Verfahren zur Herstellung von Dibenzosuberenderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzosuberenderivaten der For mel
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worin Y die Gruppen
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bedeutet, worin R1 und R2 Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen sind, Rund R,;
Wasserstoff, Alkyl, die Gruppe -CH2CH = CH2-, -CH2C - CH,
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Cyanoäthyl, Chlorphenyl, Äthoxyäthyl, N-Äthyl, Carbamoylmethyl, Phenyl, Benzyl, Methoxyphenyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Carbäthoxy oder Carbäthoxy- äthyl bedeuten, R.4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Trifluormethyl ist, X die >CHOH-Gruppe bedeutet und n eine ganze Zahl von 1-4 ist und die Alkyl- und Alkoxygruppen 1-4 C-Atomen aufweisen.
Die erhaltenen Verbindungen können auch in die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze übergeführt werden.
Verbindungen der oben angegebenen Formel sind wegen ihrer hohen pharmakologischen Aktivität insbe- sondere als therapeutische Mittel nützlich. Die erfin dungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind tatsächlich pharmakologisch aktiv, insbesondere als antihyperten- sive Mittel, Sedativa, Myorelaxantia, Lokalanästhetika, Analgetika, Antipyretika und Spasmolytika oder bei anderen physiologischen Wirkungen.
Die neuen Verbindungen stellen Enamine, das heisst aαB-ungesättigte Amine dar. Diese Enamine sind beson dere Verbindungen und werden therapeutisch als eine getrennte Klasse von stickstoffhaltigen Verbindungen und nicht als einfache Aminderivate betrachtet. Aus führliche Übersichten befassen sich mit Enaminen [vergl. z. B. Szmuskowicz, Jr., Enamines, Seiten 1-110 in: Raphael R. A., Taylor E. C. und Wynberg H., Advances in Organic Chemistry: Methods and Results, Bd. 4, Interscience Publishers, New York (1963)], worin Struktur sowie Reaktivität dieser Verbindungen be schrieben sind.
Die Enamine erleiden im allgemeinen leicht eine hydrolytische Spaltung in saurem Medium, die zur Bil dung einer Ketoverbindung und zur Abspaltung der Amingruppierung führt. Eine weitere besondere Eigen schaft der Enamine ist die Leichtigkeit, mit welcher sie alkyliert oder acyliert werden können. Eine solche Alkylierung oder Acylierung könnte eine vorbereitende Stufe im Metabolismus der erfindungsgemäss erhält lichen Verbindungen sein.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man die entsprechende 5-Ketover- bindung, in welcher X = >C = O ist, reduziert. Die 5-Ketoausgangsverbindungen können nach der Schwei zer Patentschrift Nr. 493 497 hergestellt werden. Vor zugsweise wird die Reduktion mit NHBH4 oder anderen geeigneten Reduktionsmitteln, wie z. B. Aluminium- allkoxiden und Alkohol in Benzol oder Toluollösungen, ausgeführt (Meerwein-Pondorff-Reduktion), wobei die entsprechenden 5-ol-Verbindungen entstehen, in wel chen X = >CHOH ist.
Aus Werten, die bei synthetisierten und geprüften Verbindungen erhalten werden, konnte festgestellt wer- den, dass oral verabreichte Dosen im Bereich von 0,1 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht eine ausgeprägte hypo- tensive Wirkung ergeben. Bei Dosen im Bereich von 1 bis 15 mg/kg wird eine ausgeprägte Reduktion der spontanen Beweglichkeit, Myorelaxation, Lokalanästhe sie, Analgesie, antiinflammatorische Wirkung, Erniedri gung der Körpertemperatur und antipyretische Akti vität beobachtet.
In vitro kann eine ausgeprägte spasmo lytische Aktivität festgestellt werden.- Um die Art einiger der Substituenten, die an den Grundteil gebunden sind, näher zu zeigen, werden die folgenden Tabellen angegeben: <I>Tabelle 1</I>
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X <SEP> R4 <SEP> R3 <SEP> R5 <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 0 <SEP> C
<tb> CHOH <SEP> H <SEP> COOC2H5 <SEP> H <SEP> 161-163
<tb> CHOH <SEP> H <SEP> 6H5 <SEP> H <SEP> 213-214
<tb> CHOH <SEP> H <SEP> CH2C6H5 <SEP> H <SEP> 179-181 Die pharmakologische Aktivität einiger der folgen den Verbindungen wird in den nachfolgenden Ta bellen gezeigt:
<I>Tabelle 11</I> Spontane Beweglichkeit bei der Maus (Methode nach Dews)
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Verbindung <SEP> Verabreichungs- <SEP> Dosierung <SEP> % <SEP> Verminderung
<tb> von <SEP> weg <SEP> Dosierung <SEP> der <SEP> Durchläufe
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> per <SEP> os <SEP> 1/5 <SEP> LD50 <SEP> -73 <I>Tabelle 111</I> Hypotensive Wirkung bei Katzen
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Verbindung <SEP> Verabreichungs- <SEP> % <SEP> Druck von <SEP> weg <SEP> Dosierung <SEP> verminderung
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> per <SEP> os <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> 15 <I>Beispiel 1</I> N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-ol-11-yl]- N'-carbäthoxypiperazin 0,71g Carbäthoxypiperazin und 1 g 5H-10,11-Di- hydrodibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,
10-dion werden in 30 ml Toluol gelöst und 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und die abgekühlte Lösung mit Wasser ge waschen, über wasserfreiem Na2S04 getrocknet und ein gedampft. Der ölige Rückstand wird in 60 ml Methanol gelöst und langsam zu einer .Suspension von 1 g NaBH4 in 10 ml Methanol zugefügt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, sorgfältig auf zerstossenes Eis gegossen und mit Benzol extrahiert. Dann wäscht man die organische Schicht mit Wasser bis zur Neutralität und trocknet über wasserfreiem Na2SO4 und anschliessend destilliert man das Lösungsmittel.
Der feste Rückstand (0,9 g) wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 161-163'C.
UV-Spektrum in Äthanol: lmaY = 295 m s = 13 800. <I>Beispiel 2</I> N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-o1-11-y1]- N-Benzylpiperazin 5 g N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-y1]-N'- benzylpiperazin, gelöst in 100 ml Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran, werden tropfenweise zu der mit Eis wasser gekühlten Lösung von 4 g NaBH4 in 100 ml Methanol zugefügt. Man lässt die Lösung bei Zimmer temperatur 12 Stunden lang stehen und giesst vorsichtig auf zerstossenes Eis. Der weisse feste Niederschlag wird gesammelt, in Äther gelöst und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Man trocknet die organische Schicht über wasserfreiem Na2SO4 und dampft ein.
Der feste Rückstand (3,8 g) wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 179-1811C.
UV-Spektrum in Äthanol: lmax = 298 m a = 13 200. Beispiel <I>3</I> N-[5H Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-ol-11-yl]- N'-phenylpiperazin Zu einer Lösung von 10g N-[5H-Dibenzo-(a,d)- cyclohepten-5-on-11-yl]-N'-phenylpiperazin in 80 ml Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran werden 7,5 g NaBH4 in kleinen Anteilen zugefügt Man hält die Tem peratur des Reaktionsgemisches unterhalb 5 C, bis alles NaBH4 zugefügt ist, und dann wird über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten. Man giesst das Gemisch vorsichtig auf zerstossenes Eis.
Die ausgefallene Verbin dung wird abfiltriert und in Chloroform gelöst, und man extrahiert die organische Lösung mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Na2S04 und dampft bei 40 C ein (Wasserstrahlpumpe). Der feste weisse Rückstand (8 g) wird aus CHCl3-Benzol umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 213-214 C.
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UV-Spektrum <SEP> in <SEP> Äthanol:
<tb> Am" <SEP> = <SEP> 248 <SEP> m,u <SEP> <I>E <SEP> =</I> <SEP> 21<B>800;</B>
<tb> Am" <SEP> = <SEP> 300 <SEP> m,y <SEP> E <SEP> = <SEP> 14 <SEP> 500.
Process for the preparation of dibenzosuberene derivatives The present invention relates to a process for the preparation of dibenzosuberene derivatives of the formula
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where Y is the groups
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denotes in which R1 and R2 are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, R,;
Hydrogen, alkyl, the group -CH2CH = CH2-, -CH2C - CH,
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Cyanoethyl, chlorophenyl, ethoxyethyl, N-ethyl, carbamoylmethyl, phenyl, benzyl, methoxyphenyl, alkoxy, hydroxyalkyl, carbethoxy or carbethoxyethyl mean R.4 is hydrogen, halogen, lower alkyl, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamethyl or trifluoromethyl X denotes the> CHOH group and n is an integer from 1-4 and the alkyl and alkoxy groups have 1-4 carbon atoms.
The compounds obtained can also be converted into the acid addition salts and quaternary ammonium salts.
Compounds of the formula given above are particularly useful as therapeutic agents because of their high pharmacological activity. The compounds obtainable according to the invention are actually pharmacologically active, in particular as antihypertensive agents, sedatives, myorelaxants, local anesthetics, analgesics, antipyretics and antispasmodics or in the case of other physiological effects.
The new compounds are enamines, i.e., aαB-unsaturated amines. These enamines are special compounds and are therapeutically considered as a separate class of nitrogen-containing compounds and not as simple amine derivatives. Extensive reviews deal with enamines [cf. z. B. Szmuskowicz, Jr., Enamines, pp. 1-110 in: Raphael RA, Taylor EC, and Wynberg H., Advances in Organic Chemistry: Methods and Results, Vol. 4, Interscience Publishers, New York (1963)] in which Structure and reactivity of these compounds are be written.
The enamines generally easily undergo hydrolytic cleavage in an acidic medium, which leads to the formation of a keto compound and the cleavage of the amine group. Another special property of enamines is the ease with which they can be alkylated or acylated. Such an alkylation or acylation could be a preparatory step in the metabolism of the compounds obtainable according to the invention.
The new compounds are produced according to the invention by reducing the corresponding 5-keto compound in which X => C = O. The 5-keto starting compounds can be prepared according to Swiss Patent No. 493 497. Preferably, the reduction with NHBH4 or other suitable reducing agents, such as. B. aluminum alkoxides and alcohol in benzene or toluene solutions, executed (Meerwein-Pondorff reduction), whereby the corresponding 5-ol compounds are formed in which X => CHOH.
From values obtained with synthesized and tested compounds, it was possible to establish that orally administered doses in the range from 0.1 to 0.5 mg / kg body weight produce a pronounced hypotensive effect. At doses in the range from 1 to 15 mg / kg, a marked reduction in spontaneous mobility, myorelaxation, local anesthesia, analgesia, anti-inflammatory effects, lowering of body temperature and antipyretic activity is observed.
A pronounced spasmolytic activity can be detected in vitro. In order to show in more detail the nature of some of the substituents attached to the base, the following tables are given: <I> Table 1 </I>
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X <SEP> R4 <SEP> R3 <SEP> R5 <SEP> Melting point <SEP> 0 <SEP> C
<tb> CHOH <SEP> H <SEP> COOC2H5 <SEP> H <SEP> 161-163
<tb> CHOH <SEP> H <SEP> 6H5 <SEP> H <SEP> 213-214
<tb> CHOH <SEP> H <SEP> CH2C6H5 <SEP> H <SEP> 179-181 The pharmacological activity of some of the following compounds is shown in the tables below:
<I> Table 11 </I> Spontaneous mobility in the mouse (Dews method)
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Compound <SEP> administration <SEP> dosage <SEP>% <SEP> reduction
<tb> away from <SEP> <SEP> Dosing <SEP> of the <SEP> runs
<tb> Example <SEP> 1 <SEP> per <SEP> os <SEP> 1/5 <SEP> LD50 <SEP> -73 <I> Table 111 </I> Hypotensive effect in cats
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Connection <SEP> administration <SEP>% <SEP> pressure away from <SEP> <SEP> dosage <SEP> reduction
<tb> Example <SEP> 1 <SEP> per <SEP> os <SEP> 1 <SEP> mg / kg <SEP> 15 <I> Example 1 </I> N- [5H-dibenzo- (a, d ) -cyclohepten-5-ol-11-yl] - N'-carbäthoxypiperazin 0.71g carbethoxypiperazine and 1 g 5H-10,11-dihydrodibenzo- (a, d) -cyclohepten-5,
10-dione is dissolved in 30 ml of toluene and refluxed for 16 hours and the cooled solution is washed with water, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and evaporated. The oily residue is dissolved in 60 ml of methanol and slowly added to a suspension of 1 g of NaBH4 in 10 ml of methanol. The mixture is left at room temperature for 1 hour, carefully poured onto crushed ice and extracted with benzene. The organic layer is then washed with water until it is neutral and dried over anhydrous Na2SO4 and then the solvent is distilled.
The solid residue (0.9 g) is crystallized from ethanol and has a melting point of 161-163 ° C.
UV spectrum in ethanol: lmaY = 295 ms = 13,800. Example 2 N- [5H-dibenzo- (a, d) -cyclohepten-5-01-11-y1] - N-benzylpiperazine 5 g of N- [5H-dibenzo- (a, d) -cyclohepten-5-one-11-y1] -N'-benzylpiperazine, dissolved in 100 ml of methanol and 50 ml of tetrahydrofuran, are added dropwise to the solution cooled with ice-water of 4 g of NaBH4 in 100 ml of methanol was added. The solution is left to stand at room temperature for 12 hours and is carefully poured onto crushed ice. The white solid precipitate is collected, dissolved in ether and washed with water until neutral. The organic layer is dried over anhydrous Na2SO4 and evaporated.
The solid residue (3.8 g) is crystallized from ethanol and has a melting point of 179-1811C.
UV spectrum in ethanol: lmax = 298 ma = 13,200. Example <I> 3 </I> N- [5H dibenzo- (a, d) -cyclohepten-5-ol-11-yl] - N'-phenylpiperazine 7.5 g of NaBH4 are added in small portions to a solution of 10 g of N- [5H-dibenzo- (a, d) - cyclohepten-5-on-11-yl] -N'-phenylpiperazine in 80 ml of methanol and 100 ml of tetrahydrofuran The temperature of the reaction mixture is kept below 5 ° C. until all the NaBH4 has been added, and the mixture is then kept at room temperature overnight. The mixture is carefully poured onto crushed ice.
The precipitated compound is filtered off and dissolved in chloroform, and the organic solution is extracted with water, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and evaporated at 40 ° C. (water jet pump). The solid white residue (8 g) is recrystallized from CHCl3-benzene and has a melting point of 213-214 C.
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UV spectrum <SEP> in <SEP> ethanol:
<tb> Am "<SEP> = <SEP> 248 <SEP> m, u <SEP> <I> E <SEP> = </I> <SEP> 21 <B> 800; </B>
<tb> Am "<SEP> = <SEP> 300 <SEP> m, y <SEP> E <SEP> = <SEP> 14 <SEP> 500.