verbindungen können auch in die  Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze  übergeführt werden.  



  Verbindungen der oben angegebenen Formel sind  wegen ihrer hohen pharmakologischen Aktivität insbe-    sondere als therapeutische Mittel nützlich. Die erfin  dungsgemäss erhältlichen     Verbindungen    sind tatsächlich  pharmakologisch aktiv, insbesondere als     antihyperten-          sive    Mittel, Sedativa, Myorelaxantia, Lokalanästhetika,  Analgetika, Antipyretika und Spasmolytika oder bei  anderen physiologischen Wirkungen.  



  Die neuen Verbindungen stellen Enamine, das heisst  aαB-ungesättigte Amine dar. Diese Enamine sind beson  dere Verbindungen und werden therapeutisch als eine  getrennte Klasse von stickstoffhaltigen Verbindungen  und nicht als einfache Aminderivate betrachtet. Aus  führliche Übersichten befassen sich mit Enaminen  [vergl. z. B. Szmuskowicz, Jr., Enamines, Seiten 1-110  in: Raphael R. A., Taylor E. C. und Wynberg H.,  Advances in Organic Chemistry: Methods and Results,  Bd. 4, Interscience Publishers, New York (1963)], worin  Struktur sowie Reaktivität dieser Verbindungen be  schrieben sind.  



  Die Enamine erleiden im allgemeinen leicht eine  hydrolytische Spaltung in saurem Medium, die zur Bil  dung einer Ketoverbindung und zur Abspaltung der  Amingruppierung führt. Eine weitere besondere Eigen  schaft der Enamine ist die Leichtigkeit, mit welcher sie  alkyliert oder acyliert werden können. Eine solche  Alkylierung oder Acylierung könnte eine vorbereitende  Stufe im Metabolismus der erfindungsgemäss erhält  lichen Verbindungen sein.  



  Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss  hergestellt, indem man die entsprechende     5-Ketover-          bindung,    in welcher X = >C = O ist, reduziert. Die  5-Ketoausgangsverbindungen können nach der Schwei  zer Patentschrift Nr. 493 497 hergestellt werden. Vor  zugsweise wird die Reduktion mit NHBH4 oder anderen  geeigneten Reduktionsmitteln, wie z. B.     Aluminium-          allkoxiden    und Alkohol in Benzol oder Toluollösungen,  ausgeführt (Meerwein-Pondorff-Reduktion), wobei die  entsprechenden     5-ol-Verbindungen    entstehen, in wel  chen X =     >CHOH    ist.  



  Aus Werten, die bei synthetisierten und geprüften  Verbindungen erhalten werden, konnte festgestellt wer-      den, dass oral verabreichte Dosen im Bereich von 0,1  bis 0,5 mg/kg Körpergewicht eine ausgeprägte     hypo-          tensive    Wirkung ergeben. Bei Dosen im Bereich von 1  bis 15 mg/kg wird eine ausgeprägte Reduktion der  spontanen Beweglichkeit, Myorelaxation, Lokalanästhe  sie, Analgesie, antiinflammatorische Wirkung, Erniedri  gung der Körpertemperatur und antipyretische Akti  vität beobachtet.

   In vitro kann eine ausgeprägte spasmo  lytische Aktivität festgestellt     werden.-          Um    die Art einiger der Substituenten, die an den  Grundteil gebunden sind, näher zu zeigen, werden die  folgenden Tabellen angegeben:    <I>Tabelle 1</I>  
EMI0002.0004     
  
EMI0002.0005     
  
    X <SEP> R4 <SEP> R3 <SEP> R5 <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 0 <SEP> C
<tb>  CHOH <SEP> H <SEP> COOC2H5 <SEP> H <SEP> 161-163
<tb>  CHOH <SEP> H <SEP> 6H5 <SEP> H <SEP> 213-214
<tb>  CHOH <SEP> H <SEP> CH2C6H5 <SEP> H <SEP> 179-181       Die pharmakologische Aktivität einiger der folgen  den     Verbindungen    wird in den nachfolgenden Ta  bellen gezeigt:

      <I>Tabelle 11</I>  Spontane Beweglichkeit bei der Maus  (Methode nach Dews)  
EMI0002.0007     
  
    Verbindung <SEP> Verabreichungs- <SEP> Dosierung <SEP> % <SEP> Verminderung
<tb>  von <SEP> weg <SEP> Dosierung <SEP> der <SEP> Durchläufe
<tb>  Beispiel <SEP> 1 <SEP> per <SEP> os <SEP> 1/5 <SEP> LD50 <SEP> -73       <I>Tabelle 111</I>  Hypotensive Wirkung bei Katzen  
EMI0002.0008     
  
    Verbindung <SEP> Verabreichungs- <SEP> % <SEP> Druck  von <SEP> weg <SEP> Dosierung <SEP> verminderung
<tb>  Beispiel <SEP> 1 <SEP> per <SEP> os <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> 15       <I>Beispiel 1</I>       N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-ol-11-yl]-          N'-carbäthoxypiperazin     0,71g Carbäthoxypiperazin und 1 g     5H-10,11-Di-          hydrodibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,

  10-dion    werden in  30 ml Toluol gelöst und 16 Stunden lang am Rückfluss  erhitzt und die abgekühlte Lösung mit Wasser ge  waschen, über wasserfreiem Na2S04 getrocknet und ein  gedampft. Der ölige Rückstand wird in 60 ml Methanol  gelöst und langsam zu einer .Suspension von 1 g NaBH4  in 10 ml Methanol zugefügt. Das Gemisch     wird    1 Stunde  lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, sorgfältig    auf zerstossenes Eis gegossen und mit Benzol     extrahiert.     Dann wäscht man die organische Schicht mit Wasser bis  zur Neutralität und trocknet über wasserfreiem Na2SO4  und anschliessend destilliert man das Lösungsmittel.

   Der  feste Rückstand (0,9 g) wird aus Äthanol     kristallisiert     und hat einen     Schmelzpunkt    von     161-163'C.     



  UV-Spektrum in Äthanol:  lmaY = 295 m  s = 13 800.  <I>Beispiel 2</I>       N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-o1-11-y1]-          N-Benzylpiperazin     5 g     N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-y1]-N'-          benzylpiperazin,    gelöst in 100 ml Methanol und 50 ml  Tetrahydrofuran, werden tropfenweise zu der mit Eis  wasser gekühlten Lösung von 4 g NaBH4 in 100 ml  Methanol zugefügt. Man lässt die Lösung bei Zimmer  temperatur 12 Stunden lang stehen und giesst vorsichtig  auf zerstossenes Eis. Der weisse feste Niederschlag wird  gesammelt, in Äther gelöst und mit Wasser bis zur  Neutralität gewaschen. Man trocknet die organische  Schicht über wasserfreiem Na2SO4 und dampft ein.

   Der  feste Rückstand (3,8 g) wird aus Äthanol kristallisiert  und hat einen     Schmelzpunkt    von     179-1811C.     



  UV-Spektrum     in    Äthanol:  lmax = 298 m  a = 13 200.       Beispiel   <I>3</I>  N-[5H     Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-ol-11-yl]-          N'-phenylpiperazin     Zu einer Lösung von 10g     N-[5H-Dibenzo-(a,d)-          cyclohepten-5-on-11-yl]-N'-phenylpiperazin    in 80 ml  Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran werden 7,5 g  NaBH4 in kleinen Anteilen zugefügt Man hält die Tem  peratur des     Reaktionsgemisches    unterhalb 5  C, bis alles  NaBH4 zugefügt ist, und dann wird über Nacht bei  Zimmertemperatur gehalten. Man giesst das Gemisch  vorsichtig auf zerstossenes Eis.

   Die ausgefallene Verbin  dung wird abfiltriert und in Chloroform gelöst, und man  extrahiert die organische Lösung mit Wasser, trocknet  über wasserfreiem Na2S04 und dampft bei 40  C ein  (Wasserstrahlpumpe). Der feste weisse Rückstand (8 g)  wird aus     CHCl3-Benzol    umkristallisiert und hat einen       Schmelzpunkt    von 213-214  C.  
EMI0002.0033     
  
    UV-Spektrum <SEP> in <SEP> Äthanol:
<tb>  Am" <SEP> = <SEP> 248 <SEP> m,u <SEP> <I>E <SEP> =</I> <SEP> 21<B>800;</B>
<tb>  Am" <SEP> = <SEP> 300 <SEP> m,y <SEP> E <SEP> = <SEP> 14 <SEP> 500.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Dibenzosuberenderi- vaten der Formel EMI0002.0036 worin Y die Gruppen EMI0002.0037 bedeutet, worin R1 und R2 Alkylgruppen mit 1-4 C- Atomen sind, R3 und R5 Wasserstoff, Alkyl, -CH2CH = CH2, -CHIC = CH, EMI0003.0002 Cyanoäthyl, Chlorphenyl, Äthoxyäthyl, N -Äthyl, Carbamoylmethyl, Phenyl, Benzyl, Methoxyphenyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Carbäthoxy oder Carbäthoxy- äthyl bedeuten, R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Trifluormethyl ist,

   X die >CHOH-Gruppe be deutet und n eine ganze Zahl von 1J4. ist und die Alkyl- und Alkoxygruppen 1-4 C-Atome aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende 5-Ketoverbindung, in welcher X = >C = O ist, redu ziert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Reduktion unter Verwendung eines Alkaliborhydrids oder eines Aluminiumalkoxyds ausführt. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass das Reduktionsmittel Natriumbor- hydrid ist. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in das ent sprechende Säureadditionssalz oder quaternäre Ammo- niumsalz überführt.