WO2005095434A1

WO2005095434A1 - ５α－プレグナン誘導体の製造方法

Info

Publication number: WO2005095434A1
Application number: PCT/JP2005/006828
Authority: WO
Inventors: Takashi Sugioka; Shigeo Ohzono; Kenichi Koyakumaru; Naoshi Nakagawa
Original assignee: Kuraray Co., Ltd.
Priority date: 2004-03-31
Filing date: 2005-03-31
Publication date: 2005-10-13
Also published as: EP1743902A4; EP1743902A1; CN1934124A; JPWO2005095434A1; US20070149494A1; CN100503629C

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）で示されるプレグナン誘導体に、プロトン供給体、アミンおよび／またはアンモニアの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選ばれる金属を作用させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）で示される５α−プレグナン誘導体の製造方法に関する。本発明により、スクアラミンの合成中間体として有用な５α−プレグナン誘導体を、入手容易な原料より、高収率に製造し得る方法を提供できる。　（式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ３およびＲ４はともに水素原子または一緒になって結合を形成していることを表す。）

Description

明細書

5 α—プレダナン誘導体の製造方法

技術分野

本発明は、スクァラミンの合成中間体として有用な 5 _α—プレダナン誘導体の製造方法に関する。

背景技術

式（V)

で示されるスクァラミン（squalamine) は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌などに対する強力な抗菌活性を有するとともに、抗ガン活性を有することが報告され、新たな抗生物質として注目されている化合物である。

従来、スクァラミンはサメの肝臓から抽出されていたが、その含有率が 0. 0 0 1〜0. 002 w t %と極めて低く、抽出効率が悪いため、化学的合成方法が種々検討されてきた。特に、式（I V)

で示される（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20_メチル _ 5 α—プレグナ一 3—オン（WOO 1/7 9 2 5 5および Organic Letters, Vol.2, p.292 1， (2000)) および式（V I )

で示される（2 O S) — 2 1— t e r t—ブチノレジメチノレシリノレオキシ一 7 α— ヒドロキシー 2 0—メチルー 5 α—プレダナ一 3—オン（WO O 3/ 5 1 9 0

4) は、比較的短工程でスクァラミンに導くことができる有用な合成中間体であることが知られている。

従来、（2 0 S) — 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 2 0—メチル一 5 α—プレダナー 3—オンを製造する方法としては、 5位を α体に立体選択的に還元することを目的として（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20 _メチルプレダナ一 4一ェンー 3—オンを液体アンモニア中で 3 0当量以上の金属リチウムを用いるいわゆるバ一チ還元に付する方法（WO O l /^ S S S S ) 、あるいは（2 0

5) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシ一 2 0—メチルプレダナ一 1 , 4 _ジェンー 3 —オンを液体アンモニア中で 1 0当量の金属リチウムを用いてパーチ還元する方法（WO 02Z205 52) などが開発されてきた。

また、（2 O S) — 2 1— t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシ一 2 0—メチル一 5 α—プレダナ一 3—オンを製造する方法としては、 ( 2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 2 0—メチルプレダナ一 1、 4—ジェン一 3—オンを上記と同様に還元して（2 O S) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシ一 2 0—メチルー 5 a—プレダナ— 3—オンを得た後、 2 1位の水酸基を t e r t —プチルジメチルシリル基で保護する方法（WO 0 3/5 1 9 0 4) が知られている。

発明の開示

しかしながら、上記の方法の収率は高いものでも 7 1 %にとどまり、プレダナン誘導体が高価な原料であることを考えれば好適な製造方法とは言えず、工業的な実施を行なうにはなお改良の余地がある。

しかして、本発明の目的は、（20 S) _ 7 a， 2 1—ジヒドロキシ一 20— メチルプレダナ一 1 , 4_ジェン一 3—オン誘導体あるいは（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチルプレダナ一 4—ェン一 3—オン誘導体を 5 a 体に立体選択的に還元し、さらに必要に応じて水酸基の保護基を脱保護することにより、スクァラミンの合成中間体として有用な（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ _ 20—メチルー 5 α—プレダナ一 3—オンおよび、その 2 1位おょぴノまたは 7位の水酸基が保護基により保護された（2 O S) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシー 20_メチル _ 5 α—プレダナ _ 3 _オン誘導体を効率よく製造する方法を提供することにある。

前記した従来の反応は、少なくとも 4， 5位に炭素一炭素二重結合を持つ不飽和ケトンを原料化合物として、立体選択的に 5 α体に変換されたケトン誘導体を得ており、不飽和ケトンを飽和ケトンに変換する、いわゆる部分還元に相当する。しかし、従来の反応では、副反応として、飽和ケトンがさらに還元されることによりアルコール体を生成することが判明している。この副反応を抑制するためには、部分還元に必要なだけの当量に近い量の還元剤を使用して反応を行うことが重要であるが、従来の反応では金属リチウムが大過剰に使用されている。

本発明者らは、従来法が低収率である原因を鋭意検討した結果、原料プレダナン誘導体の 2 1位に水酸基が存在すること、すなわち、還元剤である金属リチウムが 2 1位に存在する反応性の高い 1級水酸基によって分解して還元能力を失うため、過剰の金属リチウムを使用せざるを得ず、また、該 1級水酸基は還元反応の際にプロトン供給体としても作用するため、結果として反応がさらに進行してしまうことによるアルコール体の副生を引き起こしていたことによることを突き止めた。

この知見に基づき、 2 1位の水酸基を保護した化合物を原料化合物として反応を行ったところ、該水酸基による還元剤の分解およびプロトン供給体としての作用が抑制され、その結果、還元剤の使用量が低減されるとともに、副反応を抑制し、目的とする 5 α—プレダナン誘導体の収率を向上させ、従来法の問題点を解決するに至った。

すなわち本発明は、以下のとおりである。

( 1 ) 一般式（ I )

(式中、 R¹は水酸基の保護基を表し、 R ²は水素原子または水酸基の保護基を表し、 R³および R⁴はともに水素原子であるか、または一緒になつて結合を形成していることを表す。）で示されるプレダナン誘導体（以下、本明細書において化合物（I ) と呼ぶことがある。）に、プロトン供給体、ァミンおよびまたはァンモユアの存在下、アルカリ金属およびアル力リ土類金属から選ばれる金属を作用させることを特徴とする、一般式（I I)

(式中、 R ¹¹および R ¹²はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される 5 α_プレダナン誘導体（以下、本明細書において化合物（I I) と呼ぶことがある。）の製造方法。

(2) R²および R¹²が水素原子である上記（1) 記載の製造方法。

(3) R³および R⁴が一緒になって結合を形成している上記（1) または（2) 記載の製造方法。

(4) R¹および R¹¹が三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいァリ一ルォキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を 3つ有する。）である上記（ 3) 記載の製造方法。

(5) 1^ ¹ぉょび1 ^{1 ]}が1 e r t—ブチルジメチルシリル基である上記（4) 記載の製造方法。

(6) 金属がアルカリ金属である、上記（1) 〜（5) のいずれか 1つに記載の製造方法。

(7) アルカリ金属がリチウムである、上記（6) 記載の製造方法。

(8) (a) 化合物（I ) に、プロトン供給体、ァミンおよびノまたはアンモニァの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選ばれる金属を作用させることにより、一般式（I I I )

(式中、 R²¹は水酸基の保護基を表し、 R²²は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される 5 α—プレダナン誘導体（以下、本明細書において化合物（ I I I ) と呼ぶことがある。）を得る工程；および

(b) 前記工程で得られる化合物（I I I ) の水酸基の保護基を脱保護する工程を包含することを特徴とする式（I V)

で示される（20 S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ _ 20—メチルー 5 α—プレダナ一 3 _オン（以下、本明細書において化合物（I V) と呼ぶことがある。）の製造方法。

(9) R²および R²²が水素原子である上記（8) 記載の製造方法。 (10) R³および R⁴が一緒になつて結合を形成している上記（8) または（9 ) 記載の製造方法。

(1 1) R¹および R²¹が三置換シリル基（該三置換シリル基は、前記定義のとおりである。）である上記（10) 記載の製造方法。

(1 2) R¹および R²¹が t e r t—ブチルジメチルシリル基である上記（1 1 ) 記載の製造方法。

本発明の方法によれば、プレダナ— 4—ェン誘導体またはプレダナ一 1， 4_ ジェン誘導体を立体選択的に還元して 5 α—プレダナン誘導体を製造する際、 2 1位水酸基を保護した化合物を原料化合物として使用し、スクァラミンの製造中間体として有用な 5 α—プレダナン誘導体を高収率で製造することができる。また、本発明の方法によれば、従来法のような還元剤の過剰使用が不要になり、副反応を抑制できるばかりでなく、経済効果も大きい。

発明を実施するための最良の形態

1. 記号の説明

上記一般式中、 R¹ R² 、 R¹¹, R¹²、 R²¹および R²²が表す水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として作用する限りどのような保護基でもよく、例えば置換基を有していてもよいアルキル基；置換基を有していてもよいァシル基（例えばホルミル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基、置換基を有していてもよいァリールカルボニル基など）；置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基；置換基を有していてもよいァリールォキシカルボニル基；力ルバモイル基（例えば、窒素原子が置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよぃァリール基で置換されていてもよい力ルバモイル基）；または三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいァリールォキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を 3つ有する。）などが挙げられる。

R¹ R² 、 R¹¹, R¹²、 R²¹および R²²が表す水酸基の保護基としてのァルキル基；ァシル基の部分としてのアルキル基おょぴァシル基が有していてもよい置換基としてのアルキル基；アルコキシカルボニル基の部分としてのアルキル基；力ルバモイル基が有していてもよい置換基としてのアルキル基；三置換シリル基が有するアルキル基、ならびに三置換シリル基が有するアルコキシル基の部分としてのアルキル基、三置換シリル基が有するァリール基おょぴァリールォキシ基が有していてもよい置換基としてのアルキル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は 1〜1 2であるのが好ましく、 1〜8であるのがより好ましい。かかるアルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プ口ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t e r t—プチル基、へキシル基、ォクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などが挙げられる。

上記のアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基の数に特に限定はない力 1〜6個が好ましく、 2個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えばフエニル基、トリノレ基、メトキシフエ二ル基、 -ト口フエニル基、ナフチル基、フルォレニル基などの炭素数が 6〜 1 2、好ましくは 6〜 1 0であり、置換基を有していてもよいァリール基；ビュル基などの炭素数が 2〜1 2、好ましくは 2〜1 0であり、置換基を有していてもよいアルケニル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 t e r t一ブトキシ基、へキシルォキシ基、ォクチルォキシ基、ドデシルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜1 2、好ましくは 1〜8のアルコキシル基（当該アルコキシル基は、水酸基の保護基であるアルキル基と一緒になつて環構造（例えばテトラヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環など）を形成していてもよい。）；ベンジルォキシ基などの炭素数が 7〜 1 2、好ましくは 7〜 1 1のァラルキルォキシ基；ァリルォキシ基などの炭素数が 2〜 1 2、好ましくは 2〜 8のアルケニルォキシ基；フエノキシ基、ニトロフエノキシ基、ナフチルォキシ基などの炭素数が 6〜 1 2、好ましくは 6〜1 0であり、置換基を有していてもよいァリールォキシ基などが挙げられる。 R ¹ 、 R ² 、 R ^{1 1} , R ^{1 2}、 R ^{2 1}および R ^{2 2}が表す水酸基の保護基としてのァシル基の部分としてのアルケニル基おょぴァシル基が有していてもょレ、置換基としてのアルケニル基；ァリールォキシカルボニル基が有していてもよい置換基としてのアルケニル基；三置換シリル基が有するァリール基、アルコキシル基およびァリールォキシ基が有していてもよい置換基としてのアルケニル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は 2 ~ 1 2であるのが好ましく、 2〜8であるのがより好ましい。かかるアルケニル基としては、例えばビニル基、 1—メチルビ-ル基、 1一プロぺニル基、 1—ォクテュル基、 1一ドデセニル基、 1ーシクロペンテュル基、 1—シクロへキセニル基などが挙げられる。上記のアルケニル基は置換基を有していてもよい。置換基の数に特に限定はないが、 1〜6個が好ましく、 2個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えばフエニル基、トリノレ基、メトキシフエ二ル基、二トロフエニル基、ナフチル基、フルォレニル基などの炭素数が 6〜 1 2、好ましくは 6〜1 0であり、置換基を有していてもよいァリール基；メトキシ基、ェトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、へキシルォキシ基、ォクチルォキシ基、ドデシルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜 1 2、好ましくは 1〜8のアルコキシル基；ベンジルォキシ基などの炭素数が 7〜1 2、好ましくは 7〜1 1のァラルキルォキシ基；ァリルォキシ基などの炭素数が 2〜 1 2、好ましくは 2〜8のアルケニルォキシ基；フエノキシ基、ニトロフエノキシ基、ナフチルォキシ基などの炭素数が 6〜 1 2、好ましくは 6〜1 0であり、置換基を有していてもよいァリールォキシ基などが挙げられる。

R ¹ 、 R ² 、 R ¹ R ^{1 2}、 R ^{2 1}および R ^{2 2}が表す水酸基の保護基としてのァシル基の部分としてのァリール基およびァシル基が有していてもよい置換基としてのァリール基；ァリールォキシカルボニル基の部分としてのァリール基およびァリールォキシカルボニル基が有していてもよい置換基としてのァリール基；力ルバモイル基が有していてもよい置換基としてのァリール基；三置換シリル基が有するァリール基、三置換シリル基が有するァリールォキシ基の部分としてのァリール基ならびに三置換シリル基が有するァリール基、アルコキシル基およびァリールォキシ基が有していてもよい置換基としてのァリール基は、炭素数 6〜 1 0であることが好ましく、例えばフエニル基、ナフチル基などが挙げられる。上記のァリール基は置換基を有していてもよい。置換基の数に特に限定はない、：!〜 6個が好ましく、 2個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t e r t—ブチル基、へキシル基、ォクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜1 2、好ましくは 1〜8であるアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、へキシルォキシ基、ォクチルォキシ基、ドデシルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜1 2、好ましくは 1〜8であるアルコキシル基；ホルミルォキシ基、ァセチルォキシ基、プロピオニルォキシ基、プチリルォキシ基、イソブチリルォキシ基、バレリルォキシ基、イソバレリルォキシ基、ビバロイルォキシ基、へキサノィルォキシ基、ォクタノィルォキシ基、ドデカノィルォキシ基、シクロペンタンカルボニルォキシ基、シクロへキサンカルボニルォキシ基、ベンゾィルォキシ基、メトキシベンゾィルォキシ基、ニトロベンゾィルォキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜 1 2、好ましくは 1〜8であるァシルォキシ基；ニトロ基；シァノ基などが挙げられる。

R ¹ R ² 、 R ^{1 1} , R ^{1 2}、 R ^{2 1}および R ^{2 2}が表す水酸基の保護基のうち、置換基を有していてもよいアルキル基の具体例としては、メチル基、ェチル基、 t e r t—ブチル基、メトキシメチノレ基、 t e r t—ブトキシメチル基、ベンジノレォキシメチル基、 2—テトラヒドロビラ二ル基、 2—テトラヒドロフラエル基、 1—エトキシェチノレ基、 1 _ベンジルォキシェチノレ基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—二トロべンジル基、トリチル基などが挙げられ、メチル基、ェチル基、メトキシメチル基、 2—テトラヒドロビラニル基、 2—テトラヒドロビラニル基または 1—エトキシェチル基が好ましい。

1 、 R² 、 R¹¹, R¹²、 R²¹および R²²が表す水酸基の保護基のうち、ァシル基の具体例としては、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基、へキサノィル基、オタタノィル基、ドデカノィル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロへキサンカルボニル基、メトキシァセチル基、クロトノィル基、シンナモイル基、フエニルァセチノレ基、フエノキシァセチ /レ基、ベンゾィノレ基、メトキシベンゾィル基、ニトロベンゾィル基などが挙げられ、ホルミル基、ァセチル基、プロピォニル基またはピパロイル基が好ましい。

R¹ R² 、 ¹¹、 R¹²、 R²¹および R²²が表す水酸基の保護基のうち、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソプトキシカルボニル基、 t e r t— プトキシカルボニル基、へキシルォキシカルボニル基、ォクチルォキシカルボ二ル基、ドデシルォキシカルボ-ル基、シクロペンチルォキシカルボ二ル基、シク口へキシルォキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、 ρ—メトキシべンジルォキシカルボニル基、フルォレニルメトキシカルボニル基、 p—二トロべンジルォキシカルボニル基、ァリルォキシカルボニル基などが挙げられ、メトキシカルボニル基、ェトキシカルポニル基、イソブトキシカルボニル基、ァリルォキシカルボニル基が好ましい。

R¹ , R² 、 R¹¹, R¹²、 R²¹および R²²が表す水酸基の保護基のうち、置換基を有していてもよいァリールォキシカルボニル基の具体例としては、フエノキシカルボニル基、 p—二トロフエノキシカルボニル基などが挙げられ、フエノキシカルボニル基が好ましい。

R¹ , R² 、 R ¹¹ , R¹²、 R²¹および R²²が表す水酸基の保護基のうち、力ルバモイル基の具体例としては、窒素原子が有する任意の水素原子が、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソプチル基、 t e r t一ブチル基、へキシル基、ォクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数が 1〜 1 2であるアルキル基、ベンジル基などの炭素数が 7〜 1 2であるァラルキル基、ァリル基などの炭素数が 2〜1 2であるアルケニル基またはフエニル基、メトキシフエ二ル基、ナフチル基などの置換基を有していてもよい炭素数が 6〜 10であるァリール基で置換されていてもよいカルパモイル基などが挙げられる。

R¹ , R²、 R¹¹, R¹²、 R²¹および R²²が表す水酸基の保護基のうち、三置換シリル基の具体例としては、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジメチルイソプロビルシリル基、ジェチルイソプロピノレシリル基、 t e r tーブチルジメチルシリル基、 t e r t—ブチルジフエニルシリル基、トリベンジルシリル基、 t e r t—ブチルメトキシフヱニルシリル基などが挙げられ、 t e r t—ブチルジメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基が好ましく、 t e r t _プチルジメチルシリル基がより好ましい。

R¹ 、 R ¹¹および R²¹としては、三置換シリル基が好ましく、中でも t e r t —プチルジメチルシリル基がより好ましい。

化合物（ I ) における 7位水酸基は立体的な制約によって金属還元剤との反応が遅く、反応に悪影響を及ぼさないため、保護されていても保護されていなくてもどちらでもよいが、保護基の導入反応を省略できるという観点からは保護されていないことが好ましい。すなわち、 R²、 R ¹²および R ²²としては、水素原子が好ましい。

一般式（I) 中、 R ³および R⁴は一緒になつて結合を形成する態様が好ましい。ここで、 R³および R⁴が一緒になつて結合を形成するとは、 R³および R⁴が結合するそれぞれの炭素原子が二重結合を形成することを意味する。

2. 還元方法、反応条件（化合物（I ) から化合物（ I I ) または化合物（ I I I) の製造方法）

本発明における化合物（ I ) から化合物（I I) または化合物（I I I ) を製造する方法では、化合物（ I) にリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアル力リ金属あるいはマグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムなどのァルカリ土類金属などの金属を作用させる工程が含まれる。これらの中でも、リチゥム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属が好ましく、リチウムがより好ましい。

これらのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量は、通常、化合物（I ) に含有される還元されるべき炭素一炭素二重結合を還元するのに必要な量の 0 . 7〜 2倍の範囲である。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量が当該範囲より少ない場合は、炭素一炭素二重結合の還元が十分に進行せず収率が低下する傾向となり、当該範囲より多い場合は、ケトンの還元などの副反応がさらに進行する傾向となる。

反応温度は、好ましくは _ 1 0 0 °C〜5 0 °Cの範囲であり、より好ましくは一 5 0 °C〜2 0 °Cの範囲である。反応時間は反応条件によって異なるが、工業的な観点からは、 0 . 1〜2 0時間の範囲であるのが好ましく、 1〜 1 0時間の範囲であるのがより好ましい。

また、還元反応はアンモニアおよびまたはァミンの存在下で行なう。ァミンの種類に特に限定はなく、例えばメチルァミン、ェチルァミン、イソプロピルァミン、プチルァミンなどの第 1級ァミン；ジメチルァミン、ジェチルァミン、ジイソプロピルァミン、ピロリジン、ピぺリジンなどの第 2級ァミン；エチレンジァミン、ジァミノプロパン、 N， N，一ジメチルエチレンジァミンなどの多価ァミン；などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数が 1〜 6のアミンが挙げられるが、アンモニアの使用が好ましい。

アンモニアおよびまたはァミンの使用量は、好ましくは化合物（ I ) に対して 1〜： L 0 0質量倍の範囲であり、より好ましくは 3〜5 0質量倍の範囲であるまた、反応にはプロトン供給体を使用することが必要である。プロトン供給体の種類に特に限定はなく、例えば塩酸、硫酸、炭酸などの無機酸もしくはギ酸、酢酸、安息香酸などのカルボン酸またはそれらのアンモニゥム塩あるいはァミン塩；水；アルコールなどが挙げられ、アルコールの使用が好ましレ、。アルコールの種類は特に限定されず、例えばメタノール、エタノール、 1一プロパノール、 1ーブタノ一ノレ、 1—ォクタノール、 1—ドデカノールなどの第 1級アルコール； 2—プロパノーノレ、 2—ブタノーノレ、 3—ペンタノ一ノレ、シクロペンタノ一/レ

、シクロへキサノール、 2—ォクタノールなどの第 2級アルコール； t e r t— プタノーノレ、 t e r t —ァミノレアノレコーノレ、 2—メチノレへキサノール、 1—メチノレシクロへキサノールなどの第 3級アルコール；エチレングリコール、 1 , 4— ブタンジォーノレ、 2 , 4—ペンタンジォーノレ、グリセリンなどの多価ァノレコーノレ；などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数 1〜1 2のアルコールが挙げらる

。これらの中でも、第 3級アルコールが好ましく、 t e r t—ブタノールがより好ましい。

プロトン供給体の使用量は、通常、還元される炭素—炭素二重結合 1つあたり 1 . 5〜 3モル倍の範囲である。

プロトン供給体を反応系に添加する時期は特に制限されず、例えば化合物（ I ) がアルカリ金属またはアル力リ土類金属と反応する前に反応系に添加する方法、あるいは化合物（I ) がアルカリ金属またはアルカリ土類金属と反応した後に反応系に添加する方法などから任意に選択でき、中でも前者の方法が好ましい。また、還元反応は溶媒の存在下で行なってもよい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジェチノレエ一テル、ジィソプロピルエーテノレ、メチルー t e r t—プチルェ一テル、シクロペンチノレメチルエーテル、ジメトキシェタン、 1， 4—ジォキサンなどのエーテル；ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタンなどの飽和脂肪族炭化水素などが挙げられる。これらの中でも、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピノレエーテノレ、メチノレー t e r tーブチノレエーテノレ、ジメトキシエタン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。

溶媒を使用する場合、その使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（ I ) に対して 1〜 1 0 0質量倍の範囲であり、より好ましくは 3〜 5 0質量倍の範囲である。

還元反応により、化合物（ I ) は、プレダナン 5位の水素原子が α配置となるように立体選択的に還元される。ここで、立体選択的とは、プレダナン 5位の水素原子が配置となる異性体よりも、化合物（I I ) または化合物（I I I ) が多く生成することを意味する。

還元反応により製造される化合物（I I ) または化合物（I I I ) の単離 ·精製方法は特に制限されず、有機化合物の単離 ·精製に通常用いられる方法を採用することができる。例えば、抽出操作などを行なった後、必要に応じて再結晶またはカラムクロマトグラフィーなどにより精製する。

化合物（I) における R¹および R²で表される水酸基の保護基は、化合物（I I) における R¹¹および R¹²で表される水酸基の保護基または化合物（I I I) における R²¹および R²²で表される水酸基の保護基と同一であってもよいし、異なっていてもよい。すなわち、 R¹および R²が表す水酸基の保護基は、脱保護可能な範囲において還元反応を実施することにより任意に変化してもよい。例えばベンゾィル基は、還元反応によって、 2, 5—シクロへキサジェンカルボニル基に変化してもよい。また、化合物（I) から化合物（I I ) を製造する工程において、化合物（I) における R¹および R ²で表される水酸基の保護基は、還元反応（パーチ還元反応）を実施することによって脱保護されてもよい。

3. 水酸基の保護基の脱保護方法、反応条件（化合物（I I I) から化合物（I V) の製造方法）

化合物（I I I ) における R²¹および R²²が表す水酸基の保護基の脱保護に用いられる反応条件は特に限定されるものではないが、保護基の種類に応じて通常用いられる反応条件を選択して使用することができる。

例えば、水酸基の保護基が好ましい態様である三置換シリル基である場合は、化合物（I I I ) を酸またはフッ化物塩と反応させることにより、脱保護することができる。以下、当該態様について説明するが、脱保護反応がこれに限定されるものではない。

酸の種類としては特に限定はなく、例えば塩酸、硫酸、フッ化水素酸、臭化水素酸などの無機酸；酢酸、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸などが挙げられる。フッ化物塩としては、例えばフッ化テトラプチルアンモニゥム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウムなどが挙げられる。

酸の使用量は、化合物（I I I ) に対して 0. 0 1〜10モル倍の範囲であり、より好ましくは 0. 1〜 5モル倍の範囲である。

フッ化物塩の使用量は、化合物（I I I ) に含有される脱保護されるべき保護基の数によって決定される。好ましくは保護基 1つに対して 1〜 1 0モル倍の範囲であり、より好ましくは 1〜5モル倍の範囲である。

また、脱保護反応は溶媒の存在下で行なってもよい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテノレ、ジイソプロピルエーテノレ、メチノレ一 t e r t—ブチノレエーテノレ、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテル；ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタンなどの飽和脂肪族炭化水素などが挙げられる。これらの中でも、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテノレ、メチルー t e r t一プチノレエーテノレ、ジメトキシェタン、 1, 4一ジォキサンなどのエーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。

溶媒を使用する場合、その使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（ I I I ) に対して 1〜100質量倍の範囲であり、より好ましくは 3〜 50質量倍の範囲である。

反応温度は、好ましくは一 20°C〜120°Cの範囲であり、より好ましくは 0 °C〜80°Cの範囲である。反応時間は特に制限されないが、工業的な観点からは、好ましくは 0. 1〜 20時間の範囲であり、より好ましくは 1〜 10時間の範囲である。

脱保護反応により得られる化合物（I V) の単離 ·精製方法は特に制限されず、有機化合物の単離 ·精製に通常用いられる方法を採用することができる。例えば、抽出操作などを行なった後、必要に応じて再結晶またはカラムクロマトダラフィ一などにより精製する。

4. 原料の確保原料として使用する化合物（I) の製造方法は特に限定されない。例えば（2 O S) -7 α, 21—ジヒドロキシ一 20—メチルプレダナー 1 , 4ージェン一 3—オンは、 3 α， 7 α—ジヒドロキシー 5 一コラン酸および _ またはその塩を微生物を用いた変換反応に付す（J P— B— 2525049) ことにより 7 α —ヒドロキシ _ 3—ォキソープレグナ一 1, 4一ジェン _ 20 α—カルバルデヒドに誘導し、さらに水素化ホウ素ナトリウムで 20位を還元（WO02Z205 52) することにより容易に得ることができ、また（20 S) -7 α, 21—ジヒドロキシー 20_メチルプレダナ一 4 _ェンー 3 _オンは、 3 CK, 7 α—ジヒドロキシ _ 5 /3—コラン酸を微生物を用いた変換反応に付すことにより 7 α—ヒドロキシ一 3—ォキソ一プレダナ一 4一ェン一 20 α—カルパルデヒドに誘導しさらに水素化ホウ素ナトリゥムでアルデヒド基を還元（WO 03/23047) することにより容易に得ることができる。これらの化合物の 21位および 7位の水酸基をそれ自体公知の方法により必要に応じて保護することにより、本発明に供する化合物（I) とすることができる。

実施例

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。

製造例 1 ： (2 O S) — 2 1— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ— 7 α— ヒドロキシ一 20—メチルプレダナ一 1， 4 _ジェン一 3—オンの製造

窒素雰囲気下、容量 200m 1のフラスコに（20 S) — 7 α, 2 1—ジヒド口キシー 20_メチルプレダナ一 1， 4 _ジェン _ 3 _オン（8. 79 g , 2 5. 5 mm o 1 ) 、イミダゾーノレ（ 2. 60 g , 38. 3 mm o 1 ) およぴテトラヒドロフラン（100m l ) を入れて攪拌しながら溶解させ、氷冷した。この溶液に、 t e r t—ブチノレジメチノレクロロシラン（ 5. 00 g , 3 3. 2 m mo 1 ) をテトラヒドロフラン（20m l ) に溶解した溶液を内温が 0 °C〜 10 °Cに保たれるように滴下し、滴下終了後、室温まで昇温してさらに 1時間攪拌した。反応液を水（200m l ) に加え、酢酸ェチル（100m l ) で 2回抽出した。水層を分離し、有機層を飽和食塩水（100m l ) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、下記の物性を有する（20 S) - 2 1 - t e r t - ブチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシー 20—メチルプレダナー 1 , 4一ジェン一 3—オン（1 1. 1 1 g) を得た（収率 9 5%) 。

— NMRスぺクトル（2 7 OMH z , CDC 1 ₃, TMS, p p m) 6

0. 0 3 ( s , 6 H) ， 0. 7 6 ( s , 3 H) , 0. 8 9 ( s , 9H) ， 0. 9 9 (d, 3 H, J = 6. 9H z) ， 1. 1— 1. 8 ( 1 5 H) ， 2. 0 3 (d t , 1 H, J = 3. 0， 1 2. 9 H z) , 2. 48 (d d , 1 H, J = 3. 0, 1 3. 9H z) ， 2. 7 5 (d t , 1 H， J =2. 0, 1 3. 9H z) , 3. 2 8 (d d, 1 H， J = 6. 9， 9. 9H z) , 3. 5 6 ( d d, 1 H, J = 3. 0, 9. 9H z) , 4. 0 5 (b s , 1 H) , 6. 1 4 (d d, 1 H， J = 0. 9, 2. OH z) , 6. 24 (d d, 1 H, J = 2. 0, 9. 9 H z) , 7. 0 8 (d, 1 H, J = 9. 9H z) .

製造例 2 : (20 S) - 2 1 - t e r tーブチルジメチルシリルォキシー 7 α _ ヒドロキシ _ 20—メチルプレダナ _ 4一ェン一 3—オンの製造

窒素雰囲気下、容量 200m lのフラスコに（2 0 S) - 7 α, 2 1—ジヒド口キシ一 20—メチルプレダナ一 4一ェン一 3 _オン（ 7. 70 g , 2 2. 2m m o 1 ) 、イミダゾール（ 2. 2 7 g , 3 3. 3 mm o 1 ) およびジク口ロメタン（70m l ) を入れて攪拌しながら溶解させ、氷冷した。この溶液に、 t e r t—ブチルジメチルクロロシラン（4. 0 2 g , 2 6. 7mmo l ) を内温が 0°C〜 1 0°Cに保たれるように滴下し、滴下終了後、室温まで昇温してさらに 1時間攪拌した。反応液を水（1 00m l ) に注ぎ、酢酸ェチル（1 00m l ) で 2回抽出した。水層を分離し、有機層を飽和食塩水（1 0 0m l ) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一で精製することにより、下記の物性を有する（2 O S) - 2 1 - t e r tーブチルジメチルシリルォキシ一 7 ct—ヒドロキシ— 20—メチルプレグナ一 4 _ェンー 3 _オン（6. 7 3 g) を得た（収率 6 6%) 。 iH— NMRスペクトル（27 OMH z， CDC 1₃, TMS, p p m) δ 0. 03 (s, 6H) , 0. 73 ( s , 3 H) , 0. 89 ( s , 9 H) , 0. 99 (d, 3H, J = 6. 9 H z) , 1. 1 9 (s, 3 H) ， 1. ] 3-2. 07 ( 15 H) ， 2. 37-2. 44 (3H) ， 2 63 (d， 1 H, J = 14. 8H z) , 3. 27 (d d, 1 H， J = 6. 9， 9. 9H z) , 3. 57 (d d, 1H， J = 3. 0, 9. 9Hz) , 4. 00 (b s

1 H) ， 5. 80 (s, 1 H)

実施例 1 : (20 S) — 2 1— t e r t—ブ - 7 a- ヒドロキシー 20—メチルー 5 α_プレダナ一 3—オンの製造

窒素雰囲気下、容量 300m lの 3つ口フラスコにテトラヒドロフラン（85 m l ) 、 (20 S) -21 - t e r tーブチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシ一 20 _メチルプレダナ一 1 , 4一ジェン一 3—オン（5. 00 g , 1 0. 9 mmo 1 ) およぴ t e r t—ブタノ一ノレ（3. 55 g , 47. 9 mm o 1 ) を加え— 50°C以下に冷却し、液体アンモニア（85m l ) を加えた。次いで金属リチウム（0. 38 g, 55. 0 mm o 1 ) を内温一 50°C 40

°Cに保ちながらゆっくり加え、添加終了後さらに一 40°Cで 3時間攪拌した。反応液に酢酸アンモ-ゥム（4. 23 g, 55. Ommo 1 ) を加えた後、反応液を室温まで徐々に昇温しながら 1 2時間攪拌し、アンモニアを除去した。得られたテトラヒドロフラン溶液に 1 5質量％硫酸水溶液を加ぇて水層の 1^を4〜 6とした後、有機層と水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、下記の物性を有する（2 O S) - 2 1 - t e r t—ブチルジメチノレシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシー 20—メチノレ一 5 α— プレダナ一 3—オン（4. 79 g) を得た（収率 95%) 。

iH— NMRスペクトル（27 OMH z , CDC 1₃, TMS, p p m) 6 ： 0. 03 ( s , 6Η) ， 0. 7 1 ( s , 3 Η) , 0. 88 ( s , 9 Η) , 0. 98 (d， 3 Η, J = 6. 9Η ζ) , 1. 00 ( s , 3 Η) , 1. 1 — 2. 4 (22Η) ， 3. 28 (d d， 1 Η, J = 6. 9， 10. 9Ηζ) , 3. 5 6 (d d, 1 H, J = 3. 0, 1 0. 9 H z ) , 3. 8 7 (b s , 1 H) .

実施例 2 : (2 O S) — 2 1— t e r t _プチルジメチルシリルォキシ一 7 a _ ヒドロキシ— 20—メチルー 5 a_プレダナ一 3—オンの製造

窒素雰囲気下、容量 300m lの 3つ口フラスコにテトラヒドロフラン（1 0 0m l ) 、 (20 S) - 2 1 - t e r tーブチルジメチルシリルォキシ一 7 a— ヒドロキシ一 2 0—メチルプレダナ一 4ーェン一 3 _オン（5. 00 g , 1 0 . 9 mm o 1 ) および t e r t—ブタノール ( 1. 7 8 g , 2 4. 0 mm o 1 ) を加え一 5 0°C以下に冷却し、液体アンモニア（1 00m l ) を加えた。次いで金属リチウム（0. 1 7 g, 24. Ommo 1 ) を内温— 5 0 °C〜一 4 0 °C に保ちながらゆっくり加え、添加終了後さらに一 40°Cで 3時間攪拌した。反応液に硫酸アンモニゥム（1. 5 9 g， 1 2. Ommo 1 ) を加えた後、反応液を室温まで徐々に昇温しながら 1 2時間攪拌し、アンモニアを除去した。得られたテトラヒドロフラン溶液に 1 5質量％硫酸水溶液を加えて水層の p Hを 4〜6 とした後、有機層と水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、（2 O S) — 2 1 _ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ _ 7 c —ヒドロキシー 20—メチル一 5— a—プレダナー 3 _オン (4. 8 2 g ) を得た（収率 96 %) 。

実施例 3 ： (20 S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチル一 5 a—プレダナ一 3—オンの製造

窒素雰囲気下、容量 1 00m lの 3つ口フラスコに（20 S) — 2 1— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ _ 7 a—ヒドロキシー 20—メチルー 5 a—プレグナ一 3—オン（4. 6 3 g , 1 0. 0 mm o 1 ) 、テトラヒドロフラン（ 3 0m l ) および 6 N塩酸（2m l ) を加え、 4 0 °Cで 2時間攪拌した。 TLC で原料の消失を確認後、 1 0質量％水酸化ナトリゥム水溶液（1 0m l ) を添加した。これにトルエン（3 0m l ) を加え、常圧下加熱してテトラヒドロフランを除去した後、 3 0°C以下に冷却してろ過した。ろ取物を水（1 0m l ) で 2回洗浄し、次いでトルエン（1 0m l ) で 2回洗浄した後、真空乾燥することにより、下記の物性を有する（2 O S) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシ _ 2 0—メチル一 5 α—プレダナ一 3—オン（3. 3 1 g) を得た（収率 9 5 %) 。

iH— NMRスペクトル（2 7 0MH z， CDC 1 ₃， TMS, p p m) 6 ： 0. 7 1 ( s， 3 H) , 1. 0 1 ( s , 3 H) , 1. 0 4 (d, 3 H, J = 6. 9 H z ) , 1. 0 - 2. 5 ( 2 2 H) , 3. 3 4 ( d d , 1 H， J = 6. 9， 1 0. 9 H z) ， 3. 6 1 (d d , 1 H, J = 3. 0， 1 0. 9 H z ) , 3. 8 4 - 3. 8 5 ( r s , 1 H) .

産業上の利用可能性

本発明により製造される化合物（I I ) および化合物（I V) ( (2 0 S) — 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチルー 5 α—プレダナ一 3—オン）は、 W 00 1/7 9 2 5 5に記載の方法により、スクァラミンに容易に導くことができる。したがって、本発明の方法は、スクァラミンの合成中間体の製造に有利に利用される。

本出願は、 2 0 0 4年 3月 3 1 日にョ本で出願された特願 2 0 0 4— 1 0 8 4 1 9を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

(式中、 R¹は水酸基の保護基を表し、 R ²は水素原子または水酸基の保護基を表し、 R ³および R⁴はともに水素原子であるか、または一緒になつて結合を形成していることを表す。）で示されるプレダナン誘導体に、プロトン供給体、ァミンおよびまたはアンモニアの存在下、アルカリ金属およびアル力リ土類金属から選ばれる金属を作用させることを特徴とする、一般式（I I)

(式中、 R¹¹および R¹²はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される 5 _プレダナン誘導体の製造方法。

2. R ²および R ¹²が水素原子である請求項 1記載の製造方法。

3. R ³および R⁴が一緒になつて結合を形成している請求項 1または 2記載の製造方法。

4. R ¹および R ¹¹が三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいァリールォキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を 3つ有する。）である請求項 3記載の製造方法。

5. R ¹およぴ ^{] 1}が t e r t _ブチルジメチルシリル基である請求項 4記載の製造方法。

6. 金属がアルカリ金属である、請求項 1〜5のいずれか一項に記載の製造方法。

7. アルカリ金属がリチウムである、請求項 6記載の製造方法。

8. (a) 一般式（I)

(式中、 R¹は水酸基の保護基を表し、 R ²は水素原子または水酸基の保護基を表し、 R ³および R⁴はともに水素原子であるか、または一緒になつて結合を形成していることを表す。）で示されるプレダナン誘導体に、プロトン供給体、ァミンおよびまたはアンモニアの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選ばれる金属を作用させることにより、一般式（I I I)

(式中、 R ²¹は水酸基の保護基を表し、 R²²は水素原子または水酸基の保護基を表す。 ) で示される 5 α_プレダナン誘導体を得る工程；および

(b) 前記工程で得られる一般式（I I I ) で表される 5 α—プレダナン誘導体の水酸基の保護基を脱保護する工程を包含することを特徴とする式（I V)

ダナ— 3—オンの製造方法。

9. R ²および R ²²が水素原子である請求項 8記載の製造方法。

10. R ³および R ⁴が一緒になつて結合を形成している請求項 8または 9記載の製造方法。

1 1. R¹および R²¹が三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいァリールォキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を 3つ有する。）である請求項 10記載の製造方法。

1 2. R ¹および R ²¹が t e r t _ブチルジメチルシリル基である請求項 1 1 記載の製造方法。