CN100503629C

CN100503629C - 制备5α-孕烷衍生物的方法

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Publication number: CN100503629C
Application number: CNB2005800095301A
Authority: CN
Inventors: 杉冈尚; 大园重雄; 小役丸健一; 中川直
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 2004-03-31
Filing date: 2005-03-31
Publication date: 2009-06-24
Anticipated expiration: 2025-03-31
Also published as: JPWO2005095434A1; EP1743902A4; CN1934124A; WO2005095434A1; EP1743902A1; US20070149494A1

Abstract

本发明公开了制备由以下通式(II)表示的5α-孕烷衍生物的方法，其特征在于使由以下通式(I)所表示的孕烷衍生物与选自碱金属和碱土金属的金属在存在质子给予体和胺和/或氨的情况下反应。按照本发明，可以提供能够以高产率从容易获得的原材料制备用作角鲨胺的合成中间体的5α-孕烷衍生物的方法：其中R¹是羟基-保护基，且R²，R¹¹和R¹²分别独立地是氢原子或羟基保护基，R³和R⁴分别是氢原子或组合形成键。

Description

制备5α-孕烷衍生物的方法

技术领域

本发明涉及用作角鲨胺的合成中间体的5α-孕烷衍生物的制备方法。

背景技术

角鲨胺是由式(V)：

所代表的化合物，据报道其显示针对革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、真菌等的强抗菌活性，以及抗癌活性，并且作为新的抗生素引起注意。

常规地，角鲨胺从狗鲨(dogfish)的肝中提取。然而，鉴于其0.001-0.002wt％的极低含量和低提取效率，已经研究了各种化学合成方法。特别地，已知由式(IV)：

所表示的(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(WO01/79255，和OrganicLetters，第2卷，第2921页(2000))和由式(VI)：

所代表的(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(WO03/51904)是可以在相对较少步骤中转化为角鲨胺的有用的合成中间体。

常规地，作为(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制备方法，已经开发了包括在液氨中使用不少于30当量的金属锂使(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕-4-烯-3-酮进行所谓的Birch还原以在5-位上立体选择性还原到α形式的方法(WO01/79255)，包括在液氨中使用10当量的金属锂，使(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮进行Birch还原的方法(WO02/20552)等。

此外，作为(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制备方法，已知包括以如上述产生(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮的相同方式还原(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮，并接着用叔-丁基二甲基甲硅烷基基团保护所述化合物在21位上的羟基基团的方法(WO03/51904)。

发明内容

然而上述方法的产率最高是71％，考虑到孕烷衍生物是昂贵的原材料的事实，所述方法不能被视为优选的制备方法，但是在其工业实施之前，具有改善的空间。

因此，本发明的目的是提供有效制备用作角鲨胺的合成中间体的(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮，和(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮衍生物的方法，其中在21-位和/或7-位上的羟基基团用保护基进行保护，该方法包括立体选择性地将(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮衍生物或(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕-4-烯-3-酮衍生物还原为5α形式，接着，当需要时，去除5α形式的羟基-保护基。

在前述常规反应中，被立体选择性地转化为5α形式的酮衍生物获自作为原料化合物的不饱和的酮，所述酮在4-和5-位上至少具有碳-碳双键，其对应于所谓的将不饱和的酮转化为饱和的酮的部分还原。然而，按照常规反应，已经阐明的是由于副反应，饱和的酮进一步还原以得到醇形式。为了抑制这种副反应，重要的是以接近当量数的量使用还原剂进行所述反应，这是部分还原所必需的。然而，在常规反应中，使用大量过量的金属锂。

本发明人已经集中研究了常规方法低产率的原因并且发现因为羟基基团存在于原材料孕烷衍生物的21-位上，即，因为作为还原剂的金属锂由于存在于21-位上的高反应性伯羟基基团而分解从而失去还原能力，使用过量的金属锂是不可避免的，并且由于伯羟基基团还在还原反应中充当质子给予体，其又进一步促进所述反应，副产出醇形式。

基于这样的发现，使用其中21-位上的羟基基团被保护起来的化合物作为原料化合物进行反应。结果，抑制了由于羟基基团造成的还原剂的分解(decomposition)和作为质子给予体的作用。结果，可以减少待使用的还原剂的量，可以抑制所述副反应，并且可以增加目标5α-孕烷衍生物的产率，因此解决了常规方法的问题。

因此，本发明提供下列各项。

(1)一种制备由式(II)：

所表示的5α-孕烷衍生物的方法，其中R¹¹和R¹²分别独立地是氢原子或羟基保护基(其后有时在本说明书中被称为化合物(II))，所述方法包括使由式(I)：

所表示的孕烷衍生物与选自碱金属和碱土金属的金属在存在质子给予体和胺和/或氨的情况下进行反应，在所述式(I)中，R¹是羟基-保护基，R²是氢原子或羟基-保护基，R³和R⁴分别是氢原子或组合形成键(其后，有时在本说明书中被称为化合物(I))。

(2)上述提及的(1)的方法，其中R²和R¹²是氢原子。

(3)上述提及的(1)或(2)的方法，其中R³和R⁴组合形成键。

(4)上述提及的(3)的方法，其中R¹和R¹¹是三取代的甲硅烷基基团，其具有选自由下列组成的组的三个相同的或不同的取代基：任选地具有取代基的烷基基团，任选地具有取代基的芳基基团，任选地具有取代基的烷氧基基团和任选地具有取代基的芳氧基基团。

(5)上述提及的(4)的方法，其中R¹和R¹¹是叔-丁基二甲基甲硅烷基基团。

(6)上述提及的(1)-(5)的任一个的方法，其中所述金属是碱金属。

(7)上述提及的(6)的方法，其中所述碱金属是锂。

(8)一种制备由式(IV)：

所表示的(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(其后有时在本说明书中称为化合物(IV))的方法，所述方法包括下列步骤：

(a)使化合物(I)与选自碱金属和碱土金属的金属在存在质子给予体和胺和/或氨的情况下反应从而得到由式(III)所表示的5α-孕烷衍生物：

其中R²¹是羟基-保护基，R²²是氢原子或羟基-保护基(其后，有时在本说明书中被称为化合物(III))；和

(b)去除通过前述步骤获得的化合物(III)的羟基-保护基。

(9)上述提及的(8)的方法，其中R²和R²²是氢原子。

(10)上述提及的(8)或(9)的方法，其中R³和R⁴组合形成键。

(11)上述提及的(10)的方法，其中R¹和R²¹是如上定义的三取代的甲硅烷基基团。

(12)上述提及的(11)的方法，其中R¹和R²¹是叔-丁基二甲基甲硅烷基基团。

按照本发明的方法，通过使用其中在21-位上的羟基基团被保护的化合物作为原料化合物以通过立体选择性地还原孕-4-烯衍生物或孕烷-1，4-二烯衍生物来产生5α-孕烷衍生物，可以以高产率制备用作合成角鲨胺的合成中间体的5α-孕烷衍生物。而且，按照本发明的方法，如在常规方法中过量使用还原剂变得不必要，这又消除了副反应并且提供了有益的经济效果。

本发明的最佳实施方式

1.符号的解释

在前述的式中，只要其充当羟基-保护基，由R¹，R²，R¹¹，R¹²，R²¹或R²²所表示的羟基-保护基可以是任何化合物，例如可以提及任选地具有取代基的烷基基团；任选地具有取代基的酰基基团(例如，甲酰基基团，任选地具有取代基的烷基羰基基团，任选地具有取代基的链烯基羰基基团，任选地具有取代基的芳基羰基基团等)；任选地具有取代基的烷氧基羰基基团；任选地具有取代基的芳氧基羰基基团；氨基甲酰基基团(例如其中所述氮原子任选地由任选地具有取代基的烷基基团或任选地具有取代基的芳基基团取代的氨基甲酰基)；三取代的甲硅烷基基团(所述三-取代的甲硅烷基基团具有三个相同的或不同的取代基，所述取代基选自由下列组成的组中：任选地具有取代基的烷基基团，任选地具有取代基的芳基基团，任选地具有取代基的烷氧基基团和任选地具有取代基的芳氧基基团)；等。

作为由R¹，R²，R¹¹，R¹²，R²¹或R²²表示的羟基-保护基的烷基基团；作为酰基基团的部分的烷基基团和作为酰基基团任选地具有的取代基的烷基基团；作为烷氧基羰基基团的部分的烷基基团；作为氨基甲酰基基团任选地具有的取代基的烷基基团；三-取代的甲硅烷基基团具有的烷基基团，作为三取代-的甲硅烷基基团具有的烷氧基基团的部分的烷基基团，和作为三取代的甲硅烷基基团所具有芳基基团和芳氧基基团任选地具有的取代基的烷基基团，可以是直链、支链或环状的，并且优选地具有1-12个，更优选地1-8个，碳原子。作为这样的烷基基团，例如可以提及甲基基团、乙基基团、丙基基团、异丙基基团、丁基基团、异丁基基团、叔丁基基团、己基基团、辛基基团、十二烷基基团、环戊基基团、环己基基团等。

上述提及的烷基基团任选地具有取代基。尽管没有特别限制取代基的数目，1-6是优选的，并且当所述数目是两个或更多时，所述取代基可以是相同的或不同的。作为这样的取代基，例如可以提及具有6-12个，优选地具有6-10个碳原子的任选地具有取代基的芳基基团，诸如苯基基团，甲苯基基团，甲氧基苯基基团，硝基苯基基团，萘基基团，芴基基团等；具有2-12，优选地2-10个碳原子任选地具有取代基的链烯基基团，诸如乙烯基基团等；具有1-12个，优选地具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷氧基基团(可以与作为羟基-保护基的烷基基团一起形成环结构(例如，四氢吡喃环，四氢呋喃环等)的烷氧基基团)诸如甲氧基基团，乙氧基基团，丙氧基基团，异丙氧基基团，丁氧基基团，异丁氧基基团，叔丁氧基基团，己氧基基团，辛氧基基团，十二烷氧基基团，环戊氧基基团，环己氧基基团等；具有7-12个，优选地7-11个碳原子的芳烷氧基基团诸如苄氧基基团等；具有2-12个，优选地2-8个碳原子的链烯氧基基团诸如烯丙氧基基团等；具有6-12个，优选地6-10个碳原子的任选地具有取代基的芳氧基基团诸如苯氧基基团，硝基苯氧基基团，萘氧基基团等；等。

作为由R¹，R²，R¹¹，R¹²，R²¹或R²²表示的羟基-保护基的酰基基团的部分的链烯基基团，和作为酰基基团任选地具有的取代基的链烯基基团；作为芳氧基羰基基团任选地具有的取代基的链烯基基团；作为三-取代的甲硅烷基具有的芳基基团，烷氧基基团和芳氧基基团任选地具有的取代基的链烯基基团可以是直链、支链或环状的，并且优选地具有2-12个，更优选地2-8个碳原子。作为这样的链烯基基团，可以提及例如乙烯基基团，1-甲基乙烯基基团，1-丙烯基基团，1-辛烯基基团，1-十二碳烯基基团，1-环戊烯基基团，1-环己烯基基团等。

上述提及的链烯基基团任选地具有取代基。尽管没有特别限制取代基的数目，1-6是优选的，并且当所述数目是两个或更多时，所述取代基可以是相同的或不同的。作为这样的取代基，例如可以提及具有6-12个，优选地具有6-10个碳原子的任选地具有取代基的芳基基团，诸如苯基基团，甲苯基基团，甲氧基苯基基团，硝基苯基基团，萘基基团，芴基基团等；具有1-12个，优选地具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷氧基基团诸如甲氧基基团，乙氧基基团，丙氧基基团，异丙氧基基团，丁氧基基团，异丁氧基基团，叔丁氧基基团，己氧基基团，辛氧基基团，十二烷氧基基团，环戊氧基基团，环己氧基基团等；具有7-12个，优选地7-11个碳原子的芳烷氧基基团诸如苄氧基基团等；具有2-12个，优选地2-8个碳原子的链烯氧基基团诸如烯丙氧基基团等；具有6-12个，优选地6-10个碳原子的任选地具有取代基的芳氧基基团诸如苯氧基基团，硝基苯氧基基团，萘氧基基团等；等。

作为由R¹，R²，R¹¹，R¹²，R²¹或R²²表示的羟基-保护基的酰基基团的部分的芳基基团，和作为酰基基团任选地具有的取代基的芳基基团；作为芳氧基羰基基团的部分的芳基基团和作为芳氧基羰基基团任选地具有的取代基的芳基基团；作为氨基甲酰基基团任选地具有的取代基的芳基基团；三取代的甲硅烷基具有的芳基基团，作为三取代的甲硅烷基基团具有的芳氧基基团的部分的芳基基团，和作为三取代的甲硅烷基基团具有的芳基基团、烷氧基基团和芳氧基基团任选地具有的取代基的芳基基团，优选地具有6-10个碳原子，并且可以提及例如苯基基团，萘基基团等。

上述提及的芳基基团任选地具有取代基。尽管没有特别限制取代基的数目，1-6是优选的，并且当所述数目是两个或更多时，所述取代基可以是相同的或不同的。作为这种取代基，可以提及例如，具有1-12个，优选地1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基基团诸如甲基基团、乙基基团、丙基基团、异丙基基团、丁基基团、异丁基基团、叔-丁基基团、己基基团、辛基基团、十二烷基基团、环戊基基团、环己基基团等：具有1-12个，优选地1-8个碳原子的直链、支链或环状烷氧基基团诸如甲氧基基团、乙氧基基团、丙氧基基团、异丙氧基基团、丁氧基基团、异丁氧基基团、叔丁氧基基团、己氧基基团、辛氧基基团、十二烷氧基基团、环戊氧基基团、环己氧基基团等；具有1-12个，优选地1-8个碳原子的直链、支链或环状酰氧基基团诸如甲酰氧基基团、乙酰氧基基团、丙酰氧基基团、丁酰氧基基团、异丁酰氧基基团、戊酰氧基基团、异戊酰氧基基团、新戊酰氧基基团、己酰氧基基团、辛酰氧基基团、十二烷酰氧基基团、环戊烷羰氧基基团、环己烷羰氧基基团、苯甲酰氧基基团、甲氧基苯甲酰氧基基团、硝基苯甲酰氧基基团等；硝基基团；氰基基团等。

在由R¹，R²，R¹¹，R¹²，R²¹或R²²表示的羟基保护基中，任选地具有取代基的烷基基团的具体实例包括甲基基团、乙基基团、叔丁基基团、甲氧基甲基基团、叔丁氧基甲基基团、苄氧基甲基基团、2-四氢吡喃基基团、2-四氢呋喃基基团、1-乙氧基乙基基团、1-苄氧基乙基基团、苯基基团、对甲氧基苄基基团、对-硝基苄基基团、三苯甲基基团等，其中优选甲基基团、乙基基团、甲氧基甲基基团、2-四氢吡喃基基团和1-乙氧基乙基基团。

在由R¹，R²，R¹¹，R¹²，R²¹或R²²表示的羟基-保护基中，酰基基团的具体实例包括甲酰基基团、乙酰基基团、丙酰基基团、丁酰基基团、异丁酰基基团、戊酰基基团、异戊酰基基团、新戊酰基基团、己酰基基团、辛酰基基团、十二烷酰基基团、环戊烷羰基基团、环己烷羰基基团、甲氧基乙酰基基团、巴豆酰基团、肉桂酰基团、苯基乙酰基基团、苯氧基乙酰基基团、苯甲酰基基团、甲氧基苯甲酰基团、硝基苯甲酰基团等，其中优选甲酰基基团、乙酰基基团、丙酰基基团和新戊酰基基团。

在由R¹，R²，R¹¹，R¹²，R²¹或R²²表示的羟基-保护基中，任选地具有取代基的烷氧基羰基的具体实例包括甲氧基羰基基团、乙氧基羰基基团、丙氧基羰基基团、异丙氧基羰基基团、丁氧基羰基基团、异丁氧基羰基基团、叔丁氧基羰基基团、己氧基羰基基团、辛氧基羰基基团、十二烷氧基羰基基团、环戊氧基羰基基团、环己氧基羰基基团、苄氧基羰基基团、对甲氧基苄氧基羰基基团、芴基甲氧基羰基基团、对硝基苄氧基羰基基团、烯丙氧基羰基基团等，其中优选甲氧基羰基基团、乙氧基羰基基团、异丁氧基羰基基团和烯丙氧基羰基基团。

在由R¹，R²，R¹¹，R¹²，R²¹或R²²表示的羟基-保护基中，任选地具有取代基的芳氧基羰基基团的具体实例包括苯氧基羰基基团、对硝基苯氧基羰基基团等，其中优选苯氧基羰基基团。

在由R¹，R²，R¹¹，R¹²，R²¹或R²²表示的羟基-保护基中，氨基甲酰基基团的具体实例包括氨基甲酰基基团，其中氮原子具有的任何氢原子被例如下列各项任选地取代：具有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基基团诸如甲基基团、乙基基团、丙基基团、异丙基基团、丁基基团、异丁基基团、叔丁基基团、己基基团、辛基基团、十二烷基基团、环戊基基团、环己基基团等，具有7-12个碳原子的芳烷基基团诸如苄基基团等，具有2-12个碳原子的链烯基基团诸如烯丙基基团等或具有6-10个碳原子的任选地具有取代基的芳基基团，诸如苯基基团、甲氧基苯基基团、萘基基团等，等。

在由R¹，R²，R¹¹，R¹²，R²¹或R²²表示的羟基-保护基中，三取代的甲硅烷基基团的具体实例包括三甲基甲硅烷基基团、三乙基甲硅烷基基团、三异丙基甲硅烷基基团、二甲基异丙基甲硅烷基基团、二乙基异丙基甲硅烷基基团、叔丁基二甲基甲硅烷基基团、叔丁基二苯基甲硅烷基基团、三苄基甲硅烷基基团、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基基团等，其中优选叔丁基二甲基甲硅烷基基团、三乙基甲硅烷基基团和三异丙基甲硅烷基基团，并且更优选的是叔丁基二甲基甲硅烷基基团。

作为R¹，R¹¹或R²¹，优选三取代的甲硅烷基基团，而更优选叔丁基二甲基甲硅烷基基团。

因为在化合物(I)中的7-位上的羟基基团由于位阻在与金属还原剂的反应中不活跃并且没有对反应产生不利的影响，其可以进行保护或可以不进行保护。然而，由于可以省略保护基的引入反应，其优选地不进行保护。因此，作为R²，R¹²和R²²，氢原子是优选的。

在式(I)中，R³和R⁴优选地组合形成键。在这里，组合形成键意为R³和R⁴分别键合的碳原子形成双键。

2.还原方法和反应条件(化合物(II)或化合物(III)从化合物(I)的制备方法)

本发明的从化合物(I)制备化合物(II)或化合物(III)的方法包括使化合物(I)与金属诸如碱金属(例如，锂、钠、钾等)，碱土金属(例如，镁、钙、锶、钡等)等反应的步骤。在这些之中，优选碱金属诸如锂、钠、钾等，并且更优选锂。

所用的这些碱金属或碱土金属的量通常在这样的范围内，即还原待还原的化合物(I)的碳-碳双键所必需的量的0.7-2倍。当所用的碱金属或碱土金属的量小于这个范围，碳-碳双键的还原倾向于进行得不充分并减少产量，而当其超过这个范围时，副反应(例如，酮的还原等)倾向于进一步进行。

反应温度优选地在-100℃到50℃，更优选地在-50℃到20℃的范围内进行。尽管反应时间随反应条件而变化，从工业观点来看，其优选地在0.1-20小时，更优选地在1-10个小时的范围内。

在存在氨和/或胺的条件下进行还原反应。胺的种类没有进行特别限制，并且例如，可以提及具有1-6个碳原子的直链、支链或环状胺诸如伯胺(例如甲胺，乙胺，异丙胺，丁胺等)；仲胺(例如，二甲胺，二乙胺，二异丙胺，吡咯烷，哌啶等)；多胺(例如，1，2-乙二胺，二氨基丙烷，N，N’-二甲基乙二胺等)；等，其中优选氨。

相对于化合物(I)，所用的氨和/或胺的量优选地在按质量计的1-100倍范围内，更优选地在按质量计的3-50倍范围内。

此外，质子给予体的应用是反应所必需的。尽管没有特别限制质子给予体的种类，可以提及，例如，无机酸诸如盐酸、硫酸、碳酸等，羧酸诸如甲酸、乙酸、苯甲酸等，其铵盐或胺盐；水；醇等，其中优选醇。对醇的种类没有进行特别的限制，可以提及例如，具有1-12个碳原子的直链、支链或环状的醇诸如伯醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-辛醇、1-十二烷醇等)；仲醇(例如，2-丙醇、2-丁醇、3-戊醇、环戊醇、环己醇、2-辛醇等)；叔醇(例如，叔丁醇、叔戊醇、2-甲基己醇、1-甲基环己醇等)；多元醇(例如，乙二醇，1，4-丁二醇，2，4-戊二醇，甘油等)；等。在这些之中，优选叔醇，更优选叔丁醇。

所用的质子给予体的量通常在每一个待还原的碳-碳双键的以摩尔计的1.5到3倍范围内。

将质子给予体添加到反应系统中的时间选择没有被特别限制，并且可以自由地选自，例如包括在化合物(I)与碱金属或碱土金属反应之前，将质子给予体添加到反应系统中的方法，包括在使化合物(I)与碱金属或碱土金属反应之后将质子给予体添加到反应系统中的方法等，其中优选前一种方法。

可以在存在溶剂的情况下，进行还原反应。只要它们没有对所述反应产生不利的影响，可用的溶剂没有进行特别限制，并且可以提及例如，醚诸如四氢呋喃，二乙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚，环戊基甲醚，二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷等；饱和的脂族烃诸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷等；等。在这些之中，优选醚诸如四氢呋喃，二乙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚，二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷等，更优选四氢呋喃。

当使用溶剂时，没有对其所用的量进行特别地限制。然而，相对于化合物(I)，其优选地在按质量计的1-100倍范围内，更优选地在按质量计的3-50倍范围内。

通过还原反应，将化合物(I)立体选择性地还原从而使在孕烷的5-位上的氢原子具有α构型。用于本文时，所谓立体选择地意为化合物(II)和化合物(III)以比异构体更大的量产生，在所述异构体中，在孕烷的5-位上的氢原子具有β构型。

没有对在还原反应后化合物(II)或化合物(III)的分离和纯化的方法进行特别地限制，并且可以使用通常用于分离和纯化有机化合物的方法。例如，在提取操作等之后，如果必要它们通过再结晶、柱色谱法等进行纯化。

在化合物(I)中由R¹或R²表示的羟基-保护基可以与在化合物(II)中由R¹¹或R¹²所表示的羟基-保护基，或在化合物(III)中由R²¹或R²²所表示的羟基-保护基相同或不同。换言之，由R¹或R²所表示的羟基-保护基可以任选地通过进行还原反应而变化，只要其可以进行去保护。例如，作为还原反应的结果，苯甲酰基团可以改变为2，5-环己二烯羰基基团。此外，在化合物(I)中由R¹或R²所表示的羟基-保护基可以在从化合物(I)中制备化合物(II)的混合物的步骤中通过进行还原反应(Birch还原反应)来去除。

3.羟基-保护基的去保护方法和反应条件(从化合物(III)中制备化合物(IV)的方法)

没有对用于去除在化合物(III)中由R²¹或R²²所表示的羟基-保护基的反应条件进行特别地限制，并且可以选择通常根据保护基的种类使用的那些来使用。

例如，在三取代的甲硅烷基基团的情形中，化合物(III)与酸或氟化物反应以进行去保护，对于所述三取代的甲硅烷基基团而言，羟基-保护基是优选的。尽管在下面解释了该实施方案，去保护不限于该实施方案。

没有对酸的种类进行特别地限制，可以提及例如，无机酸诸如盐酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸等；有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等；等。作为氟化物，可以提及例如氟化四丁基铵，氟化钾，氟化钠等。

相对于化合物(III)而言，所用的酸的量在按mol计的0.01到10倍范围内，更优选地在按mol计的0.1-5倍范围内。

所用的氟化物的量基于将被去除的在化合物(III)中包含的保护基的数目而确定。优选地，相对于一个保护基而言，其在按mol计的1-10倍范围内，更优选地在按mol计的1-5倍的范围内。

在溶剂存在的情况下，可以进行去保护。没有对可使用的溶剂进行特别地限制，只要它们没有对反应具有不利的影响，并且可以提及，例如醚诸如四氢呋喃，二乙醚，二异丙醚，甲基叔丁醚，环戊基甲醚，二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷等；饱和的脂族烃诸如戊烷、已烷、庚烷、辛烷等；等。在这些之中，优选醚诸如四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷等，并且更优选四氢呋喃。

当要使用溶剂时，没有对其所用的量进行特别地限制，但是相对于化合物(III)而言，优选地在按质量计的1-100倍范围内，更优选地在按质量计的3-50倍范围内。

反应温度优选地在-20℃到120℃范围内，更优选地在0℃-80℃范围内。从工业方面，没有对反应时间进行特别地限制，其优选地在0.1-20小时范围内，更优选地在1-10小时范围内。

没有对通过去保护反应获得的化合物(IV)的分离和纯化的方法进行特别地限制，并且可以应用通常用于分离和纯化有机化合物的方法。例如，在提取操作等后，如果需要，其通过再结晶、柱色谱法进行纯化。

4.原材料的可靠供应

没有对作为原材料的要使用的化合物(I)的制备方法进行特别地限制。例如通过使用微生物(JP-B-2525049)来使3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸(cholanoic acid)和/或其盐进行转化反应以得到7α-羟基-3-氧代-孕烷-1，4-二烯-20α-甲醛，并且用硼氢化钠来还原化合物的20-位可以容易地获得(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮(WO02/20552)，和通过使用微生物使3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸进行转化反应以得到7α-羟基-3-氧代-孕-4-烯-20α-甲醛，并且用硼氢化钠来还原化合物的醛基团来容易地获得(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕-4-烯-3-酮(WO03/23047)。如果需要，通过本身已知的方法在这些化合物的21-位和7-位上来保护羟基基团，可以提供将在本发明中使用的化合物(I)。

实施例

在下面通过参考实施例来更详细地解释本发明，所述实施例不被视为限制性的。

制备实施例1

(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮的制备

在氮气氛下，将(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮(8.79g，25.5mmol)，咪唑(2.60g，38.3mmol)和四氢呋喃(100ml)置于200ml的烧瓶中，通过搅拌来进行溶解并进行冰冷。向该溶液逐滴加入溶解在四氢呋喃(20ml)中的叔丁基二甲基氯代硅烷(5.00g，33.2mmol)，同时将内部温度维持在0℃到10℃。在逐滴添加结束后，使混合物升温到室温并且进一步搅拌达1小时。将反应溶液加入水(200ml)中并且用乙酸乙酯(100ml)来提取所述混合物两次。分离所述水层，并用饱和的盐水(100ml)洗涤有机层，通过无水硫酸钠将其进行干燥和浓缩。通过硅胶柱色谱法来纯化获得的粗制产物从而得到具有下列性质的(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮(11.11g，产率95％)。

¹H-NMR光谱(270MHz，CDCl₃，TMS，ppm)δ：0.03(s，6H)，0.76(s，3H)，0.89(s，9H)，0.99(d，3H，J＝6.9Hz)，1.1-1.8(15H)，2.03(dt，1H，J＝3.0，12.9Hz)，2.48(dd，1H，J＝3.0，13.9Hz)，2.75(dt，1H，J＝2.0，13.9Hz)，3.28(dd，1H，J＝6.9，9.9Hz)，3.56(dd，1H，J＝3.0，9.9Hz)，4.05(bs，1H)，6.14(dd，1H，J＝0.9，2.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝2.0，9.9Hz)，7.08(d，1H，J＝9.9Hz).

制备实施例2

(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基孕-4-烯-3-酮的制备

在氮气气氛下，将(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕-4-烯-3-酮(7.70g，22.2mmol)，咪唑(2.27g，33.3mmol)和二氯甲烷(70ml)置于200ml的烧瓶中，通过搅拌来进行溶解并进行冰冷。向该溶液逐滴加入叔丁基二甲基氯代硅烷(4.02g，26.7mmol)，同时将内部温度维持在0℃到10℃。在逐滴添加结束后，使混合物升温到室温并且进一步搅拌达1小时。将反应溶液倾入水(100ml)中并且用乙酸乙酯(100ml)来提取所述混合物两次。分离所述水层，并用饱和盐水(100ml)洗涤有机层，通过无水硫酸钠将其进行干燥和浓缩。通过硅胶柱色谱法来纯化获得的粗制产物从而得到具有下列性质的(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基孕-4-烯-3-酮(6.73g，产率66％)。

¹H-NMR光谱(270MHz，CDCl₃，TMS，ppm)δ：0.03(s，6H)，0.73(s，3H)，0.89(s，9H)，0.99(d，3H，J＝6.9Hz)，1.19(s，3H)，1.13-2.07(15H)，2.37-2.44(3H)，2.63(d，1H，J＝14.8Hz)，3.27(dd，1H，J＝6.9，9.9Hz)，3.57(dd，1H，J＝3.0，9.9Hz)，4.00(bs，1H)，5.80(s，1H)

实施例1

(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制备

在氮气气氛下，将四氢呋喃(85ml)、(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基孕-1，4-二烯-3-酮(5.00g，10.9mmol)和叔丁醇(3.55g，47.9mmol)置于300ml的三颈烧瓶中。将所述混合物冷却到低于-50℃并且加入液氨(85ml)。接着，将金属锂(0.38g，55.0mmol)缓慢加入，同时将内部温度维持在-50℃到-40℃。在添加完成后，将所述混合物在-40℃进一步搅拌达3小时。将乙酸铵(4.23g，55.0mmol)加入反应溶液中，并且将所述混合物搅拌达12小时以去除氨，同时使反应混合物升温到室温。向获得的四氢呋喃溶液中，加入15质量％的硫酸水溶液以将水层的pH调整到4-6，并且从水层分离有机层。用饱和的盐水来洗涤有机层，通过无水硫酸镁来进行干燥和浓缩。通过硅胶柱色谱法来纯化获得的粗制产物以得到具有下列性质的(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(4.79g，产率95％)。

¹H-NMR光谱(270MHz，CDCl₃，TMS，ppm)δ：0.03(s，6H)，0.71(s，3H)，0.88(s，9H)，0.98(d，3H，J＝6.9Hz)，1.00(s，3H)，1.1-2.4(22H)，3.28(dd，1H，J＝6.9，10.9Hz)，3.56(dd，1H，J＝3.0，10.9Hz)，3.87(bs，1H).

实施例2

在氮气气氛下，将四氢呋喃(100ml)，(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基孕-4-烯-3-酮(5.00g，10.9mmol)和叔丁醇(1.78g，24.0mmol)置于300ml的三颈烧瓶中。将所述混合物冷却到低于-50℃并加入液氨(100ml)。接着，缓慢加入金属锂(0.17g，24.0mmol)，同时将内部温度维持在-50℃到-40℃。在添加完成后，将所述混合物进一步在-40℃搅拌达3小时。将硫酸铵(1.59g，12.0mmol)加入反应溶液中，并且将混合物搅拌达12小时以去除氨同时使反应混合物升温到室温。向获得的四氢呋喃溶液中加入15质量％的硫酸水溶液以将水层的pH调整到4-6，并将有机层从水层中分离出来。用饱和盐水来洗涤有机层，并且通过无水硫酸镁进行干燥和浓缩。通过硅胶柱色谱法来纯化获得的粗制产物以得到(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(4.82g，产率96％)。

实施例3

(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制备

在氮气气氛下，将(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(4.63g，10.0mmol)，四氢呋喃(30ml)和6N盐酸(2ml)置于100ml的三颈烧瓶中。将所述混合物在40℃搅拌2小时。在通过TLC证实原材料的消失后，加入10质量％的氢氧化钠水溶液(10ml)。将甲苯(30ml)加入其中，通过在大气压下加热来去除四氢呋喃，将所述混合物冷却到低于30℃，并将其进行过滤。用水(10ml)来洗涤滤液2次，用甲苯(10ml)将其洗涤2次并在真空干燥以得到具有下列性质的(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(3.31g，产率95％)。

¹H-NMR光谱(270MHz，CDCl₃，TMS，ppm)δ：0.71(s，3H)，1.01(s，3H)，1.04(d，3H，J＝6.9Hz)，1.0-2.5(22H)，3.34(dd，1H，J＝6.9，10.9Hz)，3.61(dd，1H，J＝3.0，10.9Hz)，3.84-3.85(brs，1H).

工业适用性

可以通过在WO01/79255中描述的方法来容易地将本发明制备的化合物(II)和化合物(IV)((20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮)转化为角鲨胺。因此，可以将本发明的方法有利地用于生产角鲨胺的合成中间体。

本申请基于在2004年3月31日提交的专利申请号108419/2004，将其内容特此并入作为参考。

Claims

1.一种制备由式(II)：

所表示的5α-孕烷衍生物的方法，

其中R¹¹和R¹²分别独立地是氢原子或三取代的甲硅烷基基团，所述三-取代的甲硅烷基基团具有三个相同的或不同的取代基，所述取代基选自由下列组成的组中：具有1-12个碳原子的烷基基团和具有6-10个碳原子的芳基基团，其包括使由式(I)：

表示的孕烷衍生物与选自碱金属的金属在存在叔醇和氨的情况下反应，在所述式(I)中，R¹是三取代的甲硅烷基基团，所述三-取代的甲硅烷基基团具有三个相同的或不同的取代基，所述取代基选自由下列组成的组中：具有1-12个碳原子的烷基基团和具有6-10个碳原子的芳基基团，R²是氢原子或三取代的甲硅烷基基团，所述三-取代的甲硅烷基基团具有三个相同的或不同的取代基，所述取代基选自由下列组成的组中：具有1-12个碳原子的烷基基团和具有6-10个碳原子的芳基基团，R³和R⁴分别是氢原子或R³与R⁴共同形成键，其中形成键意为R³和R⁴分别键合的碳原子形成双键。

2.权利要求1的方法，其中R²和R¹²是氢原子。

3.权利要求1或2的方法，其中R³和R⁴共同形成键。

4.权利要求3的方法，其中R¹¹是三取代的甲硅烷基基团，所述三-取代的甲硅烷基基团具有三个相同的或不同的取代基，所述取代基选自由下列组成的组中：具有1-12个碳原子的烷基基团和具有6-10个碳原子的芳基基团。

5.权利要求4的方法，其中R¹和R¹¹是叔-丁基二甲基甲硅烷基基团。

6.权利要求1的方法，其中所述碱金属是锂。

7.一种制备由式(IV)：

所表示的(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮的方法，所述方法包括下列步骤：

(a)使由式(I)所表示的孕烷衍生物：

与选自碱金属的金属在存在叔醇和氨的情况下反应，从而得到由式(III)所表示的5α-孕烷衍生物：

在式(I)中，R¹是三取代的甲硅烷基基团，所述三-取代的甲硅烷基基团具有三个相同的或不同的取代基，所述取代基选自由下列组成的组中：具有1-12个碳原子的烷基基团和具有6-10个碳原子的芳基基团，R²是氢原子或三取代的甲硅烷基基团，所述三-取代的甲硅烷基基团具有三个相同的或不同的取代基，所述取代基选自由下列组成的组中：具有1-12个碳原子的烷基基团和具有6-10个碳原子的芳基基团，R³和R⁴分别是氢原子或R³与R⁴共同形成键，在式(III)中，R²¹是三取代的甲硅烷基基团，所述三-取代的甲硅烷基基团具有三个相同的或不同的取代基，所述取代基选自由下列组成的组中：具有1-12个碳原子的烷基基团和具有6-10个碳原子的芳基基团且R²²是氢原子或三取代的甲硅烷基基团，所述三-取代的甲硅烷基基团具有三个相同的或不同的取代基，所述取代基选自由下列组成的组中：具有1-12个碳原子的烷基基团和具有6-10个碳原子的芳基基团；和

(b)去除通过前述步骤获得的由式(III)所表示的5α-孕烷衍生物的三取代的甲硅烷基基团，所述三-取代的甲硅烷基基团具有三个相同的或不同的取代基，所述取代基选自由下列组成的组中：具有1-12个碳原子的烷基基团和具有6-10个碳原子的芳基基团，

其中形成键意为R³和R⁴分别键合的碳原子形成双键。

8.权利要求7的方法，其中R²和R²²是氢原子。

9.权利要求7或8的方法，其中R³和R⁴共同形成键。

10.权利要求9的方法，其中R¹和R²¹是叔-丁基二甲基甲硅烷基基团。