CN103739581A - C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂 - Google Patents

C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂 Download PDF

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    • C07D309/10—Oxygen atoms

Abstract

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域，具体涉及含多芳基葡萄糖苷结构的2型钠-葡萄糖转运蛋白(SGLT2)的抑制剂、其制备方法、以及该类化合物为活性成分的药物组合物以及它们在制备抗糖尿病药物中应用。

Description

C-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制剂
技术领域
本发明涉及与糖尿病相关的药物化学领域，具体涉及对糖尿病有治疗作用的含多芳基葡萄糖苷结构的2型钠-葡萄糖转运蛋白(SGLT2)抑制剂，本发明还公开了其制备方法和该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备抗糖尿病药物中的应用。
背景技术
目前全球糖尿病患者大约有3.7亿，其中大多数为2型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。传统的治疗糖尿病的药物主要有胰岛素类、二甲双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂，近年来新上市的治疗糖尿病的药物有胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂、二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但是长期治疗糖尿病存在安全性问题，如：肝毒性、体重增加和低血糖等诸多问题。
2型葡萄糖转运蛋白(SGLT2)是近年来发现的可用来开发降血糖药物的新靶点，SGLT2主要分布在肾脏，其作用是重吸收经肾小球滤过进入肾小管中的葡萄糖，维持血液中葡萄糖浓度的平衡。抑制SGLT2活性能有效减少肾脏中葡萄糖的重吸收，增加尿糖浓度，降低血糖。由于这种降糖的机制不依赖于胰岛素，出现低血糖副作用的风险比传统降血糖药物低。
本发明公开了能有效降低血浆葡萄糖水平的新型SGLT2抑制剂，这些抑制剂能有效增加尿液中葡萄糖浓度，降低血浆葡萄糖水平。这些抑制剂可制备成非胰岛素依赖型的抗糖尿病药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的通式(I)的化合物。其抑制SGLT2的作用，可用于制备新型的糖尿病药物。
本发明的目的还在于提供制备具有通式(I)的化合物的方法。
本发明的另一个目的在于提供一种含有通式(I)的化合物作为有效成分的药物制剂。
详细发明内容如下：
本发明合成了一系列通式(I)化合物：
其中R1选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃、NO2和NR3R4，其中R3和R4独自选自H和C1-C3的烷基；
其中R2选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃、NO2和NR5R6，其中R5和R6独自选自H和C1-C3的烷基；
其中X代表：C，O，S，NR7，其中R7为H，取代或未取代的C1～C5烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苄基；
n为：1，2或者3。
优选以下通式I化合物：
其中R1选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃和NO2；
其中R2选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃和NO2；
其中X代表：C，O，NR7，其中，R7为H，取代或未取代的C1～C3烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苄基；
n为：1或者2。
更优选的本发明具有通式(I)的化合物为：
1-{3-[4-(2-苯氧基)乙氧基]苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-1)；
1-{3-{4-[2-(4-甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-2)；
1-{3-{4-[2-(2-甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-3)；
1-{3-{4-[2-(4-乙基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-4)；
1-{3-{4-[2-(4-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-5)；
1-{3-{4-[2-(2-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-6)；
1-{3-{4-[2-(4-乙氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-7)；
1-{3-{4-[2-(2-乙氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-8)；
1-{3-{4-[2-(4-氯)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-9)；
1-{3-{4-[2-(2-氯)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-10)；
1-{3-{4-[2-(2,4-二氯)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-11)；
1-{3-{4-[2-(4-氟)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-12)；
1-{3-{4-[2-(4-叔丁基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-13)；
1-{3-{4-[2-(4-硝基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-14)；
1-{3-{4-[2-(2-硝基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-15)；
1-{3-{4-[2-(α-萘基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-16)；
1-{3-{4-[2-(2,4-二甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-17)；
1-{3-{4-[2-(3,4-二甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-18)；
1-{3-{4-[2-(4-烯丙基-2-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-19)；
1-[3-(3-苯基丙氧基)苯甲基-4-氯]苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-20)。
本发明所述通式(I)化合物通过以下步骤合成：
Figure BSA0000100671350000031
化合物II和化合物III在K2CO3条件下反应，生成化合物IV，化合物IV在水合LiOH作用下生成I。
化合物II的制备方法是：
Figure BSA0000100671350000041
化合III的合成方法是：
其中R1选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃和NO2；
其中R2选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃和NO2；
其中X代表：O，C，NR7，其中，R7为H，取代或未取代的C1～C3烷基，取代或未取代的苄基；
n为：1或者2。
本发明中化合物的体内降糖活性可以通过使用如下所述的测定系统测定。
正常小鼠口服糖耐量试验(OGTT)
10周昆明种清洁级小鼠，体重19～23g，雄性，随机分为23组，空白对照组(空白溶媒)，阳性药对照组(Dapagliflozin：1.5mg/kg(3.7μmol/kg))，阳性药对照组(二甲双胍：100mg/kg)，受试化合物组(3.7μmol/kg)，每组8只。
实验前小鼠禁食不禁水12小时，各组均口服灌胃给药，断尾取血，测定血糖值(记为-30min)。然后十六组小鼠分别灌胃给予空白溶媒、Dapagliflozin，二甲双胍和受试化合物，30min后测定血糖值记为0min，之后立即按10ml/kg灌胃给予浓度为3g/10ml的葡萄糖溶液，并于15，30，60，120min测定血糖值。
表1：化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响(
Figure BSA0000100671350000051
n=8)
Figure BSA0000100671350000052
Figure BSA0000100671350000061
正常小鼠口服糖耐量试验表明，化合物I-3，I-5，I-7和I-20能够明显改善正常小鼠的糖耐量，降血糖作用类似或优于二甲双胍和dapagliflozin。
本发明中部分化合物的体内促进尿液中葡萄糖排出的作用可以通过使用如下所述的测定系统测定。
11周龄昆明种清洁级小鼠，体重22～25g，雄性，随机分为8组，空白对照组(空白溶媒)，阳性药对照组(Dapagliflozin：1.5mg/kg(3.7μmol/kg))，阳性药对照组(二甲双胍：100mg/kg)，受试化合物组(3.7μmol/kg)，每组8只。
实验前小鼠禁食不禁水12小时，各组均口服灌胃给药，测定尿液中葡萄糖浓度(记为-30min)。然后8组小鼠分别灌胃给予空白溶媒、Dapagliflozin，二甲双胍和受试化合物，30min后测定尿液中葡萄糖浓度值记为0min，之后立即按10ml/kg灌胃给予浓度为3g/10ml的葡萄糖溶液，并于15，30，60，120min测定尿液中葡萄糖浓度。
尿液中葡萄浓度的测定是将尿糖试纸带浸入尿液中，湿透(约1-2秒种)后取出；顺容器边缘取出试纸以除去多余尿液；在30-60秒内观察试纸带颜色并与比色板对照，测得结果。结果判断：(试纸由浅蓝到棕红色变化来表示检测结果)浅蓝色表示无尿液中不含葡萄糖，用“-”表示；棕红色表示尿液中有葡萄糖，愈深“+”号愈多，尿中葡萄糖浓度越高。
表2：部分化合物对正常小鼠尿糖的影响
Figure BSA0000100671350000071
附：-：没有尿糖；    ±：100mg/dL；       +：250mg/dL
    ++：500mg/dL    +++：1000mg/dL    ++++：2000mg/dL
正常小鼠体内促进尿液中葡萄糖排出的试验表明，空白组和二甲双胍组尿液中均未检测到葡萄糖，其它受试化合物尿液中均检测到葡萄糖，表明受试化合物是通过抑制剂SGLT2减少肾脏中葡萄糖重吸收来降低血糖。其中化合物I-3和I-7的促尿糖排出作用与dapagliflozin相近。
本发明中部分化合物对佐脲霉菌素(STZ)诱导的糖尿病小鼠的血糖影响通过使用如下所述的测定系统测定。
STZ诱导的糖尿病小鼠随机分为3组，每组6只，空白对照组(空白溶媒)，阳性药对照组(Dapagliflozin：1.5 mg/kg(3.7μmol/kg))，I-3(3.7 μmol/kg)，每组6只。实验前小鼠禁食不禁水12小时，各组均口服灌胃给药，测定尿糖(0 min)。然后3组小鼠分别灌胃给予空白溶媒、Dapagliflozin和I-3。测定给糖后30，60，120 min的血糖值。
表3：部分化合物对STZ诱导糖尿病小鼠血糖的影响(
Figure BSA0000100671350000072
n=6)
Figure BSA0000100671350000073
Figure BSA0000100671350000081
I-3能明显减低STZ诱导的糖尿病小鼠的空腹血糖，对糖尿病小鼠表现出明显的降血糖作用，可用来制备糖尿病药物。
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其酯或前药或药学上可接受的载体。上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。
口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(1)化合物的总量为约0.01-200mg，优选的总量为0.1-100mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。
然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
1-{3-[4-(2-苯氧基)乙氧基]苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-1)
化合物II0.1g(0.18mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.05g(0.36mmol)，催化量的TBAB和化合物III-10.072g(0.36mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1N NaOH×2，1N HCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)，得白色固体IV-180mg，产率：66.7％。
化合物IV-180mg(0.12mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.006g(0.144mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-160mg，产率：98％。
mp：107-109℃。
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：7.38-7.21(m，5H，Ar-H)，7.13(d，J=8.2，2H，Ar-H)，6.98-6.89(m，5H，Ar-H)，4.98(s，2H，-OCH 2 -)，4.86(d，J=4.4，1H，-CH-)，4.47(t，1H，-CH-)，4.27(s，4H，-C 2 H 4 -)，4.05-3.93(m，3H，-CH 2 -Ar,-CH-)，3.70(d，1H，-CH-)，3.40-3.45(m，1H，-CH-)，3.09-3.25(m，4H，-OH)。
MS(ESI，m/z)：523.2[M+Na]+。
实施例2
1-{3-{4-[2-(4-甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-2)
化合物II0.26g(0.47mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.13g(0.95mmol)，催化量的TBAB和化合物III-20.20g(0.95mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1NNaOH×2，1N HCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)，得白色固体IV-20.16g，产率：50％。
化合物IV-20.16g(0.234mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.012g(0.281mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-20.11g，产率：97％。
mp：100-102℃。
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：7.39(d，J=8.2，1H，Ar-H)，7.33(d，J=1.5，1H，Ar-H)，7.25(dd，J=8.2，1.7，1H，Ar-H)，7.13(t，4H，Ar-H)，6.91(q，4H，Ar-H)，4.95(d，3H，-OCH 2 -，-CH-)，4.55(s，1H，-CH-)，4.24(s，4H，-C 2 H 4 -)，4.24-3.93(m，3H，-CH 2 -Ar,-CH-)，3.71(d，1H，-CH-)，3.47-3.41(m，1H，-CH-)，3.28-3.01(m，4H，-OH)，2.23(s，3H，-CH 3 )。
MS(ESI，m/z)：537.2[M+Na]+。
实施例3
1-{3-{4-[2-(2-甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-3)
化合物II0.2g(0.36mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.1g(0.72mmol)，催化量的TBAB和化合物III-30.16g(0.0.72mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳 酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1N NaOH×2，1N HCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)，得白色固体IV-30.21g，产率：84％。
化合物IV-30.2g(0.29mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.015g(0.348mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-30.15g，产率：99.4％。
mp：106-108℃。
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：7.38(t，2H，Ar-H)，7.24-7.10(m，5H，Ar-H)，6.98-6.82(m，4H，Ar-H)，4.97(s，2H，-OCH 2 -)，4.85(s，1H，-CH-)，4.60(m，1H，-CH-)，4.28(s，4H，-C 2 H 4 -)，4.00-3.83(m，3H，-CH 2 -Ar,-CH-)，3.71-3.67(m，2H，-CH-)，3.25-3.16(m，4H，-OH)，2.11(s，3H，-CH 3)。
MS(ESI，m/z)：537.2[M+Na]+。
实施例4
1-{3-{4-[2-(4-乙基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-4)
化合物II0.2g(0.36mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.10g(0.72mmol)，催化量的TBAB和化合物III-40.17g(0.72mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1N NaOH×2，1N HCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)，得白色固体IV-40.22mg，产率：87.7％。
化合物IV-40.22g(0.316mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.016g(0.348mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-40.16g，产率：95％。
mp：102-104℃。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.39(t，2H，Ar-H)，7.25(d，1H，Ar-H)，7.13(d，4H，Ar-H)，6.91-6.86(m，4H，Ar-H)，6.91(q，4H，Ar-H)，4.97(d，3H，-OCH 2 -，-CH-)，4.50(s，1H，-CH-)，4.24(s，4H，-C 2 H 4 -)，4.00-3.93(m，3H，-CH 2-Ar,-CH-)，3.71(d，J=11.1，1H，-CH-)，3.45-3.35(m，1H，-CH-)，3.26-3.08(m，4H，-OH)，2.54-2.50(m，2H，-CH 3 )，1.16(t，J=7.6，3H，-CH 3 )。
MS(ESI，m/z)：551.2[M+Na]+。
实施例5
1-{3-{4-[2-(4-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-5)
化合物II0.2g(0.36mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.1g(0.72mmol)，催化量的TBAB和化合物III-50.17g(0.72mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1NNaOH×2，1N HCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)，得白色固体IV-50.19mg，产率：73.1％。
化合物IV-50.14g(0.2mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.01g(0.24mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-50.11g，产率：99.3％。
mp：100-102℃。
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：7.38-7.32(q，1H，Ar-H)，7.24(m，1H，Ar-H)，7.13(d，2H，Ar-H)，6.92-6.83(m，6H，Ar-H)，4.91(s，2H，-OCH 2 -)，4.82(s，1H，-CH-)，4.42(s，1H，-CH-)，4.22(s，4H，-C 2 H 4 -)，4.04(m，3H，-CH 2 -Ar,-CH-)，3.69(m，4H，-CH-，-OCH 3 )，3.46(m，1H，-CH-)，3.26-3.07(m，4H，-OH)。
MS(ESI，m/z)：553.2[M+Na]+。
实施例6
1-{3-{4-[2-(2-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-6)
化合物II0.2g(0.36mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.1g(0.72mmol)，催化量的TBAB和化合物III-60.17g(0.72mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1N NaOH×2，1N HCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得白色固体IV-60.16g，产率：66.7％。
化合物IV-60.28g(0.4mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.025g(0.6mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-60.21g，产率：99.6％。
mp：103-105℃。
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：7.38-7.32(t，2H，Ar-H)，7.24(dd，1H，Ar-H)，7.13(d，J=8.6，2H，Ar-H)，7.01-6.84(m，6H，Ar-H)，4.94(s，2H，-OCH 2 -)，4.83(s，1H，-CH-)，4.44(t，1H，-CH-)，4.25(s，4H，-C 2 H 4 -)，4.05-3.93(m，3H，-CH 2 -Ar,-CH-)，3.73(s，3H，-OCH 3 )，3.67(m，1H，-CH-)，3.45-3.41(m，1H，-CH-)，3.25-3.19(m，4H，-OH)。
MS(ESI，m/z)：553.2[M+Na]+。
实施例7
1-{3-{4-[2-(4-乙氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-7)
化合物II0.18g(0.33mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.10g(0.73mmol)，催化量的TBAB和化合物III-70.13g(0.51mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1N NaOH×2，1N HCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)，得白色固体IV-70.15g，产率：83.4％。
化合物IV-70.15g(0.21mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.01g(0.253mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-70.11g，产率：98％。
mp：122-124℃
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：7.39(d，1H，Ar-H)，7.33(d，1H，Ar-H)，7.25(dd，1H，Ar-H)，7.13(d，2H，Ar-H)，6.91-6.82(m，6H，Ar-H)，4.97(q，2H，-OCH 2 -)，4.85(d，J＝5.7，1H，-CH-)，4.47(t，J=5.7，1H，-CH-)，4.22(s，4H，-C 2 H 4 -)，4.00-3.91(m，5H，-CH 2 -Ar,-CH-，-CH 2 CH3)，3.70-3.66(dd，J=10.1，5.1，1H，-CH-)，3.46-3.42(m，1H，-CH-)，3.26-3.09(m，4H，-OH)，1.29(t，3H，-CH 3)。
MS(ESI，m/z)：567.2[M+Na]+。
实施例8
1-{3-{4-[2-(2-乙氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-8)
化合物II0.2g(0.36mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.1g(0.72mmol)，催化量的TBAB和化合物III-80.18g(0.72mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1N NaOH×2，1N HCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)，得白色固体IV-80.21g，产率：82％。
化合物IV-80.21g(0.29mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.014g(0.35mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得白色固体I-80.15g，产率：97％。
mp：111-113℃
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：7.39(d，J=8.2，1H，Ar-H)，7.33(s，1H，Ar-H)，7.25(d，J=8.2，1H，Ar-H)，7.13(d，J=8.4，2H，Ar-H)，7.02-6.87(m，6H，Ar-H)，4.95(s，2H，-OCH 2 -)，4.26(s，4H，-Ｃ 2 H 4 -)，4.05-3.93(m，5H，-CH 2 -Ar,-CH-，-CH 2 CH3)，3.71(d，J=11.5，1H，-CH-)，3.47-3.41(m，2H，-CH-)，3.26-3.08(m，4H，-OH)，1.30(t，J=7.0，3H，-CH 3 )。
MS(ESI，m/z)：567.2[M+Na]+。
实施例9
1-{3-{4-[2-(4-氯)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-9)
化合物II0.2g(0.36mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.1g(0.72mmol)，催化量的TBAB和化合物III-90.17g(0.72mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1NNaOH×2，1NHCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)，得白色固体IV-90.23g，产率：91.8％。
化合物IV-90.28g(0.4mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.025g(0.6mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-90.21g，产率：99.8％。
mp：127-129℃。
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：7.31-7.38(m，4H，Ar-H)，7.24(dd，1H，Ar-H)，7.13(d，J=8.4Hz，2H，Ar-H)，7.01(d，2H，Ar-H)，6.90(d，2H，Ar-H)，4.88-4.83(m，3H，-OCH 2 -，-CH-)，4.50(m，1H，-CH-)，4.27(s，4H，-C 2 H 4 -)，3.93-4.04(m，3H，-CH 2 -Ar,-CH-)，3.71(d，1H，-CH-)，3.41-3.47(m，1H，-CH-)，3.07-3.23(m，4H，-OH)。
MS(ESI，m/z)：557.1[M+Na]+。
实施例10
1-{3-{4-[2-(2-氯)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-10)
化合物II0.2g(0.36mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.1g(0.72mmol)，催化量的TBAB和化合物III-100.17g(0.72mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1NNaOH×2，1NHCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)，得白色固体IV-100.19g，产率：79.2％。
化合物IV-100.29g(0.41mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.025g(0.348mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-100.22g，产率：99.8％。
mp：124-126℃。
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：7.28-7.43(m，4H，Ar-H)，7.19-7.24(m，2H，Ar-H)，7.13(d，2H，Ar-H)，6.89-6.99(m，3H，Ar-H)，4.95(d，2H，-OCH 2 -)，4.84(d，J＝5.4Hz，1H，-CH-)，4.45(t，1H，-CH-)，4.38(t，2H，-CH 2 -)，4.31(t，2H，-CH 2 -)，4.00(m，3H，-CH 2 -Ar,-CH-)，3.68(m，1H，-CH-)，3.46(m，1H，-CH-)，3.09-3.21(m，4H，-OH)
MS(ESI，m/z)：557.1[M+Na]+。
实施例11
1-{3-{4-[2-(2,4-二氯)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-11)
化合物II0.25g(0.46mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.13g(0.92mmol)，催化量的TBAB和化合物III-110.25g(0.92mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1NNaOH×2，1N HCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得白色固体IV-110.2g，产率：62.5％。
化合物IV-110.2g(0.27mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.017g(0.41mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-110.15g，产率：97.4％。
mp：114-116℃。
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：7.57(d，J＝2.5Hz，1H，Ar-H)，7.40(m，3H，Ar-H)，7.25(m，2H，Ar-H)，7.13(d，J=8.5Hz，2H，Ar-H)，6.91(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，4.96(d，2H，-OCH 2 -)，4.84(d，J=5.7Hz，1H，-CH-)，4.46(t，J＝5.7Hz，1H，-CH-)，4.39-4.30(dd，4H，-C 2 H 4 -)，4.04-3.93(m，3H，-CH 2 -Ar,-CH-)，3.72-3.66(m，1H，-CH-)，3.47-3.40(m，1H，-CH-)，3.26-3.09(m，4H，-OH)
MS(ESI，m/z)：591.1[M+Na]+。
实施例12
1-{3-{4-[2-(4-氟)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-12)
化合物II0.2g(0.36mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.1g(0.72mmol)，催化量的TBAB和化合物III-120.16g(0.72mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1NNaOH×2，1NHCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)，得白色固体IV-120.1g，产率：40％。
化合物IV-120.14g(0.2mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.01g(0.24mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-120.1g，产率：90.9％。
mp：113-115℃。
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：7.38-7.32(t，2H，Ar-H)，7.24(dd，1H，Ar-H)，7.14-7.09(m，4H，Ar-H)，7.00-6.96(m，2H，Ar-H)，6.90-6.87(d，2H，Ar-H)，4.94(s，2H，-OCH 2 -)，4.83(d，J=3.8，1H，-CH-)，4.44(t，1H，-CH-)，4.25(s，4H，-C 2 H 4 -)，4.04-3.93(m，3H，-CH 2 -Ar,-CH-)，3.71(d，1H，-CH-)，3.46-3.42(m，1H，-CH-)，3.21-3.07(m，4H，-OH)
MS(ESI，m/z)：541.1[M+Na]+。
实施例13
1-{3-{4-[2-(4-叔丁基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-13)
化合物II0.2g(0.36mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.1g(0.72mmol)，催化量的TBAB和化合物III-130.19g(0.72mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1NNaOH×2，1N HCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得白色固体IV-130.18g，产率：69.2％。
化合物IV-130.18g(0.25mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.016g(0.375mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-130.13g，产率：94.2％。
mp：133-135℃。
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：7.38-7.22(m，5H，Ar-H)，7.13(d，J＝8.4，2H，Ar-H)，6.91-6.87(m，4H，Ar-H)，4.98(d，2H，-OCH 2-)，4.86(d，J＝5.6，1H，-CH-)，4.49(t，J＝5.5，1H，-CH-)，4.24(s，4H，-C 2 H 4 -)，4.00(m，3H，-CH 2 -Ar,-CH-)，3.70-3.68(m，1H，-CH-)，3.46-3.44(m，1H，-CH-)，3.24-3.10(m，4H，-OH)，1.24(s，9H，-C(CH 3 )3)。
MS(ESI，m/z)：579.2[M+Na]+。
实施例14
1-{3-{4-[2-(4-硝基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-14)
化合物II0.3g(0.54mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.15g(1.08mmol)，催化量的TBAB和化合物III-140.27g(1.08mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1NNaOH×2，1N HCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)，得白色固体IV-140.27g，产率：72.9％。
化合物IV-140.16g(0.23mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.015g(0.348mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-140.1g，产率：82.0％。
mp：133-135℃。
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：8.22(d，2H，Ar-H)，7.38-7.32(m，2H，Ar-H)，7.24-7.18(m，3H，Ar-H)，7.13(d，J=8.5，2H，Ar-H)，6.91(d，J=8.5，2H，Ar-H)，4.94-4.82(m，3H，-OCH 2 -，-CH-)，4.46(m，3H，-CH-，-CH 2 -)，4.32(m，2H，-CH 2 -)，4.05-3.93(m，3H，-CH 2 -Ar,-CH-)，3.71(d，1H，-CH-)，3.45-3.41(m，1H，-CH-)，3.26-3.01(m，4H，-OH)。
MS(ESI，m/z)：568.1[M+Na]+。
实施例15
1-{3-{4-[2-(2-硝基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-15)
化合物II0.3g(0.54mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.15g(1.08mmol)，催化量的TBAB和化合物III-150.27g(1.08mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1NNaOH×2，1N HCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)，得白色固体IV-150.25g，产率：67.6％。
化合物IV-150.25g(0.35mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.22g(0.53mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-150.16g，产率：84.2％。
mp：125-127℃。
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：7.87(dd，J=1.6，J＝8.1，1H，Ar-H)，7.65(m，1H，Ar-H)，7.44-7.33(m，3H，Ar-H)，7.25(m，1H，Ar-H)，7.16-7.10(m，3H，Ar-H)，6.89(d，2H，Ar-H)，4.95(d，2H，-OCH 2 -)，4.83(d，J=5.6，1H，-CH-)，4.48(m，3H，-CH-，-CH 2 -)，4.28(m，2H，-CH 2 -)，4.01-3.98(m，3H，-CH 2 -Ar,-CH-)，3.68(m，1H，-CH-)，3.46(m，1H，-CH-)，3.22-3.12(m，4H，-OH)。
MS(ESI，m/z)：568.1[M+Na]+。
实施例16
1-{3-{4-[2-(α-萘基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-16)
化合物II0.2g(0.36mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.1g(0.72mmol)，催化量的TBAB和化合物III-160.18g(0.72mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1NNaOH×2，1N HCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)，得白色固体IV-160.23g，产率：90.9％。
化合物IV-160.34g(0.473mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.03g(0.71mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-160.26g，产率：99.6％。
mp：120-122℃。
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：8.13(d，J=8.2，1H，Ar-H)，7.87(d，J=7.8，1H，Ar-H)，7.53-7.39(m，4H，Ar-H)，7.26(d，2H，Ar-H)，7.25(m，1H，Ar-H)，7.15(d，J＝8.4，2H，Ar-H)，7.03(d，J=7.4，1H，Ar-H)，6.96(d，J=8.5，2H，Ar-H)，4.94(m，3H，-OCH 2 -，-CH-)，4.46(d，5H，-C 2 H 4 -，-CH-)，4.01(m，3H，-CH 2 -Ar,-CH-)，3.71(d，1H，-CH-)，3.45(m，1H，-CH-)，3.26-3.08(m，4H，-OH)。
MS(ESI，m/z)：573.2[M+Na]+。
实施例17
1-{3-{4-[2-(2,4-二甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-17)
化合物II0.2g(0.36mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.05g(0.72mmol)，催化量的TBAB和化合物III-170.17g(0.72mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1N NaOH×2，1N HCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)，得白色固体IV-170.2g，产率：78％。
化合物IV-170.2g(0.29mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.015g(0.348mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-170.15g，产率：98％。
mp：100-102℃。
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：7.38(d，1H，J＝9.1，Ar-H)，7.33(s，1H，Ar-H)，7.24(d，J=8.2，1H，Ar-H)，7.13(d，J＝8.3，2H，Ar-H)，6.94-6.83(m，5H，Ar-H)，4.96(s，2H，-OCH 2 -)，4.85(d，J=5.7，H，-CH-)，4.45(s，1H，-CH-)，4.25(s，4H，-C 2 H 4 -)，4.00-3.98(m，3H，-CH 2 -Ar,-CH-)，3.71(d，J=10.8，1H，-CH-)，3.45-3.42(m，1H，-CH-)，3.25-3.10(m，4H，-OH)，2.20(s，3H，-CH 3 )，2.08(s，3H，-CH 3 )。
MS(ESI，m/z)：551.2[M+Na]+。
实施例18
1-{3-{4-[2-(3,4-二甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-18)
化合物II0.2g(0.36mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.1g(0.72mmol)，催化量的TBAB和化合物III-180.17g(0.72mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1N NaOH×2，1N HCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得白色固体IV-180.18g，产率：71.6％。
化合物IV-180.18g(0.26mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.013g(0.31mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-180.13g，产率：97％。
mp：107-109℃
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：7.39(d，1H，J＝8.2，Ar-H)，7.33(s，1H，Ar-H)，7.24(dd，J＝8.2，1.7，1H，Ar-H)，7.13(d，J＝8.5，2H，Ar-H)，7.03(d，J＝8.3，1H，Ar-H)，6.90(d，J＝8.6，2H，Ar-H)，6.77(s，1H，Ar-H)，6.69(dd，J＝8.1，2.3，1H，Ar-H)，4.97(t，J＝1.7，2H，-OCH 2 -)，4.85(d，J＝5.7，H，-CH-)，4.47(t，J＝5.7，1H，-CH-)，4.23(s，4H，-C 2 H 4 -)，4.00-3.97(m，3H，-CH 2 -Ar,-CH-)，3.72(dd，J＝10.7，5.3，1H，-CH-)，3.46-3.42(m，1H，-CH-)，3.26-3.10(m，4H，-OH)，2.17(s，3H，-CH 3 )，2.13(s，3H，-CH 3)。
MS(ESI，m/z)：551.2[M+Na]+。
实施例19
1-(3-{4-[2-(4-烯丙基-2-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-19)
化合物II0.23g(042mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.12g(0.84mmol)，催化量的TBAB和化合物III-190.17g(0.84mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1NNaOH×2，1N HCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)，得白色固体IV-190.28g，产率：96.4％。
化合物IV-190.15g(0.21mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.013g(0.31mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-190.11g，产率：95％。
mp：107-109℃。
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：7.38(t，J＝8.2，2H，Ar-H)，7.24(d，J＝7.9，1H，Ar-H)，6.92(t，3H，Ar-H)，6.78(s，1H，Ar-H)，6.69(d，J＝8.0，1H，Ar-H)，6.00-5.87(m，1H，-CH-)，5.09(s，2H，-CH 2 )，4.96(d，J＝4.3，2H，-OCH 2 -)，4.84(d，J＝5.6，1H，-CH-)，4.47(t，1H，-CH-)，4.22(s，4H，-C 2 H 4 -)，4.04-3.98(m，3H，-CH 2 -Ar,-CH-)，3.71(s，3H，-OCH 3 )，3.68-3.66(m，1H，-CH-)，3.45-3.43(m，1H，-CH-)，3.30-3.28(m，2H，-CH 2 -)，3.23-3.09(m，4H，-OH)。
MS(ESI，m/z)：595.2[M+Na]+。
实施例20
1-[3-(3-苯基丙氧基)苯甲基-4-氯]苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-20)
化合物II0.12g(0.22mmol)溶于DMF中，依次加入K2CO30.054g(0.437mmol)，催化量的TBAB和化合物III-200.09g(0.437mmol)，于80℃下反应过夜。反应结束后，加水至碳酸钾溶解，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用1NNaOH×2，1N HCl×2，饱和NaCl×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得白色固体IV-200.12g，产率：81.8％。
化合物IV-200.12g(0.18mmol)溶于10mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入水合LiOH0.009g(0.22mmol)，室温反应过夜。反应结束后，浓缩，乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4×1，饱和NaCl×1洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得白色固体I-200.089g，产率：99％。
mp：96-98℃
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：7.38-7.15(m，8H，Ar-H)，7.11(d，J＝8.5，2H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.5，2H，Ar-H)，4.90(s，3H，-OCH 2 -，-CH-)，4.04-3.97(m，3H，-CH 2 -Ar,-CH-)，3.92(t，J＝6.2，2H，-CH 2 -)，3.71(d，J＝11.6，1H，-CH-)，3.46(dd，J＝11.7，5.3，1H，-CH-)，3.26-3.07(m，4H，-OH)，2.74(t，J＝7.2，2H，-CH 2 -)，2.03-1.96(m，2H，-CH 2 )。
MS(ESI，m/z)：521.2[M+Na]+。
实施例21
2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖内酯
葡萄糖酸内酯2g(11.2mmol)溶于30mL THF，加入N-甲基吗啉10mL(89.6mmol)，冷却到-10℃，缓慢滴加THF稀释的TMSCl9.0mL(67.2mmol)(T<-10℃)，滴加完毕升至室温，搅拌1h，再升温至35℃，搅拌5h，再恢复至室温，搅拌过夜。反应结束后向反应液中加入2eq THF的甲苯，冷却至-10℃，缓慢滴加2eq THF的水，滴加完毕后分离有机层，有机层用饱和NaH2PO4×1，饱和氯化钠×1洗涤，无水Na2SO4干燥。4h抽滤，浓缩，油泵抽干。得黄色油状液体5.2g，产率：100％。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：4.02-3.98(m，1H，-CH-)，3.88-3.83(d，1H，-CH-)，3.91-3.78(t，1H，-CH-)，3.71-3.55(m，3H，-OCH 2 -，CH-)，0.03-0.00(q，36H，-TMS)。
实施例22
2，3，4,6-四-O-乙酰基-1-{3-[(4-羟基苯基)甲基]-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖
化合物310.0g(42mmol)溶于100mL干燥的二氯甲烷中，依次加入催化量DMF，20mL干燥二氯甲烷稀释的草酰14.4mL(168mmol)，室温搅拌5h，浓缩，得到黄色油状物4，将所得油状物4溶于100mL干燥的二氯甲烷中，冷却至0℃，分批加入三氯化铝6.2g(46.2mmol)，搅拌0.5h，缓慢滴加20mL二氯甲烷稀释的苯乙醚5.3mL(42mmol)，加完后0℃反应。反应结束后，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，有机相用1N HCl×2，1NNaOH×2，水×2，饱和食盐水×2洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩得淡黄色固体，乙醇重结晶的白色晶体511.6g，产率：80.2％。
mp：60-62℃
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：7.78-7.75(t，2H，Ar-H)，7.55-7.48(m，1H，Ar-H)，7.33-7.26(t，2H，Ar-H)，6.95(d，2H，Ar-H)，4.15(q，J＝7.0，2H，-OCH 2 -)，1.45(t，2H，J＝7.0，-CH 3 )
MS(ESI，m/z)：362.3[M+Na]+.
化合物510.0g(28.5mmol)溶于40mL二氯甲烷和40mL乙腈中，加入三乙基硅烷10mL(62.8mmol)，冰水浴冷却至-10℃，缓慢滴加20mL二氯甲烷稀释的三氟化硼乙醚6.0mL(47.6mmol)，加完后升至室温反应。反应结束后向反应也中加入2N KOH100mL，加入水稀释，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩。乙醇重结晶得到白色晶体68.12g，产率：84.7％。
mp：39-41℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：7.28-7.22(m，3H，Ar-H)，7.09(d，J＝8.5，2H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.6，2H，Ar-H)，3.98(q，4H，-OCH 2 -，Ar-CH 2 -)，1.40(t，2H，J＝7.0，-CH 3 )。
化合物65.0g(15.4mmol)溶于20mL干燥四氢呋喃和40mL干燥甲苯中，氮气保护，冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂10.6mL(16.94mmol，1.6M)，加完后-78℃反应0.5h，再缓慢滴加5mL无水甲苯溶解的三甲基氯硅烷保护的葡萄糖内酯，加完后在-78℃下反应1h，再加入10mL甲醇溶解的甲烷磺酸3.0mL(46.2mmol)，加完后升至室温反应16h，反应结束后，反应液中滴加饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠×2，饱和氯化钠×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，得黄色油状物，甲苯/石油醚(1∶5)重结晶，得淡黄色固体，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)得白色固体7。
化合物73.0g(6.84mool)溶于30mL二氯甲烷和30mL乙腈中，加入三乙基硅烷2.2mL(13.67mmol)，冷却至-10℃。缓慢滴加二氯甲烷稀释的三氟化硼乙醚1.3mL(10.25mmol)，在-10℃下反应。反应结束后向反应液中加入30mL饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用水×2，饱和氯化钠×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，得淡黄色固体，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)得白色固体8，两步总产率：40.1％。
化合物81.48g(3.62mmol)溶于二氯甲烷中，依次加入吡啶2.92mL(36.2mmol)，乙酸酐3.72mL(36.2mmol)和催化量的DMAP，加完后室温反应2h。反应结束后向反应液中加入10ml水，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，用1N HCl×2，饱和氯化钠×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，乙醇重结晶得到白色固体91.49g，产率：71.3％。
mp：124-126℃。
1HNMR(DMSO-d6，300Hz)δ：7.43(d，J＝8.1，1H，Ar-H)，7.26(t，2H，Ar-H)，7.07(d，J=8.5，2H，Ar-H)，6.84(d，J=8.5，2H，Ar-H)，5.37(t，J＝9.5，-CH-)，5.09(t，J=9.4，-CH-)，4.97(t，J=9.7，-CH-)，4.67(d，J=9.7，-CH-)，4.15-4.03(m，3H，-OCH 2 -，-CH-)，4.00-3.91(m，4H，-OCH 2 -，-CH 2 -)，2.01(s，3H，-COCH 3 )，1.99(s，3H，-COCH 3 )，1.92(s，3H，-COCH 3 )，1.68(s，3H，-COCH 3 )，1.31(t，J=6.9，3H，-CH 3 )。
化合物91.0g(1.73mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，冷却至-70℃，缓慢滴加二氯甲烷稀释的三溴化硼0.48mL(5.19mmol)，滴完后升温至-10℃反应2.5h，再冷却至-70℃，向反应液中加入5ml水，缓慢升至室温，加入5ml饱和碳酸氢钠，混合均匀，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠×2，饱和氯化钠×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体II0.60g，产率：63.2％。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.43(d，J＝8.3，1H，Ar-H)，7.26-7.20(q，2H，Ar-H)，6.97(d，J＝8.4，2H，Ar-H)，6.68(d，J＝8.4，2H，Ar-H)，5.35(t，J＝9.4，1H，-CH-)，5.06(t，J＝9.5，1H，-CH-)，4.94(t，J=9.6，1H，-CH-)，4.67(d，J＝9.7，1H，-CH-)，4.16-4.05(m，3H，-CH 2 -，-CH-)，3.98-3.86(q，2H，-CH 2 -Ar)，2.01(s，3H，-COCH 3 )，2.00(s，3H，-COCH 3 )，1.92(s，3H，-COCH 3 )，1.69(s，3H，-COCH 3 )。
实施例23
2-溴乙氧基苯
苯酚1.0g(10.6mmol)溶于20mL水中，加入NaOH0,64g(15,8mmol)，搅拌下加入1，2-二溴乙烷1.83mL(21,3mmol)，再加入催化量TBAB，加热回流。反应结束后冷却至室温，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用1N HCl×2，水×2，1NNaOH×2，饱和氯化钠×2洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=50∶1)，得白色固体1.2g，产率：54％。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.30(t，J＝7，2H，Ar-H)，7.00-6.94(m，3H，Ar-H)，4.31(t，J＝5.4，2H，-OCH 2 -)，3.79(t，J＝5.4，2H，-CH 2 Br-)。
实施例24
含活性剂I-3的片剂：
按常规方法将原辅料混合，制粒，干燥，压片。

Claims (6)

1.通式(I)的化合物及药学上可接受的酯以及前药：
其中R1选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃、NO2和NR3R4，其中R3和R4独自选自H和C1-C3的烷基；
其中R2选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃、NO2和NR5R6，其中R5和R6独自选自H和C1-C3的烷基；
其中X代表：C，O，S，NR7，其中R7为H，取代或未取代的C1～C5烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苄基；
n为：1，2或者3。
2.权利要求1所定义的具有通式(I)的化合物以及药学上可接受的酯及前药：
其中R1选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃、和NO2；
其中R2选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃、和NO2；
其中X代表：C，O，NR7，其中，R7为H，取代或未取代的C1～C3烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苄基；
n为：1或者2。
3.权利要求2所定义的通式(I)化合物及其药学上可以接受的酯，选自：
1-{3-[4-(2-苯氧基)乙氧基]苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-{3-{4-[2-(4-甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-{3-{4-[2-(2-甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-{3-{4-[2-(4-乙基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-{3-{4-[2-(4-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-{3-{4-[2-(2-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-{3-{4-[2-(4-乙氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-{3-{4-[2-(2-乙氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-{3-{4-[2-(4-氯)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-{3-{4-[2-(2-氯)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-{3-{4-[2-(2,4-二氯)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-{3-{4-[2-(4-氟)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-{3-{4-[2-(4-叔丁基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-{3-{4-[2-(4-硝基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-{3-{4-[2-(2-硝基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-{3-{4-[2-(α-萘基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-{3-{4-[2-(2,4-二甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-{3-{4-[2-(3,4-二甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-{3-{4-[2-(4-烯丙基-2-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；
1-[3-(3-苯基丙氧基)苯甲基-4-氯]苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖。
4.合成权利要求3所定义的通式(I)化合物的方法，包括以下步骤：
Figure FSA0000100671340000021
其中R1选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃、和NO2；
其中R2选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃、和NO2；
其中X代表：C，O，NR7，其中，R7为H，取代或未取代的C1～C3烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苄基；
n为：1或者2；
5.权利要求3所定义的通式(I)化合物作为2型钠-葡萄糖转运子抑制剂的应用。
6.权利要求3所定义的通式(I)化合物在制备糖尿病药物的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018127194A1 (zh) * 2017-01-09 2018-07-12 江苏天士力帝益药业有限公司 一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂
CN112047915A (zh) * 2019-06-05 2020-12-08 吉林惠升生物制药有限公司 C-糖苷类衍生物新的制备工艺

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099836A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
CN101503399A (zh) * 2008-02-04 2009-08-12 白鹭医药技术（上海）有限公司 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN101812043A (zh) * 2009-02-19 2010-08-25 上海恒瑞医药有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102134226A (zh) * 2010-01-26 2011-07-27 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN102159561A (zh) * 2008-09-19 2011-08-17 诺瓦提斯公司 糖苷衍生物及其用途
WO2012003811A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Zhejiang Beta Pharma Inc. C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
CN103450129A (zh) * 2004-03-16 2013-12-18 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099836A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
CN103450129A (zh) * 2004-03-16 2013-12-18 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
CN101503399A (zh) * 2008-02-04 2009-08-12 白鹭医药技术（上海）有限公司 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN102159561A (zh) * 2008-09-19 2011-08-17 诺瓦提斯公司 糖苷衍生物及其用途
CN101812043A (zh) * 2009-02-19 2010-08-25 上海恒瑞医药有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102134226A (zh) * 2010-01-26 2011-07-27 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
WO2012003811A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Zhejiang Beta Pharma Inc. C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018127194A1 (zh) * 2017-01-09 2018-07-12 江苏天士力帝益药业有限公司 一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂
CN108285439A (zh) * 2017-01-09 2018-07-17 江苏天士力帝益药业有限公司 一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂
CN108285439B (zh) * 2017-01-09 2023-05-02 江苏天士力帝益药业有限公司 一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂
CN112047915A (zh) * 2019-06-05 2020-12-08 吉林惠升生物制药有限公司 C-糖苷类衍生物新的制备工艺
CN112047915B (zh) * 2019-06-05 2023-02-17 北京惠之衡生物科技有限公司 C-糖苷类衍生物新的制备工艺

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