CN107619396A - 一种泊沙康唑重要中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种泊沙康唑重要中间体的制备方法，合成路线如下：具体制备步骤如下：（1）将化合物III加入到非质子溶剂中，在缚酸剂的存在下，在0‑5℃滴加氯甲酸苄酯，20‑25℃下反应1h‑8h，结束反应后，向反应体系中加入1‑5倍量的纯化水，冰水浴析晶3‑5h，过滤、干燥，即得化合物II；（2）氮气保护下，将化合物II加入到甲苯或者乙二醇二甲醚中，然后依次加入缚酸剂，化合物IV，回流反应12h‑48h，反应结束后趁热过滤，在0‑10℃析晶1‑5h，过滤、干燥，即得中间体I。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种泊沙康唑重要中间体的制备方法。
背景技术
泊沙康唑(posaconazole)是2006年9月15日由美国FDA批准的一种广谱三唑类抗真菌药，用于难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染(如曲霉菌病、结核菌病和镰刀菌病等)，该药由美国Scher-ing-Plough公司研制上市，商品名为Noxafil。
泊沙康唑是一种新的化学分子实体，是第一个被FDA批准的用于预防由侵袭性曲霉菌引起病变的抗菌药物，属于高亲脂性第二代抗真菌药，与其他唑类抗菌药物相同，该药也是通过与羊毛甾醇14α-脱甲基酶(CYP51或Erg11p)活性部位的血红素辅助因子结合，抑制真菌麦角甾醇的生物合成，破坏细胞膜的形成和完整性而起到抗菌作用。泊沙康唑克服了第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低及耐药性等问题，其抗真菌的作用无论是在体内和体外都已经被证实具有广谱的活性，对念珠菌、各种曲霉菌及其他常见的和非常见的致病真菌均有较大活性。
本专利主要用于合成泊沙康唑重要中间体1-（（2S,3S）-2-（苄氧基）戊-3-基）-4-（4-（4-羟苯基）哌嗪-1基）苯基）-1H-三氮唑-5（4H）-酮的合成，用于进一步合成泊沙康唑。
发明内容
本发明的目的在于提供一种泊沙康唑重要中间体的制备方法。
本发明采用如下技术方案：
一种泊沙康唑重要中间体的制备方法，合成路线如下：
具体制备步骤如下：
（1）将化合物III加入到非质子溶剂中，在缚酸剂的存在下，0-5℃滴加氯甲酸苄酯，20-25℃下反应1h-8h，反应结束后，向反应体系中加入1-5倍体积的纯化水，冰水浴析晶3-5h，过滤、干燥，即得化合物II；
（2）氮气保护下，将化合物II加入到甲苯或者乙二醇二甲醚中，然后依次加入缚酸剂，化合物IV，回流反应12h-48h，反应结束后趁热过滤，在0-5℃析晶1-5h，过滤、干燥，即得中间体I。
进一步地，所述步骤（1）和步骤（2）中的缚酸剂为三乙胺、吡啶、DBU和碳酸钾中的至少一种。
优选地，所述步骤（1）中非质子溶剂为二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、甲苯、四氢呋喃、丙酮和苯中的至少一种。
优选地，所述步骤（1）中化合物III与氯甲酸苄酯的摩尔比为1:（0.95-1.2）。
优选地，所述步骤（2）中化合物II与化合物IV的摩尔比为1:（1-2）。
优选地，所述步骤（1）中缚酸剂为吡啶，化合物III和吡啶的摩尔比为1︰（1~1.1），所述步骤（2）中缚酸剂为三乙胺，化合物II和三乙胺的摩尔比为1︰（1.5~2）。
本发明以可以比较容易获得的市售1-（4-氨基苯基）-4-（4-羟基苯基）哌嗪和2-[(1S.2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛为起始物料经过2步生产操作步骤，得到泊沙康唑重要中间体。本发明方法更简单，易操作，提高了该反应的反应速率和产品收率，同时降低合成成本。
附图说明
图1是实施1和实施例2制得的化合物II的1H-NMR（DMSO-d6）图；
图2是实施例1和实施例2制得化合物I的1H-NMR（DMSO-d6）图。
具体实施方式
为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作出进一步的说明。
实施例1
一种泊沙康唑重要中间体的制备方法，过程如下：
化合物的合成：
12g（0.045mol）化合物加入到120mLDMF中，搅拌下加入3.8g(0.048mol)吡啶，降温至0-5℃，缓慢滴加9.1g（0.054mol）氯甲酸苄酯，加入完成后，升温20-25℃反应4h，将体系降温0-5℃，向反应液中加入360mL纯化水，冰水浴析晶3h，过滤，干燥得14.6g灰色固体，收率：84.5%，HPLC检测纯度：99.38%；1H-NMR见附图1。
化合物的合成：
氮气保护下，将5.4g(0.013mol)化合物加入到100ml乙二醇二甲醚中，搅拌下一次性加入5.5g（0.023mol）化合物，2.6g（0.026mol）三乙胺，升温至回流，分水反应24 - 48h，完成后，趁热过滤，滤液降温至0-5℃析晶3-5h，过滤，40-50℃鼓风干燥得1.6g白色固体，收率：22.5%，HPLC检测纯度98.63%；1H-NMR见附图2。
实施例2
一种泊沙康唑重要中间体的制备方法，过程如下：
化合物的合成：
12g（0.045mol）化合物加入到120mL 四氢呋喃中，搅拌下加入3.8g(0.048mol)吡啶，降温至0-5℃，缓慢滴加7.6g（0.045mol）氯甲酸苄酯，加入完成后，升温20-25℃反应4h，将体系降温0-5℃，向反应液中加入600mL纯化水，冰水浴析晶3h，过滤，干燥得14.4g灰色固体，收率：82.9%，HPLC检测纯度99.01%；1H-NMR见附图1。
化合物的合成：
氮气保护下，将 5.4g（0.013mol）化合物加入到100mL甲苯中，搅拌下一次性加入5.5g化合物（0.023mol），2.6g（0.026mol）三乙胺，2.5g4Å分子筛，升温至回流反应24 -48h，完成后，趁热过滤，滤液降温至0-5℃析晶3-5h，过滤，40-50℃鼓风干燥得1.5g白色固体，收率：21.2%，HPLC检测纯度98.14%；1H-NMR见附图2。
最后所应说明的是：上述实施例仅用于说明而非限制本发明的技术方案，任何对本发明进行的等同替换及不脱离本发明精神和范围的修改或局部替换，其均应涵盖在本发明权利要求保护的范围之内。
Claims (6)
1.一种泊沙康唑重要中间体的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
具体制备步骤如下：
（1）将化合物III加入到非质子溶剂中，在缚酸剂的存在下，0-5℃滴加氯甲酸苄酯，20-25℃下反应1h-8h，反应结束后，向反应体系中加入1-5倍体积的纯化水，冰水浴析晶3-5h，过滤、干燥，即得化合物II；
（2）氮气保护下，将化合物II加入到甲苯或者乙二醇二甲醚中，然后依次加入缚酸剂，化合物IV，回流反应12h-48h，反应结束后趁热过滤，在0-5℃析晶1-5h，过滤、干燥，即得中间体I。
2.根据权利要求1所述泊沙康唑重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）和步骤（2）中的缚酸剂为三乙胺、吡啶、DBU和碳酸钾中的至少一种。
3.根据权利要求1所述泊沙康唑重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中非质子溶剂为二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、甲苯、四氢呋喃、丙酮和苯中的至少一种。
4.根据权利要求1所述泊沙康唑重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物III与氯甲酸苄酯的摩尔比为1:（0.95-1.2）。
5.根据权利要求1所述泊沙康唑重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中化合物II与化合物IV的摩尔比为1:（1-2）。
6.根据权利要求2所述泊沙康唑重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中缚酸剂为吡啶，化合物III和吡啶的摩尔比为1︰（1~1.1），所述步骤（2）中缚酸剂为三乙胺，化合物II和三乙胺的摩尔比为1︰（1.5~2）。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109796446A (zh) * | 2019-04-02 | 2019-05-24 | 博瑞生物医药泰兴市有限公司 | 高纯度泊沙康唑的制备方法 |
| CN109912461A (zh) * | 2019-04-02 | 2019-06-21 | 博瑞生物医药泰兴市有限公司 | 一种制备泊沙康唑的中间体 |
| CN112679445A (zh) * | 2021-01-21 | 2021-04-20 | 成都圣诺生物制药有限公司 | 一种泊沙康唑中间体的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996033178A1 (en) * | 1995-04-19 | 1996-10-24 | Schering Corporation | Process for the preparation of triazolones |
| WO2013042138A2 (en) * | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of triazole antifungal drug, its intermediates and polymorphs thereof |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996033178A1 (en) * | 1995-04-19 | 1996-10-24 | Schering Corporation | Process for the preparation of triazolones |
| WO2013042138A2 (en) * | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of triazole antifungal drug, its intermediates and polymorphs thereof |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109796446A (zh) * | 2019-04-02 | 2019-05-24 | 博瑞生物医药泰兴市有限公司 | 高纯度泊沙康唑的制备方法 |
| CN109912461A (zh) * | 2019-04-02 | 2019-06-21 | 博瑞生物医药泰兴市有限公司 | 一种制备泊沙康唑的中间体 |
| CN112679445A (zh) * | 2021-01-21 | 2021-04-20 | 成都圣诺生物制药有限公司 | 一种泊沙康唑中间体的制备方法 |
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