AT333765B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2,   3, 4-Tetrahydroisochinolinen   und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, mit einer relaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur. 



   Diese neuen 1,   2, 3, 4-Tetrahydroisochinoline   haben die allgemeine Formel 
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R2pharmazeutisch verwendbaren Salze weisen eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur, insbesondere auf die glatten   Vasculär-Visceralmuskeln   auf. Dementsprechend haben sie eine vasodilatatorische, intestinalkontraktionsinhibierende und   blasenkontraktionsinhibierendeWirkung,   weisen jedoch keine broncodilatatorische Wirkung auf und sind geeignet als vasodilatatorische, intestinalkontraktionsinhibierende und blasenkontraktionsinhibierende Mittel. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 1,   2, 3, 4-Tetrahydroisochinoline   der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass ein   3, 4-Dihydroxyphenäthylaminderivat   der allgemeinen Formel 

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 worin R   undR   die obige Bedeutung haben, oder ein Salz hievon, mit einem Malonaldehydsäurederivat der allgemeinen Formel   Rg-X-Y-Z, (ni)    
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 undches unter sauren Bedingungen in eine freie Formylgruppe überführbar ist, und Z eine Carboxygruppe oder ein Derivat hievon bedeuten, umgesetzt wird, wobei in Gegenwart einer Säure gearbeitet werden muss, wenn X in Formel (III) ein Derivat der Formylmethylengruppe bedeutet, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I)

   in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz übergeführt wird. 



   In der obigen Verbindung   (III)   kann als Gruppe, die unter sauren Bedingungen in Formylmethylen übergeführt werden kann, wie für Y definiert, beispielsweise eine Gruppe verwendet werden, in der der Formyl- teil in Form von Acetal, Hemiacetal, Hydrat (Diol), mono-oder diacyliertem Diol, Thioacetat, Hemithio- 
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 ;thiovinyl oder   Propylthiovinyl) ;   oder   eine Aminovinylgruppe,   ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll ; es sind auch alle andern Gruppen verwendbar, die   unter den Reaktionsbedingungen des erfindungsgemässen   Verfahrens in Formylmethylen übergeführt werden können. 



   Als Derivat an der Carboxygruppe, wie für Z definiert, können beispielsweise die folgenden Gruppen verwendet werden : a) Ester
Es können alle aktiven oder inaktiven Ester verwendet werden. Beispielsweise kann der Esterteil gesättigtes oder ungesättigtes,   cyclische   oder   acyclisches   Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl oder   3-Butenyl) ;   Aryl (z. B. 



  Phenyl, Xylyl, Tolyl oder Naphthyl) ; Aralkyl   (z. B.   Benzyl oder   Phenäthyl) ;   eine Gruppe, in der das Kohlenstoffatom des obigen Alkyls oder Aralkyls durch ein Schwefel-, Stickstoff-oder Sauerstoffatom oder eine Carbonylgruppe (z. B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Methylthioäthyl, Methylthiomethyl,   Dimhylammo-   äthyl, Diäthylaminoäthyl, Phenoxymethyl, Phenylthiomethyl, Methylsulfenylmethyl, Phenylsulfenylmethyl, Benzoylmethyl oder Tolylmethyl) ersetzt ist ; und eine Gruppe, in der die obigen Gruppen einen oder mehrere Substituenten, wie Cyano, Nitro, Halogen (z.B. Fluor,   Chlor oder Brom), nied. Alkoxy (z.

   B.   Methoxy, Äthoxy oder Propoxy), Alkansulfonyl und Phenylazo, beispielsweise Chlormethyl, Brommethyl, Trichloräthyl, Cyanomethyl,   p-Nitrophenyl, 2, 4, 5-Trichlorphenyl, 2, 4, 6-Trichlorphenyl,   Pentachlorphenyl, p-Methan- 
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    4- (Phenylazo)-phenyl, 2, 4-Dinitrophenyl, p-Chlorbenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl,droxy-2 (1H) -pyridon,   Dimethylhydroxylamin, Diäthylhydroxylamin, Glycolamid, 8-Hydroxychinolin, Oxim,   2-Hydroxyroethylchinolin-l-oxyd,   Methoxyacetylen, Äthoxyacetylen, tert. Butyläthinyldimethylamin, tert.

   Butyläthinyldiäthylamin, Äthyläthinyldiäthylamin, 2-Äthyl-5-(3-sulfophenyl)-isoxazoliumhydroxyd-inneren-Salz   u. dgl., verwendet werden.    b) Amid
Es können alle Säureamide, N-substituierten Säureamide und N, N-disubstituierten   Säureamide   verwen- 
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 amid oder N-Athyl-N-methylsäureamid); und ein anderes Säureamid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol od. dgl.   c)   Säureanhydrid 

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Es kann beispielsweise ein   gemischtes Anhydrid mit Dialkylphosphorsäure,   Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure, dialkylphosphoriger Säure, schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, aliphatischer Carbonsäure   (z. B.

   Pivalinsäure,   Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbutansäure, Chloressigsäure, Crotonsäure, Valeriansäure, Propionsäure, 3-Chlor-2-pentensäure, 3-Brom-2-butensäure,   Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure,   Furanessigsäure oder Thiophenessigsäure) oder einer aromatischen Carbonsäure (z. B. Benzoesäure) oder ein symmetrisches Säureanhydrid verwendet werden. 



   Die Reaktion wird in Anwesenheit einer Säure durchgeführt, wenn die Gruppe Y der Ausgangsverbindung (III) eine Gruppe ist, die unter sauren Bedingungen in eine Formylmethylengruppe übergeführt werden kann, und wird gewöhnlich in Anwesenheit einer Säure bewirkt, auch wenn die Gruppe Yeine Formylmethylengruppe ist. Geeignete Beispiele der Säure sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure oder Propionsäure. Es kann eine Mischung von zwei oder mehreren dieser Säuren verwendet werden. DieReaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, aber auch in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, n-Butanol, Wasser, Chloroform, Benzol, Dioxan oder einem andern inerten Lösungsmittel erfolgen. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können, wenn notwendig, mit einer Säure, wie einer anorganischen Säure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, Weinsäure oder Pikrinsäure, in ein Salz übergeführt werden. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel 1 : a) Eine Lösung von 6, 4 g   Äthyl-2- (4-chlorphenoxy) -acetat   und 2, 44 g Äthylformiat in 10   ml trockenem  
Tetrahydrofuran wurde tropfenweise während 30 min zu einer Mischung von 35 ml trockenem Tetra- hydrofuran und 1, 73 g 50%igemNatriumhydrid unter Eiskühlung   und Rühren   zugesetzt. Die Reaktions- temperatur wurde auf Umgebungstemperatur erhöht und die Mischung 2 h bei dieser Temperatur ge- rührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, mit 10%iger Salzsäure auf einen   p-Wert   von 4 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässeriger gesättig- ter Natriumbicarbonatlösung und wässeriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet.

   Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliertund 
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 aldehydsäureäthylester als blassgelbes Öl erhalten wurden, Kp. 110 bis 118 C/1 mm Hg.   IR-Spektrum   (Film) 1730   ern-1.   b) Eine Mischung von 2, 7 g des wie oben hergestellten 2-(4-Chlorphenoxy)-malonaldehydsäureäthylesters,
1, 5 g 3,   4-Dlhydroxyphenäthylaminhydrochlorid,   27 ml 10%ige Salzsäure und 27 ml Methanol wurde
16 h lang auf einem Ölbad am   Rückfluss   gehalten. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft.

   Dem erhaltenen Rückstand wurde Äthylacetat zugesetzt und die Nie- derschläge wur den durch Filtrieren erhalten und aus Wasser umkristallisiert, wobei 1, 0 g 1- (4-Chlor- 
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 6) 1-(3-Trifluormethylphenyl)-oxymethyl-6,7-dihydroxy-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid,
Fp.   233 bis 2350C,   
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 bis 254 C, 11)   1-   (2-Hydroxyphenyl)-oxymethyl-6, 7-dihydroxy-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, Fp. 239 bis 241 C, 12) 1-(4-Hydroxyphenyl)-thiomethyl-6,7-dihydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, amorph, 13) 1-(2-Fluorphenyl)-thiomethyl-6,7-dihydroxy-1, 2, 3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, Fp. 193bis   195 C,   
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 bis   162 C,   17) 1-(2-Chlorphenyl)-thiomethyl-6,7-dihydroxy1-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, Fp.

   249 bis   2510C,   18)   1-   (4-Fluorphenyl)-oxymethyl-6,7-dihydroxy-1, 2,3,   4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid,   Fp. 93 bis bis 95 C, 19)   1-   (2-Chlor-4-methoxyphenyl)-oxymethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid,
Fp. 215 bis   219OC,   
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   199 bis 201, 5 C, 23) 1- (3, 4, 5-Trimethoxyphenyl)-thiomethyl-6,7-dihydroxy-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, amorph, 24)   1- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-oxymethyl-6, 7-dihydroxy-l,   2,3,   4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid,  
Fp.   2270C   (Zers. ), 
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   195 bis 197 C, 26) 1-(4-Biphenylyl)-oxymethyl-6,7-dihydroxy-1, 2,3,   4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid,   Fp. 242 bis   2450C   (Zers. ), 27) 1-(4-Phenoxyphenyl)-oxymethyl-6,7-dihydroxy-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, Fp. 222 bis 223, 5 C, 
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   229 bis 231 C, 29')1-(4-Methansulfonamidophenyl)-oxymethyl-6,7-dihydroxy-1, 2,   3, 4-tetrahydroisochinolinhydroch1orid,  
Fp.   253bis255 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2,3, 4-Tetrahydroisochino1inen der allgemeinen Formel EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 Alkyl, R3 Phenyl mit 1- alkylamino, Acylamino, Arylamino, Aralkylamino, Alkansulfonamido, Benzolsulfonamido, nied. Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Acyloxy, Aralkyloxy und nied.

   Alkylendioxy, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dassein3, 4-Dihydroxyphen- äthylaminderivat der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, oder ein Salz hievon, mit einem Malonaldehydsäurederivat der allgemeinen Formel EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 ein Derivat hievon bedeuten, umgesetzt wird, wobei in Gegenwart einer Säure gearbeitet werden muss, wenn X in Formel (ni) ein Derivat der Formylmethylengruppe bedeutet, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz übergeführt wird.