CN103254270A - 度他雄胺的制备方法 - Google Patents

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本发明揭示了一种度他雄胺(N-(2，5-二三氟甲基苯基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-甲酰胺，I)的制备方法，其包括如下步骤：以雄烯二酮(III)为原料，通过开环和环合制得4-氮杂-雄甾-5-烯-3，17-二酮(IV)；化合物(IV)经过一碳氧化反应制得4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮-17β-甲酰胺(V)；化合物(V)经过还原加氢和氧化脱氢生成4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-甲酰胺(VI)；化合物(VI)与2，5-双三氟甲基苯胺(VII)在催化剂作用下发生氨基交换反应制得度他雄胺(I)。该制备方法的工艺简洁，原料易得，质量可控，适合工业化生产。

Description

度他雄胺的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成方法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种度他雄胺的制备方法。
背景技术
度他雄胺(Dutasteride，化学名为N-(2，5-二三氟甲基苯基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-甲酰胺，I)是由葛兰素史克公司开发的一种I型和II型两种同工形式甾体类5α-还原酶的选择性抑制剂。度他雄胺于2003年6月经美国食品药品管理局批准上市，商品名为Avodart(安福达)。该药在临床上用于良性前列腺增生患者的治疗，能长久改善前列腺增生症状，降低前列腺癌的发病率。
Figure BDA00003236460700011
度他雄胺的制备方法已有报道，专利WO95/07926、WO95/07927等报道了以孕烯酮酸(II)为原料，经4-5位双键改造、1-2位氧化脱氢和20位羧酸的酰胺化等步骤制备度他雄胺(I)的方法。
Figure BDA00003236460700012
与上述方法类似，专利CN1668632、CN102382165和US20050059692报道了一种同样以孕烯酮酸(II)为原料，依次经4-5位双键改造、20位羧酸的酰胺化和1-2位氧化脱氢等步骤制备度他雄胺(I)的方法。
专利WO95/07926、WO95/07927、CN102746368、US4760071、US4377584、US4179453、US5565476等报道了以孕烯酮酸(II)为原料，先进行20位羧酸的酰胺化，再经4-5位双键改造和1-2位氧化脱氢等步骤制备度他雄胺(I)的方法。
Figure BDA00003236460700022
上述方法是目前制备度他雄胺(I)的主流方法，起始原料均为孕烯酮酸(II)，不同之处在于官能团改造的先后顺序。而专利CN102838653、CN103044517、CN103059097和CN103059098以及《中国新产品新技术》2011年第23期第13页、《中国新药杂志》2011年第20卷第20期第1972页、《化工时刊》2009年第23卷第3期第41页、《吉林大学学报》2007年第45卷第6期第1035页和《中国新药杂志》2006年第15卷第20期第1759页等文献进一步研究了上述合成路线中涉及缩合、还原、酰化及氧化脱氢等反应的具体技术和工艺。
雄烯二酮(III)是一种近年来应用广泛的甾体类原料，比起孕烯酮酸(II)来源更广、成本更低。专利CN101759762研究了以雄烯二酮(III)为起始原料制备度他雄胺(I)的方法。该方法经过开环、环合、氰化、酰胺化、脱水、还原、缩合和脱氢等8步反应制得度他雄胺(I)。由于氰化反应必须在酸性条件下与氰化钾溶液反应，极易产生剧毒物氢氰酸，不利于工业化生产。
Figure BDA00003236460700031
专利CN102219827则揭示了另一种以雄烯二酮(III)为起始原料制备度他雄胺(I)的方法。经过开环、环合、格氏反应、脱水、还原、氧化、脱氢和缩合等8步反应制得度他雄胺(I)。该方法虽然克服了有毒氰化物的使用，但格氏、氧化等反应条件苛刻，且收率偏低，尤其是酰氯的制备要使用三氯氧磷、三氯化磷或二氯亚砜等有毒有害的物质，影响该工艺路线的产业化效果。
Figure BDA00003236460700032
综上所述，如果能研究出既使用来源广泛的雄烯二酮(III)为原料，又能适应工业化生产的工艺路线，对于降低度他雄胺的生产成本、控制产品质量和改善生产环境具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改进的度他雄胺(I)的制备方法，该制备方法工艺简洁，原料易得，质量可控，适合工业化生产。
Figure BDA00003236460700033
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种度他雄胺(I)的制备方法，以雄烯二酮(III)为原料，通过开环和环合制得4-氮杂-雄甾-5-烯-3，17-二酮(IV)；4-氮杂-雄甾-5-烯-3，17-二酮(IV)经过一碳氧化反应制得4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮-17β-甲酰胺(V)；4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮-17β-甲酰胺(V)经过还原加氢和氧化脱氢生成4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-甲酰胺(VI)；4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-甲酰胺(VI)与2，5-双三氟甲基苯胺(VII)在催化剂作用下发生胺交换反应制得度他雄胺(I)。
Figure BDA00003236460700041
此外，本发明还提供了如下附属技术方案：
所述一碳氧化反应为4-氮杂-雄甾-5-烯-3，17-二酮(IV)与α-异氰基-苯乙酸盐(VIII)在有机碱(IX)作用下制得增加一个碳原子的酰胺中间体4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮-17β-甲酰胺(V)。
Figure BDA00003236460700042
4-氮杂-雄甾-5-烯-3，17-二酮(IV)与α-异氰基-苯乙酸盐(VIII)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.2。
所述α-异氰基-苯乙酸盐(VIII)，其中烷基R为氢原子、1-4个碳原子的烷烃、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子或溴原子，优选甲氧基或三氟甲基。
所述原料α-异氰基-苯乙酸盐(VIII)，其中的金属M为钠原子、锂原子、钾原子或铯原子，优选钾原子或铯原子。
所述有机碱(IX)为NHR1R2，其中R1和R2为甲基、乙基、丙基或环丙基，优选甲基。
所述一碳氧化反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、1，2-二氯乙烷、乙醚、二甲亚砜或甲苯，优选二甲亚砜或甲苯。
所述一碳氧化反应的温度为0-80℃，优选25℃(室温)。
相比于现有技术，本发明的优点在于：本发明所提供的度他雄胺的制备方法，以易得的雄烯二酮(III)为原料，通过一步氧化反应，将17位羰基转变成增加一个碳原子的甲酰胺，从而方便地制备得到目标化合物，该制备方法提高了原子经济性、反应的选择性和操作的可控性，使度他雄胺的生产更加可控，产品质量有所提高，促进该原料药的经济技术的发展。
具体实施方式
以下将通过数个具体实施例来对本发明的技术方案作出清楚、详细的解释和说明。其中开环、环合、氢化、脱氢和缩合反应等步骤可参考《中国新产品新技术》2011年第23期第13页、《中国新药杂志》2011年第20卷第20期第1972页、《化工时刊》2009年第23卷第3期第41页、《吉林大学学报》2007年第45卷第6期第1035页和《中国新药杂志》2006年第15卷第20期第1759页等文献的描述。
实施例一：
于三颈瓶中加入4-氮杂-雄甾-5-烯-3，17-二酮(IV)(2.87g，10mmol)、α-氰基-苯乙酸钾(VIII)(2.39g，12mol)和甲苯25mL，升温至50-55℃，搅拌至体系溶解均一。冷却至室温，加入二甲胺(IX)(0.6g，13mmol)，继续反应18小时。减压回收溶剂，残余物加入3N盐酸15mL，室温反应1小时。用氢氧化钠溶液调节pH至中性，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，残余物用丙酮重结晶得到4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮-17β-甲酰胺(V)1.93g，收率61.1％。
实施例二：
于三颈瓶中加入4-氮杂-雄甾-5-烯-3，17-二酮(IV)(2.87g，10mmol)、α-氰基-4-甲氧基苯乙酸钾(VIII)(2.75g，12mol)和甲苯25mL，升温至50-55℃，搅拌至体系溶解均一。冷却至室温，加入二甲胺盐酸盐(IX)(1.1g，13mmol)，继续反应18小时。减压回收溶剂，残余物加入3N盐酸15mL，室温反应1小时。用氢氧化钠溶液调节pH至中性，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，残余物用丙酮重结晶得到4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮-17β-甲酰胺(V)2.15g，收率68.0％。
实施例三：
于三颈瓶中加入4-氮杂-雄甾-5-烯-3，17-二酮(IV)(2.87g，10mmol)、α-氰基-4-甲氧基苯乙酸钾(VIII)(2.75g，12mol)和甲苯25mL，升温至50-55℃，搅拌至体系溶解均一。冷却至室温，加入二甲胺盐酸盐(IX)(1.1g，13mmol)，继续反应18小时。减压回收溶剂，残余物加入3N盐酸15mL，室温反应1小时。用氢氧化钠溶液调节pH至中性，甲苯萃取，加入三乙胺(3.0g，30mmol)，继续搅拌5小时。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，残余物用丙酮重结晶得到4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮-17β-甲酰胺(V)2.65g，收率84.2％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种度他雄胺(化学名为N-(2，5-二三氟甲基苯基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-甲酰胺，I)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
以雄烯二酮(III)为原料，通过开环和环合制得4-氮杂-雄甾-5-烯-3，17-二酮(IV)；所述4-氮杂-雄甾-5-烯-3，17-二酮(IV)经过一碳氧化反应制得4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮-17β-甲酰胺(V)；所述4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮-17β-甲酰胺(V)经过还原加氢和氧化脱氢生成4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-甲酰胺(VI)；所述4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-甲酰胺(VI)与2，5-双三氟甲基苯胺(VII)在催化剂作用下发生胺交换反应制得所述度他雄胺(I)。
2.根据权利要求1所述度他雄胺的制备方法，其特征在于：所述一碳氧化反应为所述4-氮杂-雄甾-5-烯-3，17-二酮(IV)与α-异氰基-苯乙酸盐(VIII)在有机碱(IX)作用下制得增加一个碳原子的甲酰胺中间体4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮-17β-甲酰胺(V)。
3.根据权利要求2所述度他雄胺的制备方法，其特征在于：所述4-氮杂-雄甾-5-烯-3，17-二酮(IV)与所述α-异氰基-苯乙酸盐(VIII)的投料摩尔比为1∶1-2。
4.根据权利要求2所述度他雄胺的制备方法，其特征在于：所述α-异氰基-苯乙酸盐(VIII)中的烷基R为氢原子、1-4个碳原子的烷烃、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子或溴原子。
5.根据权利要求2所述度他雄胺的制备方法，其特征在于：所述α-异氰基-苯乙酸盐(VIII)中的金属M为钠原子、锂原子、钾原子或铯原子。
6.根据权利要求2所述度他雄胺的制备方法，其特征在于：所述有机碱(IX)为NHR1R2，其中R1和R2为甲基、乙基、丙基或环丙基。
7.根据权利要求1所述度他雄胺的制备方法，其特征在于：所述一碳氧化反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、1，2-二氯乙烷、乙醚、二甲亚砜或甲苯。
8.根据权利要求1所述度他雄胺的制备方法，其特征在于：所述一碳氧化反应温度为0-80℃。
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