TW201418276A - 製備１７－經取代類固醇之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種製備17-經取代之類固醇之方法，且更特別關於一種由關鍵3-甲酸酯中間體以高產率及純度合成阿比特龍(abiraterone)或其衍生物之改良方法。
Description
本發明係關於製備17-經取代類固醇之方法，且更特定言之，係藉由帶有3β-甲醯氧基基團的關鍵中間體以高產率及純度合成阿比特龍(abiraterone)或其衍生物之改良方法。
阿比特龍乙酸酯(abiraterone acetate)，化學名為乙酸(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-酯，其具有下式：
其係在活體內會轉變成阿比特龍(17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β-醇)之前體。
阿比特龍係人類細胞色素P45017α之有效抑制劑，人類細胞色素P45017α是治療荷爾蒙依賴型前列腺癌治療之潛在目標酵素。
阿比特龍乙酸酯係經批准以固態口服劑型(250 mg錠劑)投藥之藥物(Zytiga®)的活性成分。
Zytiga®併與強的松(prednisone)之組合係用於治療先前接受含有多烯紫杉醇(docetaxel)化療之轉移性摘除睪丸失敗前列腺癌(castration resistant prostate cancer；CRPC)患
者。
文獻報導數篇用以製備阿比特龍或其衍生物之方法。
阿比特龍之合成方法通常係從脫氫表雄甾酮-3-乙酸酯基質開始。
涵蓋16,17-烯-17-(3-吡啶基)類固醇之阿比特龍最先是描述於專利申請案EP 0633893(BTG International Ltd.)中，該等是一群可用於治療雄激素及雌激素依賴型疾病之化合物。EP' 893報導兩種合成路徑，其包括藉由在與吡啶基環取代硼化合物之鈀複合物催化交聯耦合反應中的離去基團取代烯醇形式之17-氧代酮殘基。該取代作用可經由類固醇烯醇三氟甲磺酸酯或鹵代衍生物進行。特定言之，在特定實驗工作中，阿比特龍乙酸酯係在2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶之存在下，從脫氫表雄甾酮-3-乙酸酯基質經三氟甲磺酸酯化製備而來的；該三氟甲磺酸酯中間體可藉由層析法加以純化，以便從己烷中區分出未經反應及三烯雜質，並然後分離出來。藉由使用於含有碳酸鈉之THF水溶液中的二乙基-(3-吡啶基)-硼烷作為親核活化劑之烯醇三氟甲磺酸酯衍生物的鈀催化交聯耦合反應，將吡啶部分插入至該類固醇核心中。為產生所需之化合物，需要再次用到層析法。然而，咸已觀察到，該方法總產率係低的(48%左右)，且層析法似乎是唯一能提供之後從非極性溶劑中結晶出來且視情況用於該方法後續之實質性純產物的工具。
EP 0721461(BTG International Ltd.)揭示一種用於製備
(3β)-醯氧基-16,17-烯-17-(3-吡啶基)類固醇之改良方法；尤其地，較佳化合物(3β)-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯係藉由使用未經保護之(3β)-羥基化合物作為基質經由碘化乙烯中間體製備而來的。該申請案報導，由於三氟甲磺酸酯係昂貴的起始物料，及因此需要一個替代的路徑；此外，三氟甲磺酸酯化反應必須係在3-乙酸酯為保護基之條件下進行，然後在不同的步驟將該3-乙酸酯水解成3-醇。然而，從脫氫表雄甾酮起始的估計總產率係低的(41%左右)，且主要係需要藉由逆向層析法進行最後的提純作用。
WO 2006/021776(BTG International Ltd.)揭示阿比特龍或其衍生物之C2-C4醯基酯之新穎鹽形式及一種製備阿比特龍或其鹽或其衍生物之方法。該申請案提供一種替代方法，藉以從適當的溶劑中回收所需要化合物之鹽；實務操作上是將該三氟甲磺酯酸反應之產物用於未純化的鈴木耦合反應(Suzuki coupling)。鹽的分離意指消除保留在溶液中的不想要副產物(三烯)及未經反應起始物料以便簡化該提純製程；避免昂貴且耗時之層析法步驟。較佳鹽係阿比特龍乙酸酯之甲磺酸鹽，其較佳係回收自甲基第三丁基醚。
WO 2006/021777(BTG International Ltd.)揭示一種製備阿比特龍、或阿比特龍或其衍生物之C2-C4醯基酯之方法，其包括將式(II)之帶酮基化合物轉變成式(III)三氟甲磺酸酯化合物之三氟甲磺酸酯化步驟：
其中R'係氫或具有2至4個碳原子之低碳數醯基；該三氟甲磺酸酯化步驟係於包括三級胺或雜環胺之鹼的存在下進行，如此在25℃下共軛酸之pKa會落在5.21至12範圍內。該申請案報導，因為簡單的鹼會導致不想要副產物之形成，所以已知之先前技術推薦在三氟甲磺酸酯化步驟中使用2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶。特定言之，該發明者觀察到，將低碳數醯基經保護的基質進行三氟甲磺酸酯化過程中藉由使用特定2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶可消除該酸所產生如下式的不想要三烯副產物
根據上述國際公開案WO '766之技術，進行後續耦合步驟及阿比特龍乙酸酯之分離步驟。然而，自脫氫表雄甾酮3-乙酸酯起始之估計總產率係非常低(32%左右)，純度約97%；尤其是甲磺醯基鹽的分離需要額外中和作用及視情況結晶步驟，導致進一步產率的損失。
此外，中國申請案CN 101768199揭示阿比特龍乙酸酯多晶型物A、B、C及D；製備該等多晶型物之方法，其包括藉由在不同溶劑中之層析柱分離及純化再結晶阿比特龍乙酸酯。
從先前技術結果可知，為製備16,17-烯-17-(3-吡啶基)類固醇衍生物已提出數種方法。
然而，該等方法似乎產量低，難以量產及/或尤其昂貴。
一般而言，由於具有顯著成本及製程上的缺點，該等方法似乎無任一方法適合用於確實可靠及具經濟的產業應用中。特定言之，文獻報導，對於阿比特龍的方法通常會產生難以藉由習知技術移除之特定副產物，且該等方法要使用具有低產率及低純度分布之不具吸引力的層析系統。
因此，咸欲從產業應用角度研究具有高產率及更適當條件之製備純阿比特龍的另一有效方法。
另外咸欲獲製高度純化的活性成分及限制不想要副產物之形成。
令人驚訝地，吾人現已發現一種經由帶有3β-甲醯氧基基團的關鍵中間體之簡單且有效的阿比特龍合成方法，該方法可以克服先前技術中所述方法的缺點。
因此，本發明主旨係用以製備阿比特龍之方法，該方法包括：
a)在鹼的存在下，將式(V)化合物進行三氟甲磺酸酯化作用，
以產生式(VI)化合物
b)於鈴木交叉偶聯條件下，將使粗製之式(VI)化合物與3-吡啶基硼烷衍生物接觸，以產生式(VII)之阿比特龍3β-甲醯氧基酯
c)將粗製的式(VII)阿比特龍3β-甲醯氧基酯進行水解；及d)自醇性的溶劑中分離出所製得之阿比特龍。
脫氫表雄甾酮(以下稱DHEA)係製備廣泛揭示於該項技術中之類固醇或其類似物的熟知市售中間體。
根據本發明，藉由已知技術將DHEA保護成式(V)之DHEA 3-甲醯氧基酯。例如，於室溫下，藉由將DHEA與
甲酸反應可製得定量產率之DHEA 3-甲醯氧基酯；處理步驟會產生有機層，可用於後續的三氟甲磺酸酯化步驟a)。
根據已知技術，於鹼存在下，將式(V)之DHEA 3β-甲醯氧基酯與可形成三氟甲磺酸衍生物之烯醇酯反應，以製備式(VI)之三氟甲磺酸酯化合物。
三氟甲磺酸酯化反應為熟識技術者所熟知的，特定言之，根據本發明之特定類固醇烯醇活化作用是詳述於技術中。
實務操作地，室溫下(約20至25℃)，在有機溶劑存在下，將三氟甲磺酸酐與鹼同時添加至式(V)之DHEA 3-甲醯氧基酯溶液中。室溫下1小時之後，該混合物較佳係使用飽和NaHCO3終止反應。
可形成三氟甲磺酸衍生物之較佳烯醇酯係三氟甲磺酸酐。
根據本發明的較佳鹼係三乙胺、2,6-二甲基吡啶及甲基咪唑。
較佳地，該三氟甲磺酸酯化步驟係在有機溶劑存在下進行。較佳溶劑係烴溶劑，更佳者係氯化烴，其中以二氯甲烷為佳。
該反應以80至85%轉化率發生，會產生三氟甲磺酸酯衍生物(莫耳產率：70%至75%)與未經反應DHEA 3-甲酸酯(15%至20%莫耳產率)之混合物。
該主要步驟之雜質(三烯衍生物)維持在非常低的含量(以
HPLC面積%計<3%)。
本發明一較佳實施例中，係使用DHEA 3-甲酸酯，且與1當量的有機鹼及1.1當量的三氟甲磺酸酐同時添加。該等條件可以獲得DHEA甲酸酯之最優轉化率及高純度的粗製三氟甲磺酸酯中間體。
再者，咸已觀察到，稀釋該混合物可增加該三氟甲磺酸酯衍生物之莫耳產率；降低反應溫度雖會限制雜質之形成但會減緩反應動力及降低轉化率。
雜質的形成會隨著反應時間而增加。
在鈴木交叉偶聯條件下，將粗製的式(VI)化合物與3-吡啶基硼烷衍生物接觸，以產生式(VII)之阿比特龍3-甲醯氧基酯。
交叉偶聯反應為熟識技術者所熟知，特別地，藉由交叉偶聯反應將芳香部分插入類固醇核上詳述於該項技術中。
例如，EP 0633893揭示一種純式(VI)之烯醇三氟甲磺酸酯衍生物的鈀催化交叉偶聯，其係藉由使用二乙基-(3-吡啶基)-硼烷於THF水溶液中以碳酸鈉作為親核活化劑。
實務操作地，在鈴木條件下，於鈀觸媒複合物及極性溶劑存在下，粗製的式(VI)之三氟甲磺酸酯化合物與適宜的(3-吡啶基)-硼烷衍生物反應。
該一般步驟包括將吡啶基硼烷衍生物、三氟甲磺酸酯衍生物、鈀觸媒及碳酸鈉水溶液之混合物回流1至4小時，以產生式(VII)之阿比特龍3-甲醯氧基酯。
較佳的(3-吡啶基)-硼烷衍生物係二乙基-(3-吡啶基)-硼烷。
較佳的溶劑係極性非質子溶劑，THF及甲基-THF較佳。
較佳的觸媒係雙(三苯基膦)二氯化鈀。
在本發明之一個較佳實施例中，步驟b)鈴木偶聯係由粗製的式(VI)化合物與二乙基吡啶基硼烷在Pd觸媒(較佳PdCl2(PPh3)2)及碳酸鈉水溶液存在下接觸進行以產生粗製的式(VII)之阿比特龍3-甲醯氧基酯。
較佳地，使用相對於所估計之純三氟甲磺酸酯衍生物之1.1當量3-吡啶基硼烷衍生物(尤其二乙基(3-吡啶基)硼烷)。然後以過濾自烴溶液(甲苯溶液較佳)移除Pd觸媒。
已觀察到反應之高溫(例如混合物之回流溫度)有利於轉化率。
藉由已知方法將粗製的式(VII)之阿比特龍3β-甲醯氧基酯水解。
實務操作地，在真空下濃縮來自步驟b)之有機層，並將粗製的阿比特龍3β-甲醯氧基酯水解，較佳在鹼性條件下。
在本發明一個較佳實施例中，粗製的阿比特龍酯係於甲醇/無機鹼溶液(其中較佳係氫氧化鈉或碳酸鈉)中水解。
純化的阿比特龍係以直接結晶作用從醇性溶劑中分離出來。
操作實務性地，粗製的阿比特龍3β-甲酸酯係在醇性溶液中進行水解，而阿比特龍係以過濾作用分離出來。
在本發明一較佳實施例中，阿比特龍係以DHEA起始物料之約50%的總產率從甲醇進行結晶而得。
然後，視需要將阿比特龍自烴及醇性溶劑混合物中進行再結晶作用。較佳地，阿比特龍係自甲醇/二氯甲烷混合物中再結晶。
該產物係以高產率及高度純度獲得。
如上描述，本發明方法預見在粗製的基質上進行步驟b)及步驟c)；實務操作性地，將來自步驟a)之三氟甲磺酸酯化作用及步驟b)之偶聯作用的有機層進行濃縮，並將如此所得之粗製殘餘物直接用於後續的反應。
咸已觀察到，該粗製殘餘物分別包括約15至20%重量比之未經反應DHEA 3β-甲酸酯及DHEA。
分離步驟d)賦予的是，未經反應DHEA留存於母液的含量根據已知技術可從醇性溶液(較佳係甲醇溶液)儘可能回收等同之含量。
因此，本發明另一主旨係製備如上阿比特龍之方法，其另外包括如在分離步驟d)中從醇性溶液中回收未經反應DHEA。
然後，將DHEA以DHEA 3β-甲酸酯衍生物形式保護、進行結晶並在步驟a)中再利用(回收率：6至10%)。
實務操作性地，將步驟d)包括未經反應DHEA之母液進行濃縮至乾燥；然後將殘餘物與甲酸反應，經過從(較佳
係)己烷中結晶後，產生純化的式(V)DHEA 3-β甲酸酯化合物。
此外，視情況將阿比特龍按照已知技術轉變成其3β-乙酸酯。
在本發明一個實施例中，在鹼(較佳為三乙胺)存在下，阿比特龍係藉由使用乙酸酐進行乙醯基化，並在己烷及乙醇中進行純化，以產生自DHEA之總產率高達43至45%及高純度(藉由HPLC測定高達99.0%)的純化式(I)阿比特龍乙酸酯。在此實施例中，較佳地將木炭及螯合樹脂添加至阿比特龍之己烷及乙醇溶液中；然後將該反應混合物過濾，並將純化的活性成分進行結晶作用。可用於本發明之適宜的螯合樹脂為固定化樹脂(諸如複合苯酚甲醛基樹脂)；其中以北越(Hokuetsu)品牌型號MA-A樹脂(可購自Ajinomoto)為佳。
將回收的未經反應DHEA甲酸酯納入考量，則該總產率上升到47%。
因此，本發明另一主旨係製備如上阿比特龍之方法，其另外包括將阿比特龍轉變成式(I)阿比特龍乙酸酯。
本發明另一主旨係下列化合物：甲酸(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-基酯；及(3β)-甲醯氧基-雄甾-5,16-17-基-三氟甲磺酸酯，該等係為製備高度純化阿比特龍之關鍵中間體。
由此可見本發明方法主旨係如何構建適宜於工業生產之方法、製備阿比特龍及其衍生物之有效且經濟的合成替代
方法。
本發明之特徵特性在於三氟甲磺酸酯化係在帶有3β-甲醯氧基基團的衍生物上進行。
據發明者已知的知識，在3β-甲醯氧基經保護之類固醇核心上引入三氟甲磺酸酯離去基團既未見於該項技術中，也未被任何先前技術文獻所提出。
先前技術指出，熟識技術者反對在製備具有17-雜環取代基之類固醇時進行三氟甲磺酸酯化作用；他直接使用替代路徑，(例如)如前文EP' 461所述經由碘化乙烯中間體。此外，據該先前技術報導，將低碳數醯基經保護的基質進行三氟甲磺酸酯化作用可排除該酸所產生不想要的三烯副產物(如前文WO'776所強調，此係以常見的再結晶方法加以移除)。
相反地，本發明提供將保護成帶有3β-甲醯氧基衍生物的類固醇部分進行三氟甲磺酸酯化，會導致式(V)化合物以幾乎定量方式轉化成式(VI)三氟甲磺酸酯化合物(轉化率約85%)。
此外，值得注意的是，上述專利申請案所述的主要雜質(三烯)藉由本發明改良之處可輕易地維持在極低含量。
因此，該等條件均會產生DHEA甲酸酯之最優轉化率及高度純化的粗製三氟甲磺酸酯中間體；進而，此低雜質分布特性可以藉由從醇性溶劑(較佳係甲醇)中直接進行結晶作用而分離出純化的阿比特龍。
基本專利案EP 0633893揭示一種帶有乙醯氧基衍生物之
一般性三氟甲磺酸酯化作用，其中係在甲醇存在下，藉由氫氧化鈉水溶液中進行酯水解作用；然而，為獲得適當純度的最終產物，似乎應強制使用層析提純方法。
EP 1789432揭示藉由成鹽作用(salification)之分離及自若干適宜溶劑中之回收，以甲磺酸鹽及MTBE為佳；中和作用及視情況結晶作用是有需要的。
因此，本發明方法不需要任何此項技術所揭示之鹽分離及管柱層析法之提純作用。
根據已知步驟均可獲得高產率及純度之阿比特龍乙酸酯(自該DHEA之總產率高達45%，HPLC純度高達99.0%)
回收三氟甲磺酸酯化/偶聯化步驟中之未經反應DHEA進一步可將阿比特龍乙酸酯之總產率提高至47%。
本質上，本發明方法係提供：a.以高轉化率成式(VI)三氟甲磺酸酯化合物；b.非常低含量的不想要三烯副產物；c.無需層析提純作用；d.回收未經反應DHEA；及e.以高產率及純度直接結晶最終產物。
本發明方法主旨之一實務操作實施例包括將市售DHEA以式(V)3β-甲醯氧基酯形式加以保護；於鹼存在下，將該式(V)化合物進行三氟甲磺酸酯化，以產生粗製的式(VI)化合物，其可與3-吡啶基硼烷衍生物進行鈴木交叉偶聯；將所得之粗製式(VII)阿比特龍3-甲醯氧基酯水解成阿比特龍(其最終自醇溶劑中結晶出來)；然後視需要依照已知方法
將阿比特龍轉變成其3β-乙酸酯。
本發明方法主旨之一較佳實務操作實施例包括將市售DHEA與甲酸反應，以式(V)3β-甲醯氧基酯形式加以保護；同時將該式(V)化合物與一種適宜的鹼添加至三氟甲磺酸酐中以產生粗製的式(VI)化合物；然後於鈀觸媒(較佳係PdCl2(PPh3)2)及碳酸鈉溶液之存在下進行與3-吡啶基硼烷衍生物(較佳係二乙基吡啶基硼烷)之鈴木交叉偶聯作用以產生粗製阿比特龍3-甲醯氧基酯；將該3-甲醯氧基酯於甲醇/無機鹼(較佳係氫氧化鈉)溶液中水解成阿比特龍(其最終係從甲醇溶劑中結晶出來，且視情況可以進行再結晶)；未經反應DHEA係回收自含有甲醇的溶液；視需要依照已知方法將阿比特龍轉變成其3β-乙酸酯。
現在提出下列實例以更佳地闡述本發明。
將溶於500毫升80至99%甲酸中之100公克(0.346莫耳)脫氫表雄甾酮(dehydroepiandrosterone；DHEA)溶液保持在20至25℃下4小時，並以HPLC監控該反應的終點(DHEA之面積%)。然後將該溶液在50℃真空下進行濃縮，將500毫升CH2Cl2添加至濃縮液中，並將400毫升飽和NaHCO3添加至該溶液中。將該混合物在20至25℃下攪拌30分鐘。然後將兩層分開。使用100毫升的水洗滌有機層。將有機層脫水並用於三氟甲磺酸酯化階段。估計從DHEA之產率為100%。
在20±2℃溫度下，在約1小時內，將溶於500毫升CH2Cl2中之98公克(1.1當量)三氟甲磺酸酐溶液及溶於500毫升CH2Cl2中之34公克(1當量)2,6-二甲基吡啶溶液同時添加至溶於1公升CH2Cl2中之100公克DHEA甲酸酯(0.316莫耳)溶液中。添加約15%三氟甲磺酸酐溶液時的中間添加二甲基吡啶1次。該混合物在20±2℃下攪拌1小時。將該混合物冷卻至10至15℃，然後在10至15℃下，於15至30分鐘內，將溶於1公升水中之53公克NaHCO3(2當量)添加至該混合物中。將混合物在20至25℃下攪拌至少1小時。然後將層分開，並使用0.2公升的水洗滌有機層。有機層在35℃真空(40 mbar)下進行濃縮，可產生142公克粗製的三氟甲磺酸酯化合物，該粗製化合物(以HPLC分析)含有100公克純化的三氟甲磺酸酯化合物(0.22莫耳)及約15公克未經反應DHEA甲酸酯(0.047莫耳)。自DHEA之純化產物產率(藉由HPLC分析)約70%。
1H-NMR(CDCl3)：8.0 ppm(1H,s,20[-HCO-])；5.6 ppm(1H,dd,10[-CH-])；5.4 ppm(1H,dd,15[-CH-])；4.7 ppm(1H,m,1[-O-CH(CH2-)2-])；1.0 ppm(3H,s,19[-CH3])；1.1 ppm(3H,s,18[-CH3])。13C(CDCl3)：112-124 ppm四級C,q,22[-CF3]。
在溶於1公升THF中之100公克估計純化三氟甲磺酸酯化合物(藉由HPLC分析)溶液中添加36公克(1.1當量)二乙基(3-吡啶基)硼烷，然後添加3公克(2莫耳%)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)。將溶於0.4公升純水中之94公克(4當量)Na2CO3溶液添加至該混合物中，並在有效攪拌(雙相混合)下加熱回流(65至67℃)一段30分鐘至1小時的時間(IPC HPLC)。將該混合物冷卻至15至20℃，然後將1公升的甲苯及之後1公升的水添加至該混合物中，攪拌該混合物10至15分鐘。該混合物經以Clarcel®層床過濾以移除Pd觸媒，並將兩層分開。使用0.2公升的甲苯洗滌水層。然後使用0.1公升的水洗滌有機層。有機層在35至40℃真空(20 mbar)下進行濃縮以產生粗製之阿比特龍甲酸酯，將其在含有160公克10%之NaOH水溶液的380毫升甲醇中進行水解。將該懸浮液加熱至70至75℃達1.5小時至2小時(IPC反應終點：HPLC)。將該混合冷卻至20℃，然後冷卻至0至5℃，並在0至5℃保持30分鐘。將該懸浮液過濾且使用60毫升的水洗滌濾餅兩次，且然後使用200毫升經冷卻至0至5℃之丙酮洗滌濾餅。階段3的潮濕粗製阿比特龍在40至45℃真空下乾燥5小時。
將400毫升CH2Cl2及300毫升甲醇添加至100公克階段3粗製化合物中。將該混合物加熱至40至45℃(回流)以產生溶液。然後於大氣壓下以蒸餾法移除CH2Cl2。將該混合物冷
卻至0至5℃，且然後於0至5℃時保持1小時。將該懸浮液過濾且使用100毫升經冷卻至0至5℃之甲醇洗滌濾餅兩次。將階段3潮濕的阿比特龍在40至45℃真空下乾燥5小時，以產生63公克純化產物。在此步驟，自該DHEA之總產率約50%。
1H-NMR(CDCl3)：8.6 ppm(1H,s,24[-CH-(pyr)])；8.4 ppm(1H,dd,25[-CH-(pyr)])；8.0 ppm(1H,s,20[-HCO-])；7.6 ppm(1H,dd,27[-CH-(pyr)])；7.2 ppm(1H,t,26[-CH-(pyr)])；6.0 ppm(1H,s,10[-CH-])；5.4 ppm(1H,dd,15[-CH-])；4.7 ppm(1H,m,1[-O-CH(CH2-)2-])；1.1 ppm(3H,s,19[-CH3])；0.9 ppm(3H,s,18[-CH3])。
將1公升的THF添加至100公克阿比特龍(0.286莫耳)中。將44公克(1.5當量)三乙胺、1.75公克4-二甲胺基吡啶(2莫耳%)及35公克(1.2當量)乙酸酐添加至該漿液中。該漿液在20至25℃攪拌24小時(以HPLC監控，在反應終點時該混合物轉變成溶液)。將0.7公升的甲苯及0.4公升的水添加至該混合物中，並在20至25℃攪拌1小時。該混合物於Clarcel®濾床上澄清。將兩層分開，並用0.1公升的水洗有機層。在40℃於真空下濃縮有機層至乾燥。然後添加100毫升的乙醇及900毫升的正己烷，並將該混合物加熱至55至60℃以使其溶解(該溶液仍混濁)。將5重量% 2S活性炭及5重量
% Clarcel®添加至該混合物中，於55至60℃保持30分鐘。然後在55至60℃過濾Clarcel®及活性炭，且用0.1公升的乙醇洗兩次。然後於40±5℃在真空下以蒸餾部分移除乙醇。將該混合物冷卻至20℃，然後冷卻至0至5℃，且於此溫度保持1小時。將該懸浮液過濾，且在0至5℃用0.1公升之正己烷洗濾餅兩次。該濕的阿比特龍乙酸酯在50℃於真空下乾燥，產生90公克(0.23莫耳)純阿比特龍乙酸酯(以HPLC分析高達99.0%)，自阿比特龍之產率為90%。自DHEA之總產率約43-45%。
將含有未反應之DHEA之母液(來自上述阿比特龍步驟)濃縮至乾燥。然後讓該殘餘物與甲酸如實例1所述反應，於己烷中結晶後產生純DHEA甲酸酯，其為三氟甲磺酸酯化步驟中所用DHEA甲酸酯之10%產率。此DHEA甲酸酯之純度高而足以用於三氟甲磺酸酯化步驟。包括回收的未反應之DHEA甲酸酯，自DHEA獲得之阿比特龍乙酸酯之總產率為約45%重量比。
將100公克(0.346莫耳)脫氫表雄甾酮(DHEA)於500毫升80-99%甲酸中之溶液在20至25℃保持4小時，並以HPLC監控該反應的終點(DHEA之面積%)。然後在50℃於真空(40 mbar)下將該溶液濃縮。將500毫升CH2Cl2添加至該濃縮液中，且將400毫升飽和NaHCO3添加至該溶液中。該混合物
在20至25℃攪拌30分鐘。然後將兩層分開。用100毫升的水洗有機層。將有機層脫水並用於三氟甲磺酸酯化階段。估計自DHEA之產率為100%。
20±2℃溫度下，於約1小時內，在溶於1公升CH2Cl2之98公克(0.346莫耳)三氟甲磺酸酐溶液中添加溶於1公升CH2Cl2之100公克(0.316莫耳)DHEA甲酸酯及34公克(0.316莫耳)2,6-二甲基吡啶之溶液混合物。將該混合物在15至30分鐘內冷卻至10至15℃。將該混合物在20至25℃下攪拌至少2小時。然後將層分開，並使用0.2公升的水洗滌有機層。在35℃真空(40 mbar)下濃縮有機層，以產生142公克粗製的三氟甲磺酸酯化合物，該粗製化合物(以HPLC分析)含有107公克純化的三氟甲磺酸酯化合物(0.239莫耳)及15約公克未經反應DHEA甲酸酯(0.047莫耳)。純化產物之產率(藉由HPLC分析)約75%。
將36公克(1.1當量)二乙基(3-吡啶基)硼烷添加至溶於1公升THF之100公克(0.22莫耳)經估計純化三氟甲磺酸酯化合物(以HPLC分析)溶液中，及然後添加3公克(2莫耳%)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)。將溶於0.4公升純水之94公克(4當量)Na2CO3添加至該混合物中，並在有效攪拌(雙相混合)
下加熱回流(65至67℃)一段30分鐘至1小時的時間(IPC HPLC)。將該混合物冷卻至15至20℃，然後添加1公升甲苯之後添加1公升水至該混合物中，將其攪拌10至15分鐘。該混合物藉由Clarcel®層床過濾以移除Pd觸媒，並將兩層分開。使用0.2公升的甲苯洗滌水層。然後使用0.1公升的水洗滌有機層。在35至40℃真空(20 mbar)下濃縮有機層以產生粗製阿比特龍甲酸酯，將其在含有160公克10% NaOH水溶液之380毫升甲醇中進行水解。將該懸浮液加熱至70至75℃達1.5小時至2小時(IPC反應終點：HPLC)。將該混合冷卻至20℃，然後再冷卻至0至5℃且於0至5℃保持30分鐘。將該懸浮液過濾且使用60毫升的水洗滌濾餅兩次，且然後使用200毫升經冷卻至0至5℃之丙酮洗滌濾餅。將階段3潮濕粗製之阿比特龍在40至45℃真空下乾燥5小時。
將400毫升CH2Cl2及300毫升甲醇添加至100公克階段3粗製的化合物中，將該混合物加熱至40至45℃(回流)以產生溶液。然後於大氣壓下以蒸餾法移除CH2Cl2。將該混合物冷卻至0至5℃，且然後在0至5℃下保持1小時。將該懸浮液過濾且使用100毫升經冷卻至0至5℃之甲醇洗滌濾餅兩次。將階段3潮濕之阿比特龍在40至45℃真空下乾燥5小時以產生63公克純化產物。自該經估計純化三氟甲磺酸酯化合物之產率約70%。在此步驟，自該DHEA之總產率約50%重量比。
將1公升THF添加至100公克(0.286莫耳)阿比特龍中。將44公克(1.5當量)三乙胺、1.75公克4-二甲胺基吡啶(2莫耳%)及35公克(1.2當量)乙酸酐添加至該漿液中。將該漿液在20至25℃下攪拌24小時(以HPLC監控反應終點時，該混合物會轉變成溶液)。將0.7公升的甲苯及0.4公升的水添加至該混合物中，於20至25℃下攪拌1小時。該混合物於Clarcel®濾床上進行淨化。將兩層分開，並使用0.1公升的水洗滌有機層。於40℃真空下濃縮有機層至乾燥。然後加入100毫升的乙醇及900毫升的正己烷，並將該混合物加熱至55至60℃以使其溶解(該溶液仍為雲霧狀)。將5重量% 2S活性炭及5重量% Clarcel®添加至該混合物中，於55至60℃下保持30分鐘。然後於55至60℃下過濾Clarcel®及炭，並使用0.1公升的乙醇洗滌兩次。然後在40±5℃真空下以蒸餾法部分移除乙醇。將混合物冷卻至20℃，然後冷卻至0至5℃，並在此溫度下保持1小時。將該懸浮液過濾且使用0.1公升0至5℃之正己烷洗滌濾餅兩次。在50℃真空下將該潮濕阿比特龍乙酸酯乾燥以產生90公克(0.229莫耳)純化的阿比特龍乙酸酯(以HPLC分析高達99.0%)。自阿比特龍之產率約90%。自DHEA之總產率約43%重量比。
將含有經未反應DHEA之母液(來自上述阿比特龍步驟)濃縮至乾燥。然後讓該殘餘物與甲酸如實例4所述進行反
應，以於己烷中結晶後產生純化之DHEA甲酸酯，其係自在三氟甲磺酸酯化步驟中可使用之DHEA甲酸酯的10%產率。此DHEA甲酸酯純度用在該三氟甲磺酸酯化步驟中係足夠高的。包括回收的未經反應DHEA甲酸酯在內，該自DHEA之阿比特龍乙酸酯之總產率約47%重量比。
將溶於125毫升99%甲酸中之25公克(86.7毫莫耳)脫氫表雄甾酮(DHEA)(每公斤DHEA使用5公升甲酸)溶液保持在20至25℃下4小時。以HPLC監控該反應之終點(DHEA面積%)。然後於50℃真空(40 mbar)下濃縮該溶液。將125毫升的CH2Cl2(每公斤DEHA使用5公升CH2Cl2)添加至該濃縮液中，並將100毫升飽和NaHCO3(每公斤DEHA使用4公升飽和NaHCO3)添加至該溶液中。將該混合物在20至25℃下攪拌30分鐘。然後將兩層分開。使用25毫升水(每公斤DEHA使用1公升水)洗滌有機層。有機層經濃縮可以產生27.4公克DHEA甲酸酯(產率100%)。
在20±2℃溫度下，於約1小時內，在溶於150毫升CH2Cl2中之14.7公克(52.1毫莫耳，1.1當量)三氟甲磺酸酐溶液中添加溶於150毫升CH2Cl2中之15公克(47.4毫莫耳)DHEA甲酸酯及5.1公克(47.4毫莫耳，1當量)2,6-二甲基吡啶溶液混
合物。將該混合物在20±2℃下攪拌1小時。使該混合物冷卻至10至15℃，然後於10至15℃下15至30分鐘內，將溶於150毫升水中之8公克(94.8毫莫耳，2當量)NaHCO3溶液添加至該混合物中。將該混合物於20至25℃下攪拌至少1小時。然後將層分開，且使用60毫升的水及1.1公克(23.7毫莫耳)99%甲酸的溶液洗滌有機層兩次，且然後使用30毫升的水洗滌有機層兩次。濃縮該有機層以產生21.6公克粗製三氟甲磺酸酯化合物(產率100%)。以HPLC分析計算出自DHEA之粗製產物的莫耳產率為71.3%。
在溶於138毫升THF中之13.8公克(30.7毫莫耳)三氟甲磺酸酯化合物(19.7公克粗製產物)的溶液中添加4.9公克(33.8毫莫耳，1.1當量)二乙基(3-吡啶基)硼烷，及然後添加0.43公克(0.6毫莫耳，2莫耳%)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)。將溶於55.2毫升純水中之13公克(123毫莫耳，4當量)Na2CO3溶液添加至該混合物中，使於有效攪拌(雙相混合)下加熱回流(65至67℃)30分鐘至1小時(該反應之終點係藉由HPLC面積%監控)。將該混合物冷卻至15至20℃，然後添加138毫升甲苯及138毫升水至該混合物中，使其攪拌10至15分鐘。真空下藉由濃縮移除THF。藉由Clarcel®濾床過濾該混合物且將兩層分開。以27.6毫升的甲苯洗滌水層。然後使用13.8毫升的水洗滌有機層。於40至45℃真空(20 mbar)下濃縮有機層，然後將58毫升的甲醇及24.7公克(61.8毫莫
耳，2.01當量)10重量% NaOH添加至該粗製產物中。將該混合物加熱至70℃一段30分鐘至1小時的時間，然後使其冷卻至5至10℃，且於此溫度下保持30分鐘至1小時。將該懸浮液過濾，而濾餅先以甲醇後以水洗滌，最後用丙酮洗滌。潮濕固態物在40至45℃真空下乾燥5小時，可產生9.2公克階段3粗製產物(阿比特龍)(產率85.5%)。
將34.8毫升CH2Cl2及26.1毫升甲醇添加至8.7公克(24.9毫莫耳)階段3粗製產物(阿比特龍)中。將該混合物加熱至40至45℃(回流)，以產生溶液。然後於大氣壓下以蒸餾法移除CH2Cl2。將該混合物冷卻至0至5℃，且然後保持於0至5℃下1小時。將該懸浮液過濾(快速過濾)，且使用4.4毫升經冷卻至0至5℃之甲醇洗滌濾餅兩次。該潮濕固態物於40至45℃真空下乾燥5小時以產生7.2公克階段3純化物(阿比特龍)(提純產率82.8%)。自DHEA之總產率約50%。
將70毫升THF添加至7公克(20毫莫耳)階段3產物中。將3公克(30毫莫耳)三乙胺、0.12公克(1毫莫耳)4-二甲胺基吡啶(5莫耳%)及2.45公克(24毫莫耳)乙酸酐添加至該漿液中。將該漿液於20至25℃下攪拌24小時(以IPC HPLC監控，反應終點時該混合物會轉變成溶液)。將49毫升甲苯及28毫升水添加至該混合物中，於20至25℃下攪拌1小時。該混合物於Clarcel®濾床上進行淨化。將兩層分開且
使用3.5毫升水洗滌有機層。於40℃真空下濃縮有機層。將8毫升乙醇及70毫升正庚烷添加至該濃縮液中。將該混合物加熱至55至60℃以使其溶解(該溶液仍為雲霧狀)。將0.4公克2S活性炭及0.4公克Clarcel®添加至該混合物中，於55至60℃進行過濾之前，將其保持在55至60℃下30分鐘。以7毫升乙醇洗滌濾膜上之Clarcel®濾餅兩次。然後於40±5℃真空下藉由蒸餾法及正庚烷夾帶移除乙醇。將該混合物冷卻至20℃，然後冷卻至0至5℃，且於此溫度下保持1小時。將該懸浮液過濾，並使用8毫升0至5℃之正庚烷洗滌濾餅兩次。該潮濕固態物於50℃真空下乾燥以產生6.7公克阿比特龍乙酸酯(產率85.4%)。自DHEA之總產率約43%重量比。
在20至25℃下，將溶於225毫升(5公升/公斤)80%甲酸中之45公克(156毫莫耳)脫氫表雄甾酮(DHEA)溶液保持7小時。藉由HPLC監控該反應的終點(DHEA面積%)。使用90毫升二氯甲烷萃取該混合物。然後使用45毫升二氯甲烷洗滌水層兩次。使用180毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機層兩次之後使用45毫升水洗滌有機層。濃縮有機層以產生49公克DHEA甲酸酯(產率99.2%)。
在20±2℃溫度下，於約1小時內，於430毫升CH2Cl2中之46.6公克(165毫莫耳，1.1當量)三氟甲磺酸酐溶液中添加溶於215毫升CH2Cl2中之47.5公克(150毫莫耳)DHEA甲酸酯及16.1公克(150毫莫耳，1當量)2,6-二甲基吡啶溶液。將該混合物於20±2℃下攪拌1小時。將該混合物冷卻至10至15℃，然後於10至15℃下15至30分鐘內，將溶於237.5毫升水中之16.4公克(195毫莫耳，1.3當量)NaHCO3溶液添加至該混合物中。將該混合物於20至25℃下攪拌至少1小時。然後將層分開，且使用190毫升水及3.5公克(75毫莫耳)99%甲酸之溶液洗滌有機層兩次，且然後使用47.5毫升水洗滌有機層兩次。真空下濃縮該有機層以產生粗製三氟甲磺酸酯化合物。由HPLC分析計算出自DHEA之粗製產物的莫耳產率為65%。
在溶於287毫升THF中之41公克(91.4毫莫耳)100%三氟甲磺酸酯化合物的溶液中添加14.8公克(100.5毫莫耳，1.1當量)二乙基(3-吡啶基)硼烷，且然後添加1.3公克(1.83毫莫耳，2莫耳%)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)。將溶於164毫升純水中之38.7公克(365.6毫莫耳，4當量)Na2CO3溶液添加至該混合物中，並將其在有效攪拌(雙相混合)下加熱回流(65至67℃)30分鐘至1小時(該反應之終點係藉由HPLC面積%監控)。將該混合物冷卻至15至20℃，然後添加328毫升甲苯及328毫升水至該混合物中，攪拌10至15分鐘。藉由真
空下濃縮移除THF。藉由Clarcel®濾床過濾該混合物，且使兩層分開。使用82毫升甲苯洗滌水層。然後使用41毫升水洗滌有機層。於40至45℃真空下濃縮有機層，然後將172.5毫升甲醇及溶於69毫升水中之19.5公克(184毫莫耳，2.01當量)Na2CO3溶液添加至該粗製產物中。將該混合物加熱至70℃一段30分鐘至1小時的時間，然後使其冷卻至20℃。然後添加207毫升CH2Cl2至該混合物中，使其攪拌5至10分鐘及進行淨化。然後將兩層分開。使用34.5毫升CH2Cl2洗滌水層，及使用34.5毫升水洗滌經合併的有機層。將34.5毫升甲醇添加至該有機層，並且於大氣壓下以蒸餾法移除CH2Cl2。將該混合物冷卻至1至5℃，且然後在0至5℃保持1小時。將該懸浮液過濾(快速過濾)，且使用20毫升經冷卻至0至5℃之甲醇洗滌濾餅兩次。該潮濕固態物於40至45℃真空下乾燥以產生27公克階段3純化產物(阿比特龍)(產率85%)。自DHEA之總產率約54.7%。
將280毫升THF添加至28公克(80.1毫莫耳)階段3產物中。將12.2公克(120.1毫莫耳)三乙胺、0.49公克(4毫莫耳)4-二甲胺基吡啶(5莫耳%)及9.8公克(96.1毫莫耳)乙酸酐添加至該漿液中。將該漿液於20至25℃下攪拌24小時(以IPC HPLC監控，反應終點時該混合物會轉變成溶液)。將196毫升甲苯及112毫升水添加至該混合物中，於20至25℃下攪拌1小時。該混合物於Clarcal®濾床上進行淨化。使該
兩層分開，且使用14毫升水洗滌有機層。於40℃真空下濃縮有機層。將28毫升乙醇及252毫升正庚烷添加至該濃縮物中。將該混合物加熱至55至60℃以使其溶解(該溶液仍為雲霧狀)。將1.4公克2S活性炭及1.4公克Clarcel®添加至該混合物中，在55至60℃過濾之前，將其保持於55至60℃下30分鐘。使用28毫升乙醇洗滌濾膜上之Clarcel®濾餅兩次。然後於40±5℃於真空下藉由蒸餾法及正庚烷夾帶移除乙醇。將該混合物冷卻至20℃，然後冷卻至0至5℃，且於此溫度下保持1小時。將該懸浮液過濾，且使用28毫升0至5℃之正庚烷洗滌濾餅兩次。該潮濕固態物於50℃真空下乾燥以產生26.7公克阿比特龍乙酸酯(產率85%)。自DHEA之總產率約46.5%重量比。
進行另外的比較性測試以顯示本發明主要改良之處。根據本發明之實例5至8，從脫氫表雄甾酮-3-甲酸酯(DHEA甲酸酯)開始，透由監控三氟甲磺酸酯化步驟之轉化率、產率及三烯分解以製備阿比特龍。將相同的反應條件(步驟a至d)應用於該相應的脫氫表雄甾酮-3-乙酸酯(DHEA乙酸酯)衍生物。該比較性結果示於下表：
從表1易見，自新穎性式(V)中間體DHEA甲酸酯起始及根據本發明按照於實驗工作所描述之步驟，相對於已知先前技術之方法，吾人可以更高產率及純度製得阿比特龍。
如上所述，咸應注意，該等結果係直接結晶阿比特龍而得；無需層析提純或額外的鹽分離。
此外，對比表1與表2中之結果顯示，相對於最常用之3-乙醯基衍生物，新穎性的式(V)3-甲醯基衍生物如何在相同反應條件(其已經根據本發明改良)下可以獲得顯然更高部分及總產率之純化阿比特龍。特定言之，藉由將三烯雜質維持在非常低含量來進行高轉化率之三氟甲磺酸酯化步驟a)。該粗製式(VI)三氟甲磺酸酯化合物之純度適合用於從醇性溶劑中直接結晶法分離出高度純化之阿比特龍；此外，無需分離出中間體的鹽。
為研究3-甲醯基保護殘基在該特定三氟甲磺酸酯化步驟a)中之作用，吾人安排另外測試。按照該項技術中所報導之反應條件，在10至15分鐘內，將1.1當量三氟甲磺酸酐添加至式(V)之DHEA甲酸酯及1.4當量2,6-二-第三丁基-甲
基吡啶於20 l/kg CH2Cl2中之溶液中。然後將該混合物保持在20℃達3小時，後以飽和NaHCO3終止該反應，以產生粗製式(VI)化合物。然後將相同的條件應用於該相應的脫氫表雄甾酮-3-乙酸酯(DHEA乙酸酯)中。
該比較性結果係示於下表：
表3對表4中之結果顯示出新穎性的式(V)3-甲醯基衍生物如何徹底減少雜質含量；特別是三氟甲磺酸酯化步驟a)會透由限制不想要的三烯副產物發生高產率及轉化率。根據本發明在特定類固醇活化作用中係使用一種先前技術尚未確認為是最佳選擇之鹼審慎地進行步驟a)。WO' 777第11頁表2報導，在最常用的三氟甲磺酸酯化條件下會獲得高含量的雜質(尤其係17%三烯副產物)。因此，上述數據確定甲酸酯保護殘基在提供經改良雜質分布上之作用。
Claims (15)
- 一種製備阿比特龍(abiraterone)之方法，其包括：a)在鹼存在下，將式(V)化合物三氟甲磺酸酯化，
- 如請求項1之方法，其中步驟a)係於選自三乙胺、甲基咪唑及2,6-二甲基吡啶之鹼存在下進行。
- 如請求項2之方法，其中步驟a)係於2,6-二甲基吡啶存在下進行。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中步驟a)係於室溫進行。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中在步驟a)中，式(V)化合物係與1當量的有機鹼及1.1當量的三氟甲磺酸酐同時添加。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中在步驟b)中相對於該式(VI)之三氟甲磺酸酯化合物使用1.1當量的3-吡啶基硼烷衍生物。
- 如請求項1至6中任一項之方法，其中步驟b)係於回流溫度進行。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中步驟b)係於雙(三苯基膦)二氯化鈀存在下進行。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中於步驟d)中，該醇溶劑係甲醇。
- 如請求項1至9中任一項之方法，其進一步包括將阿比特龍轉變成阿比特龍乙酸酯。
- 如請求項10之方法，其中阿比特龍乙酸酯係自己烷及乙醇溶液中結晶。
- 如請求項11之方法，其中炭及螯合樹脂係添加至該阿比特龍乙酸酯之己烷及乙醇溶液中。
- 如請求項1至12中任一項之方法，其進一步包括從步驟d)之醇溶液中回收未反應的DHEA。
- 一種甲酸(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-基酯。
- 一種(3β)-甲醯氧基-雄甾-5,16-17-基-三氟甲磺酸酯。
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