CN101759762A

CN101759762A - 4ad在制备度他雄胺中的应用

Info

Publication number: CN101759762A
Application number: CN200810152874A
Authority: CN
Inventors: 李亚玲; 李金禄
Original assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Current assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Priority date: 2008-11-06
Filing date: 2008-11-06
Publication date: 2010-06-30
Anticipated expiration: 2028-11-06
Also published as: CN101759762B

Abstract

4AD在制备度他雄胺中的应用，以4AD为起始原料，具体过程为(一)：以4AD为起始原料，使用氧化剂将其4，5位双键氧化，得到化合物13；(二)：将化合物13与供氮体醋酸铵或氨气进行氮化环合反应得到化合物14；(三)将化合物14与氰化钾进行17位氰化反应得到化合物15；(四)将化合物15在强酸中进行酰胺化反应得到化合物16；(五)将化合物16与三氯氧磷进行脱水反应得到化合物17；(六)将化合物17与钯碳/甲酸进行氢化还原反应得到化合物18；(七)将化合物18与1，4-二三氟甲基-2-碘苯进行缩合反应得到化合物5；(八)将化合物5与DDQ进行脱氢反应得到化合物6，即度他雄胺。

Description

4AD在制备度他雄胺中的应用

技术领域

本发明涉及一种4AD原料的应用，特别是以4AD为起始原料在制备度他雄胺中的应用。

背景技术

度他雄胺(Dutasteride，Avodart)属于氮杂类甾醇化合物，是一种I型和II型两种同功形式甾体类5α-还原酶(一种能够将睾酮转化成5-二氢睾酮的细胞内酶)的选择性抑制剂，其化学名为(5α，17β)-N-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧-4-氮-杂雄胺-1-烯-7-羧酰胺-，是一种新型治疗良性前列腺增生的药物，因该药的疗效确切、剂量小、副作用较低，因此受到患者的广泛好评。见文献吉林大学学报(理学版)第45卷第6期1035-1038。

度他雄胺合成方法报道较多，最早的制备方法是WO95/07927中提到的2种合成方法，第一条工艺路线示意如下：以孕烯酮酸1为起始物，分别经过了20位，4，5位和1，2位三个部位的改造，具体工艺过程是经过20位酰胺化，4，5位氧化开环，4，5位氮化环合，5，6位双键氢化，1，2位脱氢得到目标产物6度他雄胺。

第二条工艺路线如下：以孕烯酮酸1为起始物，先通过改造4，5位，得到氮杂物7，再经过一步酰胺化得到目标产物度他雄胺。

文献CN1668632改进了WO95/07927提到的第一种工艺路线方法，改进的是最后一步1，2位脱氢方法，改用先保护酮基，再脱氢的方法，工艺路线如下：

其中：R3为三烷基甲硅烷基，R4为烷氧基羰基或苯氧基羰基。

最后文献US2005/0059692提到了一个新改进路线方法，主要是以化合物7酰胺化得到化合物9，后与1，4-双(三氟甲基)-2碘苯反应，得到度他雄胺。

综上所述，历史上度他雄胺的四种合成方法路线都是以孕烯酮酸1为起始物，经过多步化学反应得到。孕烯酮酸1来源见于陈国广等人在中国新药杂志2006年第15卷第20期1759-1762提到：由孕烯醇酮10起始，经过酯化，氧化，水解反应得到孕烯酮酸1。

众所周知，孕烯醇酮10主要由皂素类植物提取加工得到，目前是甾体类药物最重要的来源之一。此外，20世纪90年代，人们又发现，可以利用大豆榨油后的下脚料-植物甾醇经过生物法发酵得到4AD(1，4-雄烯二酮)，来源更为丰富，价格更加便宜，也可以作为甾体药物的主要原料，见吴时敏等人在“植物甾醇的研究进展与趋向”《中国油脂》2002，27(3)：60-63。

发明内容

本发明提供4AD在制备度他雄胺中的应用，做为新起始原料的4AD，来源丰富，价格便宜；而且由4AD制备度他雄胺的工艺过程设计较为合理，每一步工艺过程都容易实现，易于度他雄胺产品的工业化。

本发明提供4AD在制备度他雄胺中的应用，其特征在于以4AD为起始原料，通过1，2位脱氢改造，4，5位氮化改造，17位酰胺化，20位缩合反应，得到了化合物6度他雄胺。

本发明提供4AD在制备度他雄胺中的应用，其特征在于以4AD为起始原料，通过1，2位脱氢改造，4，5位氮化改造，17位酰胺化，20位缩合改造，得到了化合物6度他雄胺。对于4AD结构上三个部位改造的具体工艺如下：

1，2位脱氢改造：在有机溶剂中，加入DDQ脱氢完成。有机溶剂选自低级脂肪醇，如甲醇、乙醇等；酮类，如丙酮、丁酮等；醚类，如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇、氯仿、丙酮和二氧六环及其两种或多种混合溶剂，更优选二氧六环。反应中可以加入硅烷试剂，硅烷试剂选自N，O-双三甲硅基三氟乙酰胺(BSTFA)，甲硅基三氟乙酰脲(BSU)等。

4，5位氮化改造：包括二个步骤：a、使用氧化剂将4，5位双键氧化；b、然后使用供氮体醋酸铵或氨气进行氮化环合反应；

其中步骤a中4，5位双键氧化过程，选择在极性有机溶剂中，加入无机氧化剂。极性有机溶剂可以选自C1～C4的脂肪醇，如甲醇、乙醇、叔丁醇等；酮类，如丙酮、丁酮等；醚类，如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等；极性有机溶剂优选甲醇、丙酮、叔丁醇及其两种或多种混合溶剂，更优选叔丁醇；无机氧化剂选择：高锰酸以及其盐，高碘酸以及其盐。

其中步骤b中的氮化环合反应选择在极性有机溶剂中进行。极性有机溶剂可以选自C1～C4的脂肪醇，如甲醇、乙醇、乙二醇等；酮类，如丙酮、丁酮等；醚类，如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等；有机酸类，如乙酸、丙酸、丁酸等，有机溶剂优选乙二醇和/或乙酸。

17位酰胺化反应：共有四个步骤：

i、氰化，

ii、酰胺化，

iii、脱水，

iv、氢化还原，在氢化还原时将5，6位双键与16，17位双键一并还原。

示意图如下：

氰化过程：选择在酸性溶剂中，使用氰化钾或氰化钠。

酰胺化：将17位氰基进行里特反应(Ritter reaction)，即在强酸的条件下，极性有机溶剂中，将17位氰基酰胺化。其中强酸可选择无机酸：如硫酸，盐酸，高氯酸等。极性有机溶剂可以选自C1～C4的脂肪醇，如甲醇，乙醇等；酮类，如丙酮，丁酮等；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；极性有机溶剂优选甲醇、四氢呋喃、丙酮及其两种或多种混合溶剂，更优选四氢呋喃。

脱水：使用三氯氧磷在碱性溶剂中反应。碱性溶剂选择吡啶和三乙胺。

氢化还原：使用催化剂/供氢体，可以选择钯碳/甲酸，钯碳/甲酸铵，活性镍/氢气和二氧化铂/氢气。

20位缩合反应：即乌尔曼-戈德贝格反应(Ullmann-Goldberg)，在有机溶剂中，铜粉或碘化铜的催化下，与1，4-二三氟甲基-2-碘苯酯化得到。有机溶剂可以选自C1～C4的脂肪醇，如甲醇，乙醇等；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；芳香族类：如甲苯，二甲苯等，有机溶剂优选甲苯和四氢呋喃，更优选甲苯。示意图如下：

本发明提供4AD在制备度他雄胺中的应用，其具体工艺过程优选路线1：

具体过程是

(一)：以4AD为起始原料，使用氧化剂将其4，5位双键氧化，得到化合物13；

(二)：将化合物13与供氮体醋酸铵或氨气进行氮化环合反应得到化合物14；

(三)将化合物14与氰化钾进行17位氰化反应得到化合物15；

(四)将化合物15在强酸中进行酰胺化反应得到化合物16；

(五)将化合物16与三氯氧磷进行脱水反应得到化合物17；

(六)将化合物17与钯碳/甲酸进行氢化还原反应得到化合物18；

(七)将化合物18与1，4-二三氟甲基-2-碘苯进行缩合反应得到化合物5；

(八)将化合物5与DDQ进行脱氢反应得到化合物6，即度他雄胺。

本发明提供4AD在制备度他雄胺中的应用，在以上具体工艺过程优选的路线中，化合物16、17、18为全新的中间体，即本发明也提供了化合物16、17、18在制备度他雄胺中的应用。

本发明提供4AD在制备度他雄胺中的应用，其具体工艺过程还可以是路线2：

即先按照路线1步骤(一)至步骤(六)的工艺路线合成化合物18，然后先将化合物18与DDQ进行1，2位脱氢反应，得到化合物19，按照文献US2005/0059692的方法，可将化合物19进行缩合反应，得到度他雄胺。

本发明提供4AD在制备度他雄胺中的应用，其具体工艺过程优选以上路线有很多优点：一是将5，6位和16，17位双键同时进行氢化还原，节省了步骤；二是在按照路线1的工艺合成时，将17位酰胺化和20位缩合连续进行，三是工艺路线设计十分合理，由于1，4-二三氟甲基-2-碘苯和DDQ两种物料较贵，把酯化和脱氢放在后两步，大大降低了成本。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例一

化合物13：将1g4AD原料溶于20ml叔丁醇中，添加3ml 40％Na2CO3水溶液。加热至回流，滴加4.2g高碘酸钠与0.135g高锰酸钾的水溶液(60ml)，约1h滴加完毕后，再回流1h，TLC检测，反应完毕，冷却至室温，过滤，浓缩蒸出叔丁醇，使用稀盐酸调节PH＝2，使用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，水洗至中性，浓缩得到化合物13，干燥得到0.92g。IR(KBr)(cm-1)：3050～3500，1736，1703。

实施例二

化合物14：将0.92g化合物13溶于6ml醋酸中，加入醋酸铵0.7g，搅拌溶解，升温至回流，反应4h后冷却，稀释，静置过滤，干燥得到化合物14共0.70g。IR(KBr)(cm-1)：3187，3064，1740，1676，1662。

实施例三

化合物15：将2g化合物14溶于12ml甲醇中，加入1.5g氰化钾和1ml醋酸，搅拌溶解，在常温下(20℃～25℃)反应24h后，加入2ml醋酸和80ml纯净水，稀释，静置过滤，干燥得到化合物15共2.0g。IR(KBr)(cm-1)：3412，3270，2227，1680，1650。

实施例四

化合物16：将2.0g化合物15溶于10ml四氢呋喃中，加入10ml98％浓硫酸，搅拌，保持在18℃～20℃下反应12h后，升温到40±2℃下搅拌反应10h，反应结束后稀释，静置过滤，干燥得到化合物16共1.8g。IR(KBr)(cm-1)：3478，3279，1693，1669。

¹H-NMR(CDCl₃∶CD₃OD＝3∶1)：δ0.71(S，3H，18-CH₃)，0.92(S，3H，19-CH₃)，6.31(S，1H，OH)。

实施例五

化合物17：将2.0g化合物16溶于20ml吡啶中，加入4.5ml三氯氧磷，搅拌，升温到回流反应0.5h，冷却，缓慢加入350ml冰水与10ml 37％的盐酸，搅拌1h，静置过滤，干燥得到化合物17共1.5g。IR(KBr)(cm-1)：3488，3192，2926，1675，1611，1601。

¹H-NMR(CDCl₃∶CD₃OD＝3∶1)：δ0.73(S，3H，18-CH₃)，1.05(S，3H，19-CH₃)，4.85(m，1H，6-H)，6.08(S，1H，16-H)。

实施例六

化合物18：将1.0g化合物17溶于40ml甲酸中，并加入含有1g钯碳的6ml水混悬液，搅拌，室温反应10h，反应结束后过滤，浓缩滤液，得到结晶，干燥得到化合物18共0.7g。IR(KBr)(cm-1)：3481，3326，2928，2850，1679，1626。

¹H-NMR(CDCl₃∶CD₃OD＝3∶1)：δ0.69(S，3H，18-CH₃)，0.98(S，3H，19-CH₃)，3.07(m，1H，5-H)，6.38(S，1H，4-NH)。

实施例七

化合物5：将1.0g化合物18溶于7ml二甲苯中，并加入0.11g碳酸钾，回流分水后，降温至30℃，加入0.1g铜粉和1.2ml1，4-二三氟甲基-2-碘苯，在回流下反应24h，冷却过滤，浓缩滤液，得到结晶，干燥得到化合物5共0.8g。IR(KBr)(cm-1)：3447，3294，2931，2872，2855，1711，1685，1671，1593，1538，1431，1331，1316，1262，1145，1040。

实施例八

化合物6：将4.0g化合物5溶于80ml二氧六环中，加入2.0gDDQ，然后滴加BSTFA10ml，在室温下反应4h，升温回流反应20h，反应结束加入25ml 1％硫酸氢钠溶液，使用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，水洗至中性，浓缩得到化合物6共3.2g。使用乙酸乙酯重结晶得到2.5g化合物6，即度他雄胺。IR(KBr)(cm-1)：3471，3294，3193，2941，2933，2876，2856，1715，1682，1607，1592，1500，1434，1334，1316，1262，1145，1040。

实施例九

化合物19：将4.0g化合物18溶于80ml二氧六环中，加入2.0gDDQ，然后滴加BSTFA10ml，在室温下反应4h，升温回流反应20h，反应结束加入25ml 1％硫酸氢钠溶液，使用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，水洗至中性，浓缩得到化合物19共3.2g。IR(KBr)(cm-1)：3475，3315，3185，2938，2850，1685，1609

实施例十

化合物6：将1.0g化合物19溶于7ml二甲苯中，并加入0.11g碳酸钾，回流分水后，降温至30℃，加入0.1g铜粉和1.2ml1，4-二三氟甲基-2-碘苯，在回流下反应24h，冷却过滤，浓缩滤液，得到结晶，干燥得到化合物6共0.8g，使用乙酸乙酯重结晶得到0.5g化合物6，即度他雄胺。IR(KBr)(cm-1)：3471，3294，3193，2941，2933，2876，2856，1715，1682，1607，1592，1500，1434，1334，1316，1262，1145，1040。

Claims

1.4AD在制备度他雄胺中的应用，其特征是采用如下合成方法：以4AD为起始原料，通过对1，2位脱氢，4，5位氮化改造，17位酰胺化，20位缩合反应得到度他雄胺。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述1，2位脱氢改造的工艺为：在有机溶剂中，加入DDQ脱氢完成。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的脱氢反应时加入选自N，O-双三甲硅基三氟乙酰胺(BSTFA)，甲硅基三氟乙酰脲(BSU)的硅烷试剂。

4.如权利要求1至3中任一所述的合成方法，其特征是所述的4，5位氮化改造的工艺包括以下示意图所示的三个步骤：

a、使用氧化剂将4，5位双键氧化；

b、然后使用供氮体醋酸铵或氨气进行氮化环合反应。

5.如权利要求4所述的合成方法，其特征是所述的步骤a的氧化反应优选在极性有机溶剂中，加入无机氧化剂进行反应。

6.如权利要求5所述的合成方法，其特征是所述无机氧化剂优选高锰酸以及其盐，高碘酸以及其盐。

7.如权利要求1至6所述的合成方法，其特征是所述的17位酰胺化反应包括以下4个步骤：

i、氰化，选择在酸性溶剂中是由氰化钠或氰化钾作为氰化剂。

ii、酰胺化，将17位氰基进行里特反应(Ritter reaction)，即在强酸的条件下，极性有机溶剂中，将17位氰基酰胺化

iii、脱水，使用三氯氧磷在碱性溶剂中反应。

iv、氢化还原，使用催化剂/供氢体，可以选择钯碳/甲酸，钯碳/甲酸铵，活性镍/氢气和二氧化铂/氢气对5，6位双键和16，17位双键一并进行氢化还原反应。

8.如权利要求1至7任一所述的合成方法，其特征是所述的20位缩合的工艺如下图所示：

在有机溶剂中，铜粉或碘化铜的催化下，将经过17位酰胺化的中间产物与1，4-二三氟甲基-2-碘苯进行缩合反应。

9.如权利要求1至8中任一所述的合成方法，其特征是所述具体工艺过程优选以下路线：

4，5位氮化改造：

(一)以4AD为起始原料，使用氧化剂将其4，5位双键氧化，得到化合物13；

(二)将化合物13与供氮体醋酸铵或氨气进行氮化环合反应得到化合物14；

(三)将化合物14与氰化钾进行17位氰化反应得到化合物15；

17位酰胺化：

(四)将化合物15在强酸中进行酰胺化反应得到化合物16；

(五)将化合物16与三氯氧磷进行脱水反应得到化合物17；

(六)将化合物17与钯碳/甲酸进行氢化还原反应得到化合物18；

20位缩合

1，2位脱氢改造

(八)将化合物5与DDQ进行脱氢反应得到化合物6，即度他雄胺。

10.如权利要求1至8中任一所述的合成方法，其特征是其特征是所述具体工艺过程优选以下路线：

4，5位氮化改造：

(三)将化合物14与氰化钾进行17位氰化反应得到化合物15；

17位酰胺化缩合：

(四)将化合物15在强酸中进行酰胺化反应得到化合物16；

(五)将化合物16与三氯氧磷进行脱水反应得到化合物17；

(六)将化合物17与钯碳/甲酸进行氢化还原反应得到化合物18；

1，2位脱氢改造

(七)将化合物18与DDQ进行脱氢反应得到化合物19；

20位缩合

(八)将化合物19与1，4-二三氟甲基-2-碘苯进行缩合反应得到化合物6，即度他雄胺。