KR20100096165A - １９―노르―안드로스트―４―엔―３―온의 에스트라―１，３，５〔１０〕―트리엔으로의 방향족화 방법 - Google Patents

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외르크 그리스
아르민 쉬쯔
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바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 19-노르-안드로스트-4-엔-3-온 (화학식 II)을 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 (화학식 I)으로 방향족화하는 방법에 관한 것이다.

Description

１９―노르―안드로스트―４―엔―３―온의 에스트라―１，３，５〔１０〕―트리엔으로의 방향족화 방법 {METHOD FOR THE AROMATIZATION OF 19-NOR-ANDROST-4-EN-3-ONES INTO ESTRA-1,3,5(10)-TRIENES}
본 발명은 반응식 1에 따라 19-노르-안드로스트-4-엔-3-온 (화학식 II)을 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 (화학식 I)으로 방향족화하는 방법에 관한 것이다.
<반응식 1>
Figure pct00001
상기 식 중, 화학식 II 및 I에서 각각의 R은 독립적으로 임의의 화학적으로 안정한 라디칼이다.
본 발명은 다음과 같은 정의를 기초로 한다:
C n -알킬:
n개의 탄소 원자를 갖는, 1가의 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼.
C n -알킬렌:
n개의 탄소 원자를 갖는, 2가의 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼.
C n -알케닐:
n개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 이중 결합을 갖는, 1가의 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼.
C n -알키닐:
n개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는, 1가의 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼.
C n -시클로알켄:
n개의 탄소 원자를 갖는, 시클릭 단일불포화 탄화수소 고리.
C n -알콕시:
화학식 -OR (여기서 R = Cn-알킬)인, 직쇄 또는 분지형 Cn-알킬 에테르 라디칼.
C n -알켄옥시:
화학식 -OR (여기서, R = Cn-알케닐)인, 직쇄 또는 분지형 Cn-알케닐 에테르 라디칼.
C n -아실옥시:
Cn-아실옥시는 화학식 -O-C(O)-Cn-알킬인, 선형 또는 분지형 Cn-알킬 에스테르 라디칼이다. 일반적으로, n은 1 내지 6이고, 바람직하게는 1 내지 4이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3이다. 바람직한 예에는 아세틸옥시 및 프로파노일옥시가 포함된다.
C n -알킬옥시카르보닐:
Cn-알킬옥시카르보닐은 -C(O)-O-Cn-알킬기이다. 일반적으로, n은 1 내지 6이고, 바람직하게는 1 내지 5이며, 보다 바람직하게는 1 내지 4이다.
C n -방향족 화합물:
Cn-방향족 화합물은 헤테로원자 없이 n개의 탄소 원자를 갖는 방향족 고리 시스템이다. C6-방향족 화합물은 벤젠이고; C10-방향족 화합물은 나프탈렌이다.
C n -아릴:
Cn-아릴은 헤테로원자 없이 n개의 탄소 원자를 갖는 1가의 방향족 고리 시스템이다. C6-아릴은 페닐이다. C10-아릴은 나프틸이다.
C n -아릴옥시:
Cn-아릴옥시는 화학식 -O-Cn-아릴인 Cn-아릴 에테르이다. 바람직한 것은 페닐옥시이다.
헤테로원자:
헤테로원자는 산소, 질소 또는 황 원자를 의미하는 것으로 이해된다.
헤테로방향족 화합물:
헤테로방향족 화합물은 탄소 이외에 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 고리 시스템이다. 있을 수 있는 헤테로원자로는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자가 있다.
본 발명에 따른 모노시클릭 헤테로방향족 화합물은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다.
5개의 고리 원자를 갖는 헤테로방향족 화합물에는, 예를 들어 티오펜, 티아졸, 푸란, 피롤, 옥사졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 테트라졸 및 티아디아졸 고리가 포함된다.
6개의 고리 원자를 갖는 헤테로방향족 화합물에는, 예를 들어 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진 고리가 포함된다.
헤테로사이클:
본 발명에 있어서 헤테로사이클은 완전히 수소화된 헤테로방향족 화합물 (완전히 수소화된 헤테로방향족 화합물 = 포화된 헤테로사이클), 즉 탄소 이외에 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 비방향족 고리 시스템을 말한다. 있을 수 있는 헤테로원자로는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자가 있다.
5개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클에는, 예를 들어 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘 및 테트라히드로푸란 고리가 포함된다. 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클에는, 예를 들어 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란 및 티오모르폴린 고리가 포함된다.
불포화된 헤테로사이클:
적어도 하나의 이중 결합을 갖고, 이때 고리 시스템이 방향족이 아닌 헤테로사이클.
헤테로시클릴:
자유 결합 원자가를 갖는 헤테로사이클.
할로겐:
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 바람직한 것은 브롬이다.
보호기:
특히 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts]으로부터 당업자에게 공지되어 있는 기로, 이는 후속 반응 단계에서 관능기를 보호한다. 예를 들어, Cn-알킬, Cn-알케닐 또는 Cn-알키닐 라디칼, Cn-알킬카르보닐, Cn-알킬옥시카르보닐 또는 트리알킬실릴 라디칼 또는 헤테로시클릴 고리는 산소 관능을 보호할 수 있다.
트리알킬실릴:
트리알킬실릴 라디칼은 -SiR1R2R3 기 (여기서, R1, R2, R3은 3개의 동일하거나 상이한 Cn-알킬 라디칼임)를 나타낸다. 일반적으로, n은 1 내지 6이고, 바람직하게는 1 내지 4이며; 특히 바람직한 예에는 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴이 포함된다.
본 발명은 보다 특히, 반응식 2에 따라 화학식 IIa의 화합물로부터 화학식 Ia의 에스트라-1,3,5(10)-트리엔, 및 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
<반응식 2>
Figure pct00002
상기 식 중, 화학식 IIa 및 Ia에서
R1 및 R2는 함께 케토기를 형성하거나,
또는
R1은 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐 라디칼이거나, 또는 적어도 부분적으로 불화된 C1-C6-알킬 라디칼이고,
R2는 수소, 히드록실, C1-C6-알콕시 라디칼 또는 C1-C6-아실옥시 라디칼이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및/또는 -ORB (여기서, RB는 수소 또는 보호기임)이고,
R5는 메틸 또는 에틸 라디칼이고,
R6-Hal은 C3-C13-알킬, C3-C13-알케닐 또는 C3-C13-알키닐 라디칼이고, 이는 각각의 경우에서 할로겐에 의해 적어도 단일치환된다.
본 발명에 따른 방법은 반응식 3에 따라 화학식 IIb의 화합물로부터 화학식 Ib의 화합물, 및 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 제조하는데 특히 적합하다.
<반응식 3>
Figure pct00003
상기 식 중, 화학식 IIb 및 Ib에서
Hal2는 F 또는 Cl이고, 에스트라트리엔 기재 골격의 11β 위치에 결합되며,
R7' 및 R7''은 함께 케토기를 형성하거나,
또는
R7'은 -ORC 기 (여기서, RC는 수소 또는 보호기임)이고,
R7''은 C1-C4-알킬 라디칼이거나 또는 적어도 부분적으로 불화된 C1-C4-알킬 라디칼이고, 이때 R7'은 에스트라트리엔 기재 골격의 17β 위치, R7''은 17α 위치에 결합되고,
R6-Hal1은 에스트라트리엔 기재 골격의 7α 위치에 결합되고, Hal1 (여기서, Hal1은 염소, 브롬 또는 요오드 원자임)에 의해 적어도 단일치환된 C3-C11-알킬 라디칼이다.
R7' 및 R7''이 함께 케토기를 형성하는 화학식 IIb 또는 Ib의 화합물을 이하에서는 각각 (IIb)-17-케토 화합물 및 (Ib)-17-케토 화합물이라 부르고, 각각 화학식 (IIb-17-케토) 및 (Ib-17-케토)라 약칭한다.
Figure pct00004
R7'이 -ORC 기 (여기서, RC는 수소 또는 보호기임)이고, R7''이 C1-C4-알킬 라디칼 또는 적어도 부분적으로 불화된 C1-C4-알킬 라디칼인 화학식 IIb 및 Ib의 화합물은 이하에서 각각 (IIb-17β-ORC) 화합물 및 (Ib-17β-ORC) 화합물이라 부르고, 각각 화학식 (IIb-17β-ORC) 및 (Ib-17β-ORC)라 약칭한다. IIb-17β-OH 화합물 및 Ib-17β-OH 화합물에서, 17 위치의 히드록실기는 유리 형태로 존재한다.
Figure pct00005
화학식 (IIb-17-케토), (Ib-17-케토), (IIb-17β-ORC) 및 (Ib-17β-ORC)에서, R6-Hal1 및 Hal2는 각각 반응식 3에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 방법은 반응식 4에 따라 화학식 IIc의 화합물로부터 화학식 Ic의 화합물, 및 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 제조하는데 매우 특히 적합하다.
<반응식 4>
Figure pct00006
상기 식 중, 화학식 IIc 및 Ic에서
R8' 및 R8''은 함께 케토기를 형성하거나
또는
R8'은 -ORD 기 (여기서, RD는 수소 또는 보호기임)이고,
R8''은 메틸기이고,
i는 3 내지 13의 정수이고,
Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다.
R8' 및 R8''이 함께 케토기를 형성하는 화학식 IIc 또는 Ic의 화합물을 이하에서는 각각 (IIc)-17-케토 화합물 및 (Ic)-17-케토 화합물이라 부르고, 각각 화학식 (IIc-17-케토) 및 (Ic-17-케토)라 약칭한다.
Figure pct00007
R8'이 -ORD 기 (여기서, RD는 수소 또는 보호기임)이고, R8''은 메틸기인 화학식 IIc 또는 Ic의 화합물은 이하에서 각각 (IIc-17β-ORD) 화합물 및 (Ic-17β-ORD) 화합물이라 부르고, 각각 화학식 (IIc-17β-ORD) 및 (Ic-17β-ORD)라 약칭한다. IIc-17β-OH 화합물 및 Ic-17β-OH 화합물에서, 17 위치의 히드록실기는 유리 형태로 존재한다.
Figure pct00008
화학식 (IIb-17-케토), (Ib-17-케토), (IIb-17β-ORD) 및 (Ib-17β-ORD)에서, R8'', Hal, RD 및 i는 각각 반응식 4에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물로부터, 항에스트로겐 활성이 높은 화합물을 제조하는 것이 가능하다. 예를 들어, WO 제03/045972호는 천연 에스트로겐의 수용체로부터 천연 에스트로겐의 경쟁 이탈에서 기인하고/하거나 에스트로겐 수용체의 불안정화를 통해 항에스트로겐 활성을 나타내는 에스트로겐 길항제를 기술한다. 후자의 경우에는, 또한 선택적 에스트로겐 수용체 불안정화제 (SERD)가 참고된다. 둘 모두의 경우에서, 에스트로겐성 자극의 전이는 억제된다. 에스트로겐 수용체의 분해 또한 항에스트로겐 작용에 기여할 수 있다 (선택적 에스트로겐 수용체 분해).
항에스트로겐 화합물은, 존재한다면, 바람직하게는 단지 낮은 잔여의 에스트로겐 작용을 갖는다.
본 발명의 방향족화는 특히 WO 제03/045972호의 화합물을 제조하는데 적합하다.
WO 제03/045972호는 특히 화학식 Vb의 화합물을 개시한다. 이는 반응식 5에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00009
상기 식 중, R7'', Hal2 및 R6-Hal1은 각각 반응식 3에서 정의한 바와 같고,
W는 -N(R7)- (여기서, R7은 수소 또는 C1-C4-알킬 라디칼임)이고,
X는 -(CH2)q- (여기서, q = 0 또는 1-12의 정수임)이고,
Y는 X 및 Z 사이의 직접 결합이거나, 또는 -SOn- 기 (여기서, n = 0, 1 또는 2)이고,
Z는 적어도 부분적으로 불화된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7-알킬렌 라디칼이고,
E는 -CF3이거나 또는 펜타플루오로페닐이다.
이에 따라, 화학식 (Ib-17-케토)의 화합물을 먼저 화학식 H-W-X-Y-Z-E의 아민으로 아민화하여 화학식 (Vb-케토)의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 (Vb-케토)의 화합물을 17 위치에서의 친핵성 알킬화 반응에 의해 전환시켜 화학식 Vb의 화합물을 수득한다.
별법으로 그리고 바람직하게는, 화학식 (Ib-17-케토)의 화합물을 먼저 17 위치에서의 친핵성 알킬화 반응에 의해 화학식 (Ib-17β-OH)의 화합물로 전환시킨다. 이어서, 화학식 (Ib-17β-OH)의 화합물을 화학식 H-W-X-Y-Z-E의 아민에 의해 아민화하여 화학식 Vb의 화합물을 수득한다.
17α 위치의 알킬기는 각각의 경우에서 통상의 알킬화 시약, 예를 들어 그리냐드 (Grignard) 시약 (Cn-알킬-Mg-Hal) 또는 알킬리튬 화합물 (Cn-알킬-Li)에 의해 도입될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 화합물 AE1을 제조하는데 특히 유익하다:
Figure pct00010
이 화합물도 마찬가지로 WO 제03/045972호에 처음 기술되었다.
AE1 유형의 바람직한 화합물 (화학식 Vc 화합물)은 반응식 6에 따라 제조할 수 있다:
<반응식 6>
Figure pct00011
상기 식 중,
i는 3 내지 13의 정수이고,
Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고,
R8''은 메틸기이고,
R7은 C1-C4-알킬 라디칼이고,
j는 1 내지 10의 정수이고,
m은 1 내지 5의 정수이다.
이에 따라, 화학식 (Ic-17-케토)의 화합물을 먼저 화학식 IV의 α-알킬(아민)-ω-퍼플루오로(알킬)알칸과 반응시켜 화학식 (Vc-케토)의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 (Vc-케토)의 화합물을 17 위치에서의 친핵성 알킬화 반응에 의해 전환시켜 화학식 Vc의 화합물을 수득한다.
별법으로 그리고 바람직하게는, 화학식 (Ic-17-케토)의 화합물을 먼저 17 위치에서의 친핵성 알킬화 반응에 의해 화학식 (Ic-17β-OH)의 화합물로 전환시킨다. 이어서, 화학식 (Ic-17β-OH)의 화합물을 화학식 IV의 α-알킬(아민)-ω-퍼플루오로(알킬)알칸에 의해 아민화하여 화학식 Vc의 화합물을 수득한다.
17α 위치의 메틸기는 각각의 경우에서 통상의 알킬화 시약, 예를 들어 그리냐드 시약 (메틸-MgHal) 또는 메틸리튬에 의해 도입될 수 있다.
A 고리의 방향족화를 위한 가능한 경로는 WO 제99/33855호에 개시되어 있다:
<반응식 7>
Figure pct00012
종래 기술에 따르면, A 고리는 부분 단계 b)에서 CuBr2-매개된 산화에 의해 방향족화된다.
WO 제99/33855호에 따라 부분 단계 b)를 행하는 것의 단점은, 오늘날까지 알려져 있는 반응 조건 하에서, 후속 반응이 화학식 I의 화합물의 수율을 낮추고, 생성물로부터 제거하는 것이 곤란한 브롬화된 부산물을 형성한다는 것이다.
한 예가 다음과 같은 부가/후속 반응이다:
<반응식 8>
Figure pct00013
브롬화 생성물은 바람직하지 않은 불순물이고, 이는 이후의 합성 동안에 복잡한 크로마토그래피나, 또는 중간체 또는 활성 성분의 반복적인 결정화에 의해 제거되어야 한다.
문헌 (WO 제2007/049672호 및 [Steroids 1994, vol. 59, p. 621ff.])은 일반적인 유형 (I)의 스테로이드 시스템에 대한, 일반적인 유형 (II)의 스테로이드 시스템의 비교가능한 산화를 상이한 양의 CuBr2를 이용하여 행할 수 있음을 개시한다.
후속 또는 부가 반응은 또한 WO 제02/32922호에도 기술되어 있다. 브롬화를 최소화하기 위해, 아세트산 무수물을 첨가하는 방법이 제안되어 있다.
그러나, WO 제02/32922호에 따른 방법은 다음과 같은 단점을 갖는다:
● 2 당량을 초과하는 CuBr2 (2 당량 = 화학량론적)를 이용하여 작업할 것이 요구된다. 즉, 공기 산화는 이용되지 않고, 그 결과 그러한 방법에는 비용이 많이 든다.
● 목적하는 "유리 페놀"은 형성되지 않고, 오히려 3-아세테이트가 형성된다. 이러한 3-아세테이트는 후속하여 추가의 반응 단계에서 목적으로 하는 생성물로 가수분해되어야 한다.
● 대량의 Cu 염을 제거하는 것은 추가의 공정 단계를 필요로 한다.
이러한 종래 기술로부터 진전하여, 본 발명은 특히 수율을 증가시키고, 부가적인 정제 단계를 없애고, 수득되는 구리-함유 폐수의 양을 감소시키기 위해, 브롬화된 부산물 또는 후속 생성물의 형성을 억제하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
특히, 화학식 I-n의 브롬화된 부산물을 피하여야 한다.
Figure pct00014
상기 식 중, 각각의 R은 독립적으로 임의의 화학적으로 안정한 라디칼이다.
예를 들어, 화학식 Ia의 화합물의 제조시에는 최소량의 화학식 Ia-n의 부산물이 형성되어야 하고, 화학식 Ib의 화합물의 경우에는 최소량의 화학식 Ib-n의 부산물이, 화학식 Ic의 화합물의 경우에는 최소량의 화학식 Ic-n의 부산물이 형성되어야 한다.
Figure pct00015
상기 식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 화학식 Ia에서 정의한 바와 같다.
Figure pct00016
상기 식 중, R7', R7'', R6-Hal1 및 Hal2는 각각 화학식 Ib에서 정의한 바와 같다.
Figure pct00017
상기 식 중, i, R8', R8'' 및 Hal은 각각 화학식 Ic에서 정의한 바와 같다.
또한, CuBr2는 화학량론적 양을 초과하지 않고 사용되어야 할 것이다.
본 방법은 바람직하게는 산의 첨가에 의해 아화학량론적 양의 CuBr2를 이용하는 경우에도 완전한 전환을 거의 완료할 수 있도록 가속화된다.
유사하게, 산화는 바람직하게는 공기 산화와 함께 수행된다.
본 발명의 목적은 적어도 1종의 전자-풍부, 불포화 유기 첨가제의 존재하에서 고리 A의 CuBr2-매개 방향족화를 일으키는 것에 의해 달성된다.
적합한 전자-풍부, 불포화 유기 첨가제는 화학식 Z의 물질이다.
Figure pct00018
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시 또는 C2-C6-알켄옥시 라디칼 또는 C6-아릴 고리 또는 C6-아릴옥시 고리이고, 단 R1, R2, R3, R4 중 적어도 하나의 라디칼은 수소가 아니거나,
또는
R1 및 R2는 이중 결합 탄소 원자와 함께, 히드록실, C1-C6-알콕시 라디칼 및/또는 C1-C6-알킬 라디칼에 의해 임의로 단일치환되거나 또는 동일하거나 상이하게 다중치환된 C6-방향족, C3-C7-시클로알켄, 임의로 부가적으로 R3 및 R4 (여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시 또는 C2-C6-알켄옥시 라디칼임)에 의해 치환된 모노시클릭 헤테로방향족 또는 불포화 헤테로사이클, 또는 C6-아릴 고리 또는 C6-아릴옥시 고리를 형성한다.
바람직하게는, R1 및 R2는 C1-C6-알콕시 라디칼에 의해 다중치환된 C6-방향족을 형성한다. 이러한 바람직한 첨가제 하위그룹에는, 특히 바람직한 첨가제로서, 1,3,5-트리메톡시벤젠 및 1,3-디메톡시벤젠이 포함된다.
바람직하게는, R1 및 R2는 또한 불포화 시클로알켄을 형성한다. 이러한 바람직한 첨가제 하위그룹에는, 특히 바람직한 첨가제로서, 시클로헥센이 포함된다.
바람직하게는, R1 및 R2는 또한 산소-함유 불포화 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 바람직한 첨가제 하위그룹에는, 특히 바람직한 첨가제로서, 디히드로푸란이 포함된다.
전자-풍부 불포화 첨가제는 사용되는 스테로이드에 대해, 0.1 내지 3 당량, 바람직하게는 0.5 내지 2.0 당량, 및 보다 바람직하게는 1 당량으로 사용된다.
일반적으로, 스테로이드는 적합한 양의 CuBr2 및 LiBr과 함께 반응한다. 이는 극성 비양자성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 중에서 행해진다. 스테로이드 1 당량은 0.1 내지 2.0 당량의 CuBr2 및 0.1 내지 5.0 당량의 LiBr과 반응한다. 0.5 내지 1.3 당량의 CuBr2 및 0.5 내지 3.0 당량의 LiBr을 사용하는 것이 바람직하다. 0.5 당량의 CuBr2 및 1.0 당량의 LiBr을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 적합한 양의 화학식 H+R- (식 중, R-는 Hal-, -SO2-알킬, -SO2-아릴일 수 있음)의 산을 첨가한다. 메탄술폰산이 바람직하다.
또한, 산을 방출하는 첨가제, 예를 들어 트리메틸실릴 브로마이드 또는 트리메틸실릴 클로라이드도 적합하며, 이로부터 각각 HBr 및 HCl이 방출된다.
산은 0.1 내지 2.0 당량, 바람직하게는 0.2-0.6 당량의 양으로 첨가된다.
반응물의 완전한 산화를 위해, 전환이 완료될 때까지, 후속하여 공기 - 바람직하게는 질소와 산소의 혼합물 - 를 반응 혼합물에 통과시킨다.
공정은 상이한 온도, 바람직하게는 +10℃ 내지 +50℃의 범위에서 수행될 수 있다.
전자-풍부 불포화 유기 첨가제는 스테로이드의 브롬화를 방지한다.
실시예 1의 반응 혼합물 중에서, 예를 들어 HPLC 분석에 의하면, 4-브로모-1-3-디메톡시벤젠의 형성 및 1,3-디메톡시벤젠의 감소를 모니터링할 수 있다. 즉, 브롬화에 대한 2종의 전자-풍부 방향족 화합물 (스테로이드성 페놀 vs 1,3-디메톡시벤젠)의 상이한 반응성으로 인해, 보다 반응성인 1,3-디메톡시벤젠이 먼저 브롬화되고 (반응식 9 참조), 바람직하지 않은 스테로이드성 방향족 시스템의 브롬화는 억제된다는 것이 분명해진다. 목적하는 스테로이드성 생성물은 반응 혼합물 중에서 안정하다.
<반응식 9>
Figure pct00019
문헌에는 현재까지, 일반적인 유형 II의 스테로이드 시스템의 방향족화를 CuBr2를 사용하여 전자-풍부 불포화 첨가제의 존재하에 행한다는 것에 대한 어떠한 예도 없었다. 이 경우, 반응은 산의 첨가에 의해 가속화될 수 있으며, 공기 산화와 조합될 수 있다.
도 1
표 1로부터의 반응 1의 HPLC 데이터의 그래프적 표현. 36 시간의 관찰 기간 내에, 반응 생성물 I-1의 브롬화된 부산물 I-1-n으로의 유의한 분해는 전혀 관찰되지 않았다.
- ◆ - = I-1;
- ■ - = II-2;
- ▲ - = I-1-n,
- x - = 기타
도 2
표 2로부터의 반응 2의 HPLC 데이터의 그래프적 표현. 36 시간의 관찰 기간 내에, 반응 생성물 I-1의 브롬화된 부산물 I-1-n으로의 유의한 분해가 관찰되었다.
- ◆ - = I-1;
- ■ - = II-2;
- ▲ - = I-1-n,
- x - = 기타
실시예 1:
7-α-(5-클로로펜틸)-11-β-플루오로-3-히드록시에스트르-4-엔-3,17-디온 (II-1)으로부터 7-α-(5-클로로펜틸)-11-β-플루오로-3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (I-1)의 합성
<반응식 10>
Figure pct00020
먼저, 7-α-(5-클로로펜틸)-11-β-플루오로-3-히드록시에스트르-4-엔-3,17-디온 10.37 g (26.26 mmol)을 1,3-디메톡시벤젠 3.42 ml (26.26 mmol)과 함께 프로피오니트릴 52 ml 중에 채웠다. 실온에서, 프로피오니트릴 52 ml 중의 CuBr2 2.93 g (13.13 mmol) 및 LiBr 2.28 g (26.26 mmol) 용액을 그에 첨가하였다. 질소 70％ (v/v) 및 산소 30％ (v/v)로 이루어진 혼합물을 반응 혼합물에 통과시켰다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 프로피오니트릴 45 ml 중의 메탄술폰산 0.85 ml (13.13 mmol) 용액과 2 시간 이내로 혼합하였다. 전환이 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다 (대략 4 시간).
이어서, 20％ 수성 K2HPO4 용액 40 ml를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 계속해서 교반하는 동안 pH를 모니터링하고, 필요시, pH = 7로 조정하였다. 현탁액을 셀라이트가 덮인 압력 필터를 통해 여과하고, 이를 대략 120 ml의 톨루엔으로 세척하여 물질로부터 유리시켰다. 수성 상을 제거한 후, 유기 상을 물 100 ml 중의 나트륨 에데테이트 10 g 및 수산화 나트륨 1 g으로 이루어진 용액으로 2회 추출하여 구리를 제거하였다. 생성된 용액을 충분히 농축시켰다. 조 생성물 15.51 g을 단리해내었다. HPLC (프론토실 (Prontosil) C18-ace-EPS; 1 ml/분 물/ACN + 0.1％ HCOOH; 215 nm)에 따른 조 생성물의 조성: I-1 82.5％, I-2 0.0％, 기타 17.5％.
II-1을 이용한 소규모의 반응에 대한 반응 조건 및 스캐빈져의 스크리닝
기술한 방법을 개발하는데 있어서, 단지 100 mg의 작은 규모의 7-α-(5-클로로펜틸)-11-β-플루오로-3-히드록시에스트르-4-엔-3,17-디온에 대해 다수의 반응 조건 및 가능한 스캐빈져를 먼저 연구하였다. 이 반응 규모에서는, 개방된 스크류탑 병 내에서 주위 공기와 접촉시키며 단순히 교반하는 것으로도, 특별히 산소를 도입시킬 필요 없이 산화를 일으키는데 충분했다. 이하에서 기술하는 스크리닝 실험에 있어서, 이는 완결된 공정에서보다 반응 시간을 더 길게하여, 반응 과정의 관찰을 더 용이하게 한다. 1,3-디메톡시벤젠의 첨가를 통한 2차 화합물의 억제는 소규모의 이러한 스크리닝 실험에 의해서도 분명히 밝혀낼 수 있었다. 그 예로서, 두 실험으로부터의 결과를 재현하였다. 상기에서 상술한 조건 하에서, HPLC 샘플을 연속적으로 제거하여 (100％ 방법), 1,3-디메톡시벤젠을 첨가한 경우 (반응 1: 표 1, 도 1), 및 첨가하지 않은 경우 (반응 2: 표 2, 도 2)의 반응 추이를 비교하였다.
반응 1 및 반응 2에서, 7-α-(5-클로로펜틸)-11-β-플루오로-3-히드록시에스트르-4-엔-3,17-디온 100 mg (0.25 mmol), CuBr2 28 mg (0.13 mmol), LiBr 22 mg (0.25 mmol)를 먼저 프로피오니트릴 1.5 ml 중에 채우고, 메탄술폰산 16 μl (0.25 mmol)와 혼합하고, 개방 용기 내에서 교반하였다. 부가적으로 반응 1을 1,3-디메톡시벤젠 99 μl (0.75 mmol)와 혼합하였다. HPLC 샘플을 주어진 시간에 채취하였다. 분석 결과를 다음과 같이 표에 재현하였다:
Figure pct00021
Figure pct00022
실시예 2:
4-에스트렌-3,17-디온 (II-2)으로부터 8-α-에스트론 (I-2)의 합성
<반응식 11>
Figure pct00023
프로피오니트릴 1.5 ml 중의 4-에스트렌-3,17-디온 (II-2) 69 mg (0.25 mmol) 용액을 개방된 8 ml 바이알 내의 CuBr2 33 mg (0.14 mmol) 및 LiBr 28 mg (0.32 mmol)에 실온에서 첨가하고, 2분 동안 진탕하였다. 이어서, 프로피오니트릴 중의 메탄술폰산 4.9 mg (0.05 mmol) 용액 0.5 ml 및 프로피오니트릴 중의 1,3-디메톡시벤젠 70 mg (0.51 mmol) 용액 0.2 ml를 첨가하였다. 반응 용기를 개방된 상태 - 즉, 반응 혼합물이 주위 공기와 접촉된 상태 - 로 진탕하고, HPLC를 위한 샘플을 채취하였다. 8 시간 후 HPLC (페노메넥스 시너지 (Phenomenex Synergi) 극성-RP 4 μ; 1 ml/분 물/ACN + 0.1％ HCOOH; 220 nm)에 의한 반응 혼합물의 조성: I-2 91.7％, II-2 1.8％, 기타 6.5％.
실시예 3:
11-α-아세틸옥시에스트르-4-엔-3,17-디온 (II-3)으로부터 11-α-아세틸옥시-3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (I-3)의 합성
<반응식 12>
Figure pct00024
프로피오니트릴 1.5 ml 및 디클로로메탄 1.5 ml 중의 11-α-아세틸옥시에스트르-4-엔-3,17-디온 (II-3) 84 mg (0.25 mmol) 용액을 개방된 8 ml 바이알 내의 CuBr2 33 mg (0.14 mmol) 및 LiBr 28 mg (0.32 mmol)에 실온에서 첨가하고, 2분 동안 진탕하였다. 이어서, 프로피오니트릴 중의 메탄술폰산 4.9 mg (0.05 mmol) 용액 0.5 ml 및 프로피오니트릴 중의 1,3-디메톡시벤젠 70 mg (0.51 mmol) 용액 0.2 ml를 첨가하였다. 반응 용기를 개방된 상태 - 즉, 반응 혼합물이 주위 공기와 접촉된 상태 - 로 진탕하고, HPLC를 위해 샘플을 채취하였다. 6 시간 후 HPLC (페노메넥스 시너지 극성-RP 4 μ; 1 ml/분 물/ACN + 0.1％ HCOOH; 220 nm)에 의한 반응 혼합물의 조성: I-3 93.1％, II-3 0.0％, 기타 6.9％.
실시예 4:
11-β-플루오로에스트르-4-엔-3,17-디온 (II-4)으로부터 11-β-플루오로-3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (I-4)의 합성
<반응식 13>
Figure pct00025
프로피오니트릴 1.5 ml 중의 11-β-플루오로에스트르-4-엔-3,17-디온 (II-4) 74 mg (0.25 mmol) 용액을 개방된 8 ml 바이알 내의 CuBr2 33 mg (0.14 mmol) 및 LiBr 28 mg (0.32 mmol)에 실온에서 첨가하고, 2분 동안 진탕하였다. 이어서, 프로피오니트릴 중의 메탄술폰산 4.9 mg (0.05 mmol) 용액 0.5 ml 및 프로피오니트릴 중의 1,3-디메톡시벤젠 70 mg (0.51 mmol) 용액 0.2 ml를 첨가하였다. 반응 용기를 개방된 상태 - 즉, 반응 혼합물이 주위 공기와 접촉된 상태 - 로 진탕하고, HPLC를 위한 샘플을 채취하였다. 18 시간 후 HPLC (페노메넥스 시너지 극성-RP 4 μ; 1 ml/분 물/ACN + 0.1％ HCOOH; 220 nm)에 의한 반응 혼합물의 조성: I-4 78.0％, II-4 6.8％, 기타 15.2％.
실시예 5:
17-β-아세톡시-4-에스트렌-3-온 (I-5)으로부터 17-β-아세톡시-1,3,5(10)-에스트라트리엔-3-올 (II-5)의 합성
<반응식 14>
Figure pct00026
프로피오니트릴 1.5 ml 중의 17-β-아세톡시-4-에스트렌-3-온 (II-5) 80 mg (0.25 mmol) 용액을 개방된 8 ml 바이알 내의 CuBr2 33 mg (0.14 mmol) 및 LiBr 28 mg (0.32 mmol)에 실온에서 첨가하고, 2분 동안 진탕하였다. 이어서, 프로피오니트릴 중의 메탄술폰산 4.9 mg (0.05 mmol) 용액 0.5 ml 및 프로피오니트릴 중의 1,3-디메톡시벤젠 70 mg (0.51 mmol) 용액 0.2 ml를 첨가하였다. 반응 용기를 개방된 상태 - 즉, 반응 혼합물이 주위 공기와 접촉된 상태 - 로 진탕하고, HPLC를 위해 샘플을 채취하였다. 18 시간 후 HPLC (페노메넥스 시너지 극성-RP 4 μ; 1 ml/분 물/ACN + 0.1％ HCOOH; 220 nm)에 의한 반응 혼합물의 조성: I-5 85.4％, II-5 2.1％, 기타 87.5％.

Claims (11)

  1. 화학식 II의 19-노르안드로스트-4-엔-3-온을 화학식 I의 에스트라-1,3,5(10)-트리엔, 및 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로 CuBr2-매개 방향족화하며, 방향족화는 화학식 Z의 적어도 1종의 전자-풍부, 불포화 유기 첨가제의 존재하에서 일어나는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
    Figure pct00027

    상기 식 중, 화학식 II 및 화학식 I에서, 각각의 R은 독립적으로 임의의 화학적으로 안정한 라디칼이고,
    Figure pct00028

    상기 식 중,
    R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시 또는 C2-C6-알켄옥시 라디칼 또는 C6-아릴 고리 또는 C6-아릴옥시 고리이고, 단 R1, R2, R3, R4 중 적어도 하나의 라디칼은 수소가 아니거나,
    또는
    R1 및 R2는 이중 결합 탄소 원자와 함께, 히드록실, C1-C6-알콕시 라디칼 및/또는 C1-C6-알킬 라디칼에 의해 임의로 단일치환되거나 또는 동일하거나 상이하게 다중치환된 C6-방향족, C3-C7-시클로알켄, 임의로 부가적으로 R3 및 R4 (여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시 또는 C2-C6-알켄옥시 라디칼임)에 의해 치환된 모노시클릭 헤테로방향족 또는 불포화 헤테로사이클, 또는 C6-아릴 고리 또는 C6-아릴옥시 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물로부터 화학식 Ia의 에스트라-1,3,5(10)-트리엔, 및 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 제조하는 방법.
    Figure pct00029

    상기 식 중,
    R1 및 R2는 함께 케토기를 형성하거나,
    또는
    R1은 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐 라디칼이거나, 또는 적어도 부분적으로 불화된 C1-C6-알킬 라디칼이고,
    R2는 수소, 히드록실, C1-C6-알콕시 라디칼 또는 C1-C6-아실옥시 라디칼이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및/또는 -ORB (여기서, RB는 수소 또는 보호기임)이고,
    R5는 메틸 또는 에틸 라디칼이고,
    R6-Hal은 C3-C13-알킬, C3-C13-알케닐 또는 C3-C13-알키닐 라디칼이고, 이는 각각의 경우에서 할로겐에 의해 적어도 단일치환된다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 IIb의 화합물로부터 화학식 Ib의 화합물, 및 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 제조하는 방법.
    Figure pct00030

    상기 식 중,
    Hal2는 F 또는 Cl이고, 에스트라트리엔 기재 골격에 11β 위치에서 결합되며,
    R7' 및 R7''은 함께 케토기를 형성하거나,
    또는
    R7'은 -ORC 기 (여기서, RC는 수소 또는 보호기임)이고,
    R7''은 C1-C4-알킬 라디칼이거나 또는 적어도 부분적으로 불화된 C1-C4-알킬 라디칼이고, 이때 R7'은 에스트라트리엔 기재 골격의 17β 위치, R7''은 17α 위치에 결합되고,
    R6-Hal1은 에스트라트리엔 기재 골격의 7α 위치에 결합되고, Hal1 (여기서, Hal1은 염소, 브롬 또는 요오드 원자임)에 의해 적어도 단일치환된 C3-C11-알킬 라디칼이다.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 IIc의 화합물로부터 화학식 Ic의 화합물, 및 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 제조하는 방법.
    Figure pct00031

    상기 식 중,
    R8' 및 R8''은 함께 케토기를 형성하거나
    또는
    R8'은 -ORD 기 (여기서, RD는 수소 또는 보호기임)이고,
    R8''은 메틸기이고,
    i는 3 내지 13의 정수이고,
    Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 첨가제가 1,3,5-트리메톡시벤젠 및/또는 1,3-디메톡시벤젠인 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 첨가제가 시클로헥센인 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 첨가제가 디히드로푸란인 방법.
  8. a) 제3항 또는 제3항의 종속항인 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따라 화학식 (IIb-17-케토)의 화합물을 화학식 (Ib-17-케토)의 화합물로 방향족화하는 단계
    Figure pct00032

    b) 화학식 (Ib-17-케토)의 화합물을 화학식 H-W-X-Y-Z-E의 아민과 반응시키는 단계
    Figure pct00033

    c) 화학식 (Vb-17-케토)의 화합물의 17 위치를 친핵성 알킬화하여 화학식 Vb의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00034

    의 부분 단계를 포함하는, 화학식 Vb의 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중,
    Hal2, R6-Hal1 및 R7''은 각각 제3항에서 정의한 바와 같고,
    W는 -N(R7)- (여기서, R7은 수소 또는 C1-C4-알킬 라디칼임)이고,
    X는 -(CH2)q- (여기서, q = 0 또는 1-12의 정수임)이고,
    Y는 X 및 Z 사이의 직접 결합이거나, 또는 -SOn- 기 (여기서, n = 0, 1 또는 2)이고,
    Z는 적어도 부분적으로 불화된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7-알킬렌 라디칼이고,
    E는 -CF3이거나 또는 펜타플루오로페닐이다.
  9. a) 제3항 또는 제3항의 종속항인 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따라 화학식 (IIb-17-케토)의 화합물을 화학식 (Ib-17-케토)의 화합물로 방향족화하는 단계
    Figure pct00035

    b) 화학식 (Ib-17-케토)의 화합물의 17 위치를 친핵성 알킬화하여 화학식 (Ib-17β-OH)의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00036

    c) 화학식 (Ib-17β-OH)의 화합물을 화학식 H-W-X-Y-Z-E의 아민과 반응시켜 화학식 Vb의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00037

    의 부분 단계를 포함하는, 화학식 Vb의 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중,
    Hal2, R6-Hal1 및 R7''은 각각 제3항에서 정의한 바와 같고,
    W는 -N(R7)- (여기서, R7은 수소 또는 C1-C4-알킬 라디칼임)이고,
    X는 -(CH2)q- (여기서, q = 0 또는 1-12의 정수임)이고,
    Y는 X 및 Z 사이의 직접 결합이거나, 또는 -SOn- 기 (여기서, n = 0, 1 또는 2)이고,
    Z는 적어도 부분적으로 불화된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7-알킬렌 라디칼이고,
    E는 -CF3이거나 또는 펜타플루오로페닐이다.
  10. a) 제4항 또는 제4항의 종속항인 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따라 화학식 (IIc-17-케토)의 화합물을 화학식 (Ic-17-케토)의 화합물로 방향족화하는 단계
    Figure pct00038

    b) 이어서 화학식 (Ic-17-케토)의 화합물을 화학식 IV의 α-알킬(아민)-ω-퍼플루오로(알킬)알칸과 반응시켜 화학식 (Vc-케토)의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00039

    c) 화학식 (Vc-17-케토)의 화합물의 17 위치를 친핵성 메틸화하여 화학식 Vc의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00040

    의 부분 단계를 포함하는, 화학식 Vc의 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중,
    R8''은 메틸기이고,
    i는 3 내지 13의 정수이고,
    Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고,
    R7은 C1-C4-알킬 라디칼이고,
    j는 1 내지 10의 정수이고,
    m은 1 내지 5의 정수이다.
  11. a) 제4항 또는 제4항의 종속항인 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따라 화학식 (IIc-17-케토)의 화합물을 화학식 (Ic-17-케토)의 화합물로 방향족화하는 단계
    Figure pct00041

    b) 이어서 화학식 (Ic-17-케토)의 화합물의 17 위치를 친핵성 메틸화하여 화학식 (Ic-17β-OH)의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00042

    c) 이어서 화학식 (Ic-17β-OH)의 화합물을 화학식 IV의 α-알킬(아민)-ω-퍼플루오로(알킬)알칸과 반응시켜 화학식 Vc의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00043

    의 부분 단계를 포함하는, 화학식 Vc의 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중,
    R8''은 메틸기이고,
    i는 3 내지 13의 정수이고,
    Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고,
    R7은 C1-C4-알킬 라디칼이고,
    j는 1 내지 10의 정수이고,
    m은 1 내지 5의 정수이다.
KR20107012905A 2007-12-13 2008-12-11 １９―노르―안드로스트―４―엔―３―온의 에스트라―１，３，５〔１０〕―트리엔으로의 방향족화 방법 KR20100096165A (ko)

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