CN109666005A - 一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

本发明公开了一种2‑溴恶唑‑5‑甲酸乙酯的合成方法。该方法为：以恶唑‑5‑羧酸乙酯为原料，经过碱拔氢后再与溴化试剂反应得到2‑溴恶唑‑5‑甲酸乙酯。虽然2‑溴恶唑‑5‑甲酸乙酯用于药物合成的报道有很多，但其合成路线却未见报道。本发明首次提出了合成路线，以较高的收率和高纯度制得2‑溴恶唑‑5‑甲酸乙酯。

Description

一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化工中间体合成技术领域，具体涉及一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法。
背景技术
2-溴恶唑-5-甲酸乙酯是一种2，5-取代恶唑类化合物，是一类极其重要的药物中间体，应用前景广阔。该中间体及其衍生物已被报道用作构建众多医药药物活性分子。如制备泛素特异蛋白酶7抑制剂，血管加压素受体激动剂和拮抗剂，组织蛋白酶抑制剂，钠通道阻滞剂，甘油二酯酰基转移酶抑制剂，DGAT1抑制剂等。
虽然2-溴恶唑-5-甲酸乙酯用于药物合成的报道有很多，但其合成路线却未见报道。与此同时，其类似物2-氯恶唑-5-甲酸乙酯，2-碘恶唑-5-甲酸乙酯的合成路线均有报道，但是这两种物质用于反应时均有明显的缺点：2-氯恶唑-5-甲酸乙酯在进行偶联反应时活性不够；2-碘恶唑-5-甲酸乙酯很容易发生脱卤副产物，且原子利用率低，不符合绿色化学的要求。
2-溴恶唑-5-甲酸乙酯能很好地解决上述两种化合物存在的问题。虽然2-溴恶唑-5-甲酸乙酯用于药物合成的报道有很多，但其合成路线却未见报道。目前尚无公开的经济有效的合成工艺，能够以较高纯度和收率获得2-溴恶唑-5-甲酸乙酯。为解决上述问题，本发明提出了新的合成路线，以较高的收率和高纯度制得2-溴恶唑-5-甲酸乙酯。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，同时具有较高的收率和产品纯度。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案如下：一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其合成线路如下，
具体步骤包括：在反应溶剂中，化合物1(恶唑-5-羧酸乙酯)和溴代试剂在碱的作用下，于低温下发生溴代反应生成2-溴恶唑-5-甲酸乙酯(化合物2)；
所述的碱为LiHMDS(六甲基二硅基胺基锂)、NaHMDS(六甲基二硅基胺基钠)、KHMDS(六甲基二硅基胺基钾)或LDA(二异丙基氨基锂)。
优选的，步骤为：在氮气或惰性气体保护下，将化合物1加入到反应溶剂中，降温至-50～-80℃时，在该温度下慢慢滴加碱；滴加完毕后，再在该温度下向反应液中分批慢慢加入溴代试剂，加完后继续反应0.5～5小时。
优选的，反应温度为-70～-80℃。
优选的，碱滴加完毕后搅拌反应5～30分钟再加入溴代试剂。更优选的，搅拌反应5～15分钟。
优选的，加完溴代试剂后继续反应1～3小时。
优选的，所述的碱与化合物1的摩尔比为0.7～2:1，滴加时间为0.5～2小时。更为优选的，所述的碱为LiHMDS。
优选的，所述的溴代试剂为四溴化碳，与化合物1的摩尔比为0.8～2:1。
优选的，所述的反应溶剂为四氢呋喃(THF)或甲苯。更优选为四氢呋喃
优选的，溴代反应后，淬灭反应并纯化。纯化的步骤为：淬灭反应后缓慢升温至室温，加入萃取溶剂，萃取1～3次，合并有机相，洗涤、过柱后得到产品。
优选的，所述的萃取溶剂为乙酸乙酯。
优选的，用饱和氯化铵溶液淬灭反应。
本发明的一个优选技术方案为：在氮气或惰性气体(优选为氩气)保护下，化合物1(恶唑-5-甲酸乙酯)与四氢呋喃混合，降温至-70～-80℃，缓慢滴加LiHMDS，滴加时间为0.5～1小时；滴加完毕后，再在该温度下向反应液中分批慢慢加入四溴化碳,加完后继续反应1.5～2.5小时。化合物1与LiHMDS、四溴化碳的摩尔比为1：1.1：1.4。
再加入饱和氯化铵淬灭后，缓慢升至室温，加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用水和饱和盐水(优选为饱和食盐水)洗涤，过柱后得到产品。
本发明以恶唑-5-羧酸乙酯为原料，经过碱拔氢后再与溴化试剂反应得到2-溴恶唑-5-甲酸乙酯。该方法的收率为65％～70％，纯度可以达到99％以上。因此，本发明首次提出了合成路线，以较高的收率和高纯度制得2-溴恶唑-5-甲酸乙酯，具有良好的经济效益和应用前景。
附图说明
图1为实施例1所获得产品的核磁谱图。
图2为实施例1所获得产品的HPLC谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案。本发明中所用的原料和试剂均市售可得。
实施例1
在氩气保护下，于反应瓶中加入四氢呋喃(500mL)和化合物1即恶唑-5-羧酸乙酯(32g 0.23mol 1eq)。降温至-70～-80℃，然后缓慢滴加LiHMDS(250ml,0.25mol,1.1eq.)。滴毕，保温在-70～-80℃，搅拌反应10min。分批加入CBr4(106g，0.32mol，1.4eq.)，加入完毕后，保温在-70～-80℃，搅拌反应2h。用饱和氯化铵萃灭后，缓慢升至室温。用乙酸乙酯(250mL*2)萃取，水洗(250mL*2)，饱和食盐水(250mL*1)洗涤，浓缩，拌样过柱得34.4g产品，收率68％。
产品的核磁谱图如图1所示，其结构为2-溴恶唑-5-甲酸乙酯，HPLC检测纯度>99％，如图2所示。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，合成线路如下，
具体步骤包括：在反应溶剂中，化合物1和溴代试剂在碱的作用下，于低温下发生溴代反应生成化合物2；
所述的碱为LiHMDS、NaHMDS、KHMDS或LDA。
2.根据权利要求1所述的2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，反应条件为：
在氮气或惰性气体保护下，将化合物1加入到反应溶剂中，降温至-50～-80℃时，在该温度下慢慢滴加碱；滴加完毕后，再在该温度下向反应液中分批慢慢加入溴代试剂，加完后继续反应0.5～5小时。
3.根据权利要求1或2所述2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述的碱与化合物1的摩尔比为0.7～2:1，滴加时间为0.5～2小时。
4.根据权利要求1或2所述2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，碱滴加完毕后反应5～30分钟再加入溴代试剂。
5.根据权利要求1或2所述2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述的溴代试剂为四溴化碳，与化合物1的摩尔比为0.8～2:1。
6.根据权利要求1或2所述2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，反应温度为-70～-80℃。
7.根据权利要求1或2所述2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述的反应溶剂为四氢呋喃溶剂或甲苯。
8.根据权利要求1或2所述的2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，淬灭反应后纯化，纯化的步骤为：
淬灭反应后缓慢升温至室温，加入萃取溶剂，萃取1～3次，合并有机相，洗涤、过柱后得到产品。
9.根据权利要求7所述的2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述的萃取溶剂为乙酸乙酯。
10.根据权利要求7所述的2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，用水和饱和盐水洗涤有机相。
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