JPWO2005095434A1 - ５α−プレグナン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式（Ｉ）で示されるプレグナン誘導体に、プロトン供給体、アミンおよび／またはアンモニアの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選ばれる金属を作用させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）で示される５α−プレグナン誘導体の製造方法に関する。本発明により、スクアラミンの合成中間体として有用な５α−プレグナン誘導体を、入手容易な原料より、高収率に製造し得る方法を提供できる。 （式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ３およびＲ４はともに水素原子または一緒になって結合を形成していることを表す。）
Description
本発明は、スクアラミンの合成中間体として有用な５α−プレグナン誘導体の製造方法に関する。
式（Ｖ）
で示されるスクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌などに対する強力な抗菌活性を有するとともに、抗ガン活性を有することが報告され、新たな抗生物質として注目されている化合物である。
従来、スクアラミンはサメの肝臓から抽出されていたが、その含有率が０．００１〜０．００２ｗｔ％と極めて低く、抽出効率が悪いため、化学的合成方法が種々検討されてきた。特に、式（ＩＶ）
で示される（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（ＷＯ０１／７９２５５およびＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２，ｐ．２９２１，（２０００））および式（ＶＩ）
で示される（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（ＷＯ０３／５１９０４）は、比較的短工程でスクアラミンに導くことができる有用な合成中間体であることが知られている。
従来、（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンを製造する方法としては、５位をα体に立体選択的に還元することを目的として（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４−エン−３−オンを液体アンモニア中で３０当量以上の金属リチウムを用いる、いわゆるバーチ還元に付する方法（ＷＯ０１／７９２５５）、あるいは（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オンを液体アンモニア中で１０当量の金属リチウムを用いてバーチ還元する方法（ＷＯ０２／２０５５２）などが開発されてきた。
また、（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンを製造する方法としては、（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１、４−ジエン−３−オンを上記と同様に還元して（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンを得た後、２１位の水酸基をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基で保護する方法（ＷＯ０３／５１９０４）が知られている。
従来、スクアラミンはサメの肝臓から抽出されていたが、その含有率が０．００１〜０．００２ｗｔ％と極めて低く、抽出効率が悪いため、化学的合成方法が種々検討されてきた。特に、式（ＩＶ）
従来、（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンを製造する方法としては、５位をα体に立体選択的に還元することを目的として（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４−エン−３−オンを液体アンモニア中で３０当量以上の金属リチウムを用いる、いわゆるバーチ還元に付する方法（ＷＯ０１／７９２５５）、あるいは（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オンを液体アンモニア中で１０当量の金属リチウムを用いてバーチ還元する方法（ＷＯ０２／２０５５２）などが開発されてきた。
また、（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンを製造する方法としては、（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１、４−ジエン−３−オンを上記と同様に還元して（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンを得た後、２１位の水酸基をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基で保護する方法（ＷＯ０３／５１９０４）が知られている。
しかしながら、上記の方法の収率は高いものでも７１％にとどまり、プレグナン誘導体が高価な原料であることを考えれば好適な製造方法とは言えず、工業的な実施を行なうにはなお改良の余地がある。
しかして、本発明の目的は、（２０３）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オン誘導体あるいは（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４−エン−３−オン誘導体を５α体に立体選択的に還元し、さらに必要に応じて水酸基の保護基を脱保護することにより、スクアラミンの合成中間体として有用な（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンおよび、その２１位および／または７位の水酸基が保護基により保護された（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン誘導体を効率よく製造する方法を提供することにある。
前記した従来の反応は、少なくとも４，５位に炭素−炭素二重結合を持つ不飽和ケトンを原料化合物として、立体選択的に５α体に変換されたケトン誘導体を得ており、不飽和ケトンを飽和ケトンに変換する、いわゆる部分還元に相当する。しかし、従来の反応では、副反応として、飽和ケトンがさらに還元されることによりアルコール体を生成することが判明している。この副反応を抑制するためには、部分還元に必要なだけの当量に近い量の還元剤を使用して反応を行うことが重要であるが、従来の反応では金属リチウムが大過剰に使用されている。
本発明者らは、従来法が低収率である原因を鋭意検討した結果、原料プレグナン誘導体の２１位に水酸基が存在すること、すなわち、還元剤である金属リチウムが２１位に存在する反応性の高い１級水酸基によって分解して還元能力を失うため、過剰の金属リチウムを使用せざるを得ず、また、該１級水酸基は還元反応の際にプロトン供給体としても作用するため、結果として反応がさらに進行してしまうことによるアルコール体の副生を引き起こしていたことによることを突き止めた。
この知見に基づき、２１位の水酸基を保護した化合物を原料化合物として反応を行ったところ、該水酸基による還元剤の分解およびプロトン供給体としての作用が抑制され、その結果、還元剤の使用量が低減されるとともに、副反応を抑制し、目的とする５α−プレグナン誘導体の収率を向上させ、従来法の問題点を解決するに至った。
すなわち本発明は、以下のとおりである。
（１）一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２は水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ３およびＲ４はともに水素原子であるか、または一緒になって結合を形成していることを表す。）で示されるプレグナン誘導体（以下、本明細書において化合物（Ｉ）と呼ぶことがある。）に、プロトン供給体、アミンおよび／またはアンモニアの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選ばれる金属を作用させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される５α−プレグナン誘導体（以下、本明細書において化合物（ＩＩ）と呼ぶことがある。）の製造方法。
（２）Ｒ２およびＲ１２が水素原子である上記（１）記載の製造方法。
（３）Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成している上記（１）または（２）記載の製造方法。
（４）Ｒ１およびＲ１１が三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいアリールオキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を３つ有する。）である上記（３）記載の製造方法。
（５）Ｒ１およびＲ１１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である上記（４）記載の製造方法。
（６）金属がアルカリ金属である、上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の製造方法。
（７）アルカリ金属がリチウムである、上記（６）記載の製造方法。
（８）（ａ）化合物（Ｉ）に、プロトン供給体、アミンおよび／またはアンモニアの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選ばれる金属を作用させることにより、一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２２は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される５α−プレグナン誘導体（以下、本明細書において化合物（ＩＩＩ）と呼ぶことがある。）を得る工程；および
（ｂ）前記工程で得られる化合物（ＩＩＩ）の水酸基の保護基を脱保護する工程を包含することを特徴とする式（ＩＶ）
で示される（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（以下、本明細書において化合物（ＩＶ）と呼ぶことがある。）の製造方法。
（９）Ｒ２およびＲ２２が水素原子である上記（８）記載の製造方法。
（１０）Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成している上記（８）または（９）記載の製造方法。
（１１）Ｒ１およびＲ２１が三置換シリル基（該三置換シリル基は、前記定義のとおりである。）である上記（１０）記載の製造方法。
（１２）Ｒ１およびＲ２１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である上記（１１）記載の製造方法。
本発明の方法によれば、プレグナ−４−エン誘導体またはプレグナ−１，４−ジエン誘導体を立体選択的に還元して５α−プレグナン誘導体を製造する際、２１位水酸基を保護した化合物を原料化合物として使用し、スクアラミンの製造中間体として有用な５α−プレグナン誘導体を高収率で製造することができる。また、本発明の方法によれば、従来法のような還元剤の過剰使用が不要になり、副反応を抑制できるばかりでなく、経済効果も大きい。
しかして、本発明の目的は、（２０３）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オン誘導体あるいは（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４−エン−３−オン誘導体を５α体に立体選択的に還元し、さらに必要に応じて水酸基の保護基を脱保護することにより、スクアラミンの合成中間体として有用な（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンおよび、その２１位および／または７位の水酸基が保護基により保護された（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン誘導体を効率よく製造する方法を提供することにある。
前記した従来の反応は、少なくとも４，５位に炭素−炭素二重結合を持つ不飽和ケトンを原料化合物として、立体選択的に５α体に変換されたケトン誘導体を得ており、不飽和ケトンを飽和ケトンに変換する、いわゆる部分還元に相当する。しかし、従来の反応では、副反応として、飽和ケトンがさらに還元されることによりアルコール体を生成することが判明している。この副反応を抑制するためには、部分還元に必要なだけの当量に近い量の還元剤を使用して反応を行うことが重要であるが、従来の反応では金属リチウムが大過剰に使用されている。
本発明者らは、従来法が低収率である原因を鋭意検討した結果、原料プレグナン誘導体の２１位に水酸基が存在すること、すなわち、還元剤である金属リチウムが２１位に存在する反応性の高い１級水酸基によって分解して還元能力を失うため、過剰の金属リチウムを使用せざるを得ず、また、該１級水酸基は還元反応の際にプロトン供給体としても作用するため、結果として反応がさらに進行してしまうことによるアルコール体の副生を引き起こしていたことによることを突き止めた。
この知見に基づき、２１位の水酸基を保護した化合物を原料化合物として反応を行ったところ、該水酸基による還元剤の分解およびプロトン供給体としての作用が抑制され、その結果、還元剤の使用量が低減されるとともに、副反応を抑制し、目的とする５α−プレグナン誘導体の収率を向上させ、従来法の問題点を解決するに至った。
すなわち本発明は、以下のとおりである。
（１）一般式（Ｉ）
（２）Ｒ２およびＲ１２が水素原子である上記（１）記載の製造方法。
（３）Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成している上記（１）または（２）記載の製造方法。
（４）Ｒ１およびＲ１１が三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいアリールオキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を３つ有する。）である上記（３）記載の製造方法。
（５）Ｒ１およびＲ１１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である上記（４）記載の製造方法。
（６）金属がアルカリ金属である、上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の製造方法。
（７）アルカリ金属がリチウムである、上記（６）記載の製造方法。
（８）（ａ）化合物（Ｉ）に、プロトン供給体、アミンおよび／またはアンモニアの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選ばれる金属を作用させることにより、一般式（ＩＩＩ）
（ｂ）前記工程で得られる化合物（ＩＩＩ）の水酸基の保護基を脱保護する工程を包含することを特徴とする式（ＩＶ）
（９）Ｒ２およびＲ２２が水素原子である上記（８）記載の製造方法。
（１０）Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成している上記（８）または（９）記載の製造方法。
（１１）Ｒ１およびＲ２１が三置換シリル基（該三置換シリル基は、前記定義のとおりである。）である上記（１０）記載の製造方法。
（１２）Ｒ１およびＲ２１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である上記（１１）記載の製造方法。
本発明の方法によれば、プレグナ−４−エン誘導体またはプレグナ−１，４−ジエン誘導体を立体選択的に還元して５α−プレグナン誘導体を製造する際、２１位水酸基を保護した化合物を原料化合物として使用し、スクアラミンの製造中間体として有用な５α−プレグナン誘導体を高収率で製造することができる。また、本発明の方法によれば、従来法のような還元剤の過剰使用が不要になり、副反応を抑制できるばかりでなく、経済効果も大きい。
１．記号の説明
上記一般式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として作用する限りどのような保護基でもよく、例えば置換基を有していてもよいアルキル基；置換基を有していてもよいアシル基（例えばホルミル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基など）；置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基；置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基；カルバモイル基（例えば、窒素原子が置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基で置換されていてもよいカルバモイル基）；または三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいアリールオキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を３つ有する。）などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基としてのアルキル基；アシル基の部分としてのアルキル基およびアシル基が有していてもよい置換基としてのアルキル基；アルコキシカルボニル基の部分としてのアルキル基；カルバモイル基が有していてもよい置換基としてのアルキル基；三置換シリル基が有するアルキル基、ならびに三置換シリル基が有するアルコキシル基の部分としてのアルキル基、三置換シリル基が有するアリール基およびアリールオキシ基が有していてもよい置換基としてのアルキル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は１〜１２であるのが好ましく、１〜８であるのがより好ましい。かかるアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
上記のアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基の数に特に限定はないが、１〜６個が好ましく、２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えばフェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、フルオレニル基などの炭素数が６〜１２、好ましくは６〜１０であり、置換基を有していてもよいアリール基；ビニル基などの炭素数が２〜１２、好ましくは２〜１０であり、置換基を有していてもよいアルケニル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１２、好ましくは１〜８のアルコキシル基（当該アルコキシル基は、水酸基の保護基であるアルキル基と一緒になって環構造（例えばテトラヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環など）を形成していてもよい。）；ベンジルオキシ基などの炭素数が７〜１２、好ましくは７〜１１のアラルキルオキシ基；アリルオキシ基などの炭素数が２〜１２、好ましくは２〜８のアルケニルオキシ基；フェノキシ基、ニトロフェノキシ基、ナフチルオキシ基などの炭素数が６〜１２、好ましくは６〜１０であり、置換基を有していてもよいアリールオキシ基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基としてのアシル基の部分としてのアルケニル基およびアシル基が有していてもよい置換基としてのアルケニル基；アリールオキシカルボニル基が有していてもよい置換基としてのアルケニル基；三置換シリル基が有するアリール基、アルコキシル基およびアリールオキシ基が有していてもよい置換基としてのアルケニル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は２〜１２であるのが好ましく、２〜８であるのがより好ましい。かかるアルケニル基としては、例えばビニル基、１−メチルビニル基、１−プロペニル基、１−オクテニル基、１−ドデセニル基、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基などが挙げられる。
上記のアルケニル基は置換基を有していてもよい。置換基の数に特に限定はないが、１〜６個が好ましく、２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えばフェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、フルオレニル基などの炭素数が６〜１２、好ましくは６〜１０であり、置換基を有していてもよいアリール基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１２、好ましくは１〜８のアルコキシル基；ベンジルオキシ基などの炭素数が７〜１２、好ましくは７〜１１のアラルキルオキシ基；アリルオキシ基などの炭素数が２〜１２、好ましくは２〜８のアルケニルオキシ基；フェノキシ基、ニトロフェノキシ基、ナフチルオキシ基などの炭素数が６〜１２、好ましくは６〜１０であり、置換基を有していてもよいアリールオキシ基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基としてのアシル基の部分としてのアリール基およびアシル基が有していてもよい置換基としてのアリール基；アリールオキシカルボニル基の部分としてのアリール基およびアリールオキシカルボニル基が有していてもよい置換基としてのアリール基；カルバモイル基が有していてもよい置換基としてのアリール基；三置換シリル基が有するアリール基、三置換シリル基が有するアリールオキシ基の部分としてのアリール基ならびに三置換シリル基が有するアリール基、アルコキシル基およびアリールオキシ基が有していてもよい置換基としてのアリール基は、炭素数６〜１０であることが好ましく、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
上記のアリール基は置換基を有していてもよい。置換基の数に特に限定はないが、１〜６個が好ましく、２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１２、好ましくは１〜８であるアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１２、好ましくは１〜８であるアルコキシル基；ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、ドデカノイルオキシ基、シクロペンタンカルボニルオキシ基、シクロヘキサンカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシベンゾイルオキシ基、ニトロベンゾイルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１２、好ましくは１〜８であるアシルオキシ基；ニトロ基；シアノ基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基のうち、置換基を有していてもよいアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエチル基、１−ベンジルオキシエチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基などが挙げられ、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロピラニル基または１−エトキシエチル基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基のうち、アシル基の具体例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、ドデカノイル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基、メトキシアセチル基、クロトノイル基、シンナモイル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、ベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、ニトロベンゾイル基などが挙げられ、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基またはピバロイル基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基のうち、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などが挙げられ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基のうち、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基の具体例としては、フェノキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル基などが挙げられ、フェノキシカルボニル基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基のうち、カルバモイル基の具体例としては、窒素原子が有する任意の水素原子が、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数が１〜１２であるアルキル基、ベンジル基などの炭素数が７〜１２であるアラルキル基、アリル基などの炭素数が２〜１２であるアルケニル基またはフェニル基、メトキシフェニル基、ナフチル基などの置換基を有していてもよい炭素数が６〜１０であるアリール基で置換されていてもよいカルバモイル基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基のうち、三置換シリル基の具体例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基などが挙げられ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基がより好ましい。
Ｒ１、Ｒ１１およびＲ２１としては、三置換シリル基が好ましく、中でもｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基がより好ましい。
化合物（Ｉ）における７位水酸基は立体的な制約によって金属還元剤との反応が遅く、反応に悪影響を及ぼさないため、保護されていても保護されていなくてもどちらでもよいが、保護基の導入反応を省略できるという観点からは保護されていないことが好ましい。すなわち、Ｒ２、Ｒ１２およびＲ２２としては、水素原子が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ３およびＲ４は一緒になって結合を形成する態様が好ましい。ここで、Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成するとは、Ｒ３およびＲ４が結合するそれぞれの炭素原子が二重結合を形成することを意味する。
２．還元方法、反応条件（化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）の製造方法）
本発明における化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）を製造する方法では、化合物（Ｉ）にリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属あるいはマグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムなどのアルカリ土類金属などの金属を作用させる工程が含まれる。これらの中でも、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属が好ましく、リチウムがより好ましい。
これらのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量は、通常、化合物（Ｉ）に含有される還元されるべき炭素−炭素二重結合を還元するのに必要な量の０．７〜２倍の範囲である。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量が当該範囲より少ない場合は、炭素−炭素二重結合の還元が十分に進行せず収率が低下する傾向となり、当該範囲より多い場合は、ケトンの還元などの副反応がさらに進行する傾向となる。
反応温度は、好ましくは−１００℃〜５０℃の範囲であり、より好ましくは−５０℃〜２０℃の範囲である。反応時間は反応条件によって異なるが、工業的な観点からは、０．１〜２０時間の範囲であるのが好ましく、１〜１０時間の範囲であるのがより好ましい。
また、還元反応はアンモニアおよび／またはアミンの存在下で行なう。アミンの種類に特に限定はなく、例えばメチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミンなどの第１級アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジンなどの第２級アミン；エチレンジアミン、ジアミノプロパン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどの多価アミン；などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数が１〜６のアミンが挙げられるが、アンモニアの使用が好ましい。
アンモニアおよび／またはアミンの使用量は、好ましくは化合物（Ｉ）に対して１〜１００質量倍の範囲であり、より好ましくは３〜５０質量倍の範囲である。
また、反応にはプロトン供給体を使用することが必要である。プロトン供給体の種類に特に限定はなく、例えば塩酸、硫酸、炭酸などの無機酸もしくはギ酸、酢酸、安息香酸などのカルボン酸またはそれらのアンモニウム塩あるいはアミン塩；水；アルコールなどが挙げられ、アルコールの使用が好ましい。アルコールの種類は特に限定されず、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−オクタノール、１−ドデカノールなどの第１級アルコール；２−プロパノール、２−ブタノール、３−ペンタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、２−オクタノールなどの第２級アルコール；ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、２−メチルヘキサノール、１−メチルシクロヘキサノールなどの第３級アルコール；エチレングリコール、１，４−ブタンジオール、２，４−ペンタンジオール、グリセリンなどの多価アルコール；などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数１〜１２のアルコールが挙げらる。これらの中でも、第３級アルコールが好ましく、ｔｅｒｔ−ブタノールがより好ましい。
プロトン供給体の使用量は、通常、還元される炭素−炭素二重結合１つあたり１．５〜３モル倍の範囲である。
プロトン供給体を反応系に添加する時期は特に制限されず、例えば化合物（Ｉ）がアルカリ金属またはアルカリ土類金属と反応する前に反応系に添加する方法、あるいは化合物（Ｉ）がアルカリ金属またはアルカリ土類金属と反応した後に反応系に添加する方法などから任意に選択でき、中でも前者の方法が好ましい。
また、還元反応は溶媒の存在下で行なってもよい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの飽和脂肪族炭化水素などが挙げられる。これらの中でも、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒を使用する場合、その使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（Ｉ）に対して１〜１００質量倍の範囲であり、より好ましくは３〜５０質量倍の範囲である。
還元反応により、化合物（Ｉ）は、プレグナン５位の水素原子がα配置となるように立体選択的に還元される。ここで、立体選択的とは、プレグナン５位の水素原子がβ配置となる異性体よりも、化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）が多く生成することを意味する。
還元反応により製造される化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）の単離・精製方法は特に制限されず、有機化合物の単離・精製に通常用いられる方法を採用することができる。例えば、抽出操作などを行なった後、必要に応じて再結晶またはカラムクロマトグラフィーなどにより精製する。
化合物（Ｉ）におけるＲ１およびＲ２で表される水酸基の保護基は、化合物（ＩＩ）におけるＲ１１およびＲ１２で表される水酸基の保護基または化合物（ＩＩＩ）におけるＲ２１およびＲ２２で表される水酸基の保護基と同一であってもよいし、異なっていてもよい。すなわち、Ｒ１およびＲ２が表す水酸基の保護基は、脱保護可能な範囲において還元反応を実施することにより任意に変化してもよい。例えばベンゾイル基は、還元反応によって、２，５−シクロヘキサジエンカルボニル基に変化してもよい。また、化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を製造する工程において、化合物（Ｉ）におけるＲ１およびＲ２で表される水酸基の保護基は、還元反応（バーチ還元反応）を実施することによって脱保護されてもよい。
３．水酸基の保護基の脱保護方法、反応条件（化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＶ）の製造方法）
化合物（ＩＩＩ）におけるＲ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基の脱保護に用いられる反応条件は特に限定されるものではないが、保護基の種類に応じて通常用いられる反応条件を選択して使用することができる。
例えば、水酸基の保護基が好ましい態様である三置換シリル基である場合は、化合物（ＩＩＩ）を酸またはフッ化物塩と反応させることにより、脱保護することができる。以下、当該態様について説明するが、脱保護反応がこれに限定されるものではない。
酸の種類としては特に限定はなく、例えば塩酸、硫酸、フッ化水素酸、臭化水素酸などの無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸などが挙げられる。フッ化物塩としては、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウムなどが挙げられる。
酸の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して０．０１〜１０モル倍の範囲であり、より好ましくは０．１〜５モル倍の範囲である。
フッ化物塩の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に含有される脱保護されるべき保護基の数によって決定される。好ましくは保護基１つに対して１〜１０モル倍の範囲であり、より好ましくは１〜５モル倍の範囲である。
また、脱保護反応は溶媒の存在下で行なってもよい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの飽和脂肪族炭化水素などが挙げられる。これらの中でも、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒を使用する場合、その使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（ＩＩＩ）に対して１〜１００質量倍の範囲であり、より好ましくは３〜５０質量倍の範囲である。
反応温度は、好ましくは−２０℃〜１２０℃の範囲であり、より好ましくは０℃〜８０℃の範囲である。反応時間は特に制限されないが、工業的な観点からは、好ましくは０．１〜２０時間の範囲であり、より好ましくは１〜１０時間の範囲である。
脱保護反応により得られる化合物（ＩＶ）の単離・精製方法は特に制限されず、有機化合物の単離・精製に通常用いられる方法を採用することができる。例えば、抽出操作などを行なった後、必要に応じて再結晶またはカラムクロマトグラフィーなどにより精製する。
４．原料の確保
原料として使用する化合物（Ｉ）の製造方法は特に限定されない。例えば（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オンは、３α，７α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸および／またはその塩を微生物を用いた変換反応に付す（ＪＰ−Ｂ−２５２５０４９）ことにより７α−ヒドロキシ−３−オキソ−プレグナ−１，４−ジエン−２０α−カルバルデヒドに誘導し、さらに水素化ホウ素ナトリウムで２０位を還元（ＷＯ０２／２０５５２）することにより容易に得ることができ、また（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４−エン−３−オンは、３α，７α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸を微生物を用いた変換反応に付すことにより７α−ヒドロキシ−３−オキソ−プレグナ−４−エン−２０α−カルバルデヒドに誘導し、さらに水素化ホウ素ナトリウムでアルデヒド基を還元（ＷＯ０３／２３０４７）することにより容易に得ることができる。これらの化合物の２１位および７位の水酸基をそれ自体公知の方法により必要に応じて保護することにより、本発明に供する化合物（Ｉ）とすることができる。
上記一般式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として作用する限りどのような保護基でもよく、例えば置換基を有していてもよいアルキル基；置換基を有していてもよいアシル基（例えばホルミル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基など）；置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基；置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基；カルバモイル基（例えば、窒素原子が置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基で置換されていてもよいカルバモイル基）；または三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいアリールオキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を３つ有する。）などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基としてのアルキル基；アシル基の部分としてのアルキル基およびアシル基が有していてもよい置換基としてのアルキル基；アルコキシカルボニル基の部分としてのアルキル基；カルバモイル基が有していてもよい置換基としてのアルキル基；三置換シリル基が有するアルキル基、ならびに三置換シリル基が有するアルコキシル基の部分としてのアルキル基、三置換シリル基が有するアリール基およびアリールオキシ基が有していてもよい置換基としてのアルキル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は１〜１２であるのが好ましく、１〜８であるのがより好ましい。かかるアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
上記のアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基の数に特に限定はないが、１〜６個が好ましく、２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えばフェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、フルオレニル基などの炭素数が６〜１２、好ましくは６〜１０であり、置換基を有していてもよいアリール基；ビニル基などの炭素数が２〜１２、好ましくは２〜１０であり、置換基を有していてもよいアルケニル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１２、好ましくは１〜８のアルコキシル基（当該アルコキシル基は、水酸基の保護基であるアルキル基と一緒になって環構造（例えばテトラヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環など）を形成していてもよい。）；ベンジルオキシ基などの炭素数が７〜１２、好ましくは７〜１１のアラルキルオキシ基；アリルオキシ基などの炭素数が２〜１２、好ましくは２〜８のアルケニルオキシ基；フェノキシ基、ニトロフェノキシ基、ナフチルオキシ基などの炭素数が６〜１２、好ましくは６〜１０であり、置換基を有していてもよいアリールオキシ基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基としてのアシル基の部分としてのアルケニル基およびアシル基が有していてもよい置換基としてのアルケニル基；アリールオキシカルボニル基が有していてもよい置換基としてのアルケニル基；三置換シリル基が有するアリール基、アルコキシル基およびアリールオキシ基が有していてもよい置換基としてのアルケニル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は２〜１２であるのが好ましく、２〜８であるのがより好ましい。かかるアルケニル基としては、例えばビニル基、１−メチルビニル基、１−プロペニル基、１−オクテニル基、１−ドデセニル基、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基などが挙げられる。
上記のアルケニル基は置換基を有していてもよい。置換基の数に特に限定はないが、１〜６個が好ましく、２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えばフェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、フルオレニル基などの炭素数が６〜１２、好ましくは６〜１０であり、置換基を有していてもよいアリール基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１２、好ましくは１〜８のアルコキシル基；ベンジルオキシ基などの炭素数が７〜１２、好ましくは７〜１１のアラルキルオキシ基；アリルオキシ基などの炭素数が２〜１２、好ましくは２〜８のアルケニルオキシ基；フェノキシ基、ニトロフェノキシ基、ナフチルオキシ基などの炭素数が６〜１２、好ましくは６〜１０であり、置換基を有していてもよいアリールオキシ基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基としてのアシル基の部分としてのアリール基およびアシル基が有していてもよい置換基としてのアリール基；アリールオキシカルボニル基の部分としてのアリール基およびアリールオキシカルボニル基が有していてもよい置換基としてのアリール基；カルバモイル基が有していてもよい置換基としてのアリール基；三置換シリル基が有するアリール基、三置換シリル基が有するアリールオキシ基の部分としてのアリール基ならびに三置換シリル基が有するアリール基、アルコキシル基およびアリールオキシ基が有していてもよい置換基としてのアリール基は、炭素数６〜１０であることが好ましく、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
上記のアリール基は置換基を有していてもよい。置換基の数に特に限定はないが、１〜６個が好ましく、２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１２、好ましくは１〜８であるアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１２、好ましくは１〜８であるアルコキシル基；ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、ドデカノイルオキシ基、シクロペンタンカルボニルオキシ基、シクロヘキサンカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシベンゾイルオキシ基、ニトロベンゾイルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１２、好ましくは１〜８であるアシルオキシ基；ニトロ基；シアノ基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基のうち、置換基を有していてもよいアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエチル基、１−ベンジルオキシエチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基などが挙げられ、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロピラニル基または１−エトキシエチル基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基のうち、アシル基の具体例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、ドデカノイル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基、メトキシアセチル基、クロトノイル基、シンナモイル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、ベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、ニトロベンゾイル基などが挙げられ、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基またはピバロイル基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基のうち、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などが挙げられ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基のうち、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基の具体例としては、フェノキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル基などが挙げられ、フェノキシカルボニル基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基のうち、カルバモイル基の具体例としては、窒素原子が有する任意の水素原子が、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数が１〜１２であるアルキル基、ベンジル基などの炭素数が７〜１２であるアラルキル基、アリル基などの炭素数が２〜１２であるアルケニル基またはフェニル基、メトキシフェニル基、ナフチル基などの置換基を有していてもよい炭素数が６〜１０であるアリール基で置換されていてもよいカルバモイル基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基のうち、三置換シリル基の具体例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基などが挙げられ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基がより好ましい。
Ｒ１、Ｒ１１およびＲ２１としては、三置換シリル基が好ましく、中でもｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基がより好ましい。
化合物（Ｉ）における７位水酸基は立体的な制約によって金属還元剤との反応が遅く、反応に悪影響を及ぼさないため、保護されていても保護されていなくてもどちらでもよいが、保護基の導入反応を省略できるという観点からは保護されていないことが好ましい。すなわち、Ｒ２、Ｒ１２およびＲ２２としては、水素原子が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ３およびＲ４は一緒になって結合を形成する態様が好ましい。ここで、Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成するとは、Ｒ３およびＲ４が結合するそれぞれの炭素原子が二重結合を形成することを意味する。
２．還元方法、反応条件（化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）の製造方法）
本発明における化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）を製造する方法では、化合物（Ｉ）にリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属あるいはマグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムなどのアルカリ土類金属などの金属を作用させる工程が含まれる。これらの中でも、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属が好ましく、リチウムがより好ましい。
これらのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量は、通常、化合物（Ｉ）に含有される還元されるべき炭素−炭素二重結合を還元するのに必要な量の０．７〜２倍の範囲である。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量が当該範囲より少ない場合は、炭素−炭素二重結合の還元が十分に進行せず収率が低下する傾向となり、当該範囲より多い場合は、ケトンの還元などの副反応がさらに進行する傾向となる。
反応温度は、好ましくは−１００℃〜５０℃の範囲であり、より好ましくは−５０℃〜２０℃の範囲である。反応時間は反応条件によって異なるが、工業的な観点からは、０．１〜２０時間の範囲であるのが好ましく、１〜１０時間の範囲であるのがより好ましい。
また、還元反応はアンモニアおよび／またはアミンの存在下で行なう。アミンの種類に特に限定はなく、例えばメチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミンなどの第１級アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジンなどの第２級アミン；エチレンジアミン、ジアミノプロパン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどの多価アミン；などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数が１〜６のアミンが挙げられるが、アンモニアの使用が好ましい。
アンモニアおよび／またはアミンの使用量は、好ましくは化合物（Ｉ）に対して１〜１００質量倍の範囲であり、より好ましくは３〜５０質量倍の範囲である。
また、反応にはプロトン供給体を使用することが必要である。プロトン供給体の種類に特に限定はなく、例えば塩酸、硫酸、炭酸などの無機酸もしくはギ酸、酢酸、安息香酸などのカルボン酸またはそれらのアンモニウム塩あるいはアミン塩；水；アルコールなどが挙げられ、アルコールの使用が好ましい。アルコールの種類は特に限定されず、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−オクタノール、１−ドデカノールなどの第１級アルコール；２−プロパノール、２−ブタノール、３−ペンタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、２−オクタノールなどの第２級アルコール；ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、２−メチルヘキサノール、１−メチルシクロヘキサノールなどの第３級アルコール；エチレングリコール、１，４−ブタンジオール、２，４−ペンタンジオール、グリセリンなどの多価アルコール；などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数１〜１２のアルコールが挙げらる。これらの中でも、第３級アルコールが好ましく、ｔｅｒｔ−ブタノールがより好ましい。
プロトン供給体の使用量は、通常、還元される炭素−炭素二重結合１つあたり１．５〜３モル倍の範囲である。
プロトン供給体を反応系に添加する時期は特に制限されず、例えば化合物（Ｉ）がアルカリ金属またはアルカリ土類金属と反応する前に反応系に添加する方法、あるいは化合物（Ｉ）がアルカリ金属またはアルカリ土類金属と反応した後に反応系に添加する方法などから任意に選択でき、中でも前者の方法が好ましい。
また、還元反応は溶媒の存在下で行なってもよい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの飽和脂肪族炭化水素などが挙げられる。これらの中でも、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒を使用する場合、その使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（Ｉ）に対して１〜１００質量倍の範囲であり、より好ましくは３〜５０質量倍の範囲である。
還元反応により、化合物（Ｉ）は、プレグナン５位の水素原子がα配置となるように立体選択的に還元される。ここで、立体選択的とは、プレグナン５位の水素原子がβ配置となる異性体よりも、化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）が多く生成することを意味する。
還元反応により製造される化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）の単離・精製方法は特に制限されず、有機化合物の単離・精製に通常用いられる方法を採用することができる。例えば、抽出操作などを行なった後、必要に応じて再結晶またはカラムクロマトグラフィーなどにより精製する。
化合物（Ｉ）におけるＲ１およびＲ２で表される水酸基の保護基は、化合物（ＩＩ）におけるＲ１１およびＲ１２で表される水酸基の保護基または化合物（ＩＩＩ）におけるＲ２１およびＲ２２で表される水酸基の保護基と同一であってもよいし、異なっていてもよい。すなわち、Ｒ１およびＲ２が表す水酸基の保護基は、脱保護可能な範囲において還元反応を実施することにより任意に変化してもよい。例えばベンゾイル基は、還元反応によって、２，５−シクロヘキサジエンカルボニル基に変化してもよい。また、化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を製造する工程において、化合物（Ｉ）におけるＲ１およびＲ２で表される水酸基の保護基は、還元反応（バーチ還元反応）を実施することによって脱保護されてもよい。
３．水酸基の保護基の脱保護方法、反応条件（化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＶ）の製造方法）
化合物（ＩＩＩ）におけるＲ２１およびＲ２２が表す水酸基の保護基の脱保護に用いられる反応条件は特に限定されるものではないが、保護基の種類に応じて通常用いられる反応条件を選択して使用することができる。
例えば、水酸基の保護基が好ましい態様である三置換シリル基である場合は、化合物（ＩＩＩ）を酸またはフッ化物塩と反応させることにより、脱保護することができる。以下、当該態様について説明するが、脱保護反応がこれに限定されるものではない。
酸の種類としては特に限定はなく、例えば塩酸、硫酸、フッ化水素酸、臭化水素酸などの無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸などが挙げられる。フッ化物塩としては、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウムなどが挙げられる。
酸の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して０．０１〜１０モル倍の範囲であり、より好ましくは０．１〜５モル倍の範囲である。
フッ化物塩の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に含有される脱保護されるべき保護基の数によって決定される。好ましくは保護基１つに対して１〜１０モル倍の範囲であり、より好ましくは１〜５モル倍の範囲である。
また、脱保護反応は溶媒の存在下で行なってもよい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの飽和脂肪族炭化水素などが挙げられる。これらの中でも、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒を使用する場合、その使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（ＩＩＩ）に対して１〜１００質量倍の範囲であり、より好ましくは３〜５０質量倍の範囲である。
反応温度は、好ましくは−２０℃〜１２０℃の範囲であり、より好ましくは０℃〜８０℃の範囲である。反応時間は特に制限されないが、工業的な観点からは、好ましくは０．１〜２０時間の範囲であり、より好ましくは１〜１０時間の範囲である。
脱保護反応により得られる化合物（ＩＶ）の単離・精製方法は特に制限されず、有機化合物の単離・精製に通常用いられる方法を採用することができる。例えば、抽出操作などを行なった後、必要に応じて再結晶またはカラムクロマトグラフィーなどにより精製する。
４．原料の確保
原料として使用する化合物（Ｉ）の製造方法は特に限定されない。例えば（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オンは、３α，７α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸および／またはその塩を微生物を用いた変換反応に付す（ＪＰ−Ｂ−２５２５０４９）ことにより７α−ヒドロキシ−３−オキソ−プレグナ−１，４−ジエン−２０α−カルバルデヒドに誘導し、さらに水素化ホウ素ナトリウムで２０位を還元（ＷＯ０２／２０５５２）することにより容易に得ることができ、また（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４−エン−３−オンは、３α，７α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸を微生物を用いた変換反応に付すことにより７α−ヒドロキシ−３−オキソ−プレグナ−４−エン−２０α−カルバルデヒドに誘導し、さらに水素化ホウ素ナトリウムでアルデヒド基を還元（ＷＯ０３／２３０４７）することにより容易に得ることができる。これらの化合物の２１位および７位の水酸基をそれ自体公知の方法により必要に応じて保護することにより、本発明に供する化合物（Ｉ）とすることができる。
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
製造例１：（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オンの製造
窒素雰囲気下、容量２００ｍｌのフラスコに（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オン（８．７９ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．６０ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を入れて攪拌しながら溶解させ、氷冷した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５．００ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した溶液を内温が０℃〜１０℃に保たれるように滴下し、滴下終了後、室温まで昇温してさらに１時間攪拌した。反応液を水（２００ｍｌ）に加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。水層を分離し、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オン（１１．１１ｇ）を得た（収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．０３（ｓ，６Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１−１．８（１５Ｈ），２．０３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１２．９Ｈｚ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１３．９Ｈｚ），２．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，１３．９Ｈｚ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．９Ｈｚ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．９Ｈｚ），４．０５（ｂｓ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，２．０Ｈｚ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，９．９Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）．
製造例２：（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４−エン−３−オンの製造
窒素雰囲気下、容量２００ｍｌのフラスコに（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４−エン−３−オン（７．７０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．２７ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（７０ｍｌ）を入れて攪拌しながら溶解させ、氷冷した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．０２ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を内温が０℃〜１０℃に保たれるように滴下し、滴下終了後、室温まで昇温してさらに１時間攪拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。水層を分離し、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４−エン−３−オン（６．７３ｇ）を得た（収率６６％）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．０３（ｓ，６Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１３−２．０７（１５Ｈ），２．３７−２．４４（３Ｈ），２．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．９Ｈｚ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．９Ｈｚ），４．００（ｂｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ）
実施例１：（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンの製造
窒素雰囲気下、容量３００ｍｌの３つ口フラスコにテトラヒドロフラン（８５ｍｌ）、（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オン（５．００ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（３．５５ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）を加え−５０℃以下に冷却し、液体アンモニア（８５ｍｌ）を加えた。次いで金属リチウム（０．３８ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）を内温−５０℃〜−４０℃に保ちながらゆっくり加え、添加終了後さらに−４０℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸アンモニウム（４．２３ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温まで徐々に昇温しながら１２時間攪拌し、アンモニアを除去した。得られたテトラヒドロフラン溶液に１５質量％硫酸水溶液を加えて水層のｐＨを４〜６とした後、有機層と水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（４．７９ｇ）を得た（収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．０３（ｓ，６Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．００（ｓ，３Ｈ），１．１−２．４（２２Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，１０．９Ｈｚ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１０．９Ｈｚ），３．８７（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例２：（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンの製造
窒素雰囲気下、容量３００ｍｌの３つ口フラスコにテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）、（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４−エン−３−オン（５．００ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１．７８ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を加え−５０℃以下に冷却し、液体アンモニア（１００ｍｌ）を加えた。次いで金属リチウム（０．１７ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を内温−５０℃〜−４０℃に保ちながらゆっくり加え、添加終了後さらに−４０℃で３時間攪拌した。反応液に硫酸アンモニウム（１．５９ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温まで徐々に昇温しながら１２時間攪拌し、アンモニアを除去した。得られたテトラヒドロフラン溶液に１５質量％硫酸水溶液を加えて水層のｐＨを４〜６とした後、有機層と水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチル−５−α−プレグナ−３−オン（４．８２ｇ）を得た（収率９６％）。
実施例３：（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンの製造
窒素雰囲気下、容量１００ｍｌの３つ口フラスコに（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（４．６３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）および６Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、１０質量％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加した。これにトルエン（３０ｍｌ）を加え、常圧下加熱してテトラヒドロフランを除去した後、３０℃以下に冷却してろ過した。ろ取物を水（１０ｍｌ）で２回洗浄し、次いでトルエン（１０ｍｌ）で２回洗浄した後、真空乾燥することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（３．３１ｇ）を得た（収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．７１（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０−２．５（２２Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，１０．９Ｈｚ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１０．９Ｈｚ），３．８４−３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例１：（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オンの製造
窒素雰囲気下、容量２００ｍｌのフラスコに（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オン（８．７９ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．６０ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を入れて攪拌しながら溶解させ、氷冷した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５．００ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した溶液を内温が０℃〜１０℃に保たれるように滴下し、滴下終了後、室温まで昇温してさらに１時間攪拌した。反応液を水（２００ｍｌ）に加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。水層を分離し、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オン（１１．１１ｇ）を得た（収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．０３（ｓ，６Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１−１．８（１５Ｈ），２．０３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１２．９Ｈｚ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１３．９Ｈｚ），２．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，１３．９Ｈｚ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．９Ｈｚ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．９Ｈｚ），４．０５（ｂｓ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，２．０Ｈｚ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，９．９Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）．
製造例２：（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４−エン−３−オンの製造
窒素雰囲気下、容量２００ｍｌのフラスコに（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４−エン−３−オン（７．７０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．２７ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（７０ｍｌ）を入れて攪拌しながら溶解させ、氷冷した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．０２ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を内温が０℃〜１０℃に保たれるように滴下し、滴下終了後、室温まで昇温してさらに１時間攪拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。水層を分離し、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４−エン−３−オン（６．７３ｇ）を得た（収率６６％）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．０３（ｓ，６Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１３−２．０７（１５Ｈ），２．３７−２．４４（３Ｈ），２．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．９Ｈｚ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．９Ｈｚ），４．００（ｂｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ）
実施例１：（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンの製造
窒素雰囲気下、容量３００ｍｌの３つ口フラスコにテトラヒドロフラン（８５ｍｌ）、（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オン（５．００ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（３．５５ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）を加え−５０℃以下に冷却し、液体アンモニア（８５ｍｌ）を加えた。次いで金属リチウム（０．３８ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）を内温−５０℃〜−４０℃に保ちながらゆっくり加え、添加終了後さらに−４０℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸アンモニウム（４．２３ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温まで徐々に昇温しながら１２時間攪拌し、アンモニアを除去した。得られたテトラヒドロフラン溶液に１５質量％硫酸水溶液を加えて水層のｐＨを４〜６とした後、有機層と水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（４．７９ｇ）を得た（収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．０３（ｓ，６Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．００（ｓ，３Ｈ），１．１−２．４（２２Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，１０．９Ｈｚ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１０．９Ｈｚ），３．８７（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例２：（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンの製造
窒素雰囲気下、容量３００ｍｌの３つ口フラスコにテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）、（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４−エン−３−オン（５．００ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１．７８ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を加え−５０℃以下に冷却し、液体アンモニア（１００ｍｌ）を加えた。次いで金属リチウム（０．１７ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を内温−５０℃〜−４０℃に保ちながらゆっくり加え、添加終了後さらに−４０℃で３時間攪拌した。反応液に硫酸アンモニウム（１．５９ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温まで徐々に昇温しながら１２時間攪拌し、アンモニアを除去した。得られたテトラヒドロフラン溶液に１５質量％硫酸水溶液を加えて水層のｐＨを４〜６とした後、有機層と水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチル−５−α−プレグナ−３−オン（４．８２ｇ）を得た（収率９６％）。
実施例３：（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンの製造
窒素雰囲気下、容量１００ｍｌの３つ口フラスコに（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（４．６３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）および６Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、１０質量％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加した。これにトルエン（３０ｍｌ）を加え、常圧下加熱してテトラヒドロフランを除去した後、３０℃以下に冷却してろ過した。ろ取物を水（１０ｍｌ）で２回洗浄し、次いでトルエン（１０ｍｌ）で２回洗浄した後、真空乾燥することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（３．３１ｇ）を得た（収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．７１（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０−２．５（２２Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，１０．９Ｈｚ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１０．９Ｈｚ），３．８４−３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
本発明により製造される化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＶ）（（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン）は、ＷＯ０１／７９２５５に記載の方法により、スクアラミンに容易に導くことができる。したがって、本発明の方法は、スクアラミンの合成中間体の製造に有利に利用される。
本出願は、２００４年３月３１日に日本で出願された特願２００４−１０８４１９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本出願は、２００４年３月３１日に日本で出願された特願２００４−１０８４１９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (12)
- 一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２は水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ３およびＲ４はともに水素原子であるか、または一緒になって結合を形成していることを表す。）で示されるプレグナン誘導体に、プロトン供給体、アミンおよび／またはアンモニアの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選ばれる金属を作用させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される５α−プレグナン誘導体の製造方法。 - Ｒ２およびＲ１２が水素原子である請求項１記載の製造方法。
- Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成している請求項１または２記載の製造方法。
- Ｒ１およびＲ１１が三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいアリールオキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を３つ有する。）である請求項３記載の製造方法。
- Ｒ１およびＲ１１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である請求項４記載の製造方法。
- 金属がアルカリ金属である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
- アルカリ金属がリチウムである、請求項６記載の製造方法。
- （ａ）一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２は水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ３およびＲ４はともに水素原子であるか、または一緒になって結合を形成していることを表す。）で示されるプレグナン誘導体に、プロトン供給体、アミンおよび／またはアンモニアの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選ばれる金属を作用させることにより、一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２２は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される５α−プレグナン誘導体を得る工程；および
（ｂ）前記工程で得られる一般式（ＩＩＩ）で表される５α−プレグナン誘導体の水酸基の保護基を脱保護する工程を包含することを特徴とする式（ＩＶ）
で示される（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンの製造方法。 - Ｒ２およびＲ２２が水素原子である請求項８記載の製造方法。
- Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成している請求項８または９記載の製造方法。
- Ｒ１およびＲ２１が三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいアリールオキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を３つ有する。）である請求項１０記載の製造方法。
- Ｒ１およびＲ２１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である請求項１１記載の製造方法。
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