CN114605315A - 化合物的旋光异构体及其制备方法和应用 - Google Patents

化合物的旋光异构体及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114605315A
CN114605315A CN202210283415.9A CN202210283415A CN114605315A CN 114605315 A CN114605315 A CN 114605315A CN 202210283415 A CN202210283415 A CN 202210283415A CN 114605315 A CN114605315 A CN 114605315A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
tribromophenoxy
ethoxy
methoxy
propan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210283415.9A
Other languages
English (en)
Inventor
刘波
姚庆强
陈海蛟
曲志强
李元媛
汪海洋
张飞鹏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong First Medical University and Shandong Academy of Medical Sciences
Original Assignee
Shandong First Medical University and Shandong Academy of Medical Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong First Medical University and Shandong Academy of Medical Sciences filed Critical Shandong First Medical University and Shandong Academy of Medical Sciences
Priority to CN202210283415.9A priority Critical patent/CN114605315A/zh
Publication of CN114605315A publication Critical patent/CN114605315A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C07D303/23—Oxiranylmethyl ethers of compounds having one hydroxy group bound to a six-membered aromatic ring, the oxiranylmethyl radical not being further substituted, i.e.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种化合物1‑((3‑甲氧基‑4‑(2‑(4‑甲基哌啶‑1‑基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)‑3‑(2,4,6‑三溴苯氧基)丙‑2‑醇旋光异构体及其制备方法和应用。本发明提供了(R)‑1‑((3‑甲氧基‑4‑(2‑(4‑甲基哌啶‑1‑基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)‑3‑(2,4,6‑三溴苯氧基)丙‑2‑醇和(S)‑1‑((3‑甲氧基‑4‑(2‑(4‑甲基哌啶‑1‑基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)‑3‑(2,4,6‑三溴苯氧基)丙‑2‑醇及其制备方法，解决了现有技术中的合成方法只能制备消旋体，不能制备旋光异构体的问题。本发明的(R)‑1‑((3‑甲氧基‑4‑(2‑(4‑甲基哌啶‑1‑基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)‑3‑(2,4,6‑三溴苯氧基)丙‑2‑醇和(S)‑1‑((3‑甲氧基‑4‑(2‑(4‑甲基哌啶‑1‑基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)‑3‑(2,4,6‑三溴苯氧基)丙‑2‑醇对人卵巢癌(SKOV3)和人结肠癌(LOVO)细胞均具有良好的抑制作用。

Description

化合物的旋光异构体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种化合物1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇的旋光异构体及其制备方法和应用。
背景技术
1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇(CHJ04022)结构式：
Figure BDA0003559052150000011
专利CN113387873A公开了化合物1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇(CHJ04022)，并且公开了该化合物的抗癌用途。但是，该专利公开的1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇(CHJ04022)是消旋体，消旋体包含了两个对映异构体。对于某些药物，左旋跟右旋的旋光异构体，有可能表现出不同的药理活性，典型的药物比如沙利度胺。早在1954年，联邦德国合成了沙利度胺并广泛用于孕妇的止吐治疗。但是此后不断有短指崎形(海豹胎)婴儿出生，且直到1961年该药物被禁用时，已经有超过1万名“海豹胎”婴儿出生，随即，沙利度胺被禁用了40多年。沙利度胺的两个异构体，R型异构体具有镇静作用；S异构体具有强烈致畸作用。因此，对于消旋体，有必要研究其旋光异构体是否具有相同的药理活性或是否具有毒性，选择其中具有药理作用的化合物进行后期的药物研究。
专利CN113387873A公开了化合物1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇(CHJ04022)的其制备方法，该方法具体为目标化合物的合成，是将2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷(7-22)(1.0mmol)和化合物1-(3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-甲基甲胺(5-1)(1.2mmol)溶于异丙醇(15mL)，于氮气保护下，加入催化量的吡啶，加热回流6h，TLC检测原料消失。反应液用乙酸乙酯稀释，有机相依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗品用硅胶柱层析分离纯化(流动相：二氯甲烷-甲醇＝20:1)得目标化合物CHJ04022。该方法只能合成消旋体，并不能合成对映异构体。
Figure BDA0003559052150000021
目前尚未见有1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇旋光异构体的制备方法。
发明内容
本发明解决的技术问题是1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇旋光异构体的制备方法。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇旋光异构体，其特征在于；所述1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇旋光异构体为(R)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇和(S)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇。
本发明技术方案的第二方面是提供(R)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇和(S)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇的制备方法。
上述的(R)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇的制备方法，包括如下步骤：
Figure BDA0003559052150000022
上述的(S)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇的制备方法，包括如下步骤：
Figure BDA0003559052150000031
优选的，上述的(R)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇的制备方法，包括如下步骤：
1、(R)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成
Figure BDA0003559052150000032
(R)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成：在0℃下，将DMF溶解的2,4,6-三溴苯酚1.0mmol逐滴加入到NaH1.5 mmol的DMF溶液5ml中，0℃搅拌0.5小时之后，加入(R)-环氧乙烷-2-甲基-4-甲基苯磺酸1.1mmol，保持0℃，继续搅拌反应6小时，TLC检测原料消失。反应液用乙酸乙酯5ml稀释，有机相依次用水10ml，饱和食盐水5ml洗，无水硫酸钠1g干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗品用硅胶柱层析分离纯化(流动相：乙酸乙酯-石油醚＝20:1)得目标化合物(R)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷(白色固体，产率70％)。
2、CHJ04022R的合成
Figure BDA0003559052150000033
目标化合物CHJ04022R的合成，是将(R)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷1.0mmol和化合物11.2mmol溶于异丙醇15mL，于氮气保护下，加入催化量的吡啶0.1mmol，加热回流6小时，TLC检测原料消失。反应液用乙酸乙酯10ml稀释，有机相依次用水10ml，饱和食盐水5ml洗，无水硫酸钠1g干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗品用硅胶柱层析分离纯化(流动相：二氯甲烷-甲醇＝20:1)得目标化合物(无色油状物，产率85％)。
优选的，上述的(S)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1、(S)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成
Figure BDA0003559052150000041
(S)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成：在0℃下，将DMF溶解的2,4,6-三溴苯酚1.0mmol逐滴加入到NaH1.5 mmol的DMF溶液5ml中，0℃搅拌0.5小时之后，加入(S)-环氧乙烷-2-甲基-4-甲基苯磺酸1.1mmol，保持0℃继续搅拌反应6小时，TLC检测原料消失。反应液用乙酸乙酯5ml稀释，有机相依次用水10ml，饱和食盐水5ml洗，无水硫酸钠1g干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗品用硅胶柱层析分离纯化(流动相：乙酸乙酯-石油醚＝20:1)得目标化合物(S)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷(白色固体，产率70％)。
2、CHJ04022S的合成
Figure BDA0003559052150000042
目标化合物CHJ04022S的合成，是将(S)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷1.0mmol和化合物11.2mmol溶于异丙醇15mL，于氮气保护下，加入催化量的吡啶0.1mmol，加热回流6小时，TLC检测原料消失。反应液用乙酸乙酯10ml稀释，有机相依次用水10ml，饱和食盐水5ml洗，无水硫酸钠1g干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗品用硅胶柱层析分离纯化(流动相：二氯甲烷-甲醇＝20:1)得目标化合物(无色油状物，产率85％)。
本发明技术方案的另三方面是提供包含第一方面所述化合物的药物组合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.01g～10g，可以为0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.04g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等。
本发明任一化合物、其药学上可接受的盐，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01-1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
本发明技术方案的第四方面是提供包含第一方面所述化合物以及第三方面所述药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。所述癌症为卵巢癌或结肠癌。
有益技术效果：
(1)本发明提供了(R)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇和(S)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇及其制备方法，解决了现有技术中的合成方法只能制备消旋体，不能制备旋光异构体的问题。
(2)(R)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇和(S)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇的制备方法，原料易得，操作简单，需要的试剂均为常见的常见试剂，廉价且污染小。
(3)本发明的(R)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇和(S)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇对人卵巢癌(SKOV3)和人结肠癌(LOVO)细胞均具有良好的抑制作用。
附图说明
图1为(R)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇的氢谱图。
图2为(S)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇的氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明。
实施例1：(R)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇的合成
1、(R)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成
Figure BDA0003559052150000071
(R)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成：在0℃下，将DMF溶解的2,4,6-三溴苯酚(1.0mmol)逐滴加入到NaH(1.5mmol)的DMF溶液(5ml)中，0℃搅拌0.5小时之后，加入(R)-环氧乙烷-2-甲基-4-甲基苯磺酸(1.1mmol)，保持0℃，继续搅拌反应6小时，TLC检测原料消失。反应液用乙酸乙酯(5ml)稀释，有机相依次用水(10ml)，饱和食盐水(5ml)洗，无水硫酸钠(1g)干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗品用硅胶柱层析分离纯化(流动相：乙酸乙酯-石油醚＝20:1)得目标化合物(白色固体，产率70％)。
2、CHJ04022R的合成
Figure BDA0003559052150000072
目标化合物CHJ04022R的合成，是将(R)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷(1.0mmol)和化合物(1)(1.2mmol)溶于异丙醇(15mL)，于氮气保护下，加入催化量的吡啶(0.1mmol)，加热回流6小时，TLC检测原料消失。反应液用乙酸乙酯(10ml)稀释，有机相依次用水(10ml)，饱和食盐水(5ml)洗，无水硫酸钠(1g)干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗品用硅胶柱层析分离纯化(流动相：二氯甲烷-甲醇＝20:1)得目标化合物(无色油状物，产率85％)。(R)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇(CHJ04022R)：
无色油状物，产率90％，1H NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.64(s,2H),6.82(m,3H),4.26(m,3H),4.02(m,2H),3.83(s,3H),3.63(d,J＝12.80Hz,1H),3.51(d,J＝12.80Hz,1H),3.18(d,J＝11.20Hz,2H),3.01(t,J＝5.60Hz,2H),2.76(m,1H),2.64(dd,J＝12.80,4.40Hz,1H),2.37(m,2H),2.30(s,3H),1.70(d,J＝9.20Hz,2H),1.47(m,3H),0.95(d,J＝5.20Hz,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for C26H36Br3N2O4(M+H)+:677.0225.found:677.0256.
实施例2：(S)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇的合成
1、(S)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成
Figure BDA0003559052150000081
(S)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成：在0℃下，将DMF溶解的2,4,6-三溴苯酚(1.0mmol)逐滴加入到NaH(1.5mmol)的DMF溶液(5ml)中，0℃搅拌0.5小时之后，加入(S)-环氧乙烷-2-甲基-4-甲基苯磺酸(1.1mmol)，保持0℃继续搅拌反应6小时，TLC检测原料消失。反应液用乙酸乙酯(5ml)稀释，有机相依次用水(10ml)，饱和食盐水(5ml)洗，无水硫酸钠(1g)干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗品用硅胶柱层析分离纯化(流动相：乙酸乙酯-石油醚＝20:1)得目标化合物(白色固体，产率70％)。
2、CHJ04022S的合成
Figure BDA0003559052150000082
Figure BDA0003559052150000091
目标化合物CHJ04022S的合成，是将(S)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷(1.0mmol)和化合物(1)(1.2mmol)溶于异丙醇(15mL)，于氮气保护下，加入催化量的吡啶(0.01mmol)，加热回流6小时，TLC检测原料消失。反应液用乙酸乙酯(10ml)稀释，有机相依次用水(10ml)，饱和食盐水(5ml)洗，无水硫酸钠(1g)干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗品用硅胶柱层析分离纯化(流动相：二氯甲烷-甲醇＝20:1)得目标化合物(无色油状物，产率85％)。(S)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇(CHJ04022S)：
无色油状物，产率90％，1H NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.64(s,2H),6.82(m,3H),4.18(m,3H),4.03(m,2H),3.84(s,3H),3.61(d,J＝13.20Hz,1H),3.51(s,1H),3.03(d,J＝10.80Hz,2H),2.89(t,J＝6.00Hz,2H),2.74(m,1H),2.62(dd,J＝12.40,4.00Hz,1H),2.29(s,3H),2.18(m,2H),1.65(d,J＝10.80Hz,2H),1.38(m,3H),0.93(d,J＝6.00Hz,3H).HRMS(ESI):m/zcalcd for C26H36Br3N2O4(M+H)+:677.0225.found:677.0256.
本发明化合物的部分药理学试验及结果如下：
实施例1：本发明化合物对肿瘤细胞生长抑制活性实验
1、实验材料
将本发明的化合物用二甲基亚砜(DMSO，终浓度0.4％)溶解，用含15％胎牛血清RPMI-1640培养基配制成1mg/mL备用，在进行分组给药时，用该培养基进行倍数稀释至所需浓度。
实验试剂
Figure BDA0003559052150000092
细胞株：人卵巢癌(SKOV3)、人结肠癌(LOVO)细胞系，均购买于中国科学院细胞库，使用含15％胎牛血清的DMEM(High Glucose)培养基，置于37℃，5％的CO2培养箱内培养。
2、实验方法
2.1MTT实验原理及配制方法
MTT是一种具有氧化性的黄色染料，化学名为3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazoliumbromide[3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐。MTT法又叫MTT比色法，可检测细胞的存活和生长，方法简单，易于操作，常用于筛选具有细胞毒活性的物质。其检测基本原理为琥珀酸脱氢酶能够还原外源性MTT，使MTT被还原为不溶于水的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)，该结晶沉积于细胞中。琥珀酸脱氢酶存在于活细胞的线粒体中，死细胞中则无此酶。因而，该显色反应只能在活细胞中发生。然后将细胞中的蓝紫色结晶甲瓒用二甲基亚砜(DMSO)溶解，用酶标仪测定其吸光度，从而间接地反映活细胞的数量。在一定的细胞数范围内，形成的蓝紫色结晶甲瓒的量与活细胞数量成正相关。
MTT法具有高效、准确、简便、经济、重复性好等优点，已被广泛应用于抗肿瘤药物筛选、医学生物活性因子活性检测、细胞毒活性试验测定以及肿瘤放射敏感性的测定。
5mg/mL的MTT溶液配制：称取MTT粉末500.0mg，溶于温的100mL PBS中，用0.22μm孔径的微孔滤膜过滤除去细菌得滤液，小剂量分装于高压灭菌后的离心管中，置于-20℃下冷冻避光保存。
2.2细胞培养及实验方法
将保存有肿瘤细胞的冻存管从液氮中取出，迅速放入37℃恒温箱中，不停摇动，直到融化。用75％酒精擦拭冻存管盖边缘后，吸取细胞悬液转入10mL离心管中，补加5mL培养基。低速离心(25℃，3000r/min，5min)，弃上清，加培养基再重复离心清洗一次。加适量培养基稀释后，用吸管将细胞吹散制成悬液，转入培养瓶中，置于37℃、5％的CO2细胞培养箱中培养。次日更换培养液，置于37℃、5％的CO2细胞培养箱中继续培养。
人卵巢癌(SKOV3)、人结肠癌(LOVO)细胞均为贴壁细胞，根据肿瘤细胞生长速率，将处于对数生长期的贴壁肿瘤细胞洗涤，经0.25％的EDTA胰酶消化，调整细胞数为1×105/mL接种于96孔板内，每孔100μL，37℃下于CO2孵箱内培养，24h后给药。给药组加入不同浓度药物(CHJ系列化合物)，每个药物设置5个剂量组，分别为100、10、1、0.1、0.01μmol/L，每个浓度设三个复孔。设置空白对照、DMSO(0.8％)溶剂对照和顺铂阳性对照。于37℃，5％的CO2培养箱内培养48h后，用MTT法测定OD值，计算细胞抑制率。
2..3细胞IC50值的计算
人卵巢癌(SKOV3)、人结肠癌(LOVO)细胞培养48h后，终止，然后每个孔中加入10μL0.5％MTT溶液放置于CO2培养箱中，4h后，除去每个孔中的液体，再分别加入0.2mL的DMSO溶液，在摇床上低频充分振荡，使蓝紫色结晶的甲瓒充分溶解，置于酶标仪中，于490nm波长处记录OD值，计算不同浓度的三个平行孔的平均OD值，根据平均值计算不同浓度下的每一种受试药物的细胞抑制率以及IC50值。
抑制率(％)＝[1-供试品OD值/阴性对照组OD值]×100％
3、实验结果
Figure BDA0003559052150000111

Claims (10)

1.1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇旋光异构体，其特征在于：所述1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇旋光异构体为(R)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇和(S)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇。
2.权利要求1所述的(R)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇的制备方法，包括如下步骤：
Figure FDA0003559052140000011
3.权利要求1所述的(S)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇的制备方法，包括如下步骤：
Figure FDA0003559052140000012
4.根据权利要求2所述的(R)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1、(R)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成
Figure FDA0003559052140000013
(R)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成：在0℃下，将DMF溶解的2,4,6-三溴苯酚1.0mmol逐滴加入到NaH1.5 mmol的DMF溶液5ml中，0℃搅拌0.5小时之后，加入(R)-环氧乙烷-2-甲基-4-甲基苯磺酸1.1mmol，保持0℃，继续搅拌反应6小时，TLC检测原料消失。反应液用乙酸乙酯5ml稀释，有机相依次用水10ml，饱和食盐水5ml洗，无水硫酸钠1g干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗品用硅胶柱层析分离纯化得目标化合物(S)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷。
2、CHJ04022R的合成
Figure FDA0003559052140000021
目标化合物CHJ04022R的合成，是将(R)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷1.0mmol和化合物11.2mmol溶于异丙醇15mL，于氮气保护下，加入催化量的吡啶0.1mmol，加热回流6小时，TLC检测原料消失。反应液用乙酸乙酯10ml稀释，有机相依次用水10ml，饱和食盐水5ml洗，无水硫酸钠1g干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗品用硅胶柱层析分离纯化得目标化合物。
5.根据权利要求3所述的(S)-1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1、(S)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成
Figure FDA0003559052140000022
(S)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成：在0℃下，将DMF溶解的2,4,6-三溴苯酚1.0mmol逐滴加入到NaH1.5 mmol的DMF溶液5ml中，0℃搅拌0.5小时之后，加入(S)-环氧乙烷-2-甲基-4-甲基苯磺酸1.1mmol，保持0℃继续搅拌反应6小时，TLC检测原料消失。反应液用乙酸乙酯5ml稀释，有机相依次用水10ml，饱和食盐水5ml洗，无水硫酸钠1g干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗品用硅胶柱层析分离纯化得目标化合物(S)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷。
2、CHJ04022S的合成
Figure FDA0003559052140000023
Figure FDA0003559052140000031
目标化合物CHJ04022S的合成，是将(S)-2-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)环氧乙烷1.0mmol和化合物11.2mmol溶于异丙醇(15mL)，于氮气保护下，加入催化量的吡啶0.1mmol，加热回流6小时，TLC检测原料消失。反应液用乙酸乙酯10ml稀释，有机相依次用水10ml，饱和食盐水5ml洗，无水硫酸钠1g干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗品用硅胶柱层析分离纯化得目标化合物。
6.权利要求1所述的1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇旋光异构体在制备治疗癌症药物中的应用。
7.根据权利要求6的应用，其特征在于，所述癌症为卵巢癌或结肠癌。
8.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的1-((3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-(2,4,6-三溴苯氧基)丙-2-醇旋光异构体和药学上可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求8所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
10.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述癌症为卵巢癌或结肠癌。
CN202210283415.9A 2022-03-22 2022-03-22 化合物的旋光异构体及其制备方法和应用 Pending CN114605315A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210283415.9A CN114605315A (zh) 2022-03-22 2022-03-22 化合物的旋光异构体及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210283415.9A CN114605315A (zh) 2022-03-22 2022-03-22 化合物的旋光异构体及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114605315A true CN114605315A (zh) 2022-06-10

Family

ID=81864708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210283415.9A Pending CN114605315A (zh) 2022-03-22 2022-03-22 化合物的旋光异构体及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114605315A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022262350A1 (zh) * 2021-06-15 2022-12-22 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 取代二芳基类化合物其制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070111998A1 (en) * 2005-10-13 2007-05-17 Orchid Research Laboratories, Ltd. Novel heterocyclic compounds as pSTAT3/IL-6 inhibitors
WO2009060282A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Orchid Research Laboratories Limited Stilbene derivatives as pstat3/il-6 inhibitors
WO2009151569A2 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Combinatorx, Incorporated Beta adrenergic receptor agonists for the treatment of b-cell proliferative disorders
CN110256321A (zh) * 2019-06-12 2019-09-20 山东省医学科学院药物研究所（山东省抗衰老研究中心、山东省新技术制药研究所） (2r,3s,4s)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇的制备方法及其应用
CN113387872A (zh) * 2021-06-15 2021-09-14 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 化合物的制备方法及其应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070111998A1 (en) * 2005-10-13 2007-05-17 Orchid Research Laboratories, Ltd. Novel heterocyclic compounds as pSTAT3/IL-6 inhibitors
WO2009060282A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Orchid Research Laboratories Limited Stilbene derivatives as pstat3/il-6 inhibitors
WO2009151569A2 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Combinatorx, Incorporated Beta adrenergic receptor agonists for the treatment of b-cell proliferative disorders
CN110256321A (zh) * 2019-06-12 2019-09-20 山东省医学科学院药物研究所（山东省抗衰老研究中心、山东省新技术制药研究所） (2r,3s,4s)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇的制备方法及其应用
CN113387872A (zh) * 2021-06-15 2021-09-14 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 化合物的制备方法及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZHAO, YANCHUN; SU, LE; LI, KUNLUN; ZHAO, BAOXIANG: "Discovery of novel PC-PLC activity inhibitors", CHEMICAL BIOLOGY & DRUG DESIGN, vol. 95, no. 3, pages 380 - 387 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022262350A1 (zh) * 2021-06-15 2022-12-22 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 取代二芳基类化合物其制备方法和用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113387872B (zh) 化合物的制备方法及其应用
CN102134226B (zh) 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
US20060142374A1 (en) Crystal for oral solid drug and oral solid drug for dysuria treatment containing the same
CN101068533B (zh) 含有抗成核剂的药物组合物
RU2394038C2 (ru) Органические соединения
TWI718104B (zh) AHU-377結晶型游離酸、半鈣鹽、α-苯乙胺鹽及其製備方法和應用
CN103044395A (zh) 含有地氯雷他定结构的氨基酸类衍生物、其制备方法和用途
CN101735276A (zh) 水溶性磷酸单酯衍生物及其应用
CN114605315A (zh) 化合物的旋光异构体及其制备方法和应用
CN102146066A (zh) 一类含饱和六元环的c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
AU2002338726B2 (en) Pseudopolymorphic forms of carvedilol
CN105001195A (zh) R(+)-硫辛酸-l-赖氨酸盐的新晶型及其制备方法
JP4534039B2 (ja) 糖代謝促進剤並びに肥満及び糖尿病治療薬のスクリーニング方法
CN104530081B (zh) 雷帕霉素的氮杂环衍生物和用途
CN103864765B (zh) 含有五元杂环的苯并氮杂卓类衍生物、其制备方法和用途
CN113214209B (zh) 橙皮素与卡马西平共晶物及制备方法和其组合物与用途
CN104292211A (zh) 地氯雷他定类一氧化氮供体及其制备方法和用途
CN102702140B (zh) 一种水溶性紫杉醇化合物的制备方法及用途
US20080026061A1 (en) Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
CN113214208A (zh) 橙皮素与异烟酰胺共晶物及制备方法和其组合物与用途
CN104926804A (zh) 一类具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法和用途
US7649008B2 (en) Crystal of benzimidazole derivative and process for producing the same
CN103304556B (zh) 含有苯并吡喃的希夫碱类化合物、其制备方法和用途
CN101153028B (zh) 具有抗菌抗病毒活性的化合物
CN103880793B (zh) 含呋喃亚胺类化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination