WO2005095433A1

WO2005095433A1 - ５α－プレグナン誘導体の製造方法

Info

Publication number: WO2005095433A1
Application number: PCT/JP2005/006824
Authority: WO
Inventors: Kenichi Koyakumaru
Original assignee: Kuraray Co., Ltd.
Priority date: 2004-03-31
Filing date: 2005-03-31
Publication date: 2005-10-13
Also published as: JPWO2005095433A1

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）で示されるプレグナン誘導体に、プロトン供給体、アミンおよび／またはアンモニアの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選ばれる金属を作用させることを特徴とする一般式（ＩＩ）で示される５α−プレグナン誘導体の製造方法に関する。本発明によれば、スクアラミンの合成中間体として有用な５α−プレグナン誘導体を、入手容易な原料より、高収率に製造し得る方法が提供できる。　（式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表す。）

Description

明細書

5 α一プレダナン誘導体の製造方法

技術分野

本発明は、スクァラミンの合成中間体として有用な 5 α—プレダナン誘導体の製造方法に関する。

背景技術

式（V I )

で示されるスクァラミン（squalamine) は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌などに対する強力な抗菌活性を有するとともに、抗ガン活性を有することが報告され、新たな抗生物質として注目されている化合物である。

従来、スクァラミンはサメの肝臓から抽出されていたが、その含有率が 0. 0 0 1〜0. 00 2重量％と極めて低く、抽出効率が悪いため、化学的合成方法が種々検討されてきた。特に、式（V I I )

で示される（20 S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ _ 20—メチルー 5 α—プレグナ一 3—オン（\ 00 1ノ7 9 25 5、 Organic Letters, Vol.2, p.2921(200 0)) およぴ式（V I I I )

で示される（2 O S) _ 2 1— t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 7 α— ヒドロキシ一 2 0—メチル一 5 α _プレダナ一 3—オン（WO O 3/5 1 9 0 4) は、比較的短工程でスクァラミンに導くことができる有用な中間体であることが知られている。

従来、（2 0 S) — 7 α, 2 1—ジヒドロキシ _ 2 0—メチル一 5 α—プレダナ一 3—オンを製造する方法としては、 5位を α体に立体選択的に還元することを目的として（2 0 S) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチルプレダナー 4—ェン一 3—オンを液体アンモニア中で 30当量以上の金属リチウムを用いる、いわゆるバ一チ還元に付する方法（WOO 1ノ 7 9 2 5 5) 、または（20 S) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシー 20 _メチルプレダナ一 1 , 4—ジェン一 3—ォンを液体アンモニア中で 1 0当量の金属リチウムを用いてパーチ還元する方法 (WO 02/205 5 2) などが開発されてきた。

また、（20 S) — 2 1— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシー 2 0—メチル一 5 α_プレダナ一 3—オンを製造する方法としては、 (20 S) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチルプレダナ一 1, 4—ジェン一 3—オンを上記と同様に還元して（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20_メチル一 5 α—プレダナ一 3—オンを得た後、 2 1位の水酸基を t e r t ーブチルジメチルシリル基で保護する方法（WO 0 3/5 1 904) が知られている。

発明の開示

しかしながら、上記の方法の収率は高いものでも 7 1 %にとどまり、プレダナン誘導体が高価な原料であることを考えれば、好適な製造方法とは言えず、工業的な実施を行うにはなお改良の余地がある。しかして、本発明の目的は、（2 O S) — 7 α, 2 1—ジヒドロキシー 20— メチルプレダナー 1 , 4 _ジェン一 3—オン誘導体または（20 S) _ 7 α, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチルプレダナ一 4ーェン一 3—オン誘導体を 5 α体に立体選択的に還元し、さらに必要に応じて水酸基の保護基を脱保護することにより、スクァラミンの合成中間体として有用な（20 S) — 7 α, 2 1—ジヒド口キシー 20—メチルー 5 a一プレダナ一 3—オンおよび、その 2 1位および/ または 7位の水酸基が保護基により保護された（2 O S) - 7 α, 2 1—ジヒド口キシー 20—メチルー 5 α—プレダナ— 3—オン誘導体を効率よく製造する方法を提供することにある。

従来技術で使用されている原料の中で（2 O S) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシ - 20_メチルプレダナ一 1, 4一ジェン一 3 _オン誘導体は比較的容易に入手可能な原料であるが、本原料を用いてスクァラミンの中間体として有用である

(2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチル一 5 α—プレダナ一 3— オン誘導体を得るためには、 1, 2位おょぴ 4, 5位にある 2つの炭素一炭素二重結合を還元する必要がある。これらの 2種の炭素一炭素二重結合のうち、 4, 5位の炭素ー炭康二重結合の還元では、 5位の立体ィヒ学を制御する（5ひ体を選択的に得る）必要があるため、還元方法としては、この制御が可能な溶解金属還元（パーチ還元）が用いられている。しかしながら、この溶解金属還元は、立体化学の制御の上では極めて選択性の高い反応であるが、化学種選択性の観点からはそれほど選択性が高くなく、特に（20 S) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシ一 2 0_メチルプレダナ一 1， 4 _ジェン一 3—オン誘導体の（2 O S) - 7 a, 2 1ージヒドロキシー 20—メチル一 5 a—プレダナ一 3—オン誘導体への還元のような多段階還元反応の場合には、（20 S) _ 7 a， 2 1—ジヒドロキシ _ 2 0—メチルー 5 α—プレダナー 3—ォン誘導体がさらに還元された副生物（例えば 3位のケトンがさらに還元されたアルコール体）の生成を避けることは困難でめった。

本発明者は、 2 1位の水酸基を保護した化合物を原料化合物としてパーチ還元反応を行ったところ、該水酸基による還元剤の分解およびプロトン供給体としての作用が抑制され、部分還元に必要なだけの量の還元剤を使用して反応を行うことを可能にできることを見出した。さらに、当該還元反応において、（2 O S ) - 7 a , 2 1—ジヒドロキシ一 2 0—メチルプレダナ _ 1 , 4一ジェン一 3—ォン誘導体の 4 , 5位の炭素一炭素二重結合の還元反応が 1 , 2位の炭素一炭素二重結合の還元反応より有意に速く進行するという新たな知見が得られた。当該知見に基づき鋭意検討した結果、還元剤の量を低減させて還元反応を行うことにより、 4， 5位の炭素一炭素二重結合の還元はほぼ完結するが、 1， 2位の炭素一炭素二重結合がほとんど進行せずに、立体選択的に 5 α体に変換した 5 α - 1 - ェン一 3—オン体が得られることを見出した。

また、本発明者が別途検討したところ、該 5 α— 1一ェンー 3—オン体が有する水酸基の保護基を必要に応じて脱保護した後に、 1 , 2位の炭素一炭素二重結合の還元を行うことによって、飽和ケトンの還元を抑制して、医薬化合物の中間体として有用である（2 O S ) - 7 a , 2 1—ジヒドロキシー 2 0—メチルプレダナ一 3—オン誘導体に高収率で導くことができることを見出すに到っている。その結果、還元剤の使用量が低減されるとともに、副反応を抑制し、目的とする 5 α—プレダナン誘導体の収率を顕著に向上させ、従来法における問題点を解決するに到った。

すなわち、本発明は、以下のとおりである。 . ( 1 ) 一般式（ I )

(式中、 R ¹は水酸基の保護基を表し、 R ²は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示されるプレダナン誘導体（以下、本明細書において化合物（I ) と呼ぶことがある。）に、プロトン供給体、ァミンおよび Ζまたはアンモニアの存在下、アル力リ金属およびアル力リ土類金属から選ばれる金属を作用させることを特徴とする一般式（I I )

(式中、 R ¹¹および R ¹²はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される 5 α—プレダナン誘導体（以下、本明細書において化合物（I I) と呼ぶことがある。）の製造方法。

(2) R²および R¹²が水素原子である上記（1) 記載の製造方法。

(3) R¹および R¹¹が三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいァリールォキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を 3つ有する。）である上記 (2) 記載の製造方法。

(4) 1 ¹ぉょび1 ¹¹が1 e r t—ブチルジメチルシリル基である上記（3) 記載の製造方法。

(5) 金属がアルカリ金属である、上記（1) 〜（4) のいずれか 1つに記載の製造方法。

(6) アルカリ金属がリチウムである、上記（5) 記載の製造方法。

(7) (a) 化合物（I) に、プロトン供給体、ァミンおよびまたはアンモニァの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選ばれる金属を作用させることにより、一般式（I I I)

(式中、 R は水酸基の保護基を表し、および R ²²は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される 5 α—プレダナン誘導体（以下、本明細書において化合物（ I I I) と呼ぶことがある。）を得る工程；および

(b) 前記化合物（ I I I ) の水酸基の保護基を脱保護する工程を包含することを特徴とする、式（I V)

で示される（20 S) -7 α, 2 1—ジヒドロキシ _ 20—メチルー 5 α—プレダナ一 1一ェン一 3—オン（以下、本明細書において化合物（I V) と呼ぶことがある。）の製造方法。

(8) R²および R²²が水素原子である上記（7) 記載の製造方法。

(9) R ¹および R ²¹が三置換シリル基（該三置換シリル基は、前記定義のとおりである。）である上記（8) 記載の製造方法。

(10) R¹および R ²¹が t e r t—ブチルジメチルシリル基である上記（9) 記載の製造方法。

(1 1) 金属がアルカリ金属である、上記（7) 〜（10) のいずれか 1つに記載の製造方法。

(1 2) アルカリ金属がリチウムである、上記（1 1) 記載の製造方法。

(1 3) 一般式（V)

(式中、 R³¹は三置換シリル基（該三置換シリル基は、前記定義のとおりである。）または水素原子を表す）で示される化合物（以下、本明細書において化合物（I V) と呼ぶことがある。）。

(14) R³¹が t e r t—プチルジメチルシリル基である上記（13) 記載の化合物。 (1 5) R³¹が水素原子である上記（13) 記載の化合物。

本発明によれば、プレダナン— 1, 4一ジェン誘導体を立体選択的な還元による 5 α—プレダナン誘導体の製造方法において、従来より少ない量の還元剤を使用して還元する結果、目的生成物のさらなる還元反応によるアルコール体の生成を回避することができ、立体選択的に 5 α体に変換されたケトン誘導体を高収率で製造することができる。また、該還元反応において還元されずに生成物中に残存する 1, 2位に炭素一炭素二重結合を有する化合物の該二重結合のみをさらに還元するという 2段階の還元処理を行うことにより、スクァラミンの製造中間体として有用な 5 α—プレダナン誘導体を高収率で製造することができる。そして、本発明方法によれば、部分還元に必要なだけの量の還元剤を使用して反応を行うことができるため、従来法のような還元剤の過剰使用が不要となり、副反応を抑制できるばかりでなく、経済効果も大きい。

発明を実施するための最良の形態

1. 記号の説明

上記一般式中、 R¹ R²、 R¹¹, R¹²、 R²¹および R²²が表す水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として作用する限りどのような保護基でもよく、例えば置換基を有していてもよいアルキル基；置換基を有していてもよいァシル基（例えばホルミル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいァルケ-ルカルポ二ル基、置換基を有していてもよいァリールカルボニル基など）；置換基を有していてもよいアルコキシカルボュル基；置換基を有していてもよいァリールォキシカルボニル基；力ルバモイル基（例えば、窒素原子が置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよぃァリール基で置換されていてもよい力ルバモイル基）；または三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基おょぴ置換基を有していてもよいァリールォキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を 3つ有する。）などが挙げられる。

R¹ , R²、 R ¹ R¹²、 R^{2 i}および R²²が表す水酸基の保護基としてのァルキル基；ァシル基の部分としてのアルキル基およびァシル基が有していてもよい置換基としてのアルキル基；アルコキシカルボニル基の部分としてのアルキル基；力ルバモイル基が有していてもよい置換基としてのアルキル基；三置換シリル基が有するアルキル基、ならびに三置換シリル基が有するアルコキシル基の部分としてのアルキル基、三置換シリル基が有するァリール基おょぴァリ一ルォキシ基が有していてもよい置換基としてのアルキル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は 1〜 1 2であるのが好ましく、 1〜8であるのがより好ましい。かかるアルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プ口ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t e r t _ブチル基、へキシル基、ォクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などが挙げられる。

上記のアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基の数に特に限定はない 1 1〜6個が好ましく、 2個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えばフエニル基、トリル基、メトキシフエニル基、ニト口フエニル基、ナフチル基、フルォレニル基などの炭素数が 6〜 1 2、好ましくは 6〜 1 0であり、置換基を有していてもよいァリール基；ビュル基などの炭素数が 2〜1 2、好ましくは 2〜1 0であり、置換基を有していてもよいアルケニル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 t e r t一ブトキシ基、へキシルォキシ基、ォクチルォキシ基、ドデシルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜1 2、好ましくは 1〜8のアルコキシル基（当該アルコキシル基は、水酸基の保護基であるアルキル基と一緒になつて環構造（例えばテトラヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環など）を形成していてもよレ、。 ) ；ベンジルォキシ基などの炭素数が 7〜 1 2、好ましくは 7〜 1 1 のァラルキルォキシ基；ァリルォキシ基などの炭素数が 2〜1 2、好ましくは 2 〜 8のアルケニルォキシ基；フエノキシ基、ナフチルォキシ基などの炭素数が 6 〜1 2、好ましくは 6〜1 0であり、置換基を有していてもよいァリールォキシ基などが挙げられる。 R ¹ R ² 、 R ^{1 1} , R ^{1 2}、 R ^{2 1}および R ^{2 2}が表す水酸基の保護基としてのァシル基の部分としてのアルケニル基およびァシル基が有していてもよい置換基としてのアルケニル基；ァリールォキシカルボニル基が有していてもよい置換基としてのアルケニル基；三置換シリル基が有するァリール基、アルコキシル基およぴァリールォキシ基が有していてもよい置換基としてのアルケニル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は 2〜1 2であるのが好ましく、 2〜8であるのがより好ましい。かかるアルケニル基としては、例えばビュル基、 1一メチルビュル基、 1一プロぺニル基、 1—オタテュル基、 1ードデセニル基、 1—シク口ペンテュル基、 1ーシク口へキセニル基などが挙げられる。

上記のアルケュル基は置換基を有していてもよい。置換基の数に特に限定はないが、 1〜6個が好ましく、 2個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えばフエニル基、トリル基、メトキシフエ二ル基、二トロフエニル基、ナフチル基、フルォレニル基などの炭素数が 6〜 1 2、好ましくは 6〜1 0であり、置換基を有していてもよいァリール基；メトキシ基、ェトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 t e r t一ブトキシ基、へキシルォキシ基、ォクチルォキシ基、ドデシルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜1 2、好ましくは 1〜8のアルコキシル基；ベンジルォキシ基などの炭素数が 7〜1 2、好ましくは 7〜1 1のァラルキルォキシ基；ァリルォキシ基などの炭素数が 2〜 1 2、好ましくは 2〜 8のアルケニルォキシ基；フエノキシ基、ナフチルォキシ基などの炭素数が 6〜 1 2、好ましくは 6〜 1 0であり、置換基を有していてもよいァリールォキシ基などが挙げられる。

R ¹ 、 R ² 、 R ¹ R ^{1 2}、 R ^{2 ]}および R ^{2 2}が表す水酸基の保護基としてのァシル基の部分としてのァリール基およびァシル基が有していてもよい置換基としてのァリール基；ァリールォキシカルボニル基の部分としてのァリール基およびァリールォキシカルボニル基が有していてもよい置換基としてのァリール基；力ルバモイル基が有していてもよい置換基としてのァリール基；三置換シリル基が有するァリール基、三置換シリル基が有するァリールォキシ基の部分としてのァリール基ならびに三置換シリル基が有するァリール基、アルコキシル基およびァリールォキシ基が有していてもよい置換基としてのァリール基は、炭素数 6〜1 0であることが好ましく、例えばフエニル基、ナフチル基などが挙げられる。

上記のァリール基は置換基を有していてもよい。置換基の数に特に限定はない 1) 1〜 6個が好ましく、 2個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、イソブチル基、 t e r t一ブチル基、へキシル基、ォクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜1 2、好ましくは 1〜8であるアルキル基；メトキシ基、ェトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソプトキシ基、 t e r t一ブトキシ基、へキシルォキシ基、ォクチルォキシ基、ドデシルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜1 2、好ましくは 1〜8であるアルコキシル基；ホルミルォキシ基、ァセチルォキシ基、プロピオニルォキシ基、プチリルォキシ基、イソプチリルォキシ基、バレリルォキシ基、イソパレリルォキシ基、ビバロイルォキシ基、へキサノィルォキシ基、ォクタノィルォキシ基、ドデカノィルォキシ基、シクロペンタンカノレポニノレオキシ基、シクロへキサンカルボニノレオキシ基、ベンゾィノレォキシ基、メトキシベンゾィルォキシ基、ニトロベンゾィルォキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜1 2、好ましくは 1〜8であるァシルォキシ基；ニトロ基；シァノ基などが挙げられる。

R ¹ 、 R ² 、 R ^{1 3} , R ^{1 2}、 R ^{2 1}および R ^{2 2}が表す水酸基の保護基のうち、置換基を有していてもよいアルキル基の具体例としては、メチル基、ェチル基、 t e r t—プチル基、メトキシメチル基、 t e r t—ブトキシメチル基、.ベンジルォキシメチル基、 2—テトラヒドロビラニル基、 2—テトラヒドロフラニル基、 1 _エトキシェチル基、 1一ペンジノレオキシェチル基、ベンジノレ基、 p—メトキシベンジル基、 p—二トロべンジル基、トリチル基などが挙げられ、メチル基、ェチル基、メトキシメチル基、 2—テトラヒドロビラニル基、 2—テトラヒドロフラニル基、 1—エトキシェチル基が好ましい。 R¹ , R²、 R¹ R¹²、 R²¹および R²²が表す水酸基の保護基のうち、ァシル基の具体例としては、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソパレリル基、ビバロイル基、へキサノィル基、ォクタノィル基、ドデカノィル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロへキサンカノレボニノレ基、メトキシァセチノレ基、クロトノィノレ基、シンナモイノレ基. フエニルァセチル基、フエノキシァセチル基、ベンゾィル基、メトキシベンゾィル基、ニトロベンゾィル基などが挙げられ、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ビバロイル基が好ましい。

R¹ , R²、 R^{1 ]}、 R¹²、 R ²¹および R ²²が表す水酸基の保護基のうち、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルポ-ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、プトキシカルボ二ノレ基、イソブトキシカルボニル基、 t e r t - プトキシカルボニル基、へキシルォキシカルボ-ル基、ォクチルォキシカルボ二ル基、ドデシルォキシカルボニル基、シクロペンチルォキシカルボニル基、シク口へキシルォキシカルボニル基、ペンジノレオキシカノレボニル基、 p—メトキシべンジルォキシカルボニル基、フルォレニルメトキシカルボニル基、 p—二トロべンジルォキシカルボニル基、ァリルォキシカルボニル基などが挙げられ、メトキシカルボ二ノレ基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ァリルォキシカルボニル基が好ましい。

R¹ 、 R²、 R^{1 ]}、 R¹²、 R²¹および R²²が表す水酸基の保護基のうち、置換基を有していてもよいァリールォキシカルボニル基の具体例としては、フエノキシカルボニル基、 p—ニトロフエノキシカルボニル基などが挙げられ、フエノキシカルボニル基が好ましい。

R¹ , R² , R³¹、 R】²、 R²¹および R²²が表す水酸基の保護基のうち、力ルバモイル基の具体例としては、窒素原子が有する任意の水素原子が、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソプチル基、 t e r t一ブチル基、へキシル基、ォクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数が 1〜1 2である 'アルキル基、ベンジル基などの炭素数が 7〜 1 2であるァラルキル基、ァリル基などの炭素数が 2〜1 2であるアルケニル基またはフエニル基、メトキシフエ- ル基、ナフチル基などの置換基を有していてもよい炭素数が 6〜 10であるァリール基で置換されていてもよい力ルバモイル基などが挙げられる。

R¹ R²、 R¹¹, R¹²、 R²¹、 R²²および R³¹が表す水酸基の保護基のうち、三置換シリル基の具体例としては、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジメチルイソプロビルシリル基、ジェチルイソプロビルシリル基、 t e r t—ブチルジメチルシリル基、 t e r t—プチルジフェニルシリノレ基、トリベンジルシリル基、 t e r tーブチノレメトキシフヱニルシリル基などが挙げられ、 t e r t—ブチルジメチルシリル基、トリェチルシリノレ基、トリイソプロビルシリル基が好ましく、 t e r t—プチルジメチルシリル基がより好ましい。

R】、 R ¹¹および R²¹としては、三置換シリル基が好ましく、中でも t e r t 一プチルジメチルシリル基がより好ましい。

化合物（I) における 7位水酸基は立体的な制約によって金属還元剤との反応が遅く、反応に悪影響を及ぼさないため、保護されていても保護されていなくてもどちらでもよいが、保護基の導入反応を省略できるという観点からは保護されていないことが好ましい。すなわち、 R²、 R ¹²および R ²²としては、水素原子が好ましい。

2. パーチ還元方法、反応条件

本発明における化合物（ I ) から化合物（ I I ) または化合物（I I I) を製造する方法では、化合物（ I) 〖こリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアル力リ金属またはマグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムなどのアルカリ土類金属などの金属を作用させる工程が含まれる。これらのうち、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属が好ましく、リチウムがより好ましい。これらのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量は、化合物（I ) の 4， 5位の炭素一炭素二重結合の還元はほぼ完結し、かつ 1， 2位の炭素一炭素二重結合がほとんど進行しない程度に制御し得る量であれば特に限定はないが、ケトンの還元を有意に抑制するため、通常、化合物（ I ) の 4 , 5位の炭素一炭素二重結合を還元するのに必要な量の 0 . 8〜1 . 5倍の範囲である。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量が当該範囲より少ない場合は、化合物（ I ) の 4 , 5位の炭素一炭素二重結合の還元が完結しない傾向となり、当該範囲より多い場合は、ケトンの還元などの副反応および 1 , 2位の炭素一炭素二重結合の還元が進行する傾向となる。

反応温度は、好ましくは一 1 0 0 ° (：〜 5 0 °Cの範囲であり、より好ましくは一 5 0 °C〜2 0 °Cの範囲である。反応時間は反応条件によって異なるが、工業的な観点からは、 0 . 1〜2 0時間の範囲であるのが好ましく、 1〜1 0時間の範囲であるのがより好ましい。

また、当該還元反応はアンモニアおよびノまたはァミンの存在下で行う。アミンの種類に特に限定はなく、例えばメチルァミン、ェチルァミン、イソプロピルァミン、ブチルァミンなどの第 1級ァミン；ジメチルァミン、ジェチルァミン、ジイソプロピルァミン、ピロリジン、ピぺリジンなどの第 2級ァミン；エチレンジァミン、ジァミノプロパン、 N, N，ージメチルエチレンジァミンなどの多価ァミン；などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数が 1〜6のァミンが挙げられるが、アンモニアの使用が好ましい。

アンモニアおよびノまたはァミンの使用量は、好ましくは化合物（I ) に対して 1〜1 0 0質量倍の範囲であり、より好ましくは 3〜 5 0質量倍の範囲である。また、反応にはプロトン供給体を使用することが必要である。プロトン供給体に特に限定はなく、例えば塩酸、硫酸、炭酸などの無機酸もしくはギ酸、酢酸、安息香酸などのカルボン酸またはそれらのアンモニゥム塩もしくはァミン塩；水；アルコールなどが挙げられ、アルコールの使用が好ましい。アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、 1一プロパノール、 1ーブタノール、 1 —ォクタノール、 1一ドデカノールなどの第 1級アルコール； 2—プロパノ一ノレ、 2—ブタノ一ノレ、 3—ペンタノ一ノレ、シクロペンタノ一ノレ、シクロへキサノーノレ、 2—ォクタノールなどの第 2級アルコール； t e r t—ブタノール、 t e r t - アミノレァノレコ一ノレ、 2—メチルへキサノール、 1ーメチルシクロへキサノーノレなどの第 3級アルコール；エチレングリコール、 1 , 4一ブタンジオール、 2， 4 一ペンタンジオール、グリセリンなどの多価アルコール；などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数 1〜 1 2のアルコールが挙げらる。これらの中でも、第 3 級アルコールが好ましく、 t _e r t—ブタノールがより好ましい。 .

プロトン供給体の使用量は、通常、還元される炭素一炭素二重結合 1つあたり 1 . 5〜 3モル倍の範囲である。

プロトン供給体を反応系に添加する時期は特に制限されず、例えば化合物 ( I ) がアル力リ金属またはアル力リ土類金属と反応する前に反応系に添加する方法、または化合物（I ) がアルカリ金属またはアルカリ土類金属と反応した後に反応系に添加する方法などから任意に選択でき、中でも前者の方法が好ましレ、。また、還元反応は溶媒の存在下で行ってもよい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル一 t e r t _ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシェタン、 1 , 4—ジォキサンなどのェ —テル；ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタンなどの飽和脂肪族炭化水素などが挙げられる。これらの中でも、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルー t e r t—ブチルエーテル、ジメトキシェタン、 1 , 4一ジォキサンなどのエーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。

溶媒を使用する場合、その使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物 ( I ) に対して 1〜1 0 0質量倍の範囲であり、より好ましくは 3〜5 0質量倍の範囲である。

当該還元反応により、化合物（ I ) は、プレダナン 5位の水素原子が α配置となるように立体選択的に還元される。ここで、立体選択的とは、プレダナン 5位の水素原子が /3配置となる異性体よりも、化合物（ I I ) または化合物（ I I I ) が多く生成することを意味する。

当該還元反応後の生成物の単離 ·精製方法は特に制限されず、有機化合物の単離 ·精製に通常用いられる方法を採用することができる。例えば、抽出操作などを行った後、濃縮することにより、化合物（I I ) または化合物（I I I ) を得ることができる。

化合物（I) における R¹および R²で表される水酸基の保護基は、化合物（I I) における R ¹¹および R ¹²で表される水酸基の保護基、あるいは化合物（I I I) における R²¹および R²²で表される水酸基の保護基と同一であってもよいし、異なっていてもよい。すなわち、 R¹ および R²が表す水酸基の保護基は、脱保護可能な範囲において還元反応（パーチ還元反応）を実施することにより任意に変化してもよい。例えばベンゾィル基は、還元反応によって 2， 5—シクロへキサジェンカルボニル基に変化してもよい。

また、化合物（ I ) から化合物（ I I ) を製造する工程において、化合物 ( I ) における R ¹および R ²で表される水酸基の保護基は還元反応を実施することによって脱保護されてもよい。

当該還元反応で製造される化合物のうち、 2 1位の水酸基の保護基が三置換シリル基であり、かつ 7位が水酸基である化合物、すなわち化合物（V) は新規化合物であり、スクァラミンの合成中間体として有用である。 ³¹としては 6 tーブチルジメチルシリル基が好ましい。

3. 水酸基の保護基の脱保護方法、反応条件

水酸基の保護基の脱保護に用いられる反応条件は特に限定されるものではない力保護基の種類に応じて通常用いられる反応条件を選択して使用することができる。

例えば、水酸基の保護基が好ましい態様である三置換シリル基である場合は、化合物（I I I) を酸またはフッ化物塩と反応させることにより、脱保護することができる。以下、当該態様について説明するが、脱保護反応がこれに限定されるものではない。

酸の種類としては特に限定はなく、例えば塩酸、硫酸、フッ化水素酸、臭化水素酸などの無機酸；酢酸、トリフルォロ酢酸、 p— トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸などが挙げられる。フッ化物塩としては、例えばフッ化テトラプチルアンモニゥム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウムなどが挙げられる。

酸の使用量は、化合物（I I I) に対して 0. 0 1〜 1 0モル倍の範囲であり、より好ましくは 0. 1〜 5モル倍の範囲である。

フッ化物塩の使用量は、化合物（I I I) に含有される脱保護されるべき保護基の数によって決定される。好ましくは保護基 1つに対して 1〜 10モル倍の範囲であり、より好ましくは 1〜5モル倍の範囲である。

また、脱保護反応は溶媒の存在下で行ってもよい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、メチルー t e r t一プチルエーテル、シクロペンチ^^メチノレエーテノレ、ジメトキシェタン、 1, 4—ジォキサンなどのエーテル；ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタンなどの飽和脂肪族炭化水素などが挙げられる。これらの中でも、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、ジイソプロピノレエーテノレ、メチルー t e r tーブチノレエーテノレ、ジメトキシエタン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。

溶媒を使用する場合、その使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物 ( I I I) に対して 1〜100質量倍の範囲であり、より好ましくは 3〜 50質量倍の範囲である。

反応温度は、好ましくは一 20°C〜 1 20°Cの範囲であり、より好ましくは 0°C〜80°Cの範囲である。反応時間は、好ましくは 0. 1〜20時間の範囲であり、より好ましくは 1〜10時間の範囲である。

このようにして得られるィヒ合物（I V) の単離 ·精製方法は特に制限されず、有機化合物の単離 ·精製に通常用いられる方法を採用することができる。例えば、抽出操作などを行った後、再結晶または力ラムクロマトグラフィーを行うことによって化合物（I V) を単離 ·精製できる。

化合物（ I V) は新規物質であり、スクァラミンの合成中間体として有用である。

4. 化合物（1 1) 、化合物（I V) または化合物（V) の還元本発明において製造される化合物（ 1 1 ) 、化合物（ I V) または化合物 (V) は、それらの 1， 2位の炭素一炭素二重結合を還元することにより、スクァラミンの合成中間体として有用である（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ _ 20—メチルプレダナー 3—オン誘導体（以下、飽和ケトンと呼ぶ。）へ導くことができる。かかる還元方法は特に限定されないが、例えば遷移金属触媒を用いた接触還元、ヒドリド還元剤による還元、化合物（ I ) から化合物（I I ) を製造する方法として上述してきたアルカリ金属またはアルカリ土類金属を作用させる還元方法などが挙げられる。これらのうち、ケトンの還元を抑制し、炭素一炭素二重結合のみを選択的に還元するという観点から、遷移金属触媒を用いた接触還元が好ましい。以下、好ましい態様である遷移金属触媒を用いた接触還元について説明するが、還元工程はこれに限定されるものではない。

接触還元は、化合物（1 1 ) 、化合物（ I V) または化合物（V) を、遷移金属触媒の存在下、還元剤と反応させることにより行なう。

接触還元に用いる遷移金属触媒の金属種としては、例えばルテニウム、ロジゥム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金などが挙げられる。これらの中でも、ニッケル、パラジウム、白金が好ましく、パラジウムが最も好ましい。遷移金属触媒の形態は、反応系で溶解する錯体触媒（例えばテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム）、反応系に溶解しない不均一系触媒 (例えばパラジウムカーボン、水酸化パラジウム、パラジウム黒、酸化白金）のどちらでもよいが、反応系からの分離が容易な不均一系触媒、中でもパラジウムカーボン、パラジウム黒が好ましい。

遷移金属触媒の使用量は、通常、化合物（ 1 1 ) 、化合物（I V) または化合物（V) に対して 0. 0 1〜1 00質量⁰ /₀の範囲であり、好ましくは 0. 1〜1 0質量％の範囲である。

還元剤としては、分子状水素、ギ酸およびその塩などが挙げられ、分子状水素が好ましい。

分子状水素を還元剤に用いる場合の水素分圧は、 l X 1 0⁴〜l X 1 0⁷P aの範囲であるのが好ましく、 l X 1 0⁵〜l X 1 0⁶P aの範囲であるのがより好ましい。

接触還元の反応温度は、好ましくは 0 °C〜 1 5 0 °Cの範囲であり、より好ましくは 2 0 °C〜 1 0 0 °Cの範囲である。反応時間は反応条件によって異なるが、ェ業的な観点からは、好ましくは 0 . 1 ~ 2 0時間の範囲であり、より好ましくは 1〜： 1 0時間の範囲である。

また、接触還元反応は通常、溶媒の存在下で行なわれる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチノレー t e r t _ブチルエーテル、シク口プロピノレメチノレエーテノレ、ジメトキシェタン、 1 ， 4一ジォキサンなどのエーテル；ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタンなどの飽和脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ブチル、安息香酸メチルなどのエステル；メタノール、ェタノ一ノレ、 1—プロパノーノレ、 2—プロノヽ。ノーノレ、 1—ブタノ一ノレ、 2—プタノーノレ. 1ーォクタノーノレなどのアルコール；ァセトニトリノレなどの-トリル； N， N ' ージメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドンなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これらは単独または組み合わせて使用してもよい。これらの中でも、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル. メチル一 t e r t—ブチルエーテノレ、シクロプロピノレメチノレエーテノレ、ジメトキシェタン、 1 , 4一ジォキサンなどのエーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。

溶媒の使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（ 1 1 ) 、化合物（ I V) または化合物（V) に対して 1 〜 2 0 0質量倍の範囲であり、より好ましくは 3〜 5 0質量倍の範囲である。

当該還元反応で得られる飽和ケトンの単離 ·精製方法は特に制限されず、有機化合物の単離 ·精製に通常用いられる方法を採用することができる。例えば、触媒の除去、抽出操作などを行った後、再結晶またはカラムクロマトグラフィーを行うことにより、飽和ケトンを単離 ·精製することができる。

5 . 原料の確保原料として使用する化合物（ I ) の製造方法は特に限定されない。例えば（2 O S) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチルプレダナ一 1 , 4—ジェン一 3—オンは、 3 α, 7 α—ジヒドロキシ一 5 /3—コラン酸おょぴノまたはその塩を微生物を用いた変換反応に付す（特許第 2 5 2 5 04 9号参照）ことにより 7 α—ヒドロキシ一 3—ォキソープレグナ一 1 , 4一ジェン _ 20 α—カルバルデヒドに誘導し、さらに水素化ホウ素ナトリウムで 2 0位を還元する（WO 02Z 20 5 5 2) ことにより容易に得ることができ、また（20 S) - 7 α, 2 1— ジヒドロキシー 2 0—メチルプレダナ一 4一ェン一 3—オンは、 3 α， 7 α—ジヒドロキシー 5 ーコラン酸を微生物を用いた変換反応に付すことにより 7 α— ヒドロキシ一 3—ォキソープレグナ一 4一ェン一 20 α—カルバルデヒドに誘導し、さらに水素化ホウ素ナトリウムでアルデヒド基を還元する（WO O 3/2 3 04 7) ことにより容易に得ることができる。これらの化合物の 2 1位および 7 位の水酸基をそれ自体公知の方法により必要に応じて保護することにより、本発明に供する化合物（I ) とすることができる。

実施例

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。

参考例 1

(20 S) - 2 1 - t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシ _ 20—メチノレプレダナ一 1， 4一ジェン _ 3—オンの製造

窒素雰囲気下、容量 200 m 1のフラスコに、（2 0 S) _ 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 2 0—メチルプレダナ一 1 , 4—ジェン一 3—オン（8. 7 9 g、 2 5. 5 mm o 1 ) 、ィミダゾール (2. 6 0 g、 3 8. 3mmo 1 ) およぴテトラヒドロフラン（1 0 0m l ) を入れて攪抻しながら溶解させ、氷冷した。この溶液に、 t e r t—ブチノレジメチノレクロロシラン（ 5. 00 g、 3 3. 2 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン（20m l ) に溶解した溶液を内温が 0°C〜 1 0°Cに保たれるように滴下し、添加終了後、室温まで昇温してさらに 1時間攪拌した。反応液を水（200m l ) に加え、酢酸ェチル（1 0 0m l ) で 2回抽出した。水層を分離し、有機層を飽和食塩水（1 0 0m l ) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（20 S) - 2 1 - t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシ一 20—メチルプレダナー 1 , 4一ジェン _ 3—オン（ 1 1. 1 1 g) を得た（収率 9 5%) 。

iH— NMRスペクトル（ 2 7 OMH z、 CDC 1 ₃、 TMS、 p p m) δ ： 0. 0 3 ( s， 6 H) , 0. 7 6 ( s , 3 H) 0. 8 9 ( s , 9 H) ， 0. 9 9 (d， 3H， J = 6. 9H z) , 1. 1 - 1. 8 (1 5H) 2. 0 3 (d t , 1 H, J = 3. 0， 1 2. 9 H z ) 2. 48 (d d , 1 H, J = 3. 0, 1 3. 9H z) , 2. 7 5 ( d t , 1 H, J = 2. 0, 1 3. 9H z) , 3. 28 (d d, 1 H, J = 6. 9， 9. 9 H z ) ， 3. 5 6 (d d, 1 H, J = 3. 0 9. 9Η ζ) ， 4. 0 5 (b s , 1 H) ，

6. 1 4 (d d, 1 H, J = 0 9， 2. 0 H z) , 6. 24 (d d, 1 H, J = 2. 0, 9. 9 H z) 7. 08 (d, 1 H, J = 9. 9H z) . 実施例 1

( 2 0 S) - 2 1 - t e r t - - 7 a—ヒドロキシ — 20—メチルー 5 α—プレダナ- 一ェンー 3—オンの製造

窒素雰囲気下、容量 5 00m lの 3つ口フラスコに、テトラヒドロフラン（ 1 7 0m l ) 、 (2 0 S) - 2 1 - t e r t—ブチノレジメチノレシリノレオキシ一 7 a —ヒドロキシー 2 0—メチノレプレダナー 1， 4—ジェン _ 3—オン（ 1 0. 0 0 g、 2 1. 8 mm o 1 ) および t e r t—ブタノ一ノレ（3. 2 3 g、 4 3. 6 m mo 1 ) を加え、一 5 0°C以下に冷却し、液体アンモニア（1 70m l ) を加えた。次いで、金属リチウム（0. 3 2 g、 4 6. 1 mmo 1 ) を内温一 5 0°C〜 — 40°Cに保ちながらゆつくり加え、添加終了後さらに一 40°Cで 2時間攪拌した。反応液に酢酸アンモニゥム（1. 1 7 g、 1 5. 2 mmo 1 ) を加えた後、反応液を室温まで徐々に昇温しながら 1 2時間攪拌し、アンモニアを除去した。得られたテトラヒドロフラン溶液に 1 5質量％硫酸水溶液を加えて水層の pHを 4〜6とした後、有機層と水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、下記の物性を有する（2 O S) — 2 1— t e r t—ブチルジメチノレシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシー 2 0—メチノレー 5 α—プレダナ一 1一ェンー 3 _オン（7. 8 6 g) を得た（収率 78%) 。

— NMRスペクトル（2 7 OMH z、 CDC 1 ₃、 TMS、 p p m)

6 : 0. 0 3 ( s , 6 H) , 0. 7 1 ( s , 3 H) , 0. 8 9 ( s， 9

H) ， 1. 00 (d， 3 H, J = 6. 9 H z ) , 1. 0 0 ( s , 3 H) ， 1. 1 8 - 2. 6 0 (1 8 H) , 3. 2 7 (d d, 1 H, J = 6. 9， 1 0. 9H z) , 3. 5 7 (d d , 1 H， J = 3. 0, 1 0. 9H z) , 3. 8 9 (b s， 1 H) , 5. 8 7 (d， 1 H, J = 9. 9 H z ) ， 7. 1 3 (d, 1 H， J = 9. 9H z) .

実施例 2

(2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチル一 5 α—プレダナ一 1— ェン一 3—オンの製造

1 00m 1の三口フラスコに、（20 S) — 2 1— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ一 7 a—ヒドロキシ一 20—メチルー 5 a—プレダナ一 1—ェン一 3 _オン（5. 00 g、 1 0. 9mmo 1 ) 、テトラヒドロフラン（50m 1 ) および 1 Mフッ化テトラブチノレアンモニゥム（1 0. 9 m l、 1 0. 9 mm o

I ) を加え、 40°Cで 4時間攪拌した。 TLCで原料の消失を確認後、水（5 0 m l ) を添加した。これを酢酸ェチルで抽出、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記の物性を有する（2 O S) - 7 a, 2 1ージヒドロキシ一 2 0—メチル一 5 α—プレダナ一 1—ェン一 3—オン（3. 6 9) gを得た（収率 9 8 %) 。

¹H— NMRスペクトル（2 70MH z、 CDC 1 ₃、 TMS、 p p m) S ： 0. 7 1 ( s , 3 H) ， 1. 00 ( s , 3 H) , 1. 08 (d, 3 H, J = 6. 9 H z ) ， 1. 1 8 - 2. 6 0 ( 1 8 H) , 3. 3 3 - 3. 4 2 ( 1 H) , 3. 6 1— 3. 6 8 ( 1 H) ， 3. 8 9 (b s , 1 H) , 5. 8 6 (d， 1 H, J = 9. 9 H z) , 7. 1 3 (d, 1 H, J = 9. 9 H z ) . 参考例 2

(2 O S) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチル一 5 α—プレダナ一 3— オンの製造

窒素雰囲気下、 5 Om 1の三口フラスコに、（2 0 S) - 7 α, 2 1—ジヒド口キシ一 20 _メチル一 5 α—プレダナ一 1—ェン一 3—オン（2. 00 g、 5. 7mmo 1 ) 、テトラヒドロフラン（20m l ) および 1 0%パラジウムカーボン（20mg) を加えた後、水素雰囲気に置換して常圧下、 5 0°じで2 2時間反応させた。室温に冷却し窒素雰囲気に置換した後、触媒をろ別してろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、下記の物性を有する（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチルー 5 α— プレダナ一 3—オン（1. 9 0 g) を得た（収率 9 5%) 。

iH— NMRスペクトル（ 2 7 OMH z、 CDC 1 ₃、 TMS、 p p m) δ ： 0. 7 1 (s， 3 H) ， 1. 0 1 ( s , 3 H) , 1. 04 (d, 3 H,

J = 6. 9 H z ) , 1. 0 - 2. 5 (2 2 H) , 3. 3 4 (d d, 1 H, J = 6. 9， 1 0. 9 H z ) , 3. 6 1 (d d， 1 H, J = 3. 0 , 1 0. 9H z) , 3. 84- 3. 8 5 (b r s , 1 H) .

参考例 3

( 20 S) - 2 1 - t e r t

一 7 α—ヒドロキシ

- 20—メチル一5 α—プレダナー 3—オンの製造

1 0 Om 1の三口フラスコに、（20 S) — 2 1— t e r t—ブチルジメチノレシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシー 20—メチル一 5 α—プレダナ一 1一ェン一 3—オン（2. 00 g、 4. 3 mm o 1 ) 、テトラヒドロフラン（5 0m l ) おょぴ 1 0%パラジウムカーボン（5 0mg) を加えた後、水素雰囲気に置換して常圧下、 5 0°Cで 8時間反応させた。 HP LC分析にて（20 S) - 2 1 - t e r t—プチノレジメチノレシリノレオキシー 7 α—ヒドロキシー 20—メチノレ一 5 α— プレダナ— 1 _ェンー 3—オンの消失を確認した後、室温に冷却し窒素雰囲気に置換し、触媒をろ別した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（2 O S) - 2 1 - t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシー 20—メチノレ _ 5 α—プレダナ— 3—オン（1. 8 7 g) を得た（収率 9 3 %) 。

iH— NMRスペクトル（2 7 OMH z、 CDC 1 ₃、 TMS、 p p m) 6 ： 0. 0 3 ( s , 6 H) , 0. 7 1 ( s , 3 Η) , 0. 8 8 ( s , 9 Η) ， 0. 9 8 (d， 3Η, J = 6. 9 Η ζ ) , 1. 00 ( s , 3 Η) ， 1. 1 - 2. 4 (2 2 Η) ， 3. 2 8 (d d， 1 Η, J = 6. 9, 1 0. 9 H z) , 3. 5 6 (d d, 1 H, J = 3. 0, 1 0. 9H z) , 3. 8 7

(b s , 1 H) .

参考例 4

(20 S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチル一 5 a—プレダナ一 3— オンの製造

窒素雰囲気下、容量 1 00m l の三口フラスコに、（20 S) _ 2 1 _ t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 7 a—ヒドロキシ一 2 0—メチル一 5 aープレグナ一 3—オン（4. 6 3 g、 1 0. Ommo 1 ) 、テトラヒドロフラン（3 Om l ) 、 6 N塩酸（2m l ) を加え、 40 °Cで 2時間攪拌した。 TLCで原料の消失を確認後、 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液（1 0m l ) を添加した。これにトルエン（30m l ) を加え、常圧下加熱してテトラヒドロフランを除去した後、 3 0°C以下に冷却してろ過した。ろ取物を水（1 0m l ) で 2回洗浄し、次いでトルエン（1 0m l ) で 2回洗浄した後、真空乾燥することにより、（20 S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 2 0—メチル一 5 a—プレダナ一 3—オン (3. 3 1 g) を得た（収率 95%) 。

産業上の利用可能性

本発明により製造される化合物（ 1 1) 、化合物（I V) ( (2 0 S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチル一 5 a—プレダナ一 1—ェン一 3—オン）および化合物（V) は、 1， 2位の炭素一炭素二重結合を還元することにより、容易に（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチル一 5 a—プレダナ一 3 _オンに導くことができ、さらに WOO 1/7 9 2 5 5に記載の方法により、スクァラミンに容易に導くことができる。したがって、本発明の方法は、スクァラミンの合成中間体の製造に有利に利用される。

本出願は、 2004年 3月 3 1日に日本で出願された特願 2004- 1084 51を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

(式中、 R¹は水酸基の保護基を表し、 R²は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示されるプレダナン誘導体に、プロトン供給体、ァミンおよび /またはアンモニアの存在下、アルカリ金属おょぴアルカリ土類金属から選ばれる金属を作用させることを特徴とする一般式（I I)

(式中、 R ¹¹および R ¹²はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される 5 α—プレダナン誘導体の製造方法。

2. R ²および R ¹²が水素原子である請求項 1記載の製造方法。

3. R ¹および R ¹¹が三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいァリールォキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を 3つ有する。）である請求項 2記載の製造方法。

4. R¹および R^{] 1}が t e r tーブチルジメチルシリル基である請求項 3記載の製造方法。

5. 金属がアルカリ金属である請求項 1〜4のいずれか一項に記載の製造方法。

6. アルカリ金属がリチウムである請求項 5記載の製造方法。

7. (a) 一般式（I)

(式中、 R¹は水酸基の保護基を表し、 R ²は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示されるプレダナン誘導体に、プロトン供給体、ァミンおよび Zまたはアンモニアの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選ばれる金属を作用させることにより、一般式（I I I )

(式中、 R²¹は水酸基の保護基を表し、 R²²は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される 5 a—プレダナン誘導体を得る工程；および

(b) 前記一般式（I I I ) で示される 5 α—プレダナン誘導体の水酸基の保護基を脱保護する工程を包含することを特徴とする、式（I V)

で示される（20 S) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチル _ 5 α—プレグナ一 1 _ェンー 3—オンの製造方法。

8. R ²および R ²²が水素原子である請求項 7記載の製造方法。

9. R¹および R²¹が三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいァリールォキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を 3つ有する。）である請求項 8記載の製造方法。

10. ! ¹ぉょぴ1^²¹が1 6 tーブチルジメチルシリル基である請求項 9記載の製造方法。

1 1. 金属がアルカリ金属である請求項 7〜10のいずれか一項に記載の製造方法。

12. アルカリ金属がリチウムである請求項 1 1記載の製造方法。

1 3. 一般式（V)

(式中、 R³¹は三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいァリールォキシ基からなる群から選ばれる同一または異なる置換基を 3つ有する。）または水素原子を表す）で示される化合物。

14. R³¹が t e r t—プチルジメチルシリル基である請求項 1 3記載の化合物 _D

1 5. R^{3 ]}が水素原子である請求項 1 3記載の化合物。