CN101896498A - 将19-去甲雄-4-烯-3-酮芳构化为雌-1，3，5(10)-三烯的方法 - Google Patents

将19-去甲雄-4-烯-3-酮芳构化为雌-1，3，5(10)-三烯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及将19-去甲-雄-4-烯-3酮(式(II))芳构化为雌-1，3，5(10)-三烯(式(I))的方法。

Description

将19-去甲雄-4-烯-3-酮芳构化为雌-1，3，5(10)-三烯的方法
技术领域
本发明涉及根据方案1将19-去甲-雄-4-烯-3-酮(式(Ⅱ))芳构化为雌-1，3，5(10)-三烯(式(Ⅰ))的方法，
Figure GPA00001157248500011
方案1
其中，在式(Ⅱ)和(Ⅰ)中，各个R独立地为任何化学稳定的基团。
背景技术
本发明基于下列定义：
C n -烷基：
具有n个碳原子的一价的、直链或支链的饱和烃基团。
C n -亚烷基：
具有n个碳原子的二价的、直链或支链的饱和烃基团。
C n -烯基：
具有n个碳原子和至少一个双键的一价的、直链或支链的烃基团。
C n -炔基：
具有n个碳原子和至少一个三键的一价的、直链或支链的烃基团。
C n -环烯：
具有n个碳原子的环状单不饱和烃环。
C n -烷氧基：
其中R＝Cn-烷基的具有式-OR的直链或支链的Cn-烷基醚基团。
C n -烯氧基：
其中R＝Cn-烯基的具有式-OR的直链或支链的Cn-烯基醚基团。
C n -酰基氧基：
Cn-酰基氧基是具有式-O-C(O)-Cn-烷基的直链或支链的Cn-烷基酯基团。
一般情况下，n为1至6，优选1至4，更优选1至3。
优选的实例包括：
乙酰基氧基和丙酰基氧基。
C n -烷氧基羰基
Cn-烷氧基羰基是-C(O)-O-Cn-烷基基团。
一般情况下，n为1至6，优选1至5，更优选1至4。
C n -芳烃
Cn-芳烃是具有n个碳原子且不含杂原子的芳香环系统。
C6-芳烃是苯；C10-芳烃是萘。
C n -芳基
Cn-芳基是具有n个碳原子且不含杂原子的一价芳香环系统。
C6-芳基是苯基。C10-芳基是萘基。
C n -芳氧基：
Cn-芳氧基是具有式-O-Cn-芳基的Cn-芳基醚。
优选苯氧基。
杂原子
杂原子理解为指氧、氮或硫原子。
杂芳烃
杂芳烃是具有至少一个不同于碳的杂原子的芳香环系统。可出现的杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子。
根据本发明的单环杂芳烃具有5或6个环原子。
具有5个环原子的杂芳烃包括例如下列环：
噻吩、噻唑、呋喃、吡咯、噁唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、噁二唑、三唑、四唑和噻二唑。
具有6个环原子的杂芳烃包括例如下列环：
吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。
杂环
本发明上下文中的杂环是完全氢化的杂芳烃(完全氢化的杂芳烃＝饱和的杂环)，即具有至少一个不同于碳的杂原子的非芳香环系统。可出现的杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子。
具有5个环原子的杂环包括例如下列环：
吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷和四氢呋喃。
具有6个环原子的杂环包括例如下列环：
哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃和硫代吗啉。
不饱和杂环
具有至少一个双键的杂环，其中所述环系统不是芳烃。
杂环基
具有自由键价的杂环。
卤素
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
优选溴。
保护基团
本领域技术人员已知的基团，特别是由Protective Groups in OrganicChemistry，Third Edition，Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts中获知的基团，其在后续的反应步骤中保护官能团。
例如，Cn-烷基、Cn-烯基或Cn-炔基、Cn-烷基羰基、Cn-烷氧基羰基或三烷基甲硅烷基或杂环基环能够保护氧官能团。
三烷基甲硅烷基
三烷基甲硅烷基表示-SiR1R2R3基团，其中R1、R2、R3是3个相同或不同的Cn-烷基基团。一般情况下，n为1至6，优选1至4；特别优选的实例包括：三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
更具体地，本发明涉及根据方案2由式(IIa)的化合物制备式(Ia)的雌-1，3，5(10)-三烯的方法。
方案2
其中，在式(IIa)和(Ia)中，
R1和R2一起形成酮基，
或
R1为氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基基团，或为至少部分氟化的C1-C6-烷基基团，且
R2为氢、羟基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-酰基氧基基团；
R3和R4各自独立地为氢、卤素和/或-ORB，其中RB为氢或保护基团，
R5为甲基或乙基，且
R6-Hal为C3-C13-烷基、C3-C13-烯基或C3-C13-炔基基团，在每种情况下均至少被卤素单取代，
及其对映异构体和非对映异构体。
本发明的方法特别适用于根据方案3由通式(IIb)的化合物制备通式(Ib)的化合物
Figure GPA00001157248500041
方案3
其中，在式(IIb)和(Ib)中，
Hal2为F或Cl，且键合到雌三烯基础骨架的11β位上。
R7’和R7”一起形成酮基，
或
R7’为-ORC基团，其中RC为氢或保护基团，
R7”为C1-C4-烷基或至少部分氟化的C1-C4-烷基，
其中R7’键合到雌三烯基础骨架的17β位上且R7”键合到17α位上，以及
R6-Hal1键合到雌三烯基础骨架的7α位上，且为至少被Hal1单取代的C3-C11-烷基，其中Hal1为氯、溴或碘原子，
及其对映异构体和非对映异构体。
其中R7’和R”一起形成酮基团的式(IIb)或(Ib)的化合物在下文中分别被称为(IIb)-17-酮化合物和(Ib)-17-酮化合物，并分别总结在式(IIb-17-酮)和(Ib-17-酮)中。
Figure GPA00001157248500051
其中R7’为-ORC基团(其中RC为氢或保护基团)而且R7”为C1-C4-烷基基团或至少部分氟化的C1-C4-烷基基团的式(IIb)和(Ib)的化合物在下文中分别被称为(IIb-17β-ORC)化合物和(Ib-17β-ORC)化合物，并分别总结于式(IIb-17-β-ORC)和(Ib-17β-ORC)中。
在IIb-17β-OH化合物和Ib-17β-OH化合物中，17位的羟基以游离形式存在。
Figure GPA00001157248500052
在式(IIb-17-酮)、(Ib-17-酮)、(IIb-17β-ORC)和(Ib-17β-ORC)中，R6-Hal1和Hal2各自如方案3中所定义。
本发明的方法特别适用于根据方案4由通式(IIc)的化合物制备通式(Ic)的化合物。
Figure GPA00001157248500053
方案4
其中，在式(IIc)和(Ic)中，
R8’和R8”一起形成酮基，
或
R8’为-ORD基团，其中RD为氢或保护基团，
R8”为甲基，
i   为3至13的整数，且
Hal 为氯、溴或碘原子，
及其对映异构体和非对映异构体。
其中R8’和R8”一起形成酮基团的式(IIc)或(Ic)的化合物在下文中分别被称为(IIc)-17-酮化合物和(Ic)-17-酮化合物，并分别总结在式(IIc-17-酮)和(Ic-17-酮)中。
Figure GPA00001157248500061
其中R8’为-ORD基团(其中RD为氢或保护基团)而且R8”为甲基的式(IIc)或(Ic)的化合物在下文中分别称为(IIc-17β-ORD)化合物和(Ic-17β-ORD)化合物，并分别总结于式(IIc-17β-ORD)和(Ic-17β-ORD)中。
在IIc-17β-OH化合物和Ic-17β-OH化合物中，17位的羟基以游离形式存在。
Figure GPA00001157248500062
在式(IIb-17-酮)、(Ib-17-酮)、(IIb-17β-ORD)和(Ib-17β-ORD)中，R8”、Hal、RD和i各自如方案4中所定义。
由通式I的化合物，有可能制备具有高抗雌激素活性的化合物。
例如，WO 03/045972记载了由于将天然雌激素从其受体竞争性替代(displacement)和/或通过雌激素受体的去稳定化作用而显示出其抗雌激素活性的雌激素拮抗剂。在后者的情况下，还涉及选择性雌激素受体去稳定剂(SERD)。在这两种情况下均抑制了雌激素刺激的传导。雌激素受体的降解也可能有助于抗雌激素作用(选择性雌激素受体降解(Selective EstrogenReceptor Degradation))。
抗雌激素化合物优选仅仅具有低残留雌激素作用(如果有的话)。
本发明的芳构化尤其适用于制备WO 03/045972的化合物。
WO 03/045972尤其公开了式(Vb)的化合物。
其可以根据方案5制备：
Figure GPA00001157248500071
方案5
其中R7″、Hal2和R6-Hal1各自如方案3中所定义，且
W    为-N(R7)-，其中R7为氢或C1-C4-烷基基团，
X    为-(CH2)q-，其中q＝0或1至12的整数，
Y    为X和Z之间的直接的键，或为-SOn-基团，其中n＝0、1或2，
Z    为至少部分地被氟化的直链或支链C1-C7-亚烷基基团，
E    为-CF3或为五氟苯基。
因此，式(Ib-17-酮)的化合物可先用式H-W-X-Y-Z-E的胺进行胺化，以得到式(Vb-酮)的化合物。然后，式(Vb-酮)的化合物在亲核烷基化反应中在17位转化，以得到式(Vb)的化合物。
可选地且优选地，式(Ib-17-酮)的化合物首先通过在17位的亲核烷基化反应转化成式(Ib-17β-OH)的化合物。随后，将式(Ib-17β-OH)的化合物用式H-W-X-Y-Z-E的胺进行胺化，以得到式(Vb)的化合物。
在各个情况下，都能够通过常用的烷基化试剂例如Grignard试剂(Cn-烷基-Mg-Hal)或烷基锂化合物(Cn-烷基-Li)引入17α位的烷基。
根据本发明的方法特别有利于制备化合物AE1：
Figure GPA00001157248500081
该化合物同样在WO 03/045972中第一次记载。
优选的AE1型化合物(式(Vc)的化合物)可以根据方案6制备。
Figure GPA00001157248500082
方案6
其中
i    为3至13的整数，
Hal  为氯、溴或碘原子，
R8″ 为甲基，
R7   为C1-C4-烷基基团，
j    为1至10的整数，且
m    为1至5的整数。
因此，式(Ic-17-酮)的化合物能够首先与通式(Ⅳ)的α-烷基(胺)-ω-全氟(烷基)烷烃反应，以得到式(Vc-酮)的化合物。然后，式(Vc-酮)的化合物在亲核烷基化反应中在17位转化，以得到式(Vc)的化合物。
可选地且优选地，式(Ic-17-酮)的化合物首先通过在17位的亲核烷基化反应转化成式(Ic-17β-OH)的化合物。然后，将式(Ic-17β-OH)的化合物用通式(Ⅳ)的α-烷基(胺)-ω-全氟(烷基)烷烃胺化，以得到式(Vc)的化合物。
在各个情况下，都能够通过常用的烷基化试剂例如Grignard试剂(甲基-MgHal)或甲基锂引入17α位的甲基。
A环的芳构化的可能的途径公开于WO 99/33855中：
Figure GPA00001157248500091
方案7
根据现有技术，A环在部分步骤b)中通过CuBr2-介导的氧化芳构化。
根据WO 99/33855的部分步骤b)的实施的一个缺点是，在目前已知的反应条件下，后续的反应形成溴化副产物，其降低了式(Ⅰ)的化合物的产率并且难以从产品中除去。
一个实例是下列副反应/后续反应：
Figure GPA00001157248500092
方案8
溴化产物是不期望的杂质，且必须随后在合成中除去——通过复杂的色谱或是通过中间产物或活性成分的重复结晶。
文献(WO 2007/049672和Steroids 1994，vol.59，p.621ff.)公开了可以用不同量的CuBr2进行类似的通式类型(Ⅱ)的甾体系统至通式类型(Ⅰ)的甾体系统的氧化。
WO 02/32922中还记载了后续反应或副反应。为了使溴化反应最小化，提出了加入乙酸酐的方法。
然而，根据WO 02/32922的方法具有下列缺点：
●必须与多于2个当量的(2个当量＝化学计量)CuBr2进行反应，即，没有采用空气氧化，因此该方法变得成本高，
●没有形成理想的“游离酚”，而是形成了3-乙酸盐。随后该3-乙酸盐必须在进一步的反应步骤中被水解成期望的产物。
●大量Cu盐的去除需要进一步的步骤。
在该现有技术的基础上，本发明的目的是提供制备通式(Ⅰ)的化合物的方法，其能够抑制溴化副产物或后续产物的形成，特别是为了提高产率、为了避免额外的纯化步骤、且为了降低得到的含铜废水的量。
具体而言，应该避免式(I-n)的溴化副产物：
其中各个R独立地为任何化学稳定的基团。
例如，在制备式(Ia)的化合物中应形成最小量的式(Ia-n)的副产物，在式(Ib)的化合物的情况中应形成最小量的式(Ib-n)的副产物，并且在式(Ic)的化合物的情况中应形成最小量的式(Ic-n)的副产物。
Figure GPA00001157248500102
其中，R1、R2、R3、R4和R5各自如式(Ia)中所定义。
Figure GPA00001157248500103
其中R7′、R7″、R6-Hal1和Hal2各自如式(Ib)中所定义。
Figure GPA00001157248500111
其中i、R8′、R8″和Hal各自如式(Ic)中所定义。
此外，CuBr2应以不超过化学计量的量使用。
该方法应优选通过加入酸来加速，由此，即使使用亚化学剂量的CuBr2也能得到基本上完全至完全的转化。
同样，氧化优选与空气氧化组合进行。
本发明的目的通过在至少一种富电子的、不饱和的有机添加剂的存在下进行环A的CuBr2-介导的芳构化来实现。
适合的富电子的、不饱和的有机添加剂是具有通式(Z)的物质：
Figure GPA00001157248500112
其中
R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基或C2-C6-烯氧基基团或C6-芳基环或C6-芳氧基环，条件是R1、R2、R3、R4中的至少一个基团不是氢，
或
R1和R2，与双键的碳原子一起形成任选地被羟基、C1-C6-烷氧基基团和/或C1-C6-烷基基团单取代或相同地或不同地多取代的C6-芳烃、C3-C7-环烯基、单环杂芳烃或不饱和杂环，其任选地额外地被R3和R4取代，其中R3和R4各自独立地为C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基或C2-C6-烯氧基基团或C6-芳基环或C6-芳氧基环。
优选地，R1和R2形成被C1-C6-烷氧基多取代的C6-芳烃。
添加剂的该优选亚群包括作为特别优选的添加剂的1，3，5-三甲氧基苯和1，3-二甲氧基苯。
优选地，R1和R2也形成不饱和的环烯烃。
添加剂的该优选亚群包括作为特别优选的添加剂的环己烯。
优选地，R1和R2也形成含氧的不饱和杂环。
添加剂的该优选亚群包括作为特别优选的添加剂的二氢呋喃。
相对于所使用的甾类化合物，使用0.1-3当量的富电子的不饱和添加剂，优选0.5-2.0当量，更优选1当量。
通常，该甾类化合物与适量的CuBr2和LiBr一起反应。其在极性的非质子溶剂中进行，优选乙腈或丙腈。
1当量的甾类化合物与0.1-2.0当量的CuBr2和0.1-5.0当量的LiBr反应。优选使用0.5-1.3当量的CuBr2和0.5-3.0当量的LiBr。特别优选使用0.5当量的CuBr2和1.0当量的LiBr。
此外，加入适量的具有通式H+R-的酸，其中R-可以为Hal-、-SO2-烷基、-SO2-芳基。
优选甲磺酸。
释放酸的添加剂也是适合的，例如三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷，其分别释放HBr和HCl。
以0.1-2.0当量的量加入所述酸，优选0.2-0.6当量。
对于反应物的完全氧化，随后使空气(优选氮和氧的混合物)通过反应混合物，直至转化完成。
该方法可以在不同温度下进行，优选在+10℃和+50℃之间的范围内进行。
富电子的不饱和有机添加剂防止了甾类化合物的溴化。
在实施例1的反应混合物中，例如通过HPLC分析，可监测4-溴-1-3-二甲氧基苯的形成和1，3-二甲氧基苯的减少。因此，很明显，由于两种富电子的芳烃(甾体苯酚对1，3-二甲氧基苯)对于溴化的不同的反应性，更具反应性的1，3-二甲氧基苯首先被溴化(参见方案9)，而不期望的甾体芳烃系统的溴化被抑制。在该反应混合物中期望的甾体产物是稳定的。
方案9
在文献中，目前还没有使用CuBr2并在富电子的不饱和添加剂的存在下进行通式类型(Ⅱ)的甾体系统的芳构化的先例。
在这种情况下，该反应可以通过加入酸并与空气氧化组合来加速。
实施例
实施例1：
由7-α-(5-氯戊基)-11-β-氟-3-羟基雌-4-烯-3，17-二酮(Ⅱ-1)合成7-α-(5-氯戊基)-11-β-氟-3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(I-1)
Figure GPA00001157248500131
方案10
将10.37g(26.26mmol)的-α-(5-氯戊基)-11-β-氟-3-羟基雌-4-烯-3，17-二酮与3.42ml(26.26mmol)的1，3-二甲氧基苯一起初始地加入52ml丙腈中。在室温下，向其中加入2.93g(13.13mmol)的CuBr2和2.28g(26.26mmol)的LiBr在52ml丙腈中的溶液。将由70体积％的氮和30体积％的氧组成的混合物通过该反应混合物。将反应混合物加热至40℃，并在2小时内与0.85ml(13.13mmol)的甲磺酸在45ml丙腈中的溶液混合。搅拌该混合物直至完成转化(大约4小时)。
然后，通过加入40ml的20％K2HPO4水溶液骤冷(quench)反应混合物。在持续的搅拌中检测pH值，并如果适宜的话，调节至pH＝7。将悬浮液过滤通过Celite覆盖的压力过滤器，将其用约120ml的甲苯洗涤，以将其与其他物质分离。在去除水相之后，将有机相用在100ml水中的包含10g依地酸钠和1g氢氧化钠的溶液提取两次以去除铜。将产物溶液完全浓缩。分离15.51g粗产物。根据HPLC(Prontosil C18-ace-EPS；1ml/min水/ACN+0.1％HCOOH；215nm)获得的粗产物的组成：82.5％的I-1、0.0％的I-2、17.5％的其他。
使用II-1在小反应规模下筛选反应条件和清除剂
在所述方法的开发中，首先在仅100mg的-α-(5-氯戊基)-11-β-氟-3-羟基雌-4-烯-3，17-二酮的小规模下研究了大量的反应条件和可能的清除剂。在此反应规模下，在与环境空气接触的情况下即使在开口的螺旋盖瓶中简单地搅拌也足以引起氧化，而不需要特别地引入氧。在下述的筛选实验中，这导致比最终方法更长的反应时间，虽然这使得可以更好地观察反应过程。即使通过这些小规模下的筛选实验，也能清楚地显示通过加入1，3-二甲氧基苯对次要化合物的抑制。例如，由此再现两个实验的结果。在上文中详述的条件下，通过持续取出HPLC样品(100％方法)，进行加入(反应1：表1、图1)和不加入(反应2：表2、图2)1，3-二甲氧基苯的反应特征的比较。
对于反应1和反应2，将100mg(0.25mmol)的-α-(5-氯戊基)-11-β-氟-3-羟基雌-4-烯-3，17-二酮、28mg(0.13mmol)的CuBr2、22mg(0.25mmol)的LiBr初始加入1.5ml丙腈中，与16μl(0.25mmol)的甲磺酸混合，并在开口的容器中搅拌。将反应1进一步与99μl(0.75mmol)的1，3-二甲氧基苯混合。在给定的时间取HPLC样品。分析结果再现于下表中：
表1：反应1的HPLC数据
反应时间(小时) I-1         II-1        I-1-n      其他
[h]            [％]        [％]        [％]       [％]
0h             36.5        59.7        0.0        3.8
1h             62.0        34.1        0.0        3.9
2h             76.3        19.1        0.0        4.6
4h             92.7        3.2         0.0        4.1
8h             95.8        0.2         0.6        3.4
12h            95.5        0.0         1.0        3.5
16h            95.2        0.0         1.6        3.2
20h            94.4        0.0         1.8        3.8
36h            93.3        0.0         2.8        3.8
表2：反应2的HPLC数据
反应时间(小时)I-1         II-1    I-1-n   其他
[h]           [％]        [％]    [％]    [％]
0h            32.9        64.0    0.0     3.2
1h            58.3        40.0    0.0     1.7
2h            73.4        23.4    0.0     3.2
4h            90.0        5.7     0.2     4.1
8h            91.5        0.0     3.4     5.1
12h           82.0        0.0     14.1    3.9
16h           67.4        1.2     29.2    2.2
36h           44.2        0.0     52.9    2.9
实施例2：
由4-雌烯-3，17-二酮(II-2)合成8-α-雌酮(I-2)
Figure GPA00001157248500151
方案11
在开口的8ml瓶中，在室温下将69mg(0.25mmol)的4-雌烯-3，17-二酮(II-2)在1.5m丙腈中的溶液加入到33mg(0.14mmol)的CuBr2和28g(0.32mmol)的LiBr中，并振摇2分钟。然后加入0.5ml的4.9mg(0.05mmol)甲磺酸在丙腈中的溶液和0.2ml的70mg(0.51mmol)的1，3-二甲氧基苯在丙腈中的溶液。在开口状态下振摇反应容器，即将反应混合物与环境空气接触，并取HPLC样品。8小时后，通过HPLC(Phenomenex Synergi Polar-RP 4μ；1ml/min水/ACN+0.1％HCOOH；220nm)获得的反应混合物的组成：91.7％的I-2、1.8％的II-2、6.5％的其他。
实施例3：
由11-α-乙酰基氧基雌-4-烯-3，17-二酮(II-3)合成11-α-乙酰基氧基-3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(I-3)
Figure GPA00001157248500161
方案12
在开口的8ml瓶中，在室温下将84mg(0.25mmol)的11-α-乙酰基氧基雌-4-烯-3，17-二酮(II-3)在1.5ml丙腈和1.5ml二氯甲烷中的溶液加入到33mg(0.14mmol)的CuBr2和28mg(0.32mmol)的LiBr中，并振摇2分钟。然后加入0.5ml的4.9mg(0.05mmol)甲磺酸在丙腈中的溶液和0.2ml的70mg(0.51mmol)的1，3-二甲氧基苯在丙腈中的溶液。在开口状态下振摇反应容器，即将反应混合物与环境空气接触，并取HPLC样品。6小时后，通过HPLC(Phenomenex Synergi Polar-RP 4μ；1ml/min水/ACN+0.1％HCOOH；220nm)获得的反应混合物的组成：93.1％的I-3、0.0％的II-3、6.9％的其他。
实施例4：
自11-β-氟代雌-4-烯-3，17-二酮(II-4)合成11-β-氟-3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(I-4)
Figure GPA00001157248500162
方案13
在开口的8ml瓶中，在室温下将74mg(0.25mmol)的11-β-氟代雌-4-烯-3，17-二酮(II-4)在1.5ml丙腈中的溶液加入到33mg(0.14mmol)的CuBr2和28mg(0.32mmol)的LiBr中，并振摇2分钟。然后加入0.5ml的4.9mg(0.05mmol)甲磺酸在丙腈中的溶液和0.2ml的70mg(0.51mmol)的1，3-二甲氧基苯在丙腈中的溶液。在开口状态下振摇反应容器，即将反应混合物与环境空气接触，并取HPLC样品。在18小时时通过HPLC(Phenomenex SynergiPolar-RP 4μ；1ml/min水/ACN+0.1％HCOOH；220nm)获得的反应混合物的组成：78.0％的I-4、6.8％的II-4、15.2％的其他。
实施例5：
自17-β-乙酰氧基-4-雌烯-3-酮(I-5)合成17-β-乙酰氧基-1，3，5(10)-雌三烯-3-醇(II-5)
Figure GPA00001157248500171
方案14
在开口的8ml瓶中，在室温下将80mg(0.25mmol)的17-β-乙酰氧基-4-雌烯-3-酮(II-5)在1.5ml丙腈中的溶液加入到33mg(0.14mmol)的CuBr2和28mg(0.32mmol)的LiBr中，并振摇2分钟。然后加入0.5ml的4.9mg(0.05mmol)甲磺酸在丙腈中的溶液和0.2ml的70mg(0.51mmol)的1，3-二甲氧基苯在丙腈中的溶液。在开口状态下振摇反应容器，即将反应混合物与环境空气接触，并取HPLC样品。18小时后，通过HPLC(Phenomenex SynergiPolar-RP 4μ；1ml/min水/ACN+0.1％HCOOH；220nm)获得的反应混合物的组成：85.4％的I-5、2.1％的II-5、87.5％的其他。
附图说明
图1
对表1中反应1的HPLC数据的图解说明。在36小时的观察期中，没有观察到显著的反应产物I-1分解为溴化副产物I-1-n。
-◆-＝I-1；
-■-＝II-2；
-▲-＝I-1-n，
-x-＝其他
图2
对表2中反应2的HPLC数据的图解说明。在36小时的观察期中，观察到显著的反应产物I-1分解为溴化副产物I-1-n。
-◆-＝I-1；
-■-＝II-2；
-▲-＝I-1-n，
-x-＝其他

Claims (11)

1.CuBr2-介导的将通式(II)的19-去甲雄-4-烯-3-酮芳构化为通式I的雌-1，3，5(10)-三烯的方法：
Figure FPA00001157248400011
其中，在式(II)和式(I)中，各个R独立地为任何化学稳定的基团，其特征在于，所述芳构化在至少一种具有通式(Z)的富电子的、不饱和有机添加剂的存在下进行：
Figure FPA00001157248400012
其中
R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基或C2-C6-烯氧基或C6-芳基环或C6-芳氧基环，条件是R1、R2、R3、R4中的至少一个基团不是氢，
或
R1和R2，与双键的碳原子一起形成任选地被羟基、C1-C6-烷氧基基团和/或C1-C6-烷基基团单取代或相同地或不同地多取代的C6-芳烃、C3-C7-环烯基、单环杂芳烃或不饱和杂环，其任选地额外地被R3和R4取代，其中R3和R4各自独立地为C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基或C2-C6-烯氧基基团、或C6-芳基环或C6-芳氧基环，
及其对映异构体和非对映异构体。
2.如权利要求1所述的方法，用于自式(IIa)的化合物制备式(Ia)的雌-1，3，5(10)-三烯：
Figure FPA00001157248400021
其中
R1和R2一起形成酮基，
或
R1为氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基基团，或为至少部分地被氟化的C1-C6-烷基基团，且
R2为氢、羟基、C1-C6-烷氧基基团或C1-C6-酰基氧基基团；
R3和R4各自独立地为氢、卤素和/或-ORB，其中RB为氢或保护基团，
R5为甲基或乙基基团，且
R6-Hal为C3-C13-烷基、C3-C13-烯基或C3-C13-炔基，在每种情况下均至少被卤素单取代，
及其对映异构体和非对映异构体。
3.如权利要求1所述的方法，用于自通式(IIb)的化合物制备通式(Ib)的化合物：
Figure FPA00001157248400022
其中
Hal2为F或Cl，且键合到雌三烯基础骨架的11β位上，
R7’和R7”一起形成酮基，
或
R7’为-ORC基团，其中RC为氢或保护基团，
R7”为C1-C4-烷基基团或至少部分地被氟化的C1-C4-烷基基团，其中R7’键合到雌三烯基础骨架的17β位上且R7”键合到17α位上，以及
R6-Hal1键合到雌三烯基础骨架的7α位上，且为至少被Hal1单取代的C3-C11-烷基基团，其中Hal1为氯、溴或碘原子，
及其对映异构体和非对映异构体。
4.如权利要求1所述的方法，用于自通式(IIc)的化合物制备通式(Ic)的化合物：
Figure FPA00001157248400031
其中
R8′和R8″一起形成酮基，
或
R8′为-ORD基团，其中RD为氢或保护基团，
R8″为甲基，
i为3至13的整数，且
Hal为氯、溴或碘原子，
及其对映异构体和非对映异构体。
5.如权利要求1-4之一所述的方法，其中所用的添加剂为1，3，5-三甲氧基苯和/或1，3-二甲氧基苯。
6.如权利要求1-4之一所述的方法，其中所用的添加剂为环己烯。
7.如权利要求1-4之一所述的方法，其中所用的添加剂为二氢呋喃。
8.制备通式(Vb)的化合物的方法，包括下列部分步骤：
a)如权利要求3或从属于权利要求3的权利要求4-7之一所述，将通式(IIb-17-酮)的化合物芳构化为通式(Ib-17-酮)的化合物
Figure FPA00001157248400041
b)将通式(Ib-17-酮)的化合物与式H-W-X-Y-Z-E的胺反应
Figure FPA00001157248400042
c)亲核地烷基化式(Vb-17-酮)的化合物的17位，以得到式(Vb)的化合物
Figure FPA00001157248400043
其中Hal2、R6-Hal1和R7″各自如权利要求3中所定义，
且
W为-N(R7)-，其中R7为氢或C1-C4-烷基基团，
X为-(CH2)q-，其中q＝0或1至12的整数，
Y为X和Z之间的直接的键，或为-SOn-基团，其中n＝0、1或2，
Z为至少部分地被氟化的直链或支链C1-C7-亚烷基基团，
E为-CF3或为五氟苯基。
9.制备通式(Vb)的化合物的方法，包括下列部分步骤：
a)如权利要求3或从属于权利要求3的权利要求4-7之一所述，将通式(IIb-17-酮)的化合物芳构化为通式(Ib-17-酮)的化合物
Figure FPA00001157248400051
b)亲核地烷基化式(Ib-17-酮)的化合物的17位，以得到式(Ib-17β-OH)的化合物
Figure FPA00001157248400052
c)将通式(Ib-17β-OH)的化合物与式H-W-X-Y-Z-E的胺反应，以得到式(Vb)的化合物；
Figure FPA00001157248400053
其中Hal2、R6-Hal1和R7″各自如权利要求3中所定义，
且
W为-N(R7)-，其中R7为氢或C1-C4-烷基基团，
X为-(CH2)q-，其中q＝0或1至12的整数，
Y为X和Z之间的直接的键，或为-SOn-基团，其中n＝0、1或2，
Z为至少部分地被氟化的直链或支链C1-C7-亚烷基，
E为-CF3或为五氟苯基。
10.制备通式(Vc)的化合物的方法，包括下列部分步骤：
a)如权利要求4或从属于权利要求4的权利要求5-7之一所述，将通式(IIc-17-酮)的化合物芳构化为通式(Ic-17-酮)的化合物
Figure FPA00001157248400061
b)然后，将通式(Ic-17-酮)的化合物与通式(IV)的α-烷基(胺)-ω-全氟(烷基)烷烃反应，以得到通式(Vc-酮)的化合物
c)亲核地甲基化式(Vc-17-酮)的化合物的17位，以得到式(Vc)的化合物
Figure FPA00001157248400063
其中
R8″为甲基，
i为3至13的整数，且
Hal为氯、溴或碘原子，
R7为C1-C4-烷基基团，
j为1至10的整数，且
m为1至5的整数。
11.制备通式(Vc)的化合物的方法，包括下列部分步骤：
a)如权利要求4或从属于权利要求4的权利要求5-7之一所述，将通式(IIc-17-酮)的化合物芳构化为通式(Ic-17-酮)的化合物
Figure FPA00001157248400071
b)然后，亲核地甲基化式(Ic-17-酮)的化合物的17位，以得到式(Ic-17β-OH)的化合物
Figure FPA00001157248400072
c)然后，将通式(Ic-17β-OH)的化合物与通式(IV)的α-烷基(胺)-ω-全氟(烷基)烷烃反应，以得到通式(Vc)的化合物；
Figure FPA00001157248400073
其中
R8″为甲基，
i为3至13的整数，且
Hal为氯、溴或碘原子，
R7为C1-C4-烷基基团，
j为1至10的整数，且
m为1至5的整数。
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