HUP0202704A2 - Érképződésgátló hatású szubsztituált piridin- és piridazinszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk - Google Patents
Érképződésgátló hatású szubsztituált piridin- és piridazinszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0202704A2 HUP0202704A2 HU0202704A HUP0202704A HUP0202704A2 HU P0202704 A2 HUP0202704 A2 HU P0202704A2 HU 0202704 A HU0202704 A HU 0202704A HU P0202704 A HUP0202704 A HU P0202704A HU P0202704 A2 HUP0202704 A2 HU P0202704A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- substituted
- optionally substituted
- alkyl
- amino
- Prior art date
Links
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 title abstract description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 73
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 241
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 218
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 84
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 78
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 78
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract description 25
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical class 0.000 claims description 130
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 91
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 53
- -1 unsaturated heterocyclic ester Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 41
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 33
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 14
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 14
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010064000 Lichenoid keratosis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims 3
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims 3
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 85
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 50
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 30
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 23
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 13
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 13
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- KXDJPLSALUSYNT-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-c]pyridazine Chemical compound N1=CC=C2OC=CC2=N1 KXDJPLSALUSYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000309464 bull Species 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000005751 4-halopyridines Chemical class 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- FAYAYUOZWYJNBD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2N=CSC2=C1 FAYAYUOZWYJNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridine-4-thione Chemical compound SC1=CC=NC=C1 FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEWZOBYWGWKNCK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2CCCC2=C1 LEWZOBYWGWKNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JADVVTZXHQUFLS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloropyridazine Chemical class ClC1=CC=NN=C1Cl JADVVTZXHQUFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chloroanilino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxymethyl]-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(COC=2C=3OC=CC=3C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)=NN=2)=C1 QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HIHKYDVSWLFRAY-UHFFFAOYSA-N thiophene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1C(O)=O HIHKYDVSWLFRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXAHDPKQOFASEB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromoisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CN=C(Br)C2=C1 KXAHDPKQOFASEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 3-furoic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LMSFFEULKIPPOK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloroanilino)-n-methyl-7-[[2-(methylcarbamoyl)pyridin-4-yl]methoxy]furo[2,3-d]pyridazine-2-carboxamide Chemical compound N1=NC(OCC=2C=C(N=CC=2)C(=O)NC)=C2OC(C(=O)NC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 LMSFFEULKIPPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 229910005390 FeSO4-7H2O Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910005444 FeSO4—7H2O Inorganic materials 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 2
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- FXJUUMGKLWHCNZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl furan-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=COC=1C(=O)OC FXJUUMGKLWHCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGDDISBFSPJVPK-UHFFFAOYSA-N dimethyl thiophene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CSC=1C(=O)OC CGDDISBFSPJVPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- DNXDYHALMANNEJ-UHFFFAOYSA-N furan-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=COC=1C(O)=O DNXDYHALMANNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- NSSXUVVBLSMKOR-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyridazine-4,7-dione Chemical compound O=C1N=NC(=O)C2=C1C=CS2 NSSXUVVBLSMKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 230000006711 vascular endothelial growth factor production Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-DIHCEYMBSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoic acid Chemical compound OCC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-DIHCEYMBSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N (4e)-4-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-2-methyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\1C(=O)OC(C)=N/1 NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2,2-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)(Cl)Cl BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUJWPHOPHHZLR-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2-fluoroethane Chemical compound FCC(Cl)(Cl)Cl ZXUJWPHOPHHZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXDSEHLVLUASEI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromoisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=NC(Br)=CC2=C1 JXDSEHLVLUASEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCNAEMHGMYADO-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorophthalazine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NN=C(Cl)C2=C1 ODCNAEMHGMYADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKTPUTARUKSCDG-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=NNC=1C(O)=O IKTPUTARUKSCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJMADHMYUJFMQE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCCC2=C1 YJMADHMYUJFMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- SCXDAPVNPLDQCS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromofuro[3,2-c]pyridazine Chemical compound BrC1=NN=C2C=COC2=C1Br SCXDAPVNPLDQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=CN=N1 IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGRHBBRSAFPBIN-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1F MGRHBBRSAFPBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJPPGNTCRNQQC-UHFFFAOYSA-N 3-phosphoglyceric acid Chemical compound OC(=O)C(O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYFCYSNQMVWKS-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichlorothieno[2,3-d]pyridazine Chemical compound ClC1=NN=C(Cl)C2=C1C=CS2 YGYFCYSNQMVWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOYLOITOIOTSO-UHFFFAOYSA-N 4-(5-bromo-2,3-dihydroindol-1-yl)-7-(pyridin-4-ylmethoxy)furo[2,3-d]pyridazine Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CC=C2N1C(C=1C=COC=11)=NN=C1OCC1=CC=NC=C1 AHOYLOITOIOTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAVPRMAZRUIWCB-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(CO)=CC=N1 AAVPRMAZRUIWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALMCKMCDCIQVFL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chloroanilino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxymethyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC(COC=2C=3OC=CC=3C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)=NN=2)=C1 ALMCKMCDCIQVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFJYSFZNZCNDQQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-methoxyanilino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxymethyl]-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(COC=2C=3OC=CC=3C(NC=3C=CC(OC)=CC=3)=NN=2)=C1 UFJYSFZNZCNDQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXWYEZKAMSFKC-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-methoxyanilino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxymethyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(C=1C=COC=11)=NN=C1OCC1=CC=NC(C(N)=O)=C1 LDXWYEZKAMSFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1 BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMNPAUTCMBOMO-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1 PVMNPAUTCMBOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QGNQEODJYRGEJX-UHFFFAOYSA-N 4h-isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)CC2=C1 QGNQEODJYRGEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEDCHCLHHGGYBT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NCCC2=C1 QEDCHCLHHGGYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STTMIRCMVCOBQB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(4-chlorophenyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=NN=C(Cl)C2=C1C=CS2 STTMIRCMVCOBQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLLFCYGJBLBQS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyridazin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NN=C(Cl)C2=C1C=CO2 WSLLFCYGJBLBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDYKOEGXSOYACK-UHFFFAOYSA-N 7-n-(1,3-benzothiazol-6-yl)-4-n-(4-chlorophenyl)thieno[2,3-d]pyridazine-4,7-diamine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C=1C=CSC=11)=NN=C1NC1=CC=C(N=CS2)C2=C1 JDYKOEGXSOYACK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091016585 CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RDOFJDLLWVCMRU-UHFFFAOYSA-N Diisobutyl adipate Chemical compound CC(C)COC(=O)CCCCC(=O)OCC(C)C RDOFJDLLWVCMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008055 Heparan Sulfate Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 229930186657 Lat Natural products 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101100172748 Mus musculus Ethe1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000808007 Mus musculus Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXFOXFJUNFFYMO-BYPYZUCNSA-N N-alpha-acetyl-L-asparagine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O HXFOXFJUNFFYMO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical class C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000852966 Rattus norvegicus Interleukin-1 receptor-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010038903 Retinal vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000054 Syndecan-2 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical class C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000648 angioblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical class C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXSFGMATQMURKO-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol;propan-2-one Chemical compound OC.ClCCl.CC(C)=O PXSFGMATQMURKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940031769 diisobutyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 229940031569 diisopropyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNMTVMWFISHPEV-AATRIKPKSA-N dipropan-2-yl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C\C(=O)OC(C)C FNMTVMWFISHPEV-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl decanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC(C)C XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Chemical class C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRPKBUFXAKDKI-UHFFFAOYSA-N ethyl pyridine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=NC=C1 MCRPKBUFXAKDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- UFGSVJMWQZYRDS-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)isoquinolin-1-amine Chemical compound C=1N=C(NC=2C=C3CCCC3=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 UFGSVJMWQZYRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGUVJPFBEGGUHL-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-4-pyridin-4-ylsulfanylisoquinolin-1-amine Chemical compound C1=C2CCCC2=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NC=C1SC1=CC=NC=C1 OGUVJPFBEGGUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHEQDWPWNIMUQE-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluoro-4-methylphenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)isoquinolin-1-amine Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NC=C1CC1=CC=NC=C1 GHEQDWPWNIMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFVKSVPVYDYCCD-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)isoquinolin-1-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NC=C1CC1=CC=NC=C1 DFVKSVPVYDYCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIDIJDSQKHOKKS-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-pyridin-4-ylsulfanylisoquinolin-1-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NC=C1SC1=CC=NC=C1 DIDIJDSQKHOKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKGXNXPBVLPLEC-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-7-(pyridin-4-ylmethoxy)furo[2,3-d]pyridazin-4-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C=1C=COC=11)=NN=C1OCC1=CC=NC=C1 GKGXNXPBVLPLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUNQMTGPMLPMCP-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-7-(pyridin-4-ylmethoxy)thieno[2,3-d]pyridazin-4-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C=1C=CSC=11)=NN=C1OCC1=CC=NC=C1 KUNQMTGPMLPMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVLAFRCLNCDGNF-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-7-(pyridin-4-ylmethoxy)furo[2,3-d]pyridazin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(C=1C=COC=11)=NN=C1OCC1=CC=NC=C1 RVLAFRCLNCDGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNRMXOPCEVMSCQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-pyridin-4-ylsulfanylisoquinolin-1-yl)-1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound C=1C=C2N=CSC2=CC=1NC(C1=CC=CC=C11)=NC=C1SC1=CC=NC=C1 VNRMXOPCEVMSCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRQCAHBDKPEKP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(pyridin-4-ylmethyl)isoquinolin-1-yl]-1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound C=1N=C(NC=2C=C3SC=NC3=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 PXRQCAHBDKPEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N n-chloroaniline Chemical compound ClNC1=CC=CC=C1 KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N phosphonotyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- BECCJFVVNMJZMR-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyridazine Chemical compound N1=NC=C2SC=CC2=C1 BECCJFVVNMJZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, valamintezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik; az (I) általánosképletű szubsztituált piridin- és piridazinszármazékok kedvezőérképződést (angiogenézis) gátló hatással rendelkeznek, ígyeredményesen alkalmazhatók olyan állapotok és betegségek kezelésére,ahol abnormális angiogenézis vagy hiperpermeabilitási folyamatoklépnek fel. Az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentéseigen sokféle, így például R1 és R2 együttes jelentése két T2 és egy T3csoportot tartalmazó híd, amely híd a gyűrűvel együtt, amelyhezkapcsolódik, (T-1), (T-2) vagy (T-3) általános képletű biciklusosgyűrűs rendszert képez, G1 jelentése igen sokféle, például N(R6)2; -NR3COR6; halogénatom, alkil-, cikloalkil-, adott esetben szubsztituáltalkilcsoport, cikloalkenilcsoport, stb., R3 jelentése H vagyalkilcsoport; R6 jelentése például hidrogénatom, alkilcsoport,cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, R4jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy alkilcsoport; p értéke 0, 1vagy 2; X jelentése O, S vagy NR3; Y jelentése szénláncúalkiléncsoport; -CH2-O-; -CH2-S- vagy -CH2-NH-csoport; Z jelentése CR4vagy N; q értéke 0, 1 vagy 2; G3 jelentése egy- vagy kétértékűcsoport, például alkilcsoport, -NR3COR6 vagy -OR6; az oltalmi körbőltöbb megkötéssel számos vegyület ki van zárva. Ó
Description
ΡΟΖ 02704
Érképződésgátló hatású szubsztituált piridin- és piridazin-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények e-'> KÖZZtTÉTCLlfhWí
A találmány tárgyát kis molekulájú heterociklusos vegyületek képezik, közelebbről a találmány tárgyát szubsztituált piridin- és piridazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik, amelyek érképződést (angiogenezist) gátló hatásúak.
Az érképződés a belhámsejt prekurzorokból vagy angioblasztokból kiinduló új véredények képződését jelenti. Az embrió esetében az első ér szerkezetek vaszkulogenezis révén keletkeznek. Az angiogenézis a már meglévő vérerekből új kapillárisok kifejlődését jelenti, ez képezi azon elsődleges mechanizmust, amely révén a szervek, mint az agy és a vese érhálózattal vannak ellátva. A vaszkulogenézis kifejezést az embrióknál jelentkező fejlődésre korlátozzuk, az angiogenézis felnőtteknél is jelentkezik, így például terhesség alatt, a női ciklus során vagy a sebgyógyulásnál.
Az angiogenézisnél és a vaszkulogenézisnél egyaránt fő szabályozóként mind az embrionális fejlődésnél, mind pedig némely angiogenézistől függő betegségnél a vaszkuláris belhámsejt növekedési faktort tekintjük (VEGF; amit vaszkuláris permeabilitás faktorként is (VPF) neveznek). A VEGF a mitogének izoform családjából áll, ami az mRNS felszakadása révén képződik, és homodimer alakban jelenik meg. A VEGF KDR receptor nagy mértékben specifikus az ér belhámsejtekre nézve [lásd a vonatkozó közleményeket: Farrara és munkatársai: Endocr. Rév., 13, 18 (1992); Neufield és munkatársai: FASEB J., 13, 9 (1999)].
A VEGF expresszálását hipoxia váltja ki [Schweiki és munkatársai, Nature, 359, 843 (1992)]. Hasonlóképpen VEGF expresszálást idéznek elő különböző citokinek és növekedési faktorok, mint az interleukin-1,
Aktaszámunk: 96633-1 174F-TF/KmO
- 2 interleukin-6, az epidermális növekedési faktor, valamint az a és β transzformáló növekedési faktor.
Beszámoltak arról, hogy a VEGF és a VEGF család tagjai az alábbi három transzmembrán receptor tirozin kináz közül egyikhez vagy többhöz kötődnek [Mustonen és munkatársai, J. Cell. Bioi., 129, 895 (1995)], a transzmembrán receptor tirozin kinázok közül figyelembe jön a VEGF receptor-1 (ezt fit-1-ként is ismerik, fms-szerű tirozin kináz-1; a VEGFR-2 (KDR receptort tartalmazó kináz dómén, a KDR egér analóg, amit embrió máj kináz-l-ként is ismernek (flk-1)); továbbá a VEGFR-3 (amit flt-4-ként is ismernek). A KDR-ről és az flt-1-ről ismeretes az, hogy egymástól eltérő szignál átviteli tulajdonságokkal rendelkeznek [ Waltenberger és munkatársai, J. Bioi. Chem., 269, 26988 (1994); Park és munkatársai, Oncogene, 10, 135 (1995)]. Eszerint az intakt sejtekben a KDR ligandumtól függő erélyes tirozin foszforilezésen megy keresztül, ezzel szemben az flt-1 gyengébb választ mutat. Eszerint a KDR-hez történő kötődés döntő követelmény a VEGF által médiáit biológiai válaszok teljes spektrumának elindításánál.
In vivo körülmények között a VEGF központi szerepet játszik a vaszkulogenézisben, ezen kívül angiogenézist és a vérerek permeabilitásának fokozódását indítja el. A szabályozatlanná váló VEGF expresszálás nagy mértékben hozzájárul számos betegség kifejlődéséhez, amelyekre jellemzők az abnormális angiogenézis és/vagy a hiperpermeabilitási folyamatok. Ezért a VEGF által médiáit jelátvitel szabályozásával eredményesen befolyásolhatók az abnormális angiogenézis és/vagy a hiperpermeabilitási folyamatok.
Úgy tekintik, hogy a mintegy 1-2 mm-nél nagyobb méretű daganatok növekedéséhez abszolút előfeltételt képez az angiogenézis. Az ennél kisebb méretű daganatokhoz az oxigén és a tápanyag diffúzió útján jut el.
- 3 Azonban minden daganat esetében, amikor az elér egy bizonyos méretet, a növekedés folytatásához elengedhetetlen az angiogenézis. A daganat hipoxiás régiójában lévő daganatos sejtek a VEGF termelés stimulálásával válaszolnak, ami a nyugalomban lévő belhámsejteket aktiválja, és stimulálja az új vérerek képződését [Schweiki és munkatársai: Proc. Nat'l. Acad. Sci., 92, 768 (1995)]. Ezen túlmenően azon tumor régiókban, ahol nincs angiogenézis, a VEGF termelés a ras jelátviteli útvonalon történik [Grugel és munkatársai: J. Bioi. Chem., 270, 25915 (1995); Rak és munkatársai: Cancer Res., 55, 4575 (1995)] . Az in situ hibridázióra vonatkozó tanulmányok azt mutatták, hogy a VEGF mRNS nagy mértékben felfokozott működést fejt ki igen sokféle humán tumor esetében, így például a tüdő daganatoknál ([Mattern és munkatársai: Br. J.Cancer., 73, 931 (1996)], a tiroid daganatoknál [Viglietto és munkatársai: Oncogene, 11, 1569 (1995)], a melldaganatoknál [Brown és munkatársai: Human Pathol., 26, 86 (1995)], a gasztrointesztinális traktusban fellépő daganatoknál [Brown és munkatársai: Cancer Res., 53, 4727 (1993); Suzuki és munkatársai, Cancer Res., 56, 3004 (1996)], a vese és húgyhólyag daganatoknál [Brown és munkatársai: Am. J. Pathol., 1431, 1255 (1993)], a petefészek karcinomáknál [Olson és munkatársai, Cancer Res., 54, 1255 (1994)] és a nyaki karcinomáknál [Guidi és munkatársai, J. Nat'l Cancer Inst., 87, 12137 (1995)], mint az angioszarkómánál [Hashimoto és munkatársai: Lab. Invest., 73, 859 (1995)]; továbbá különböző agy tumoroknál [Plate és munkatársai: Nature, 359, 845 (1992); Phillips és munkatársai: Int. J. Oncol., 2, 913 (1993); Berkman és munkatársai: J. Clin. Invest., 91, 153 (1993)]. A KDR-vel szembeni monoklonális antitesteket neutralizálva eredményesen gátolni lehetett a daganatok angiogenézisét [Kim és munkatársai:
- 4 Nature, 362, 841 (1993); Rockwell és munkatársai: Mol. Cell. Differ., 3, 315 (1995)] .
A VEGF túlzott mértékű expresszálása például az extrém hipoxia körülményei között intraokuláris angiogenézishez vezethet, aminek következtében a vérerek túlzott mértékű szaporodása lép fel, adott esetben vaksághoz vezetve. Számos retinopátia esetében az események ezen kaszkádja figyelhető meg, így például a diabetikus eredetű recehártya bántalomnál, az iskémiás eredetű retina ér elzáródásnál, a koraszülöttek recehártya bántalmánál [Aiello és munkatársai: New Engl. J. med., 331, 1480 (1994); Peer és munkatársai: Lab. Invest. 72, 638 (1995)], a korral járó makula degenerációnál (AMD; lásd: Lopez és munkatársai, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 37, 855 (1996)].
A reumás ízületi gyulladásnál (RA), a vaszkuláris pannus benövése esetén e jelenséget az angiogén faktorok termelése mediálhatja. Az immunoreaktív VEGF szintje magasnak mutatkozik az RA betegek ízületi nedveiben, ugyanakkor a VEGF szintek alacsonyak azon betegek ízületi nedveiben, akiknél a degeneratív ízületi betegség egyéb formái jelentkeznek (Koch és munkatársai: J. Immunoi., 152, 4149 (1994)] . Az AGM-170 jelzésű angiogenézis inhibitor gátolja az új ér képződést az ízületben a patkányoknál a kollagénnel előidézett ízületi gyulladás modellnél [Peacock és munkatársai: I. Exper. Med., 175, 1135 (1992)].
Fokozott VEGF expresszálás volt megfigyelhető a pszoriázisos bőrben is, valamint a felhám alatti hólyagképződéssel járó hólyagos rendellenességeknél, mint a hólyagos pemphigusnál, a különböző bőrpirrosságoknál, a sömörszerű dermatitisznél [Brown és munkatársai: J. Invest. Dermatol., 104, 744 (1995)] .
Minthogy a KDR jelátvitel gátlása a VEGF által médiáit angiogenézist és permeabilitást is egyidejűleg gátolja, a KDR inhibitorok
- 5 eredményesen alkalmazhatók olyan betegségek kezelésére, amelyekre jellemző az abnormális angiogenézis és/vagy hiperpermeabilitási folyamat, ideértve a fentiekben felsorolt betegségeket.
A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű ftalizin származékokat és egyéb kondenzált piridazin-vegyületeket mutatnak be példaként a WO 9835958 számú (Novartis) nemzetközi közrebocsátási iratban, az 5 849 741, 3 753 988, 3 478 028 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, valamint a JP 03106875 számú japán szabadalmi leírásban. Ftalazin-származékokat ismertetnek egyéb szakirodalmi közlemények is, így például El-Feky, S. A., Bayoumy, B.E., és Abd El-Sami, Z.K., Egypt. J. Chem. 33(2), 189-197 (1990); Duhault J., Gonnard, P. és Fenard, S., Bull. Soc. Chim. Bioi., 49(2), 177-190 (1967); és Holava, Η. M. és Jr. Partyka, R.A., J. Med. Chem., 12, 555-556 (1969). A találmány szerinti vegyületek eltérnek a fenti közleményekben bemutatott vegyületektől, ezen túlmenően egyedül a Novartis közleményében történik említés angiogenézist gátló hatású vegyületekről.
Mint a fentiekben már említettük, azok a vegyületek, amelyek gátolják az angiogenézist, eredményesen alkalmazhatók különböző betegségek és állapotok kezelésére, ezért ezen vegyületek kedvezőek. Ilyen vegyületek képezik a találmány tárgyát.
Összefoglalás
A találmány legtágabb értelemben három vegyületcsoportra, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sóira és prekurzorjaira vonatkozik, ahol mindegyik csoport átfedi a másik csoportot. A három vegyületcsoportot azonos általános képlettel írhatjuk le, azonban a szubsztituensek jelentése az egyes csoportokban egymástól némileg eltérő. így a kémiai csoportok egymástól eltérőek, azonban az oltalmi körök egymást fedik.
- 6 Az első vegyületcsoport az (I) általános képlettel írható le, ahol a képletben
Rl és R2 együttes jelentése két T2 és egy T3 csoportot tartalmazó híd, amely híd a gyűrűvel együtt, amelyhez kapcsolódik, (T-l), (T-2) vagy (T-3) általános képletű biciklusos gyűrűs rendszert képez, ahol a képletekben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG1 és
T3 jelentése S, O, CR4G\ C(R4)2 vagy NR3.
A fenti képletekben G1 jelentése egymástól függetlenül N(R6)2; -NR3COR6; halogénatom, alkil-, cikloalkil-, rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú cikloalkenilcsoport, halogénnel szubsztituált alkilcsoport, aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport; hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoport; karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport; fenil(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport; halogénnel szubsztituált alkilaminocsoport, aminocsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport; N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, cianocsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, karboxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, (rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, -OR6; -SR6;
- 7 -S(O)R6; -S(O)2R6, halogénezett rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénezett rövid szénláncú alkiltiocsoport, halogénezett rövid szénláncú alkilszulfonil-csoport; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; amidinocsoport, guanidinocsoport, szulfocsoport, -B(OH)2; adott esetben szubsztituált arilcsoport; adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport; adott esetben szubsztituált telített heterociklilcsoport; adott esetben szubsztituált telített heterociklilalkil-csoport; adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilcsoport; adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilalkil-csoport; -OCO2R3; adott esetben szubsztituált heteroarilalkil-csoport; adott esetben szubsztituált heteroariloxi-csoport; -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroaril)-csoport; adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-csoport; -S(O)P-(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil)-csoport; -CHO, -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; vagy -NR3CON(R6)2.
Az R3 csoport jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált aril-(rövid szénláncú alkil)-csoport; (rövid szénláncú alkil)-N(R3)2; vagy rövid szénláncú alkil-OH csoport.
Az (I) általános képletben R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
p értéke 0, 1 vagy 2;
X jelentése O, S vagy NR3.
Az Y kapcsoló csoport jelentése rövid szénláncú alkiléncsoport; -CH2-0-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -O-; -S-; -NH-; -0-CH2-, -S(O)-,
-S(O)2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2, -(CR42)n-S(O)p-(5-tagú heteroaril)-(CR42)s-; vagy -(CR4 2)n-C(G2)(R4)
- 8 -(CR42)s-csoport. A két utolsó csoportban n és s értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2. G2 jelentése -CN, -CO2R3, -CON(R6)2 vagy -CH2N(R6)2.
Z jelentése CR4 vagy N.
Az A, B, D, E és L tagokból álló gyűrűn a G3 szubsztituensek lehetséges számát q jelöli, ennek értéke 0, 1 vagy 2.
G3 jelentése egy- vagy kétértékű csoport az alábbiak közül választva: rövid szénláncú alkilcsoport; -NR3COR6; karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; rövid szénláncú alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -NO2; -CN; adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport; adott esetben szubsztituált telített heterociklilcsoport, adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilalkilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroariloxicsoport; -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroaril)-csoport; adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-csoport; -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil)-csoport; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; vagy kétértékű T2=T2-T3 képletű hídszerkezet, amelyben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG3'; és T3 jelentése S, 0, CR4G3, (C(R4)2 vagy NR3; ahol G3' jelentése bármely fentiekben G3 jelentéseként megadott egyértékü csoport, és a véghelyzetben lévő T2 L-hez kötődik, T3 D-hez kötődik, így 5-tagú kondenzált gyűrűt képezve.
Az (I) általános képletben a bal oldalon A és D jelentése egymástól függetlenül N vagy CH; B és E jelentése egymástól függetlenül N vagy CH; továbbá L jelentése N vagy CH; azzal a feltétellel, hogy a) az A, B, D, E és L tagokból álló gyűrűben a nitrogénatomok ossz száma 0, 1,
- 9 2 vagy 3; és b) amennyiben L jelentése CH és a G3 szubsztituensek közül bármelyik jelentése egyértékű csoport, úgy A és D közül legalább az egyik nitrogénatomot jelent; és c) amennyiben L jelentése CH és az egyik G3 szubsztituens jelentése t2=t2_t3 képletü kétértékű hídszerkezet, úgy A, B, D és E jelentése szintén CH-csoport.
J jelentése arilcsoport, piridilcsoport vagy cikloalkilcsoport.
q' index jelöli J gyűrűn lévő G4 szubsztituensek számát, q' értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5.
A J gyűrűn elhelyezkedő G4 szubsztituensek egyértékű vagy kétértékű csoportot képezhetnek, G4 szubsztituensként jelen lehet: -N(R6)2; -NR3COR6; halogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú cikloalkenilcsoport, halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, halogénatommal szubsztituált alkilaminocsoport, aminocsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, cianocsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, karboxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált alkil-aminocso- 10 port, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6; halogénezett rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénezett rövid szénláncú alkiltiocsoport, halogénezett rövid szénláncú alkilszulfonil-csoport; -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -CH2OR3; -NO2; -CN; amidinocsoport, guanidinocsoport, szulfocsoport, -B(OH)2, adott esetben szubsztituált arilcsoport; adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport; adott esetben szubsztituált telített heterociklilcsoport; adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilcsoport; -OCO2R; adott esetben szubsztituált heteroarilalkil-csoport; adott esetben szubsztituált heteroariloxi-csoport; -S(O)p(adott esetben szubsztituált heteroaril)-csoport; adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-csoport; -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil)-csoport; -CHO, -OCON(R6)2, -NR3CO2R6, -NR3CON(R6)2 vagy kondenzált gyűrűt képző kétértékű hidak, amelyek a J gyűrű szomszédos helyzeteihez kapcsolódnak, amely hidak képezhetnek
a) (T-4) általános képletű csoportot, amelyben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG4 ; T3 jelentése S, O, CR4G4', C(R4)2 vagy NR3, ahol
G4 jelentése fentiekben G4-re megadott bármely egyértékű csoport, ahol a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T2 és T3 atomokon keresztül történik;
b) (T-5) általános képletű csoportot, amelyben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG4; ahol
G4 jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bármely egyértékű csoport,
- 11 azzal a feltétellel, hogy a hídképző T2 atomok közül legfeljebb kettő képezhet nitrogénatomot, és a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T2 atomokon keresztül történik, vagy
c) (T-6), (T-7), (T-8), (T-9) vagy (T-10) általános képletű csoportot, ahol mindegyik T4, T5 és T6 jelentése egymástól függetlenül O, S, CR4G4', C(R4)2 vagy NR3; ahol
G4 jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bármely egyértékü csoport; ahol a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T4 vagy T5 atomokon keresztül történik; azzal a feltétellel, hogy
i) amennyiben az egyik T4 jelentése O, S vagy NR3, úgy a másik T4 jelentése CR4G4 vagy C(R4)2;
ii) a T5 és T6 atomokból álló híd legfeljebb két O, S vagy N heteroatomot tartalmazhat és iii) a T5 és T6 atomokból álló hídban amennyiben az egyik T5 és az egyik T6 tag jelentése oxigénatom, vagy két T6 tag jelentése oxigénatom, úgy az oxigénatomok legalább egy szénatommal vannak egymástól elválasztva.
Amennyiben G4 jelentése alkilcsoport, ami a J gyűrűn a -(CR42)P-csoporthoz képest szomszédos helyzetben van jelen, és X jelentése NR3, ahol R3 jelentése alkilcsoport, úgy G4 és az X helyében álló R3-ként jelenlévő alkil szubsztituens együttesen -(CH2)P· képletű hidat képezhetnek, amelyben p' értéke 2, 3 vagy 4, azzal a feltétellel, hogy p és p' öszszege 2, 3 vagy 4, ami 5, 6 vagy 7-tagú, nitrogéntartalmú gyűrű képződését eredményezi.
- 12 Azzal a további feltétellel, hogy
1) G‘, G2, G3 és G4 esetében amennyiben két R3 vagy Re csoport mindegyike alkilcsoportot képez, és azonos nitrogénatomhoz kapcsolódik, úgy G , G , G3 és G4 egy vegyértékkötés, O, S vagy NR3 csoport révén kapcsolódhat, így 5-7 tagból álló, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képezve; és
2) amennyiben az aril-, heteroaril- vagy heterociklusos gyűrűk adott esetben szubsztituálva vannak, úgy a gyűrű 1-5 szubsztituenst hordozhat. ahol szubsztituensként jelen lehet amino-, mono(rövid szénláncú alkil)-csoporttal szubsztituált amino-, di(rövid szénláncú alkilj-csoporttal szubsztituált amino-, rövid szénláncú alkanoiiamino-csoport, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, halogénezett rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi, rövid szénláncú alkiltio-, halogénezett rövid szénláncú alkoxi-, halogénezett rövid szénláncú alkiltio-,
-CH2OR3, rövid szénláncú alkanoiloxi-, -CO2R3, -CHO
-OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R«)2j -NR3CON(Rs)2., nitro-, anrid.no-, guanidino-, merkapto-, szulfo- vagy cianocsoport és
3) amennyiben bármely alkilcsoport O. S vagy N atomhoz kapcsolódik, és hidroxil szubsztituenst hordoz, úgy a hidroxil szubsztituenst le-’ galább két szénatom választja el azon O, S vagy nitrogénatomtól, amelyhez az alkilcsoport kapcsolódik.
A találmány szerinti vegyületek második csoportját szintén az (I) általános képlettel írhatjuk le, a képletben
R1 és R2 jelentése
i) egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, ii) együttesen (T-ll) általános képletü híd szerkezetet képeznek, ahol a kötődés a véghelyzetű szénatomokon keresztül történik;
iii) együttesen (T-12) általános képletü híd szerkezetet képeznek, ahol a kötődés a véghelyzetű szénatomokon keresztül történik;
iv) együttesen (T-13) általános képletü híd szerkezetet képeznek, ahol a T1 gyűrűtagok közül egy vagy kettő nitrogénatomot képez, míg a többi gyűrűtag CH vagy CG1, és ahol a kötődés a véghelyzetű atomokon keresztül történik; vagy
v) együttesen két T2 és egy T3 csoportot tartalmazó hidat képeznek, amely híd a gyűrűvel együtt, amelyhez kapcsolódik, (T-l), (T-2) vagy (T-3) általános képletü biciklusos gyűrűs rendszert képez, ahol a képletben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG1 és
T3 jelentése S, O, CR4G*, C(R4)2 vagy NR3.
A fenti hídszerkezetekben m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; m index jelzi, hogy a kondenzált gyűrűk adott esetben 0-4 G1 szubsztituenst hordozhatnak.
A G1 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül N(R6)2; -NR3COR6; halogénatom, alkil-, cikloalkil-, rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú cikloalkenilcsoport, halogénnel szubsztituált alkilcsoport, aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport; hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoport; karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport; fenil(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport; halogénnel szubszti- 14 tualt alkilaminocsoport, aminocsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport; N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, cianocsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, karboxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, (rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, -OR ; -SR ; -S(O)R6; -S(O)2R6, halogénezett rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénezett rövid szénláncú alkiltiocsoport, halogénezett rövid szénláncú alkilszulfonil-csoport; -OCOR6; -COR6· -CO2R6 -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; amidinocsoport, guanidinocsoport, szulfocsoport, -B(OH)2; adott esetben szubsztituált arilcsoport; adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport; adott esetben szubsztituált telített heterociklilcsoport; adott esetben szubsztituált telített heterociklil-alkil-csoport; adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilcsoport; adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilalkil-csoport; -OCO2R3; adott esetben szubsztituált heteroarilalkil-csoport; adott esetben szubsztituált heteroariloxi-csoport; -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroaril)-csoport; adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-csoport; -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil)-csoport; -CHO, -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; vagy -NR3CON(R6)2.
R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport. R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált aril-(rövid szénláncú alkil)-csoport; (rövid szénláncú alkil)-N(R3)2; vagy rövid szénláncú alkil-OH csoport.
- 15 Az (I) általános képletben R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; p értéke 0, 1 vagy 2; X jelentése O, S vagy NR3.
Az Y kapcsolócsoport jelentése rövid szénláncú alkiléncsoport; -CH2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -O- -S-; -NH-; -0-CH2-, -S(O)-, -S(O)2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2, -(CR42)n-S(O)p-(5-tagú heteroaril)-(CR42)s-; vagy -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)8. A két utóbbi csoportban n és s értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; továbbá G2 jelentése -CN, -CO2R3, -CON(R6)2 vagy -CH2N(R6)2.
Z jelentése N vagy CR4.
Az A, B, D, E és L tagokból álló gyűrűn a G3 szubsztituensek lehetséges számát q jelöli, ennek értéke 1 vagy 2.
G3 egyértékű vagy kétértékű csoportot képez az alábbiak közül választva: rövid szénláncú alkil-, -NR3COR6; karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; rövid szénláncú alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -NO2; -CN; adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport; adott esetben szubsztituált telített heterociklilcsoport, adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilalkilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroariloxicsoport; -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroaril)-csoport; adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-csoport; -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil)-csoport; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; vagy kétértékű T2=T2-T3 képletű hídszerkezet, amelyben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG3 ; és
T3 jelentése S, O, CR4G3', C(R4)2 vagy NR3; ahol
- 16 G jelentése bármely fentiekben G3 jelentéseként megadott egyértékű csoport, és a véghelyzetben lévő T2 L-hez kötődik és T3 D-hez kötődik, így 5-tagú kondenzált gyűrűt képezve.
Az (I) általános képletben a bal oldalon A es D jelentése egymástól függetlenül CH-csoport; B és E jelentése egymástól függetlenül CH-csoport, továbbá L jelentése CH-csoport; azzal a feltétellel, hogy a képződött fenilgyűrű G3 szubsztituensként T2=T2-T3 képletű kétértékű hídszerkezetet hordoz.
A J gyűrű jelentése aril-, piridil- vagy cikloalkilcsoport. A J gyűrűn lévő G4 szubsztituensek számát q' jelöli, q' értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5.
G4 egyértékű vagy kétértékű csoportot képez az alábbiak közül választva: -N(R6)2; -NR3COR6; halogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú cikloalkenilcsoport, halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, N-(rövid szénláncú alkanoiljamino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, halogénatommal szubsztituált alkilaminocsoport, aminocsoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, hidroxilcsoporttal szubsztituált al
- 17 kilaminocsoport, cianocsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, karboxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6; halogénezett rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénezett rövid szénláncú alkiltiocsoport, halogénezett rövid szénláncú alkilszulfonil-csoport; -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -CH2OR3; -NO2; -CN; amidinocsoport, guanidinocsoport, szulfocsoport, -B(OH)2, adott esetben szubsztituált arilcsoport; adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport; adott esetben szubsztituált telített heterociklilcsoport; adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilcsoport; -OCO2R; adott esetben szubsztituált heteroarilalkil-csoport; adott esetben szubsztituált heteroariloxi-csoport; -S(O)p(adott esetben szubsztituált heteroaril)-csoport; adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-csoport; -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil)-csoport; -CHO, -OCON(R6)2, -NR3CO2R6, -NR3CON(R6)2 vagy kondenzált gyűrűt képző kétértékű hidak, amelyek a J gyűrű szomszédos helyzeteihez kapcsolódnak, amely hidak képezhetnek
a) (T-4) általános képletü csoportot, amelyben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG4;
T3 jelentése S, O, CR4G4', C(R4)2 vagy NR3, ahol
G4 jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bármely egyértékű csoport, ahol a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T2 és T3 atomokon keresztül történik;
b) (T-5) általános képletü csoportot, amelyben
- 18 mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG4; ahol
G4 jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bármely egyértékű csoport, azzal a feltétellel, hogy a hídképző T2 atomok közül legfeljebb kettő képezhet nitrogénatomot, és a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T2 atomokon keresztül történik, vagy
c) (T-6), (T-7), (T-8), (T-9) vagy (T-10) általános képletű csoportot, ahol mindegyik T4, T5 és T6 jelentése egymástól függetlenül O, S, CR4G4', C(R4)2 vagy NR3; ahol
G4 jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bármely egyértékű csoport; ahol a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T4 vagy T5 atomokon keresztül történik; azzal a feltétellel, hogy
i) amennyiben az egyik T4 jelentése O, S vagy NR3, úgy a másik T4 jelentése CR4G4 vagy C(R4)2;
ii) a T5 és T6 atomokból álló híd legfeljebb két O, S vagy N heteroatomot tartalmazhat és iii) a T5 és T6 atomokból álló hídban amennyiben az egyik T5 és az egyik T6 tag jelentése oxigénatom, vagy két T6 tag jelentése oxigénatom, úgy az oxigénatomok legalább egy szénatommal vannak egymástól elválasztva.
Amennyiben G4 jelentese alkilcsoport, ami a J gyűrűn a -(CR 2)p-csoporthoz képest szomszédos helyzetben van jelen, és X jelentése NR3, ahol R3 jelentése alkilcsoport, úgy G4 és az X helyében R3-ként jelenlévő
- 19 alkil szubsztituens együttesen -(CH2)P'- képletű hidat képezhetnek, amelyben p' értéke 2, 3 vagy 4, azzal a feltétellel, hogy p és p' összege 2, 3 vagy 4, ami 5, 6 vagy 7-tagból álló, nitrogéntartalmú gyűrű képződését eredményezi.
További feltételek:
1) G1, G2, G3 és G4 esetében amennyiben két R3 vagy R6 csoport mindegyike alkilcsoportot képez, és azonos nitrogénatomhoz kapcsolódik, úgy G1, G2, G3 és G4 egy vegyértékkötés, O, S vagy NR3 csoport révén kapcsolódhat össze, így 5-7 tagból álló, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képezve;
2) amennyiben az aril-, heteroaril- vagy heterociklusos gyűrűk adott esetben szubsztituálva vannak, úgy a gyűrű 1-5 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként jelen lehet amino-, mono(rövid szénláncú alkil)-csoporttal szubsztituált amino-, di(rövid szénláncú alkil)-csoporttal szubsztituált amino-, rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, halogénezett rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkiltio-, halogénezett rövid szénláncú alkoxi-, halogénezett rövid szénláncú alkiltio-, rövid szénláncú alkanoiloxi-, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2-, nitro-, amidino-, guanidino-, merkapto-, szulfo- vagy cianocsoport és
3) amennyiben bármely alkilcsoport O, S vagy N atomhoz kapcsolódik, és hidroxil szubsztituenst hordoz, úgy a hidroxil szubsztituenst legalább két szénatom választja el azon O, S vagy nitrogénatomtól, amelyhez az alkilcsoport kapcsolódik.
A találmány szerinti vegyületek harmadik csoportját szintén az (I) általános képlettel jelöljük, ahol a képletben
R1 és R2 jelentése
i) egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, ii) együttesen (T-l1) általános képletű híd szerkezetet képeznek, ahol a kötődés a véghelyzetű szénatomokon keresztül történik;
iii) együttesen (T-12) általános képletű híd szerkezetet képeznek, ahol a kötődés a véghelyzetű szénatomokon keresztül történik;
iv) együttesen (T-13) általános képletű híd szerkezetet képeznek, ahol a T1 gyűrűtagok közül egy vagy kettő nitrogénatomot képez, és a többi gyűrűtag CH vagy CG1, és ahol a kötődés a véghelyzetű atomokon keresztül történik; vagy
v) együttesen két T2 és egy T3 csoportot tartalmazó hidat képeznek, amely híd a gyűrűvel együtt, amelyhez kapcsolódik, (T-l), (T-
-2) vagy (T-3) általános képletű biciklusos gyűrűs rendszert képez, ahol a képletben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG1 és
T3 jelentése S, O, CR4G], C(R4)2 vagy NR3.
A fenti gyűrűs szerkezetekben m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; m jelzi, hogy a képződött kondenzált gyűrűk adott esetben 1-4 G1 szubsztituenst hordozhatnak.
Mindegyik G1 jelentése egymástól függetlenül N(R6)2; -NR3COR6; halogénatom, alkil-, cikloalkil-, rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú cikloalkenilcsoport, halogénnel szubsztituált alkilcsoport, aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport; hidroxilcsoporttal
- 21 szubsztituált alkilcsoport; cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoport; karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport; fenil(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport; halogénnel szubsztituált alkilaminocsoport, aminocsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport; N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, N-(rövid szenlancu alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, cianocsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, karboxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, (rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, -OR6; -SR6;
-S(O)R6; -S(O)2R6, halogénezett rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénezett rövid szénláncú alkiltiocsoport, halogénezett rövid szénláncú alkilszulfonil-csoport; -OCOR6; -COR6; -CO2R ; -CON(R )2; -CH2OR , -NO2; -CN; amidinocsoport, guanidinocsoport, szulfocsoport, -B(OH)2; adott esetben szubsztituált arilcsoport; adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport; adott esetben szubsztituált telített heterociklilcsoport; adott esetben szubsztituált telített heterociklilalkil-csoport; adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilcsoport; adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilalkil-csoport, -OCO2R , adott esetben szubsztituált heteroarilalkil-csoport; adott esetben szubsztituált heteroariloxi-csoport; -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroaril)-csoport; adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-csoport; -S(O)P-(adott esetben szubsztituált heteroaril)alkil-csoport; -CHO, -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; vagy -NR3CON(R6)2.
R3 jelentése H vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
- 22 R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport adott esetben szubsztituált aril(rövid szénláncú alkil)-csoport; (rövid szénláncú alkil)-N(R3)2; vagy rövid szénláncú alkil-OH csoport.
Az (I) általános képletü vegyületben
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
p értéke 0, 1 vagy 2; X jelentése O, S vagy NR3.
Az Y kapcsoló csoport jelentése: rövid szénláncú alkiléncsoport; -CH2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -O- -S-; -NH-; -0-CH2-, -S(O)-, -S(O)2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2, -(CR42)n-S(O)p-(5-tagú heteroaril)-(CR42)s- vagy -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-. A két utolsó csoportban n és s értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2, G2 jelentése -CN, -CO2R3, -CON(R6)2 vagy -CH2N(R6)2.
Z jelentése CR4.
Az A, B, D, E és L tagokból álló gyűrűn a G3 szubsztituensek számát q jelzi, q értéke 1 vagy 2.
G3 jelentése egyértékű vagy kétértékű csoport az alábbiak közül választva: -NR3COR6; karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; rövid szénláncú alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3;
-CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -NO2; -CN; adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport; adott esetben szubsztituált telített heterociklilcsoport, adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilalkilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroariloxicsoport; -S(O)P-(adott esetben szubsztituált heteroaril)-csoport; adott esetben szubszti
- 23 tuált heteroarilalkiloxi-csoport; -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil)-csoport; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; vagy kétértékű T2=T2-T3 képletű hídszerkezet, amelyben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG3; és
T3 jelentése S, O, CR4G3, (C(R4)2 vagy NR3; ahol
G3' jelentése bármely fentiekben G3 jelentéseként megadott egyértékű csoport, és a véghelyzetben lévő T2 L-hez kötődik, és T3 D-hez kötődik, így 5-tagú kondenzált gyűrűt képezve.
Az (I) általános képletben a gyűrű bal oldalán A és D jelentése egymástól függetlenül N vagy CH; B és E jelentése egymástól függetlenül N vagy CH; továbbá L jelentése N vagy CH; azzal a feltétellel, hogy
a) az A, B, D, E és L tagokból álló gyűrűben a nitrogénatomok ossz száma 0, 1, 2 vagy 3; és b) amennyiben L jelentése CH és a G3 szubsztituensek közül bármelyik csoport jelentése egyértékű csoport, úgy A és D közül legalább az egyik nitrogénatomot jelent, és c) amenynyiben L jelentése CH és G3 jelentése T2=T2-T3 képletű kétértékű hídszerkezet, úgy A, B, D és E jelentése szintén CH-csoport.
J jelentése aril-, piridil- vagy cikloalkilcsoport. A J gyűrűn lévő G4 szubsztituensek számát q' jelöli, q' értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5.
G4 jelentése egyértékű vagy kétértékű csoport az alábbiak közül választva: -N(R6)2; -NR3COR6; halogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú cikloalkenilcsoport, halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, N,N-di(rövid szénlancu alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, hidroxilcsoporttal szubsztituált
- 24 alkilcsoport, cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, karboxilcso porttal szubsztituált alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxikarbonil-cso porttal szubsztituált alkilcsoport, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)karbonil· -csoporttal szubsztituált alkilcsoport, halogénatommal szubsztituált alkilamino-csoport, aminocsoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, cianocsoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, karboxilcsoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, fenil-(rövid szenláncú alkoxijkarbonil-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, OR, -SR , -S(O)R , -S(O)2R6; halogénezett rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénezett rövid szénláncú alkiltiocsoport, halogénezett rövid szénláncú alkilszulfonil-csoport; -OCOR6, -COR6 -CO2R6 -CON(R )2, -CH2OR3; -NO2; -CN; amidinocsoport, guanidinocsoport, szulfocsoport, -B(OH)2, adott esetben szubsztituált arilcsoport; adou esetben szubsztituált heteroarilcsoport; adott esetben szubsztituált telített heterociklilcsoport; adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilcsoport; -OCO2R; adott esetben szubsztituált heteroarilalkil-csoport; adott esetben szubsztituált heteroariloxi-csoport; -S(O)p(adott esetben szubsztituált heteroaril)-csoport; adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-csoport; -S(O),-(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil)-csoport; -CHO, -OCON(R‘)2, -NR’CO2R‘, -NR3CON(R‘)2 vagy kondenzált gyűrűt képző kétértékű hidak, amelyek a J gyűrű szomszédos helyzeteihez kapcsolódnak, amely hidak képezhetnek
a) (T-4) általános képletű csoportot, amelyben
- 25 mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG4';
T3 jelentése S, O, CR4G4’, C(R4)2 vagy NR3, ahol
G4' jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bármely egyértékű csoport, ahol a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T2 és T3 atomokon keresztül történik;
b) (T-5) általános képletű csoportot, amelyben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG4 ;
G4' jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bármely egyértékű csoport, azzal a feltétellel, hogy a hídképző T2 atomok közül legfeljebb kettő képezhet nitrogénatomot, és a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T2 atomokon keresztül történik, vagy
c) (T-6), (T-7), (T-8), (T-9) vagy (T-10) általános képletű csoportot, ahol mindegyik T4, T5 és T6 jelentése egymástól függetlenül O, S, CR4G4', C(R4)2 vagy NR3; ahol
G4 jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bármely egyértékű csoport; ahol a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T4 vagy T5 atomokon keresztül történik; azzal a feltétellel, hogy
i) amennyiben az egyik T4 jelentése O, S vagy NR3, úgy a másik T4 jelentése CR4G4 vagy C(R4)2;
ii) a T5 és T6 atomokból álló híd legfeljebb két O, S vagy N heteroatomot tartalmazhat és iii) a T5 és T6 atomokból álló hídban, amennyiben az egyik T5 és az egyik T6 tag jelentése oxigénatom, vagy két T6 tag jelentése
- 26 oxigénatom, úgy az oxigénatomok legalább egy szénatommal vannak egymástól elválasztva.
Amennyiben G4 jelentése alkilcsoport, ami a J gyűrűn a -(CR42)P-csoporthoz képest szomszédos helyzetben van jelen, és X jelentése NR3, ahol R3 jelentése alkilcsoport, úgy G4 és az X helyében álló, R3-ként jelenlévő alkil szubsztituens együttesen -(CH2)P'- képletű hidat képezhetnek, amelyben p' értéke 2, 3 vagy 4, azzal a feltétellel, hogy p és p' öszszege 2, 3 vagy 4, ami 5, 6 vagy 7-tagú, nitrogéntartalmú gyűrű képződését eredményezi.
További feltételek az alábbiak:
1) G1, G2, G3 és G4 esetében amennyiben két R3 vagy R6 csoport mindegyike alkilcsoportot képez, és azonos nitrogénatomhoz kapcsolódik, úgy G1, G2, G3 és G4 kapcsolódhat egy vegyértékkötés, O, S vagy NR3 csoport révén, így 5-7 tagból álló, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képezve;
2) amennyiben az aril-, heteroaril- vagy heterociklusos gyűrűk adott esetben szubsztituálva vannak, úgy a gyűrű 1-5 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként jelen lehet egymástól függetlenül amino-, mono-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal szubsztituált amino-, di(rövid szénláncú alkil)-csoporttal szubsztituált amino-, rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, halogénezett rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkiltio-, halogénezett rövid szénláncú alkoxi-, halogénezett rövid szénláncú alkiltio-, rövid szénláncú alkanoiloxi-, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2-, nitro-, amidino-, guanidino-, merkapto-, szulfo- vagy cianocsoport és
3) amennyiben bármely alkilcsoport O, S vagy N atomhoz kapcsolódik, és hidroxil szubsztituenst hordoz, úgy a hidroxil szubsztituenst le
- 27 galább két szénatom választja el azon O, S vagy nitrogénatomtól, amelyhez az alkilcsoport kapcsolódik.
A találmány oltalmi köréhez tartoznak a találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói és ezen vegyületek általában alkalmazott prekurzorjai, mint például a hidroxilcsoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületek O-acil-származékai.
A találmány tárgyához tartoznak azon gyógyászati készítmények is, amelyek egy vagy több találmány szerinti vegyületet vagy ezek sóit vagy prekurzorjait tartalmazzák gyógyászatilag megfelelő vivőanyaggal elegyítve.
A találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyületek alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek eredményesen alkalmazhatók emlősöknél abnormális érképződés vagy hiperpermeabilitási folyamatok kezelésére.
A találmány részletes ismertetése
Definíciók
A leírásban szereplő rövid szénláncú jelző legfeljebb 7 szénatomot, előnyösen legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó csoportokra vonatkozik, ahol ezen csoportok lehetnek egyenesek vagy elágazó láncúak, ahol a csoport egy vagy több elágazást tartalmazhat.
Az alkil kifejezés 1-12 szénatomos szénhidrogéncsoportokra vonatkozik, amelyek lehetnek egyenesek vagy elágazó láncúak, egy vagy több elágazással. Az alkilcsoport előnyösen rövid szénláncú alkilcsoport.
A leírásban szereplő vegyületek, sók és hasonló kifejezések az egyes számra is vonatkoznak, így vegyületre, sóra és hasonlókra.
A vegyületekben aszimmetrikus szénatomok lehetnek jelen (R)-, (S)- vagy (R,S)- konfigurációban, előnyösen (R)- vagy (S)-konfigurációban. Egy adott kettőskötésen lévő szubsztituensek cisz- 28 (=Z-) vagy transz- (=E-) alakban lehetnek jelen. A vegyületek képezhetnek izomer elegyet vagy tiszta izomereket, előnyösen enantiomer-tiszta diasztereomereket, továbbá a vegyületekben tisztán cisz- vagy transzkettőskötések lehetnek jelen.
Az Y helyén álló rövid szénláncú alkiléncsoport lehet elágazóláncú vagy egyenes, előnyösen egyenesláncú, célszerűen metilén (-CH2), etilén (-CH2-CH2), trimetilén (-CH2-CH2-CH2) vagy tetrametiléncsoport (-CH2CH2CH2CH2). Amennyiben Y jelentése rövid szénláncú alkiléncsoport, úgy az legelőnyösebben metiléncsoportot képez.
Az arilcsoport jelentése 6-14 szénatomos aromás csoport, mint fenil-, naftil-, fluorenil- vagy fenantrenilcsoport.
A halogén megjelölés fluoratomra, klóratomra, brómatomra vagy jódatomra vonatkozik, előnyösen fluoratomot, klóratomot vagy brómatomot jelent.
A piridil megjelölés 1-, 2- vagy 3-piridilcsoportot jelent, előnyösen 2- vagy 3-piridilcsoportot.
A cikloalkil kifejezés 3-12, előnyösen 3-8 szénatomos telített karbociklusos csoportot jelent.
A cikloalkenil megjelölés nem-reakcióképes, nem-aromás telítetlen karbociklusos csoportot jelöl, amelyben 3-12, előnyösen 3-8 szénatom és 1-3 kettőskötés van jelen. A szakember számára jól ismert az a körülmény, hogy a cikloalkenilcsoportok egy kettőskötéssel kevesebbet tartalmaznak, mint az aromás vegyületek, mint például a ciklohexadiéncsoport, ezen gyűrűk fokozott reakcióképességük miatt kevéssé alkalmasak gyógyszer hatóanyagok számára, így a találmány oltalmi körében nem szerepelnek cikloalkenilcsoportok.
A cikloalkil- és cikloalkenilcsoportok tartalmazhatnak elágazó láncokat, amennyiben alkil- vagy alkenilcsoporttal vannak szubsztituálva.
- 29 Ezen elágazó láncú gyűrűs csoportokra példaként említjük meg a 3,4--dimetil-ciklopentil-, 4-allil-ciklohexil- vagy 3-etil-ciklopent-3-enil-csoportokat.
A sók közül megemlítjük elsősorban az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóit, mint például a savaddíciós sókat, amelyeket előnyösen szerves vagy szervetlen savakkal képezhetők olyan (I) általános képletű vegyületekből, amelyek bázikus nitrogénatomot tartalmaznak. A megfelelő szervetlen savak közül említjük meg például a halogénsavakat, mint a sósavat, továbbá kénsavat és foszforsavat. A megfelelő szerves savakhoz tartoznak például a karbonsavak, foszforsavak, szulfonsavak vagy szulfaminsavak, példaként említhető az ecetsav, propionsav, oktánsav, dekánsav, dodekánsav, glikolsav, tejsav, a--hidroxivajsav, glukonsav, glükóz monokarbonsav, fumársav, borostyánkősav, adipinsav, pimelinsav, szuberinsav, azelainsav, almasav, borkősav, citromsav, glukarinsav, galakturonsav, aminosavak, mint glutaminsav aszparaginsav, N-metilglicin, acetilamino-ecetsav, N-acetil-aszparagin vagy N-acetil-cisztein, piroszőlősav, acetoecetsav, foszfoszerin, 2vagy 3-glicerofoszforsav.
Az Y helyén álló kétértékű -(5-tagú heteroaril)- megjelölés 5 tagból álló aromás heterociklusos csoportot jelöl, amelyben 1-3 heteroatom van jelen oxigénatom, kénatom és nitrogénatom közül választva, ahol a nitrogénatomok száma 0-3, valamint az O- es S-atomok száma 0-1, ahol a csoport a kénatomhoz egy szénatomon keresztül, és a -(CR4 2)S- csoporthoz szén- vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik. Ezen kétértékű arilcsoportokra megemlítjük az (Ar-1), (Ar-2), (Ar-3), (Ar-4), (Ar-5), (Ar-6), (Ar-7), (Ar-8), (Ar-9), (Ar-10), (Ar-11), (Ar-12), (Ar-13), (Ar-14) és (Ar-15)-csoportokat.
- 30 θ > θ j θ és G definíciójánál fennáll a lehetőség, amennyiben két R vagy R csoport van azonos nitrogénatomon jelen, úgy R3 és R6 5-7 tagból álló heterociklusos gyűrűt képezhet. Ezen heterociklusos csoportokra (beleértve a nitrogénatomot is, amelyhez kapcsolódnak) példaként említjük meg az alábbi csoportokat: (Ht-1), (Ht-2), (Ht-3), (Ht-4), (Ht-5), (Ht-6), (Ht-7), (Ht-8), (Ht-9), (Ht-10).
A heterociklil vagy heterociklusos csoport megjelölés 5-7 tagú heterociklusos csoportot jelöl, amelyben 1-3 heteroatom van jelen nitrogénatom, oxigénatom és kénatom közül választva, amely csoport lehet telítetlen, részben vagy teljes mértékben telített és adott esetben szubsztituenst hordozhat, előnyösen szubsztituensként jelen lehet rövid szénláncú alkilcsoport, mint metil-, etil-, 1-propil-, 2-propil- vagy terc--butil-csoport.
Amennyiben egy aril-, heteroaril- vagy heterociklusos gyűrű adott esetben szubsztituálva van, úgy a gyűrűn 1-5 szubsztituens lehet jelen, szubsztituensként szerepelhet egymástól függetlenül amino-, mono- vagy di(rövid szénláncú alkil)-csoporttal szubsztituált amino-, rövid szénláncú alkanoilamino-csoport, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, halogénezett rövid szénláncú alkil-, mint trifluormetil-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkiltio-, halogénezett rövid szénláncú alkoxicsoport, mint trifluormetoxi-csoport, halogénezett rövid szénláncú alkiltiocsoport, mint trifluormetiltiocsoport, rövid szénláncú alkanoiloxicsoport, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R )2, -NR3CON(R6)2, nitro-, amidino-, guanidino-, merkapto-, szulfo- és/vagy cianocsoport.
Az Y-hoz kapcsolódó gyűrűben az A, B, D, E és L tagok jelentése lehet N vagy CH; meg kívánjuk jegyezni, hogy az adott esetben jelen lévő G3 szubsztituens szénatomhoz kapcsolódik, és nem nitrogénatomhoz,
- 31 továbbá amennyiben egy adott szénatom G3 szubsztituens csoportot hordoz, úgy G3 csoport a szénatomhoz azon hidrogénatom helyett kapcsolódik, amely G3 távollétében a szénatomhoz kapcsolódna.
A J gyűrű két szomszédos G4 csoporttal együtt egy második kondenzált gyűrűt képezhet, ezekre példaként említjük meg az alábbiakat: (Ko-1), (Ko-2), (Ko-3), (Ko-4), (Ko-5), (Ko-6), (Ko-7), (Ko-8), (Ko-9), (Ko-10), (Ko-11), (Ko-12), (Ko-13), (Ko-14), (Ko-15), (Ko-16), (Ko-17), (Ko-18), (Ko-19), (Ko-20).
A heteroaril kifejezés 5-10 atomból álló monociklusos vagy kondenzált biciklusos aromás gyűrűs rendszert jelent, amelyben összesen 1-4 heteroatom van jelen nitrogénatom, oxigénatom és kénatom közül választva, a gyűrűben lévő többi atom szénatomot képez. A heteroarilcsoport előnyösen egy gyűrűből álló rendszer, amelyben összesen 5 vagy 6 atom van, amelyek közül 1-3 heteroatomot képez.
Az alkenil megjelölés telítetlen csoportot jelent, amelyben legfeljebb 12 szénatom van, amely lehet egyenes vagy elágazó láncú egy vagy több elágazással, és amelyben 1-3 kettőskötés van jelen. Az alkenilcsoport előnyösen rövid szénláncú alkenil, amelyben két kettőskötés van jelen.
Az alkanoil megjelölés alkilkarbonilcsoportot jelent, előnyösen rövid szénláncú alkilkarbonilcsoportot.
A halogénezett rövid szénláncú alkil-, halogénezett rövid szénláncú alkoxi- és halogénezett rövid szénláncú alkiltiocsoportok olyan szubsztituensek, amelyekben az alkilcsoport parciálisán vagy teljes mértékben halogénezve van, előnyösen klóratommal és/vagy fluoratommal, legelőnyösebben fluoratommal. Ezen szubsztituensekre példaként említjük meg a trifluormetil-, trifluormetoxi-, trifluormetiltio-, 1,1,2,2-tetrafluoretoxi-, diklórmetil-, fluormetil- és difluormetilcsoportokat.
- 32 Amennyiben csoportokból álló lánc szerepel szubsztituensként, mint például fenil-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, úgy nyilvánvaló, hogy a lánc kapcsolódási pontja a lánc végső csoportján van (jelen esetben az aminocsoporton); továbbá a fragmentumok egymáshoz a felsorolt lista szerinti sorrendben kapcsolódnak. így például a fenil-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport képletét az (e) képletű csoport mutatja be.
Amennyiben a szubsztituens csoportokból álló láncot képez, és a szubsztituens elején vegyértékkötés szerepel (általában egy kötőjellel jelölve), mint például -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil) nyilvánvaló, hogy a kapcsolódás a lánc első atomjánál történik (ez esetben a kénatomon), továbbá a láncban lévő többi fragmentum egymáshoz a feltüntetett sorrendben kapcsolódik. Az -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil) csoport az (f) képlettel szemléltethető.
Meg kívánjuk jegyezni, hogy az Y kapcsoló csoport bal szélső része kapcsolódik az A, B, D, E és L tagból álló gyűrűhöz, a kapcsoló csoport jobb szélső része pedig az általános képletben lévő piridazin részhez kötődik. A -CH2-O- vagy a -O-CH2- képletű kapcsolócsoport kötődését a (g) és (h) képletek szemléltetik.
Az (I) általános képletű vegyületekben előnyös csoportként szerepelhetnek az alábbiak.
R1 és R2 előnyösen
i) együtt (T-ll) általános képletű hídcsoportot képeznek, ahol a kötődés a véghelyzetű szénatomon keresztül történik, vagy ii) együtt (T-13) általános képletű hídcsoportot képeznek, ahol az egyik T1 tag jelentése nitrogénatom és a másik jelentése CH csoport, a csoport kötődése a véghelyzetű atomokon keresztül történik, vagy iii) együtt két T2 és egy T3 csoportot tartalmazó hidat képeznek, ezek a gyűrűvel együtt, amelyhez kapcsolódnak, (T-l) vagy (T-2) általános képletű biciklusos szerkezetet képeznek, ahol a képletben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG1;
T3 jelentése S, O, CH2 vagy NR3;
azzal a feltétellel, hogy T3 jelentése O vagy S, és legalább egy T2 jelentése CH vagy CG1.
Még előnyösebben bármely G1 csoport kapcsolódhat a híd nem terminális atomjához. Még előnyösebb esetben az iii) hídban a véghelyzetű T2 jelentése N vagy CH, és a nem véghelyzetű T2 jelentése CH vagy CG1, T3 jelentése S vagy O.
m értéke előnyösen 0 vagy 1 vagy 2; a G szubsztituens jelentése előnyösen -N(R6)2; -NR3COR6; halogénatom; rövid szénláncú alkil-, hidroxicsoporttal szubsztitualt alkil-, aminocsoporttal szubsztituált alkilamino-, N-(rövid szénláncú alkil)-aminocsoporttal szubsztituált alkilamino-, N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilamino-, hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilamino-, karboxilcsoporttal szubsztituált alkilamino-, rövid szénláncú alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; halogénezett rövid szénláncú alkoxi-, halogénezett rövid szénláncú alkiltio-, halogénezett rövid szénláncú alkilszulfonil-csoport; -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -NO2, -CN; adott esetben szubsztituált heteroarilalkil-, adott esetben szubsztituált heteroariloxi-, adott esetben szubsztituált heteroarilalkoxi-csoport vagy -S(O)p(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil)-csoport. Még előnyösebben n értéke 0 és G1 jelentése egymástól függetlenül -N(R6)2, -NR COR ; halogénatom, -OR6, amelyben R6 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; -NO2; adott
- 34 esetben szubsztituált heteroariloxicsoport vagy adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-csoport.
Amennyiben R jelentése alkilcsoport, úgy az előnyösen rövid szénláncú alkilcsoportot képez. R4 jelentése előnyösen H; p értéke előnyösen 0 vagy 1; továbbá X jelentése előnyösen NR3.
Az Y kapcsoló csoportban n és s értéke előnyösen 0 vagy 1, még előnyösebben 0. Előnyösen Y jelentése rövid szénláncú alkiléncsoport, -CH2-O-, -CH2-S, -CH2-NH-; -S-, -NH-, -(CR42)n-S(O)p-(5-tagú heteroaril)-(CR 2)s-, -(CR 2)n-C(G )(R4)-(CR42)2- vagy -O-CH2-csoport. Még előnyösebben Y jelentése -CH2O-, -CH2-NH-, -S-, -NH-, -(CR42)n-S(O)p-(5-tagú heteroaril)-(CR42)s- vagy -O-CH2-csoport.
Az (I) általános képletű szerkezet bal oldalán lévő gyűrűben A, D, B és E jelentése előnyösen CH, továbbá L jelentése N vagy CH, azzal a feltétellel, hogy amennyiben L jelentése N, úgy a G3 szubsztituensek előnyösen egyértékűek, és amennyiben L jelentése CH, úgy a G3 szubsztituensek előnyösen kétértékűek.
A G szubsztituens jelentése előnyösen egyértékű csoport, mint alkil-, -NR3COR6, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -co2r6, -CON(R6)2, -S(O)2N(R6)2-, -CN, adott esetben szubsztituált aril-, adott esetben szubsztituált heteroaril-, adott esetben szubsztituált heteroarilalkil-, adott esetben szubsztituált heteroariloxi-, -S(O)p(adott esetben szubsztituált heteroaril)-, adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-, -S(O)P-(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil)-csoport; vagy G3 jelentése T2=T2-T3 képletű kétértékű csoport, amelyben T2 jelentése N vagy CH; T3 jelentése előnyösen S, O, CR4 2 vagy NR3.
Még előnyösebben G3 jelentése valamely alábbi egyértékű csoport: rövid szénláncú alkilcsoport, -NR3COR6, -CO2R6, -CON(R6)2,
-S(O)2N(R6)2; vagy G3 jelentése T2=T2-T3 képletű kétértékű híd, amely- 35 ben T2 jelentése N vagy CH; még előnyösebben T3 jelentése S, O, CH2 vagy NR3.
Még előnyösebben a G3 szubsztituensek számát jelölő q index értéke 1.
A J gyűrű jelentése előnyösen fenilgyűrű; a G4 szubsztituenseknek a fenilgyűrűn lévő számát jelölő q' index értéke előnyösen 0, 1, 2 vagy 3; a q' értéke legelőnyösebben 1 vagy 2.
G4 jelentése előnyösen -N(R6)2; -NR3COR6, halogénatom, alkil-, halogénnel szubsztituált alkil-, hidroxilcsoporttal szubsztituált alkil-, karboxilcsoporttal szubsztituált alkil-, rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált alkil-, aminocsoporttal szubsztituált alkilamino-, N-(rövid szénláncú alkil)-amino-csoporttal szubsztituált alkilamino-, N,N-di-(rövid szénláncú alkilamino)-csoporttal szubsztituált alkilamino-, N-(rövid szénláncú alkanoilamino)-csoporttal szubsztituált alkilamino-, hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilamino-, karboxicsoporttal szubsztituált alkilamino-, rövid szénláncú alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált alkilamino-, fenil-(rövid szénláncú alkoxikarbonil)-csoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; halogénezett rövid szénláncú alkoxi-, halogénezett rövid szénláncú alkiltio-, halogénezett rövid szénláncú alkilszulfonilcsoport, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -CH2OR3, -NO2, -CN; adott esetben szubsztituált heteroarilalkil-, adott esetben szubsztituált heteroariloxi-, -S(O)p(adott esetben szubsztituált heteroaril)-csoport, adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-, -S(O)p(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil)-csoport, valamint kondenzált gyűrűt képző hidak, amelyek a fenilgyűrű szomszédos helyzetében kapcsolódnak, amely hidak szerkezete lehet:
a) (T-4) általános képletü csoport, amelyben a T2 tagok jelentése egymástól függetlenül N vagy CH; T3 jelentése S vagy O; a fenilgyűrűhöz való kapcsolódás pedig a véghelyzetű T2 és T3 atomokon keresztül történik;
b) (T-5) általános képletü csoport, amelyben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG4 ; azzal a feltétellel hogy a T2 hídatomok közül legfeljebb kettő képezhet nitrogénatomot; a fenilgyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T2 atomokon keresztül történik; továbbá
c) (T-7), (T-8) vagy (T-9) általános képletü csoportok, amelyekben T5 és T6 jelentése egymástól függetlenül O, S vagy CH2; és a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T5 atomokon keresztül történik, azzal a feltétellel, hogy
i) a T5 és T6 atomokból álló híd legfeljebb két heteroatomot tartalmazhat oxigénatom, kénatom és nitrogénatom közül választva, és ii) a T5 és T6 atomokból álló hídban amennyiben T5 és T6 jelentése oxigénatom, vagy két T6 csoport jelentése oxigénatom, úgy ezen oxigénatomokat legalább egy szénatom választja el egymástól.
A G4 szubsztituens egy részét vagy egészét képező alkilcsoportok előnyösen rövid szénláncú alkilcsoportok.
Amennyiben G4 jelentése alkilcsoport, és a J gyűrűn a -(CR4)2pkapcsolódással szomszédos helyzetben van jelen, és X jelentése NR , ahol R3 jelentése egy alkil szubsztituens, úgy G4 és az R3-ban lévő alkil szubsztituens az X részen egy -(CH2)p. szerkezetű hidat képezhetnek, amelyben p' jelentése előnyösen 2 vagy 3, azzal a feltétellel, hogy p és p'
- 37 összege 2 vagy 3, és így nitrogéntartalmú 5- vagy 6-tagú gyűrűt képeznek. Még előnyösebben p és p' összege 2, és így 5-tagú gyűrűt képeznek.
Még előnyösebben G1, G2, G3 és G4-ben, amennyiben két R6 csoport egyaránt alkilcsoportot képez és azonos N-atomon helyezkedik el, úgy vegyértékkötéshez, O, S vagy NR3 csoporthoz kapcsolódhatnak és így nitrogéntartalmú 5-6 tagból álló heterociklusos gyűrűt képezhetnek.
Amennyiben egy aril-, heteroaril- vagy heterociklusos gyűrű adott esetben szubsztituálva van, úgy előnyösen a gyűrű egy vagy két szubsztituenst hordozhat, szubsztituensként jelen lehet amino-, mono-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal szubsztituált amino-, di(rövid szénláncú alkil)-csoporttal szubsztituált amino-, rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, halogénezett rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkiltio-, halogénezett rövid szénláncú alkoxi-, halogénezett rövid szénláncú alkiltio-, -CH2OR3, nitro- vagy cianocsoport.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak arra, hogy humán betegeknél és egyéb állatoknál segítségükkel a VEGF által médiáit állapotokat kezeljük.
A vegyületek adhatók orálisan, dermálisan, parenterálisan, injekció formájában, inhalálással vagy spray formájában, szublinguálisan, rektálisan vagy vaginálisan, dózisegység készítmények formájában. Az injekció formájában beadva kifejezés vonatkozik az intravénás, intraartikuláris, intramuszkuláris, szubkután és parenterális injekciókra, valamint az infúziós módszerekre egyaránt. A dermális kezeléshez tartozik a helyi kezelés és a transzdermális kezelés egyaránt. A készítményekben egy vagy több találmány szerinti vegyület lehet jelen egy vagy több nemtoxikus gyógyászatilag megfelelő vivőanyaggal és kívánt esetben egyéb aktív komponensekkel elkeverve.
- 38 Az orális beadásra szánt készítmények készülhetnek bármely, a gyógyászati készítmények előállítására szolgáló ismert módszerrel. A készítmények tartalmazhatnak egy vagy több segédanyagot, így hígítószereket, édesítőszereket, ízanyagokat, színezékeket és konzerválószereket annak érdekében, hogy a készítmény könnyebben bevehető legyen.
A tabletták a hatóanyagot tabletta gyártásra alkalmas, nemtoxikus, gyógyászatilag megfelelő vivőanyagokkal elegyítve tartalmazzák. Ezen vivőanyagok lehetnek például közömbös hígítószerek, mint kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, laktóz, kalcium-foszfát vagy nátrium-foszfát; granulálószerek és szétesést elősegítő szerek, mint például kukoricakeményítő, alginsav, megkötőszerek, mint például magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum; a tabletták lehetnek bevonat nélküliek vagy ismert módszerrel bevontak annak érdekében, hogy késleltessék a gyomor- és bélrendszerben a szétesést és az abszorpciót, ily módon tartós hatást biztosítva hosszabb időn keresztül. így például késleltetőszerként alkalmazható gliceril-monosztearát vagy gliceril-disztearát. E vegyületek előállíthatok szilárd, gyorsan leadódó formában is.
Az orális beadásra szánt készítmények készülhetnek kemény zselatin kapszulák formájában, ahol a hatóanyagot közömbös szilárd hígítószerrel, például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal elegyítjük, vagy lágy zselatin kapszulák alakjában, ahol a hatóanyag vízzel vagy olajos közeggel, mint például földimogyoróolajjal, folyékony paraffinnal vagy olívaolajjal van elkeverve.
A hatóanyagot tartalmazó vizes szuszpenziók a vizes szuszpenziók előállításához alkalmas segédanyagokkal készülnek. Ezen segédanyagok közül megemlíthetők a szuszpendálószerek, mint például nátrium-karboximetil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz, nátrium-alginát, poli(vinil-pirrolidon), tragakant gumi vagy gumi akácia; disz
- 39 pergáló- és nedvesítőszerek, mint a természetben előforduló foszfatidok, például lecitin vagy zsírsavaknak alkilén-oxidokkal készült kondenzációs termékei, mint például polioxietilén-sztearát vagy hosszú szénláncú alifás alkoholoknak etilén-oxidokkal készült kondenzációs termékei, mint például heptadeka-etilén-oxicetanol vagy etilén-oxidnak zsírsavak hexittel készült parciális észtereivel képzett kondenzációs termékei, mint poli(oxietilén)-szorbit-monooleát, vagy zsírsavak és hexit anhidridek parciális észtereivel képzett etilén-oxid kondenzációs termékek, mint például polietilén-szorbitán-monooleát. Ezen vizes szuszpenziók tartalmazhatnak egy vagy több konzerválószert is, mint például etil- vagy n-propil-p-hidroxi-benzoátot, egy vagy több színezéket, egy vagy több ízanyagot, egy vagy több édesítőszert, mint szacharózt vagy szacharint.
A vizes szuszpenziók előállítására alkalmas diszpergálható porok és granulátumok vízzel elegyítve beadásra alkalmas hatóanyagot képeznek, amely diszpergálószerrel vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálószerrel és egy vagy több konzerválószerrel van elegyítve. A megfelelő diszpergálószereket, nedvesítőszereket és szuszpendálószereket a fentiekben már említettük. Ezen kívül jelen lehet egyéb segédanyag is, mint például édesítőszer, ízanyag vagy színezék is.
A találmány szerinti vegyületekből képezhetők nemvizes folyékony készítmények is, így például olajos szuszpenziók, amelyek készülhetnek oly módon, hogy a hatóanyagot növényi olajban, például földimogyoróolajban, olívaolajban, szezámolajban vagy ásványolajban, mint folyékony paraffinban szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenzió tartalmazhat sűrítőszert, így például méhviaszt, szilárd paraffint vagy cetil-alkoholt. A fentiekben említett édesítőszerekkel és ízanyagokkal az orális készítmény könnyebben beadhatóvá alakítható. Ezen készítmények konzerválására antioxidánsokat, mint aszkorbinsavat használhatunk.
- 40 A találmány szerinti gyógyászati készítmények készülhetnek olaj-a-vízben emulzió formájában is. Olajos fázisként szerepelhet növényi olaj, mint például olívaolaj, vagy földimogyoróolaj, vagy ásványi olaj, mint például folyékony paraffin vagy ezek elegyei. Megfelelő emulgeálószerként alkalmazhatók természetben előforduló gumik, mint például akácia vagy gumi tragakant, a természetben előforduló foszfatidek, mint például szójabab, lecitin, valamint zsírsavak és hexit-anhidridek parciális észterei vagy észterei, mint például szorbitán-monooleát vagy ezen parciális észtereknek etilén-oxiddal készült kondenzációs termékei, mint például polioxietilén-szorbitán-monooleát. Az emulziók tartalmazhatnak édesítőszereket és ízanyagokat is.
A szirupok és elixírek előállításához alkalmazhatók édesítőszerek, mint például glicerin, propilén-glikol, szorbit vagy szacharóz. Ezen készítmények tartalmazhatnak ezen kívül lágyítószert, konzerválószert, ízanyagot és színezékeket is.
A találmány szerinti vegyületek adhatók rektális vagy vaginális kúpok formájában is. Ezen készítmények előállításánál úgy járunk el, hogy a megfelelő nem irritáló vivőanyagot a hatóanyaggal elkeverjük; vivőanyagként szobahőmérsékleten szilárd, a rektális vagy vaginális hőmérsékleten azonban folyékony anyagot választunk, ami a rektumban vagy vaginában megolvadva a hatóanyagot leadja. Erre a célra alkalmas anyagokhoz tartoznak a polietilén-glikolok és a kakaóvaj.
A találmány szerinti vegyületek adhatók transzdermális úton is jól ismert módszerrel [lásd például: Chien: Transdermal Controlled Systemic Medications; Marcel Dekker Inc., Lipp és munkatársai (1987); WO 94/04157, 1994. március 3.]. így például az (I) általános képletű vegyületek megfelelő illó oldószerrel (amely adott esetben behatolást elősegítő szert tartalmaz) készült oldatát vagy szuszpenzióját a szakem
- 41 bér számára ismert további adalékanyagokkal, így mátrix anyagokkal és baktericid szerekkel elegyítjük. Sterilezést követően az elegyet jól ismert módszerekkel dózis alakok formájában készítjük el. Emulgeálószerek és víz hozzáadása után az (I) általános képletű vegyület oldata vagy szuszpenziója lemosószer vagy kenet formájában készíthető el.
A szakember számára jól ismertek a transzdermális rendszerek készítéséhez alkalmas oldószerek, ide tartoznak a rövid szénláncú alkoholok, mint etanol vagy izopropil-alkohol, rövid szénláncú ketonok, mint aceton, rövid szénláncú karbonsav-észterek, mint etil-acetát, poláros éterek, mint tetrahidrofurán, rövid szénláncú szénhidrogének, mint hexán, ciklohexán vagy benzol, vagy a halogénezett szénhidrogének, mint diklórmetán, kloroform, triklór-trifluoretán vagy triklór-fluoretán. A megfelelő oldószerekhez tartoznak az egy vagy több komponensből álló elegyek is, ezekhez használhatók rövid szénláncú alkoholok, rövid szénláncú ketonok, rövid szénláncú karbonsav-észterek, poláros éterek, rövid szénláncú szénhidrogének, valamint halogénezett szénhidrogének.
A szakember számára jól ismertek a transzdermális rendszerekhez alkalmas penetrációt fokozó szerek, ezek közül megemlíthető példaként a monohidroxi- vagy polihidroxi-alkoholok, mint etanol, propilén-glikol vagy benzil-alkohol, a telített vagy telítetlen 8-18 szénatomos zsíralkoholok, mint lauril-alkohol vagy cetil-alkohol, telített vagy telítetlen 8-18 szénatomos zsírsavak, mint sztearinsav, telített vagy telítetlen 24 szénatomig terjedő szénláncot tartalmazó zsírsav-észterek, mint ecetsavval, kapronsavval, laurinsavval, mirisztinsavval, sztearinsavval vagy palmitinsavval képzett metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil- vagy monoglicerin-észterek; vagy a legfeljebb 24 szénatomos telített vagy telítetlen dikarbonsavak diészterei, mint a diizopropil-adipát, diizobutil-adipát, diizopropil-szebakát, diizopropil
- 42 -maleát vagy diizopropil-fumarát. A penetrációt elősegítő szerekhez tartoznak ezen kívül a foszfatidil-származékok is, mint lecitin vagy cefalin, terpének, amidok, ketonok, karbamidok és ezek származékai, valamint éterek, mint dimetil-izoszorbid és dietilén-glikol-monoetil-éter. A penetrációt elősegítő készítmények tartalmazhatják az alábbi komponensekből választott egy vagy több vegyület elegyét is: így monohidroxivagy polihidroxi-alkoholok, telített vagy telítetlen 8-18 szénatomos zsíralkoholok, telített vagy telítetlen 8-18 szénatomos zsírsavak, telített vagy telítetlen legfeljebb 24 szénatomos zsírsavészterek, telített vagy telítetlen legfeljebb 24 szénatomos dikarbonsavak diészterei közül valamelyiket, foszfatidil-származékokat, terpéneket, amidokat, ketonokat, karbamidokat és ezek származékait, valamint étereit.
A transzdermális rendszerek tartalmazhatnak a szakember számára jól ismert megkötőanyagokat is, mint poliakrilátokat, szilikonokat, poliuretánokat, blokk polimereket, sztirol-butadién kopolimereket, valamint természetes és szintetikus gumikat. Mátrix komponensként használhatók ezen kívül cellulóz-éterek, polietilén-származékok és szilikátok is. A mátrix viszkozitásának növelésére ezen kívül alkalmazhatók további adalékanyagok is, mint például viszkózus gyanták vagy olajok.
Az (I) általános képletű vegyületek kezelési rendjénél a napi orális dózis előnyösen 0,01 és 200 mg/kg testtömeg között van. Az injekció formájában, így például intravénás, intramuszkulárisan, szubkután vagy parenterális úton, valamint infúziós technikával beadott napi dózis előnyösen 0,01 és 200 mg/kg testtömeg között van. A napi rektális dózis előnyösen 0,01-200 mg/kg testtömeg között van. A napi vaginális dózis előnyösen 0,01 - 200 mg/kg testtömeg közötti. A helyi kezelés formájában beadott napi dózis előnyösen 0,1 - 200 mg, ami naponta 1-4 alkalommal megismételhető. A transzdermális koncentráció előnyösen napi
- 43 0,01-200 mg/kg. A napi inhalációs dózis előnyösen 0,01 - 10 mg/kg testtömeg.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a hatóanyag beadásának módja számos tényezőtől függ, a gyógyszerek beadásánál mindezen tényezőket rutinszerűen figyelembe veszik. Egy adott beteg esetében a választott dózisszint számos tényezőtől függ, ezek közül említjük meg a korlátozás szándéka nélkül a választott vegyület specifikus hatását, a kezelt beteg korát, a beteg testtömegét és általános egészségi állapotát, a beteg nemét és étrendjét, a beadás időpontját és módját, a kiválasztás sebességét, a gyógyszer kombinációkat, valamint a kezelt állapot súlyosságát. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az optimális kezelés, vagyis a beadás útja, az (I) általános képletű vegyületből vagy ennek gyógyászatiig megfelelő sójából készült dózisok napi száma és a kezelés időtartama szokásos módszerekkel határozható meg.
Általános előállítási módszerek
A találmány szerinti vegyületek ismert kémiai reakciókkal és műveletekkel állíthatók elő. Mindamellett az alább bemutatott általános előállítási módszerek a KDR inhibitorok előállításának megkönnyítését szolgálják; az alábbi kísérletes részben részletes példák mutatják be az alkalmazható módszereket.
Az alábbi általános ismertetésnél amennyiben egy adott vegyület szerkezetében egy szubsztituens (így például R3, R4, R6, Gl, G2, G3 vagy G4) egynél több alkalommal szerepel, úgy nyilvánvalóan ezen csoportok vagy szubsztituensek jelentése az adott szimbólumra megadott definíción belül egymástól eltérő lehet. A találmány szerinti vegyületekben lévő gyűrűk egymástól függetlenül 0, 1-5 G1, G3 vagy G4 szubsztituenst hordoznak, amelyek jelentése hidrogénatomtól eltérő. Meg kívánjuk azonban jegyezni, hogy az alábbi általános módszereknél G1, G3 vagy G4
- 44 megjelölést használunk az esetben is, amennyiben ezek jelentése hidrogénatom, annak érdekében, hogy bemutassuk, hogy a vegyület szerkezetében hol helyezkedik el a G1, G3 vagy G4 szubsztituens. Ez a gyakorlat azonban nem befolyásolja a G1, G3 vagy G4 jelentését. így G1, G3 vagy G4 jelentésében a megadott csoportok mellett hidrogénatom is jelen lehet. A végtermék 0-5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű G1, G3 vagy G4 csoportot hordoz.
Az általános módszereknél M jelentése (M-l) általános képletü csoport, ahol a szubsztituensek jelentése, továbbá p és q értéke a fentiekben megadottal azonos.
Az általános módszereknél Q1 jelentése (Q-l) általános képletü csoport, amelyben L jelentése nitrogénatom és a többi szimbólum jelentése a megadott körön belül változó.
Az általános módszereknél Q2 jelentése (Q-l) általános képletü csoport, ahol a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy az oltalmi körbe tartozó funkciós csoportok bármelyikét tartalmazó találmány szerinti vegyületek nem állíthatók elő mindegyik alább bemutatott módszerrel. A különböző előállítási módszereknél olyan szubsztituensek szerepelhetnek, amelyek az adott reakciókörülmények között stabilak, vagy pedig a reakcióban résztvevő funkciós csoportokat szükség esetén védőcsoporttal látjuk el, majd a védőcsoportokat a szakember számára jól ismert módon távolítjuk el a megfelelő lépésben.
A) általános módszer
Az A) módszer segítségével [A) reakcióvázlat] állítjuk elő azon (ΙΑ) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében X, M és Q2 jelentése a fentiekben megadottal azonos, Y jelentése -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -0-, -S- vagy -NH-, továbbá R1 és R2 a szénatommal együtt,
- 45 amelyhez kapcsolódnak, 5 tagból álló gyűrűs aromás heterociklusos kondenzált csoportot képeznek, Hal jelentése halogénatom (klóratom, brómatom, fluoratom vagy jódatom, előnyösen klóratom, brómatom vagy fluoratom). így azon (II) általános képletü heterociklusos vegyületek, amelyek képletében R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, előállíthatok a referencia táblázatban bemutatott ismert módszerek szerint. A tiofén-2,3-dikarbonsav (a táblázat 1. tétele) és pirazol-3,4-dikarbonsav (a táblázat 10. tétele) esetében a karbonsavakat metil- vagy etil-észterré alakítjuk át, a kiindulási vegyületet megfelelő alkohollal és katalitikus mennyiségű ásványi savval (általában kénsavval) kezelve az elegy forráspontjának hőmérsékletén. Az így nyert (II) általános képletü diészter vegyületet hidrazin-hidráttal kezelve (III) általános képletü közbenső termékhez jutunk (a reakciókörülményeket Robba, M.; Le Guen, Y. közleménye ismerteti: Bull. Soc. Chem. Fr., 12, 4317 (1970)]. A (III) általános képletü vegyületet halogénezőszerrel, mint foszfor-oxikloriddal, foszfor-oxibromiddal, foszfor-pentabromiddal vagy foszfor-pentakloriddal kezelve (IV) általános képletü dihalogén közbenső termékhez jutunk. A diklór- vagy dibróm- közbenső termékeket kívánt esetben difluor közbenső termékké alakíthatjuk át a vegyületet hidrogén-fluoriddal kezelve. Egy következő lépésben jód reagenst, mint kálium-jodidot vagy tetrabutil-ammónium-jodidot alkalmazva jód közbenső termék képződik a reakcióelegyben anélkül, hogy a tiszta anyagot elkülönítenénk. Az így nyert (IV) általános képletü dihalogén közbenső terméket (V) általános képletü nukleofil vegyülettel kezeljük forrásban lévő alkoholban vagy egyéb megfelelő oldószerben, mint tetrahidrofuránban (THF), dimetoxi-etánban (DME), dimetil-formamidban (DMF), dimetilszulfoxidban (DMSO) vagy hasonlóban, így (VI) általános képletü közbenső terméket kapunk. Ilyen kondenzáció végezhető oldószermentes olvadékban is sav
- 46 val, mint sósavval, vagy bázissal, mint trietil-aminnal, vagy 1,8-diazabiciklo [ 5.4.0] undec-7-énnel (DBU) katalizálva. A (VI) általános képletű vegyületeket (VII) általános képletű vegyületekkel reagáltatva kapjuk az (I-A) általános képletű találmány szerinti vegyületeket; ezen átalakítást megfelelő aprotikus oldószerben, így DMSO-ben, DMF-ben vagy oldószermentes közegben bázikus katalizátor, mint DBU vagy CS2CO3 vagy korona éter, mint 18-korona-6 jelenlétében végezzük szobahőmérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten. Nyilvánvaló, hogy a kiindulási anyag természetétől függően választjuk ki a megfelelő oldószert, a katalizátort (amennyiben alkalmazunk), valamint a hőmérsékletet. Az (V) és (VII) általános képletű intermedier vegyületek némely esetben beszerezhetők a kereskedelemben, vagy pedig a szakember által előállíthatok jól ismert módszerek segítségével. így például Martin I. és munkatársai közleménye szerint [Acta Chem. Scand., 49, 230 (1995)] előállíthatok azon (VII) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése -CH2-O- és Q2 jelentése 2-aminokarbonilcsoporttal (2-CONH2) szubsztituált 4-piridilcsoport.
Referencia táblázat a (II) általános képletű kiindulási vegyületek elő állítására vonatkozóan
| ^,co2ch3 <fjí | A disav előállítása: Heffner, R.; Joullie, M. |
| δ·^ΟΟ2ΟΗ3 | Synth. Commun.. 21(8&9) 1055 (1991). A disav |
| dimetil-észterré alakítható a kiindulási vegyületet | |
| metanolban forralva (visszafolyató hűtővel) katali- | |
| tikus mennyiségű kénsav jelenlétében. | |
| [\l _>CO2IVIe <zT | Erlenmeyer, H.; von Meyenburg, H. Helv. Chim. |
| s^OO2Me | Acta.. 20, 204 (1937). |
| N ,CO2Et <ZX [j CO2Et | Kereskedelmi forgalomban beszerezhető. |
| ..CO2M6 0 \3O2Me | Bickel, H.; Schmid, H., Helv. Chim. Acta.. 36 664 (1953). |
| “A 0 0 0 0 ω K) Φ Φ | Nicolaus, Mangoni. Gazz. Chim. Ital.. 86 757 (1956). |
| EtO2C \.CO2Et O CT | Rickert Alder., Chem. Bér.. 70 1354 (1937). |
| EtO2C \.CO2Et hr H | Mangoni, Nicolaus., Gazz. Chim. Ital.. 86 757 (1956). |
| EtO2C \.CO2Et O | Sice, J. J. Org. Chem.. 19, 70 (1954). |
| LLJ llÍ CM <N Ο O V | Tanaka, Y. Tetrahedron. 29, 3271 (1973). |
| “A Q O Ο O ro w Ο O I X ω ω | A disav előállítása: Tyupalo, N.; Semenyuk, T.; Kolbasina, 0. Russ. J. Phys. Chem. 66, 463 (1992). A disav dimetil-észterré alakítható a disavnak metanolos közegben katalitikus mennyiségű kénsav jelenlétében végzett forralásával (visszafolyató hűtővel). Másik lehetőségként a diészter előállításánál dimetil-acetilén-dikarboxilátot reagáltatunk diazometánnal. |
B) Általános módszer
A B) reakcióvázlat szerint eljárva állíthatók elő az (I-B) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Μ, X és Q2 jelentése a fentiekben megadottal azonos, Y jelentése -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -0-, -S- vagy -NH-. Az irodalomban ismertetett módszer szerint [Tomisawa és Wang, Chem. Pharm. Bull., 21, 2607-2612 (1973)] (VIII) képletű izokarbosztirilt (1-izokinolinont) PBr5-tel reagáltatunk olvadékban,
- 48 amikoris (IX) képletű 1,4-dibróm-izokinolint kapunk. A (IX) képletű közbenső terméket (V) általános képletű nukleofil vegyülettel kezelve forrásban lévő alkoholos közegben (visszafolyató hűtővel) (X) általános képletű közbenső terméket kapunk. Ezen kondenzáció végezhető oldószermentes olvadékban is savval, mint sósavval vagy bázissal, mint trietil-aminnal vagy 1,8 - di azabiciklo [5.4.0] undec-7-en-nel (DBU) kát alizálva. A (X) általános képletű vegyületeket (VII) általános képletű vegyületekkel reagáltatva (I-B) általános képletű találmány szerinti származékokhoz jutunk; a reakciót megfelelő aprotikus oldószerben, így DMSO-ban, DMF-ben vagy oldószertől mentes közegben bázikus katalizátor, mint DBU vagy Cs2CO3 jelenlétében végezzük magasabb hőmérsékleten. Ez a módszer legeredményesebben alkalmazható, amennyiben Y jelentése -CH2-S- vagy -S-.
C) Általános módszer
A C) reakcióvázlat szerint eljárva állíthatjuk elő azon (I-C) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Μ, X, R1, R2, m és Q2 jelentése a fentiekben megadottal azonos. Ezen módszernél m értéke előnyösen 0, továbbá R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak kondenzált benzol vagy kondenzált 5 tagból álló aromás heterociklusos gyűrűt képeznek. A (XI) általános kepletu kiindulási vegyület a kereskedelmi forgalomban beszerezhető, vagy az alábbi referencia táblázatban bemutatott ismert módszerrel előállítható. A (XI) általános képletű kiindulási vegyületet karbamiddal vagy ammóniával reagáltatva (XII) általános képletű imid-származékhoz jutunk, a reakciót általában magasabb hőmérsékleten és nyomás alatt (ammónia esetében) végezzük. Az így nyert imid vegyületet (XIII) általános kepletu aldehiddel reagaltatva ecetsav és piperidin jelenlétében az elegy forráspontjának hőmérsékletén (visszafolyató hűtő alkalmazásával) (XIV) általános képletű
- 49 közbenső termékhez jutunk. Ezen vegyületet nátrium-bórhidriddel reagáltatva metanolos vagy egyéb megfelelő oldószeres közegben (XV) általános képletű közbenső terméket kapunk; a reakciót Elliott, I. W. és Takekoshi Y. közleményében bemutatottak szerint végezzük [J. Heterocyclic Chem., 13, 597 (1976)]. A (XV) általános képletű vegyületeket megfelelő halogénezőszerrel, mint POCl3-mal, POBr3-mal, PC15-tel, PBr5-tel vagy tionil-kloriddal kezelve (XVI) általános képletű halogén közbenső termékhez jutunk, e vegyületet (V) általános képletű nukleofil vegyülettel reagáltatva forrásban lévő alkoholos közegben (visszafolyató hűtővel) (I-C) általános képletű találmány szerinti vegyületeket kapunk. Ezen kondenzáció elvégezhető oldószertől mentes olvadék formájában is savval, mint sósavval vagy bázissal, mint trietil-aminnal vagy 1,8-diazabiciklo [ 5.4.0] undec-7-én-nel (DBU) katalizálva. Másik lehetőségként az (V) általános képletű reagenst (XV) általános képletű közbenső termékkel kondenzálva (I-C) általános képletű találmány szerinti vegyülethez jutunk; a kondenzációnál a két komponenst P2O5 jelenlétében olvadékban hőkezeljük. Ez utóbbi módszer különösen eredményes, amennyiben X jelentése amin kapcsolócsoport.
Referencia táblázat a kiindulási vegyületek előállításának ismertetésére
| 0 | Kereskedelmi forgalomban beszerezhető |
| o ^oh ^oh | Kereskedelmi forgalomban beszerezhető |
| o sA /OH Ό | Ames, D.E., és Ribeiro, 0., J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 1390. (1975) |
| O A^OH nA /OH 1 ^o | Carson J.R. and Wong S., J. Med. Chem., 16, 172 (1973). |
| \A^NV^OH /OH Ό | Yasuyuki, K és munkatársai: J. Org. Chem., 51, 4150 (1986). |
| O ζτγ^ΝΗ \AAO | Schneller, és munkatársai: J. Med. Chem., 21, 990 (1978). |
| ο </NYOMe nA /OMe Η '—% Ο | Robins R.K. és munkatársai: J. Org. Chem., 28, 3041 (1963). |
| Ο ,WuMe Ν J Ν'χ /OMe Η '—< Ο | Gupta, P. és munkatársai. J. Heterocycl. Chem., 23, 59 (1986). |
| Ο ,,Ν-'ΑνΜβ Ν Π Ν^\ /OMe Η '—< Ο | Meyer, R. B. és munkatársai: J. Heterocycl. Chem. 17, 159 (1980). |
D) Általános módszer r 12
Az (I-D-2) általános képletű vegyületek - ahol a képletben R , R , R6 Μ, X, Y, G3 és Z jelentése a fentiekben megadottal azonos, továbbá q értéke 0 vagy 1, egyszerű módon állíthatók elő a D) reakcióvázlat sze rint. így (1-D-l) általános képletü, piridilcsoporttal szubsztituált piridazin-vegyületeket vagy piridin-származékokat (XVII) általános képletü formamidok alkalmazásával (I-D-2) általános képletü szubsztituált 2-aminokarbonil-piridin-származékokká alakíthatunk át; ezen művelet hidrogén-peroxid és vássó jelenlétében történik Minisei és munkatársai módszere szerint [Tetrahedron, 41, 4157 (1985)]. Ezen módszer legelőnyösebben végezhető az esetben, ha R1 és R2 együttesen kondenzált aromás heterociklusos gyűrűt vagy kondenzált aromás karbociklusos gyűrűt képez. Amennyiben Z jelentése CH, továbbá R1 és R2 nem képez kondenzált aromás gyűrűt, úgy egy izomer oldallánc képződik, amelyben Z jelentése CCONHR6; az így képződött mellékterméket kromatográfiás tisztítással távolítjuk el az előállítani kívánt vegyülettől.
E) Általános módszer
Az (I-E-l) és (I-E-2) általános képletü vegyületek előállítása, ahol a képletben R1, R2, R6, Μ, X, Y, G3 és Z jelentése a fentiekben megadottal azonos, továbbá q értéke 0 vagy 1, és R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen az E) reakcióvázlat szerint történhet. Ennek értelmében az (I-D-l) általános képletü, piridinnel szubsztituált piridazinszármazékokat vagy piridin-vegyületeket (I-E-l) általános képletű szubsztituált 2-alkoxikarbonil-piridin-származékokká alakítjuk át (XVIII) általános képletü monoalkil-oxalátok alkalmazásával, e műveletet S2O8’2, sav és katalitikus mennyiségű AgNO3 jelenlétében végezzük Coppa F. és munkatársai közleményében ismertetett módszer szerint [Tetrahedron Letters, 33 (21), 3057 (1992)] . Az R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I-E-l) általános képletü vegyületek az észter hidrolízisével állíthatók elő, a hidrolízist bázis, mint nátrium-hidroxid jelenlétében végezzük metanol/vízből álló közegben. Azon (I-E-2) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R6 jelentése egymástól függetlenül
- 52 a fentiekben megadottal azonos, de előnyösen mindkét R6 jelentése hidrogénatomtól eltérő, az (I-E-l) általános képletű savszármazékból kiindulva állíthatók elő, ahol R3 jelentése hidrogénatom, e vegyületet (XIX) általános képletű aminnal kezelve egy kapcsolószer, mind DCC (diciklohexil-karbodiimid) jelenlétében. Ez a módszer legelőnyösebben akkor alkalmazható, ha R1 és R2 együttesen kondenzált aromás heterociklusos vagy kondenzált aromás karbociklusos gyűrűt képez. Amennyiben Z jelentése CH, továbbá R1 és R2 nem képez kondenzált aromás gyűrűt, az első lépésben egy izomer melléktermék képződik, amelynek képletében Z jelentése CCO2R3; az így képződött mellékterméket kromatográfiás művelettel lehet az előállítani kívánt terméktől eltávolítani.
F) Általános módszer
Azon (I-F) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében M, Q2 és X jelentése a fentiekben megadottal azonos, m értéke 1-5, továbbá R1 és R2 együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5-tagú kondenzált aromás heterociklusos gyűrűt képeznek, az F reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A könnyen hozzáférhető (XX) általános képletű, kiindulási anyagként alkalmazott heterociklilkarbonsavat butil-lítiummal, majd ezután dimetil-formamiddal reagáltatjuk, így (XXI) általános képletű aldehid vegyülethez jutunk. A (XXI) általános képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatva (XXII) általános képletű piridazinonhoz jutunk. E vegyületet megfelelő halogénezőszerrel, mint POCl3-mal, POBr3-mal, PCh-tel, PBr5-tel vagy tionil-kloriddal kezelve halogén közbenső terméket kapunk, ezt (V) általános képletű nukleofil vegyülettel reagáltatva forrásban lévő alkoholos közegben (visszafolyató hűtővel) (XXIII) általános képletű közbenső terméket kapunk. Ezen kondenzációk elvégezhetők oldószertől mentes olvadékban is savval, mint sósavval, vagy bázissal, mint trietil-aminnal vagy 1,8-diazobiciklo [ 5.4.0 ] undec-7-én
- 53 -nel (DBU) katalizálva. Másik lehetőségként az (V) általános képletű reagenst kondenzáltathatjuk (XXII) általános képletű közbenső termékkel is, ezen két komponenst olvadék formájában P2O5-tel hőkezelve, így (XXII) általános képletű vegyületet kapunk. Ez utóbbi módszer különösen eredményesen alkalmazható, amennyiben X jelentése egy amin kapcsoló csoport. A (XXIII) általános képletű Reissert vegyület előállítása és alkilezése (XXIV) általános képletű halogeniddel Popp F. D. általános módszere szerint végezhető [Heterocycles, 14, 1033 (1980)]; így (XXV) általános képletű közbenső termékhez jutunk. Ezen (XXV) általános képletű vegyületet bázissal kezelve (I-F) általános képletű találmány szerinti vegyületet kapunk.
G) Általános módszer
Az (I-G) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben M, Q2 és X jelentése a fentiekben megadottal azonos, m értéke 1-4, továbbá R1 és R2 együttesen a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 5 tagból álló kondenzált aromás heterociklusos gyűrűt képeznek, a G) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Az F) reakcióvázlat szerint nyert (XXI) általános képletű aldehideket nátrium-bór-hidriddel redukálva hidroxisav-származékot kapunk, ezt a szakember számára jól ismert módszerrel laktonná alakítva, így toluolszulfonil-kloriddal történő kezeléssel (XXVI) általános képletű lakton-származékhoz jutunk. A (XXVI) általános képletű közbenső terméket (XIII) általános képletű aldehiddel kondenzálva egy bázis, mint nátrium-metoxid jelenlétében általában oldószeres közegben, így metanolban forralás közben (visszafolyató hűtővel) (XXVII) általános képletű közbenső termékhez jutunk. A (XXVII) általános képletű vegyületet hidrazinnal vagy előnyösen hidrazin-hidráttal reagáltatva 100-150 °C hőmérsékleten, (XXVIII) általános képletű közbenső terméket kapunk. A (XXVIII) általános képletű köz
- 54 benső termék I-G általános képletű találmány szerinti vegyületté alakítható át a C) módszernél leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként nem (XV) általános képletű vegyületet, hanem (XXVIII) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
H) Általános módszer
A (I-H) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1, R2, M, X, R6, q és G3 jelentése a fentiekben megadottal azonos, a H reakcióvázlat szerint (H módszer) állíthatók elő. Ezen módszert Martin és munkatársai ismertették [Martin I., Anvelt, J., Vares, L.; Kuehn, I., Claesson, A., Acta Chem. Scand., 49, 230-232 (1995)], vagy alkalmazhatók a fenti D) vagy E) módszerek is, kiindulási anyagként a könnyen hozzáférhető (XXX) általános képletű piridin-4-karbonsav-észter szerepel, ez (XXXI) általános képletű vegyületté alakítható. Martin és munkatársai közleményében leírtak szerint az észter vegyület redukcióját enyhe redukálószerrel, mint NaBH4-gyel végezzük, oly módon, hogy az amid szubsztituens változatlan maradjon, így (XXXII) általános képletű alkohol-származékhoz jutunk. Az így nyert alkoholt azután egy bázissal, mint DBU-val vagy Cs2CO3-mal hőkezelve, és az A) módszernél szereplő (VI) képletű halogén piridazinnal reagáltatva vízmentes körülmények között (I-H) általános képletű találmány szerinti vegyülethez jutunk.
I) Általános módszer
Az (I-I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, ahol a képletben R1, R2, Μ, X, R6, q és G3 jelentése a fentiekben megadottal azonos, és W jelentése vegyértékkötés vagy -CH2- csoport, az I) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Ez a módszer különösen eredményesen alkalmazható, amennyiben q értéke 1, és (XXXIII) általános képletű vegyületként 4-klór-piridin szerepel. Másik lehetőségként alkalmazhatók a művelethez egyéb 4-halopiridin-származékok is, mint például 4
- 55 -fluorpiridin vagy 4-brómpiridin. így a könnyen hozzáférhető (XXXIII) általános képletű 4-halopiridin-származékokat (XXXIV) általános képletű közbenső termékekké alakíthatjuk át, az átalakítás végezhető a D vagy E módszer szerint, kiindulási anyagként 4-halopiridint alkalmazva a fentiekben említett (I-D-l) kiindulási vegyületek helyett. A (XXXIV) általános képletű vegyületeket kálium- vagy nátrium-hidrogén-szulfiddal reagáltatva (XXXV) általános képletű tiol-származékhoz jutunk. Másik lehetőségként a H módszernél szereplő (XXXII) általános képletű közbenső termékben lévő alkoholcsoportot metánszulfonil-kloriddal és megfelelő bázissal, mint trietil-aminnal reagáltatva kilépő csoporttá alakítjuk át, a műveletet hűtés közben végezzük annak érdekében, hogy a polimer képződés minimális maradjon, majd az így nyert közbenső terméket kálium- vagy nátrium-hidrogén-szulfiddal reagáltatva (XXXVI) általános képletű tiol-származékhoz jutunk. Az így nyert (XXXV) vagy (XXXVI) általános képletű tiol vegyületeket az A) módszernél szereplő (VI) általános képletű közbenső vegyülettel és egy megfelelő bázissal, mint diizopropiletilaminnal vagy Cs2CO3-mal reagáltatva DMF-ben vagy egyéb alkalmas vízmentes oldószerben vagy oldószer nélkül (I-D-9) általános képletű vegyületeket kapunk.
J) Általános módszer
Az (I-J-l) vagy (I-J-2) általános képletű találmány szerinti vegyületek - ahol a képletben R1, R2, Μ, X, W és G3 jelentése a fentiekben megadottal azonos és ahol a vegyületekben egy szulfoxid vagy szulfoncsoport van jelen, egyszerű módon a J) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Ennek értelmében kiindulási anyagként (I-I) általános képletű vegyületet (az I módszer szerint előállítva) (ahol a vegyület tioétercsoportot tartalmaz G1, G3 vagy G4 vagy Y részeként) szulfoxidcsoportot tartalmazó (I-J-l) általános képletű találmány szerinti vegyületté
- 56 alakíthatunk oly módon, hogy a kiindulási vegyületet metilén-kloridos vagy kloroformos közegben 1 ekvivalens mennyiségű m-klór-perbenzoesavval kezeljük [MCPBA, Synth. Commun., 26, 10, 1913-1920 (1996)], vagy pedig nátrium-perjodáttal kezeljük vizes metanolos közegben 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten [J. Org. Chem., 58, 25, 6996-7000 (1993)]. A különböző N-oxid vegyületeket és (I-J-2) általános képletű szulfon vegyületet tartalmazó mellékterméket kromatográfiás művelettel tisztíthatjuk. Az (I-J-2) általános képletű szulfonszármazékok egy további ekvivalens mennyiségű MCPBA-val történő kezeléssel állíthatók elő, vagy pedig végezhető kálium-permanganátos oxidáció is ecetsav/víz elegyben [Eur. J. Med. Chem. Ther., 21, 1, 5-8 (1986)] vagy az oxidációhoz alkalmazható hidrogén-peroxid is ecetsavas közegben [Chem. Heterocycl. Compd., 15, 1085-1088 (1979)]. Az esetben, ha a nemkívánatos N-oxidok jelentős mennyiségben képződnek, úgy e vegyületek visszaalakíthatok a kívánt szulfoxid vagy szulfonszármazékká etanol/ecetsavas közegben aktívszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezést végezve [Yakugaku Zasshi, 69, 545-548 (1949), Chem. Abstr., 4474 (1950)] .
K) általános módszer
Az (I-K) általános képletű találmány szerinti vegyületek, ahol a képletben R1, R2, Μ, X és Q1 jelentése a fentiekben megadottal azonos, a K) reakcióvázlat szerint egyszerű módszerrel állíthatók elő. A kiindulási vegyületként alkalmazott (XXXVII) általános képletű vegyületek a szakember által jól ismert módszerekkel állíthatók elő. így például azon (XXXVII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 együtt azon szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 2,3-szubsztituált tiofén, furán, pírról, ciklopentadienil, oxazol vagy tiazol gyűrűt képeznek, a kémiából jól ismert módszerrel állíthatók elő [J. Org. Chem., 46,
- 57 211 (1981)], majd a képződött terc-butil-észter trifluor-ecetsavval hidrolizálható. A pirazol kiindulási vegyület előállítható 2-oxo-3-pentin-1,5-disavnak diazometánnal történő reakciójával [J. Chem. Phys., 60 1597 (1974)]. Azon kiindulási vegyületek, ahol a képletben R1 és R2 együtt a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, fenilcsoportot képeznek, Cymerman-Craig és munkatársai módszere szerint állíthatók elő [Cymerman-Craig és munkatársai: Aust. J. Chem., 9, 222, 225 (1956)] Az R1 és R2 helyében rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmazó (XXXVII) általános képletü vegyületek egyszerű módon állíthatók elő a CH 482 415 számú szabadalmi leírás szerint [Chem. Abstr., 120261u (1970)]. Az így előállított (XXXVII) általános képletü nyers disavat ezután hidrazinnal kezelve (XXXVIII) általános képletü piridazinon-származékok állíthatók elő [a speciális reakciókörülményeket Vaughn, W. R., Baird, S. L. ismertetik: J. Am. Chem. Soc., 68, 1314 (1946)] A (XXXVIII) altalános képletü piridazinon-származékokat klórozószerrel, mint foszfor-oxikloriddal kezelve diklór közbenső termékhez jutunk, ezt a vizes feldolgozás során hidrolizálva (XXXIX) általános képletü klórpiridazin keletkezik. Az így nyert (XXXIX) általános képletü savszarmazekot (V) általános képletü nukleofil vegyülettel kezelve bázis, mint nátrium-hidrid jelenlétében oldószerként DMF-et alkalmazva vagy oldószer nélkül végezve a műveletet (XXXX) általános képletü savszármazékot kapunk; az így nyert (XXXX) általános képletü vegyületet redukálószerrel, mint például BH3-THF-fel kezelve [Tilley, J. W.; Coffen, D. L., Schaer, B. H.; Lind, J., J. Org. Chem., 52, 2469 (1987)] (XXXXI) általános képletü alkohol-származékot kapunk. E vegyületet bázissal és adott esetben szubsztituált 4-halogén-piridil-, adott esetben szubsztituált 4-halogén-pirimidiI- vagy adott esetben szubsztituált 4-halogén-piridazil-vegyülettel [(XXXXII) általános képletü vegyület]
- 58 reagaltatva (I-K) általános képletü találmány szerinti vegyülethez jutunk [a speciális reakciókörülményeket lásd Barlow, J. J., Block, Μ. H Hudson, J. A.; Leach, A.; Longridge, J. L.; Main, B., Nicholson S., J. Org. Chem., 57, 5188 (1992) közleményében].
L) Általános módszer
Azon (I-L) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R1, R2, Μ, X és Q1 jelentése a fentiekben megadottal azonos, az L reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Eszerint (XXXXI) általános képletü alkohol-szarmazekot (előállítása a K módszer szerint) metánszulfonil-klonddal reagáltatunk megfelelő bázis jelenlétében, majd kálium- vagy nátrium-hidrogén-szulfiddal végzünk kezelést, amikoris (XXXXIH) általános képletü tiol-vegyülethez jutunk. Az így nyert tiol vegyületet ezután a K) módszernél is alkalmazott (XXXXII) általános képletü 4-halogén-piridinnel reagáltatjuk megfelelő bázis, mint trietil-amin jelenlétében, amikoris (I-K) általános képletü vegyülethez jutunk. Másik lehetőségként (XXXXI) általános képletü vegyületet a szakember számára jól ismert módszerekkel (XXXXIV) általános képletü közbenső termékké alakítunk, majd az így nyert halogenidet (XXXXV) általános képletü tiol-vegyülettel reagáltatjuk; így (I-K) általános képletü vegyülethez jutunk. A (XXXXIV) általános képletü közbenső terméket KHS-sel vagy NaHS-sel kezelve ez (XXXXIH) általános képletü közbenső termékké alakítható. A (XXXV) általános képletü reagensek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, mint például a 4-merkaptopiridin, vagy pedig a szakember számára jól ismert módszerrel, mint a fentiekben bemutatott I) módszerrel előállíthatok.
- 59 Kísérleti rész
1. példa l-(4-Klórfenilamino)-4-(4-piridiltio)izokinolin előállítása
[(1) képletű vegyület]
1. lépés
Az (1-1) képletű közbenső termék előállítása
2,90 g (19,07 mmol) izokarbosztiril (2-hidroxiizokinolin) és 14,40 g (33,68 mmol) foszfor-pentabromid elegyét 140 °C hőmérsékleten megömlesztjük. Az ömledék vörös színű folyadékot képez, majd mintegy 10 perc eltelte után a reakcióelegy megszilárdul, az elegyet ekkor lehűtjük. A reakcióelegyet apróra törjük, majd jeges vízhez öntjük. Az így nyert szilárd anyagot leszűrjük és levegőn szárítjuk; 5,50 g terméket kapunk 96 %-os hozammal; olvadáspont: 94-96 °C; Rf = 0,66 (40 % etil-acetát/hexán).
2. lépés (1-2) képletű vegyület előállítása
1,00 g (3,49 mmol) 1. lépés szerint előállított 1,4-dibróm-izokinolin [(1-1) képletű közbenső termék] és 4-klóranilin elegyét 140 °C hőmérsékleten megömlesztjük. A reakcióelegy sötétvörös folyadékot képez, mintegy 10 perc után megszilárdul. A reakcióelegyet ekkor apróra törjük, majd metanol/THF 50:50 arányú elegyével eldörzsöljük, szűrjük, a szűrőn maradt anyagot levegőn szárítjuk; a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel; 0,75 g terméket kapunk 64,4 tömeg%-os hozammal; olvadáspont: 260-623 °C; Rf = 0,58 (40 % etil-acetát/hexán).
3. lépés (1) képletű vegyület előállítása
- 60 θ,θ5 g (0,1498 mmol) 1 -(4-klóranilin)-4-brómizokinolin és 0,02 g (0,18 mmol) 4-merkaptopiridin elegyét 140 °C hőmérsékleten mintegy 10 perc alatt megömlesztjük. Az így kapott reakcióelegyet 1000 mikronos preparatív lemezen tisztítjuk (oldószerként 5 % metanol/hexán elegyet alkalmazva). 0,0103 g terméket kapunk 19 %-os hozammal; olvadáspont: 192-195 °C. Rf = 0,50 (40 % etil-acetát/hexán). Az így nyert vegyületet az (1) képlet szemlélteti.
2. példa l-(Indán-5-ilamino)-4-(4-piridiltio)izokinolin előállítása [(2) képletű vegyiilet]
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, a cím szerinti vegyület előállításához a 2. lépésben 5-aminoindánt alkalmazunk az 1. példa 2. lépésénél említett 4-klóranilin helyett; olvadáspont: 100-103 °C; TLC Rf 0,40 (40 % etil-acetát/hexán).
3. példa l-(Benzotiazol-6-iIamino)-4-(4-piridiltio)izokinolin előállítása
[(3) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, a cím szerinti vegyület előállításánál a 2. lépésben 6-aminobenzotiazolt alkalmazunk az 1. példában szereplő 4-klóranilin helyett.
TLC Rf 0,36 (5 % metanol/metilén-klorid); MS = 387.
4. példa l-(4-Klórfenilamino)-4-(4-pÍrídilmetíl)izokinoIin előállítása [(4) képletű vegyület]
1. lépés:
(4-1) képletű vegyület előállítása
- 61 770 mg (4,78 mmol) homoftalimidet, 0,469 ml (4,78 mmol) 4-piridinkarboxaldehidet és 0,5 ml piperidint 25 ml ecetsavval elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk. Az így nyert elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük. A keletkezett szilárd terméket szűréssel elkülönítve, 4x10 ml vízzel mosva és vákuumban szárítva 920 mg (3,67 mmol) terméket kapunk 77 %-os hozammal; a termék a (4-1) képletű vegyület Z és E izomerjének elegyéből áll. Az *H-NMR (DMSO-d6) komplex proton jelek az aromás régióban az E és Z izomer jelenlétének tulajdoníthatók. MS ES 251 (M+H)+, 252 (M+2H)+.
2. lépés (4-2) képletű vegyület előállítása
1,70 g (6,8 mmol) kiindulási vegyület 250 ml metanollal készült szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten óvatosan 3,0 g (79 mmol) nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 10 ml vízzel meghígítjuk, majd 10 percig tovább keverjük. Az így nyert elegyet betöményítve az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz 100 ml jeges vizet adunk, a pH-t 2 n HC1 oldattal 2-es értékre állítjuk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd 2 n NaOH oldat hozzáadásával a pH-t mintegy 11-es értékre állítjuk. Az így nyert oldatot 4x100 ml CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás művelettel tisztítva (metanol/diklór-metán 1:10 térfogat/térfogat) 400 mg (4-2) képletű cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában (1,70 mmol, 25 %-os hozam). ‘H-NMR (MeOH-d4) 8.33 to 8.39 (m, 4H), 7.50 to 7.68 (m, 3H), 7.30-7.31 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.15 (s, 2H); MS ES 237 (M+H)+, 238 (M+2H); TLC (1:10 v/v metanol/diklór-metán) Rf= 0.40.
3. lépés (4 ) képletű vegyület előállítása
178 mg (1,40 mmol) 4-klóranilin, 396 mg (1,40 mmol) foszfor-pentoxid és 193 mg (1,40 mmol) trietilamin-hidroklorid elegyét keverés és argongáz bevezetése közben 200 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat hőkezeljük, amíg homogén ömledék nem képződik. Az ömledékhez 82 mg (0,35 mmol) kiindulási vegyületet adunk. A reakcióelegyet 200 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az így nyert sötét színű szilárd masszát 100 °C hőmérsékletre lehűtjük. 5 ml metanol és 10 ml víz hozzáadása után a reakcióelegyet mindaddig ultrahanggal kezeljük, amíg a sötét színű massza oldhatóvá nem válik. 40 ml diklórmetán hozzáadása után az elegy pH-ját mintegy 10-es értékre állítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 3x20 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Preparatív TLC lemezen tisztítást végezve (metanol/diklórmetán 1:10 térfogat/térfogat) 26 mg cím szerinti (4) képletű vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában (0,08 mmol, 22 %-os hozam). 'H-NMR (MeOH-d4) 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.55 - 7.77 (m, 5H), 7.27 - 7.33 (m, 4H), 4.31 (s, 2H); MS ES 346 (M+H)+; TLC (1:10 v/v metanol/diklór-metán) Rf = 0.45.
5. példa l-(Benzotiazol-6-ilamino)-4-(4-piridilmetil)izokinolin előállítása [(5) képletű vegyület]
A 4. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6-aminobenzotiazolt alkalmazunk a 4. példa 3. lépésében szereplő 4-klóranilin helyett. *H-NMR (MeOH-d4) 9,08 (s, 1H), 8,37 - 8,59 (m, 4H), 7,79
- 8,01 (m, 2H), 7,60 - 7,78 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 4,34 (s, 2H); MS ES 369 (M+H)+; TLC (1:4 v/v hexán-etil-acetát) Rf = 0,20.
6. példa l-(indan-5-ilamino)-4-(4-piridilmetil)izokinolin előállítása [(6) képletü vegyület]
A 4. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 5-aminoindánt alkalmazunk a 4. példa 3. lépésében szereplő 4-klóranilin helyett. ’H-NMR (MeOH-dí) 8,35 (m, 3H), 7,46 - 7,77 (m, 5H), 7,15 - 7,27 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 2,87 - 2,90(m, 4H), 2,05 - 2,10 (m, 2H); MS ES 352 (M+H)+; TLC (1:4 v/v hexán-etil-acetát) Rf = 0,25.
7. példa l-(3-FIuor-4-metilfenilamino)-4-(4-piridilmetil)izokinolin előállítása [(7) képletü vegyület]
A 4. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 3-fluor-4-metilanilint alkalmazunk a 4. példa 3. lépésében szereplő 4-klóranilin helyett. ‘H-NMR (MeOH-d4) 8,34 (d, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,54 - 7,69 (m, 4H), 7,10 - 7,3 1 (m, 4H), 2,22 (s, 3H); MS ES 344 (M+2H)+; TLC (1:4 v/v hexán-etil-acetát) Rf = 0,20.
8. példa
4-(4-Klórfenílamino)-7-(4-piridilmetoxi)tieno- [2,3-d] piridazin előállítása [(8) képletü vegyület]
1. lépés (8-1) képletü vegyület liter térfogatú háromnyakú száraz gömblombikot mechanikus keverővei és adagolótölcsérrel szerelünk fel. A lombikba argongáz védelme
- 64 alatt 25 g (195 mmol) 2-tiofénkarbonsav 500 ml vízmentes THF-fel készült oldatát adagoljuk. Az elegyet szárazjég/izopropanol fürdővel -78 C hőmérsékletre lehűtjük, majd 30 percig keverjük. Ezután 30 perc alatt hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot (172 ml, 2,5 mol/1 koncentrációjú) csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet további 1 óra hoszszat -78 C hőmérsékleten tartjuk, majd keverés közben vízmentes szén-dioxid atmoszférát létesítünk. A szén-dioxid hozzáadásával a reakcióelegy besűrűsödik. A reakcióelegyet további egy óra hosszat -78 °C-on tartjuk, majd hagyjuk -10 °C-ra felmelegedni. A reakciót 213 ml 2 n HC1 hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 3x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs bepárlón betöményítjük. A barna színű szilárd anyagot forró izopropanolból átkristályosítva és egy éjszakán át vákuumban szárítva 27,3 g előállítani kívánt (8-1) képletű tiofén-2,3-dikarbonsavat kapunk (159 mmol, 82 %-os hozam); 'H NMR (DMSO-d6) 7,69 (d, J= 1,5, 1), 7,38 (d, J = 4,8, 1); ES MS (M+H)+= 173; TLC (kloroform-MeOH-víz, 6:4:1); Rf= 0,74.
1A. lépés
Másik lehetőségként kiindulási anyagként 3-tiofénkarbonsavat alkalmazunk az 1. lépésben szereplő 2-tiofénkarbonsav helyett, így fentivel azonos termékhez jutunk.
2. lépés (8-2) képletű vegyület előállítása liter térfogatú gömblombikot keverővei és visszafolyató hűtővel szerelünk fel. A lombikba 62 g (360 mmol) 1. lépés szerint előállított vegyület 500 ml MeOH-val készült oldatát és katalitikus mennyiségű (mintegy 5 ml) H2SC>4-et töltünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő
- 65 alkalmazásával keverés közben 24 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, és rotációs bepárlón betöményítjük. A barna színű elegyet szilikagélen kromatográfiás művelettel tisztítjuk (hexán/EtOAc 80:20 60:40 gradiens). 21,2 g előállítani kívánt (8-2) képletű dimetil-tiofén-2,3-dikarboxilátot kapunk (106 mmol, 31 %-os hozam); 'H NMR (DMSO-á6) 7,93 (d, J = 4,8, 1), 7,35 (d, J=4,8, 1), 3,8 (d, J—1, 6); ES MS (M+H)+= 201; TLC (Hexán-EtOAc, 70:30); Rf=0,48
3. lépés (8-3) képletű vegyület előállítása
250 ml térfogatú gömblombikot keverővei és visszafolyató hűtővel szerelünk fel. A lombikba 16 g (80 mmol) 2. lépés szerint előállított vegyületet, 6,6 ml (2,13 mmol) hidrazin-hidrátot és 77 ml EtOH-t töltünk majd az elegyet 2,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd rotációs bepárlón betöményítjük. 50 ml víz hozzáadása után a szűrletet az oldhatatlan szilárd anyagtól elkülönítjük. A vizes fázist rotációs bepárlón betöményítve halványsárga színű szilárd anyaghoz jutunk. Az így nyert szilárd anyagot 50 °C hőmérsékleten egy éjszakán át vákuum szárítószekrényben szárítjuk. 12 g előállítani kívánt (8-3) képletű tieno[2,3-d] piridazin-4,7-diont kapunk (71 mmol; 89 %-os hozam); *H NMR (DMSO-dö) 7,85 (d, J = 5,1, 1), 7,42 (d, J= 5,1, 1); ES MS (M+H)+= 169; TLC (diklór-metán-MeOH, 60:40); Rf = 0,58.
4. lépés
B közbenső termék előállítása (8-4) képletű vegyület
250 ml gömblombikot keverővei és visszafolyató hűtővel szerelünk fel. A lombikba 2,5 g (14,8 mmol) 3. lépés szerint előállított terméket, 45 ml (481 mmol) foszfor-oxikloridot és 4,57 ml (55 mmol) piridint
- 66 töltünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 óra hoszszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, és jéghez öntjük. Az elegyet szétválasztjuk, a vizes fázist 4x75 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítva, majd rotációs bepárlón betöményítve sötétsárga színű szilárd termékhez jutunk. Az előállítani kívánt (8-4) képletű 4,7-diklór-tieno [2,3-d] piridazin (B közbenső termék) hozama 1,5 g (7,3 mmol, 49 %); olvadáspont: 260-263 °C; NMR (DMSO-d6) 8,55 (d, J= 5,7, 1), 7,80 (d, J= 5,7, 1); ES MS (M+H)+= 206; TLC (hexán- EtOAc, 70:30); Rf — 0,56. [Lásd még: Robba, M,; Bull, Soc, Chim, Fr., 4220-4235 (1967)].
5. lépés (8-5) képletű vegyület előállítása
250 ml térfogatú gömblombikot keverővei és visszafolyató hűtővel szerelünk fel. A lombikba 7,65 g (37,3 mmol) 4. lépés szerint előállított vegyület, valamint 4,76 g (37,3 mmol) 4-klóranilin 75 ml EtOH-val készült oldatát töltjük. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. 3 óra eltelte után a reakcióelegyből narancssárga színű szilárd csapadék válik le. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és hexánnal mossuk. így 6,5 g előállítani kívánt (8-5) képletű 7-klór-4-(4-klórfenilamino)tieno[2,3-d] piridazint kapunk (21,89 mmol, 60 %-os hozam); olvadáspont: 139-142 C; ES MS (M+H) = 297; TLC (Hexán- EtOAc, 60:40); Rf = 0,48.
6. lépés (8) képletű vegyület előállítása
150 ml térfogatú gömblombikot keverőpálcával és visszafolyató hűtővel látunk el. A lombikba 0,33 g (1,1 mmol) 5. lépés szerint előál- 67 lított termék, valamint 1,2 g (11,2 mmol) 4-piridilkarbinol 2,5 ml (16,7 mmol) DBU-val készült oldatát töltjük, majd az elegyet 125 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat hőkezeljük. A még forró reakcióelegyhez 10 ml EtOAc-t adunk, majd az elegyet 10 ml vízhez töltjük. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs bepárlón betöményítjük. Az így nyert elegyet kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, diklórmetán/metanol/aceton 90:5:5) halványsárga színű szilárd termékhez jutunk. Az előállítani kívánt cím szerinti vegyület hozama: 0,03 g (0,08 mmol; 7,3 %); olvadáspont: 203-205 °C (bomlás); ES MS (M+H)+ = 369; TLC (diklórmetán/metanol/aceton, 95:2,5:2,5). Rf = 0,56.
9. példa
4-(4-Klórfenilamino)-7-(4-piridilmetoxi)furo [2,3-d ] piridazin előállítása [(9) képletű vegyület]
1. lépés (9-1) képletű vegyület előállítása n-Butil-litium-oldatot (hexánnál készült 2,5 mol/1 koncentrációjú, 196 ml, 491 mmol) töltünk adagolótölcsérrel, argongáz bevezetővel és mechanikus keverővei ellátott 3 liter térfogatú háromnyakú gömblombikba. Az elegyet 500 ml vízmentes THF-fel meghígítjuk, és -78 °C hőmérsékletre lehűtjük. 25 g (223 mmol) 3-furánkarbonsav 500 ml THF-fel készült oldatát csepegtetjük a fenti elegyhez. Ezután az elegyet 1,5 óra hosszat keverjük, majd 1 óra hosszat vízmentes szén-dioxidot áramoltatunk át rajta. A reakcióelegyet hagyjuk fokozatosan -10 °C hőmérsékletre felmelegedni, az így nyert sűrű fehér színű szuszpenziót ezután 446 ml 2 n vizes HC1 oldattal kezeljük. A két fázist elkülönítjük, a vizes fázist 3x300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat
- 68 nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve, majd betöményítve 44 g nyers (9-1) képletü nyers furán-2,3-dikarbonsavat kapunk narancssárga színű szilárd anyag formájában; az így nyert terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 1H NMR (300 MHz, d6-aceton) δ 7,06 (d, J= 1,7, 1), 7,97 (d, J = 1,7, 1), 10,7 (bs, 2H); TLC (CHCl3/MeOH/H2O 6:4.1) Rf = 0,56.
2. lépés (9-2) képletü vegyület előállítása
500 ml térfogatú száraz gömblombikot mágneses keverőpálcával és argongáz bevezetővel látunk el. A lombikba 44 g 1. lépés szerint előállított nyers dikarbonsav 250 ml MeOH-val készült oldatát töltjük. A reakcióelegyhez részletekben 80 ml (630 mmol) klór-trimetil-szilánt adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15,5 óra hosszat keverve, majd betöményítve olajat kapunk, ehhez 5 g szilikagélt adunk. Az elegyet 100 ml MeOH-ban szuszpendáljuk, majd az illő komponenseket eltávolítjuk. A 100 ml metanollal végzett szuszpendálást és az illó komponensek eltávolítását még kétszer megismételjük. Az így nyert maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (eluens: hexán/EtOAc 60:40) 38 g dimetil-furán-2,3-dikarboxilátot kapunk narancssárga színű olaj formájában (93 %-os hozam az 1. és 2. lépésre együtt számítva).
!H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,81 (s, 3), 3,86 (s, 3), 6,71 (d, J= 2,8, 1), 7,46 (d, J= 2,8, 1); TLC (hexán/EtOAc 60:40) Rf - 0,46.
3. lépés (9-3) képletü vegyület előállítása
500 ml gömblombikot argongáz bevezetővel, visszafolyató hűtővel és mágneses keverőpálcával szerelünk fel, a lombikba 44 g (236 mmol) dimetil-furán-2,3-dikarboxilát 250 ml EtOH-val készült oldatát töltjük. Az oldathoz 40 ml (3,0 mmol) hidrazin-hidrátot (55 % N2H4) adunk,
- 69 majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásig melegítjük. 5,5 óráig tartó forralás alatt lassan sárga színű szilárd anyag válik le. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük. Csökkentett nyomáson az illő komponenseket eltávolítva sárga színű pasztaszerű anyagot kapunk, amit vízben szuszpendálunk és leszűrünk. A sárga színű szilárd anyagot vízzel mossuk, majd 500 ml térfogatú, argongáz bevezetővel, visszafolyató hűtővel és mágneses keverőpálcával ellátott gömblombikba töltjük. A szilárd anyagot 200 ml 2 n vizes HC1 oldattal szuszpendáljuk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. 4 óra eltelte után a narancssárga színű szuszpenziót szobahőmérsékletre lehűtjük és szűrjük. A szilárd anyagot vízzel alaposan átmosva és vákuumban szárítva 21,5 g (9-3) képletű 4,7-dioxo [2,3-d] furopiridazint kapunk narancssárga színű szilárd anyag formájában (60 %-os hozam). *H NMR (300 MHz, dő-DMSO) δ 7,00 (d, J= 2,1, 1), 8,19 (d, J= 2,1, 1H), 11,7 (bs, 2H).
4. lépés
C közbenső termék előállítása; (9-4) képletű vegyület liter térfogatú gömblombikot visszafolyató hűtővel, mágneses keverőpálcával és argongáz bevezetővel szerelünk fel. A lombikba 300 ml foszfor-oxi-kloridot és 30 ml piridint töltünk, majd az elegyhez 15,5 g (102 mmol) 3. lépés szerint előállított furán-származékot adunk; az így nyert narancssárga színű szuszpenziót visszafolyató hűtővel forraljuk. 4 óráig tartó forralás után a reakcióelegyből az illó komponenseket rotációs bepárlóval eltávolítjuk. A maradékot jégre öntjük, majd a vizes elegyet 4x250 ml CHCh-mal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük, így 11,3 g (9-4) képletű 4,7-diklór [2,3-d] furopiridazint (C közbenső termék) kapunk narancssárga-vörös színű
- 70 szilárd anyag formájában (59 %-os hozam); az így nyert terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben TLC (hexánok/EtOAc) Rf = 0,352; NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,40 (d, 7= 2,0, 1), 8,63 (d, 7= 2,0, 1).
5. lépés (9-5A) és (9-5B) képletű vegyületek előállítása
100 ml térfogatú gömblombikot keverőpálcával, argongáz bevezetővel és visszafolyató hűtővel szerelünk fel, a lombikba 1,50 g (7,98 mmol) 4. lépés szerinti termék 40 ml etanollal készült oldatát töltjük. 1,02 g (7,98 mmol) klóranilint töltünk az elegyhez, majd a képződött szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásig melegítjük. A forralást 4 óra hosszat folytatjuk, ekkor az elegyet rotációs bepárlón betöményítjük. Az így nyert nyers narancssárga színű szilárd anyagot flash kromatográfiás oszlop tetejére töltjük, az oszlopot CH2Cl2/MeOH 97:3 arányú elegyével eluáljuk; így 1,2 g sárga színű port kapunk, a termék 4-klór-7-[N-(4-klórfenil)amino ] [2,3-d ] furopiridazin és 7-klór-4- [N-(4-klórfenil)amino] - [2,3-d] furopiridazin elegyéből áll (55 %-os hozam). TLC (CH2Cl2/MeOH 97:3); Rf = 0,7; *H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ a nagyobb arányban jelenlévő (9-5A) képletű izomernél: 7,40 (d, J= 8,9,2), 7,45 (d, J= 2,0, 1), 7,87 (d, 7= 9,2, 2), 8,34 (d, J= 2,0, 1) 9,62 (s, 1); a kisebb arányban jelenlévő (9-5B) képletű izomernél: 7,28 (d, J = 2,0, 1), 7,40 (d, J= 8,9, 2), 7,87 (d, J= 9,2, 2), 8,48 (d, 7= 2,1, 1), 9,88 (s, 1).
6. lépés (9) képletű vegyület előállítása ml térfogatú gömblombikot argongáz bevezetővel, mágneses keverővei és visszafolyató hűtővel szerelünk fel. 400 mg (1,4 mmol) 5. lépés szerint előállított terméket 782 mg (7,17 mmol) 4-piridilmetanol és
- 71 2,5 ml (16,7 mmol) 1,8-diazabiciklo [ 5.4.0 ] undec-7-én elegyéhez adunk, majd a szuszpenziót 125 °C hőmérsékletre felmelegítjük. 24 óra hosszat tartó keverés után a reakcióelegyet lehűtjük, majd közvetlenül egy oszlopkromatográfiás oszlop tetejére töltjük, az eluáláshoz CH2Cl2/MeOH 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így nyert sárga színű olajat kromatográfiás művelettel fenti körülmények között tovább tisztítjuk, így három komponens elegyéhez jutunk. HPLC művelettel szétválasztást végzünk (C-18 oszlop, CH3CN/H2O 10:90 100:0 gradiens); így 13,7 mg (9) képletü cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű szilárd anyag formájában (3 %-os hozam). TLC (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,19; op.: 198 °C; NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,60 (s, 2), 6,6 (d, J =2,1, 1), 7,18 - 7,20 (m, 2), 7,35 - 7,43 (m, 6), 7,66 (d, J = 2,1, 1)8,54 (d, J= 5,6, 2).
5A. és 6A. lépések
A cím szerinti vegyületet másik lehetőségként úgy is előállíthatjuk, hogy 4,7-dibróm [2,3-d] furopiridazint (G közbenső termék, lásd az alábbiakban) és dibróm közbenső terméket használunk az 5. lépésben szereplő diklór közbenső termék helyett. A 6A. lépésnél a két komponenst CsCO4 jelenlétében ömlesztjük meg, 1,8-diazabiciklo [ 5.4.0 ] -undec-7-én helyett CsCO4-et alkalmazva. A nyersterméket fentiek szerint tisztítjuk.
D > G közbenső termékek: egyéb biciklusos 4,5-kondenzált-3,6-dihalogénpiridazin-származékok előállítása (1. reakcióvázlat)
A 9. példa 2-4. lépéseinél leírtak szerint eljárva állítjuk elő a D—>G képletü szubsztituált diklór-piridazin-származékokat, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő heterociklil-dikarbonsavat alkalmazzuk a 9. példában szereplő furán-2,3-dikarbonsav helyett; a D-»G szubsztituált diklór-piridazin-származékokat az alábbi táblázat mutatja be. A G képletü
- 72 dibróm-furopiridazint oly módon állítjuk elő, hogy a 9. példa 2. és 3. lépése szerint járunk el, majd egy 4' lépést végzünk az alábbiak szerint: 0,50 g (3,287 mmol) 3. lépés szerint kapott termékhez 2,83 g (6,57 mmol) foszfor-pentabromidot adunk. Az elegyet 125 °C hőmérsékletre felmelegítjük. Mintegy 115 °C-nál a reakcióelegy megolvad, majd 125 °C elérése előtt újra megszilárdul. A reakcióelegyet lehűtjük, a szilárd anyagot felaprítjuk, majd jeges vízhez öntjük. Az így nyert szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vákuumban szárítjuk. Hozam: 0,75 g (82 %). A diklór-piridazin vegyületek többnyire ismert vegyületek. A találmány szerinti vegyületeket ezen dihalogén-heterociklusos vegyületekből
| kiindulva á | Htjuk elő. | |
| D | Cl Cl | Előállítása: Robba, M. módszere szerint [Bull. Soc. Chim. Fr., 263, 1385-1387 (1966)]. ’H-NMR (DMSO-de): δ 9,94 (s, 1), ES MS (M+H)+ = 207. |
| E | Cl Η 1 Cl | 'H-NMR (DMSO-dö): δ 8,85 (s, 1); ES MS (M+H)+ = 189 |
| F | Cl S 1 Cl | Előállítása: Robba, M. módszere szerint [Bull. Soc. Chim. Fr., 4220-4235 (1967)]. |
| G | z-z m—(7 v—m 4^0 | TLC Rf 0,76 (5 % MeOH/metilén-klorid) |
- 73 Η) Közbenső termék 2-(Metilaminokarbonil)-4-piridil)metanol előállítása
1. lépés (2. reakcióvázlat)
250 ml (1,64 mól) etil-izonikotinát és 92 ml (1,64 mól) koncentrált kénsav 2,0 1 N-metilformamiddal készült oldatát jeges fürdővel 6 °C hőmérsékletre lehűtjük. 22,8 g (0,0812 mól) mozsárban elporított vas(II)-szulfát-heptahidrátot adunk a fenti oldathoz, majd 56 ml (0,492 mól) 30 %-os vizes hidrogén-peroxidot csepegtetünk hozzá. A vas(II)-szulfát és hidrogén-peroxid adagolást négyszer megismételjük, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 22 °C alatt tartjuk. Ezután az elegyet 30 percig keverjük, majd 2 liter 1 mol/1 koncentrációjú nátrium-citrát oldatot adunk hozzá; az így nyert elegy pH-ja mintegy 5 lesz. Az elegyet 1 liter, majd 2x500 ml diklórmetán adagokkal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x500 ml vízzel, 3x100 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát- és 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az így nyert szerves oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; a keletkezett nyers szilárd anyagot hexánnal eldörzsölve, leszűrve, hexánnal mosva és vákuumban szárítva 270,35 g pasztellsárga színű szilárd anyagot kapunk (79,2 %-os hozam). !H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,9 (d, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,0 (dd, 1H), 4,4 (q, 2H), 2,8 (d, 3H), l,3(t, 3H).
2. lépés (3. reakcióvázlat) ,60 g (0,248 mol) 1. lépés szerint előállított terméknek 1,3 liter etanollal készült szuszpenziójához mechanikus keverés közben 18,7 g (0,495 mól) nátrium-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az így nyert oldatot óvatosan 2 liter telített vizes ammónium-hidroxid-oldattal meghígítjuk. A hígítás közben gázképződés figyelhető meg. Az így nyert elegyet 200 ml koncentrált
- 74 ammónium-hidroxid-oldattal 9-es pH-ra meglúgosítjuk. Ezután 8x400 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, így 36,6 g H képletű közbenső terméket kapunk halványsárga színű olaj formájában (89 %-os hozam). ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,74 (q, 1H), 8,53 (dd, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 5,53 (t, 1H), 4,60 (d, 2H), 2,81 (d, 3H); MS m/z 167 [M+H] + .
I—>N közbenső termékek
Általános módszer [2-(N-szubsztituált)aminokarbonil-4-piridil] metanol közbenső termékek előállítására (4. reakcióvázlat) ekvivalens mennyiségű HNR*R2 általános amin benzollal készült és 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához 3 ekvivalens mennyiségű trimetil-alumíniumot adunk. Gázfejlődés figyelhető meg, a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük [Lipton, M. F. és munkatársai: Org. Synth. Coll., 6. kötet, 492 (1988) vagy Levin, J. I. és munkatársai: Synth. Comm., 12, 989 (1982)] . Az alumínium reagenshez (17) képletű metanol-származékot hozzáadva [1 ekvivalens, Hadri, A. E., Leclerc, G., Heterocyclic Chem., 30, 631 (1993)] az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután vízzel meghígítjuk és betöményítjük. A nyersterméket általában oszlopkromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, EtOAc/MeOH 20:1), így (37) általános képletű vegyülethez jutunk. A végtermék szerkezetét az LC/MS és NMR spektroszkópiás vizsgálatok adatai alátámasztották.
| Példa száma | Alkalmazott (2J)** képletű amin) | A (3J)** képletű vegyület jellemzői |
| I. | H-N7 3 | (M+H)+ 223 Rf = 0,17 (100 % EtOAc) |
| J. | H-l/ | (M+H)+ 181 Rf = 0,2 (9:1 EtOAc/MeOH) |
| K. | H-NH yli-'. * | (M+H)+ 224 Rf = 0,14 (1:1 EtOAc/CH2Cl2) |
| L. | H Η—N—<j | (M+H)+ 193 Rf = 0,58 (100 % EtOAc) |
| M. | h-n—OTBS H | (M+H)+ 311 R = 0,34 (36 EtOAC/Hex) |
| N | h-n^ch3 H | (M+H)+ 181 Rf =0,46 (100 % EtOAc) |
* Oldószerként inkább CH2Cl2-t, mint benzolt használunk.
** A (21) és (3J) képleteket lásd a 4. reakcióvázlatban.
10. példa
4-(4-klórfenilamino)-7-(2-aminokarbonil-4-piridilmetoxi)tieno-
- [ 2,3-d ] piridazin előállítása [(10) képletű vegyület] ml térfogatú háromnyakú gömblombikot keverőpálcával és hőmérővel látunk el. A lombikba 0,475 g (1,29 mmol) 8. példa szerinti vegyületet, 0,179 g (0,64 mmol) vas-szulfát-heptahidrátot, 11,15 ml (281 mmol) formamidot és 0,14 ml koncentrált kénsavat töltünk. Az elegyet ezután 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, ekkor 0,2 ml (6,44 mmol) H2O2-t csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy további óra hosszat keverjük, majd 30 perc alatt 55 °C-ra felmelegítjük. A reakcióelegyet 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. 1 ml vizes nátrium-citrát-oldat (0,27 mol/1 koncentrációjú) hozzáadása után a fázisokat elkülönítjük, majd a vizes fázist 4x5 ml EtOAc-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs bepárlón betöményít
- 76 jük. Az így nyert szilárd anyagot forró acetonnal felvesszük, a maradék oldhatatlan szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet rotációs bepárlón betöményítve a maradékot forró metanollal felvesszük, a fehér színű szilárd terméket szűréssel elkülönítjük. 0,014 g (0,034 mmol) előállítani kívánt vegyületet kapunk (2,7 %-os hozam); olvadáspont: 233 °C. ES MS (M+H)+ = 412; TLC (diklórmetán - metanol - aceton, 95:2,5:2,5); Rf = 0,20.
11. példa
4-(4-Klórfenilamino)-7-(2-metilaminokarboniI-4-piridiImetoxi)tieno-[2,3d ] piridazin előállítása [(11) képletű vegyület]
A 10. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy metil-formamidot alkalmazunk a 10. példában szereplő formamid helyett. NMR (DMSO-d6) 8,80 (d, 1), 8,62 (d, 1), 8,31 (d, 1), 8,09 (d, 2), 7,86 (d, 2), 7,65 (d, 1), 7,35 (d, 2), 5,74 (s, 2), 2,84 (d, 3); ES MS (M+H)+= 426 (ES); Rf (95/2,5/2,5 DCM/MeOH/Aceton)= 0,469.
12. példa
-(4-Klórfenilam in o)-4-(2-a minő karbon il-4-pirid ilmetil)izokinolin előállítása [(12) képletű vegyület]
A 10. példában leírt eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 4. példa szerint nyert terméket alkalmazzuk a 8. példa vegyülete helyett. A nyersterméket preparatív TLC lemezzel tisztítjuk (hexán/etil-acetát 1:4 térf/térf.); a cím szerinti vegyületet sárga színű szilárd anyag formájában kapjuk (19 %-os hozam). *H-NMR (MeOH-d4) 8,42 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,55 - 7,76 (m, 5H), 7,26 - 7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H); MS ES 389 (M+H)+; TLC (1:4 térf./térf. hexán-etil-acetát) Rf 0,44.
13. példa
1-(4-klórfen ilamin ο)-4-(2-metilam in o karbon il-4-piridilmet il)-
-izokinolin előállítása [(13) képletű vegyület]
All. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 4. példa szerinti vegyületet alkalmazzuk a 8. példa terméke helyett. A nyers terméket oszlopkromatográfiás művelettel tisztítva (hexán/etil-acetát 2:3 térf./térf.) a cím szerinti vegyülethez jutunk sárga színű szilárd termék formájában (20 %-os hozam). 'H-NMR (MeOH-d4) 8,42 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,55 - 7,77 (m, 5H), 7,28 - 7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H), 2,89 (s, 3H); MS ES 403 (M+H)+; TLC (2:3 térf./térf. hexán-etil-acetát) Rf = 0,30.
14. és 15. példa
4-(4-Klórfenilamino)-7-(2-metilaminokarbonil-4-piridilmetoxi)furo [2,3-d ] piridazin és 4-(4-klórfenilamino)-2-metilaminokarbonil-7-(2-metilaminokarboniI-4-piridilmetoxi)furo [2,3-d ] piridazin előállítása [(14) és (15) képletű vegyületek]
19,20 g (54,4 mmol) 9. példa szerinti terméknek 200 ml N-metilformamiddal és 20 ml desztillált vízzel készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 2,9 ml (54,4 mmol) koncentrált kénsavat csepegtetünk. Az elegyet ezután keverjük, amíg tiszta oldathoz nem jutunk. Ezen oldathoz egy adagban 1,51 g (5,43 mmol) FeSO4-7H2O-t adunk, majd 1,84 g (16,3 mmol) hidroxilamin-O-szulfonsav (HOSA) hozzáadása következik. 10 perces időközönként 11 alkalommal újabb FeSO4-7H2O és HOSA adagokat adunk az elegyhez. A HPLC vizsgálat szerint ezen időpontban a kiindulási vegyületek nagy része elfogyott. A reakcióelegyet jeges fürdővel lehűtjük. Erélyes keverés közben 600 ml nátrium-citrát
- 78 -oldatot (600 mmol, 1 mol/1 koncentrációjú) adunk az elegyhez. Az így nyert szuszpenziót további 10 percig erélyesen keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 3x100 ml vízzel mossuk, vákuumban 50 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat szárítjuk. 21 g nyers terméket kapunk, ezt szilikagéllel töltött szűrőn átszűrjük, az eluáláshoz 5 % CH3OH/CH2CI2 elegyet használunk. Az így nyert 3,7 g terméket 125 ml CH3CN-ből átkristályosítjuk (1,5 óra hosszat forralva). A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 2x15 ml CH3CN-nel mossuk, majd 50 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat vákuumban szárítjuk. A (4-(4-klórfenilamino)-7-(2-metilaminokarbonil-4-piridilmetoxi)furo- [2,3-d] piridazin) végterméket halványsárga színű szilárd anyag formájában kapjuk (3,38 g, 15,2 %-os hozam); olvadáspont: 223-224 °C.
A fentiek szerinti szilikagélen végzett szűréssel egy nagyobb menynyiségű mellékterméket különítünk el; melléktermékként 4-(4-klórfenilamino)-2-metilaminokarbonil-7-(2-metilaminokarbonil-4-piridilmetoxi)furo [2,3-d] piridazint kapunk, e vegyületet ’H-NMR, 2D NMR, elemanalízis és MS vizsgálatokkal azonosítottuk. JH NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 9,32 (széles s, 1H), 8,93 (q, 1H), 8,79 (q, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 5,76 (széles s, 2H), 2,81 (d, 6H), MS m/z 467 [M+H] + .
14.A) példa
4-(4-Klórfenilamino)-7-(2-metilaminokarbonil-4-piridilmetoxijfuro [ 2,3-d ] piridazin előállítása; 2. eljárás; 5. reakcióvázlat
10,0 g (35,7 mmol) 9. példa 5. lépése szerint nyert közbenső terméket, 12,4 g (74,6 mmol) H közbenső terméket és 0,42 g (1,59 mmol) 18-korona-6-t 100 ml vízzel elegyítünk, majd az elegyhez szobahőmérsék
- 79 létén egy adagban 4,4 g (66,7 mmol) KOH port (85 %-os) adunk. A reakcióelegyet ezután erélyes keverés közben 85±2 °C hőmérsékletre felmelegítjük. A reakcióelegyet erélyes keverés közben egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a toluolos oldatot dekantálással elkülönítjük, majd a gumiszerű maradékhoz 100 ml vizet adunk. Az így nyert elegyet mindaddig erélyesen keverjük, amíg könnyen folyó szuszpenzióhoz nem jutunk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 2x10 ml vízzel mossuk, 45 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat vákuumban szárítjuk. Az így nyert sárga/barna színű szilárd anyagot 70 ml acetonitrilben szuszpendálva a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 2 óra hosszat forraljuk. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, kis mennyiségű acetonitrillel mossuk, majd 45 °C hőmérsékleten egy éjszakán át vákuumban szárítjuk. 6,73 g cím szerinti vegyületet különítünk el sárga színű szilárd anyag formájában (46 %-os hozam).
16. példa
4-(4-Klórfenilamino)-7-(2-aminokarbonil-4-piridilmetoxi)furo[2,3-d ] piridazin előállítása [(16) képletű vegyület]
A 14. példában ismertetett művelet szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy formamidot alkalmazunk a 14. példában szereplő N-metil-formamid helyett. Az előállításhoz 500 mg 9. példa szerinti terméket alkalmazunk kiindulási anyagként, ehhez arányos mennyiségű oldószereket és reagenseket használunk. Az így nyert terméket HPLC művelettel tisztítjuk, ehhez 75x30 mm-es C-18 oszlopot használunk (eluens: 10—>100 % acetonitril/víz + 0,1 % trifluor-ecetsav gradiens, 10 ml/perc 10 percig); így 18 mg cím szerinti vegyületet ka
- 80 punk sárga színű szilárd anyag formájában; HPLC (50x4,6 mm YMC CombiScreen® C18 oszlop, lineáris gradiens 10—>100 % acetonitril/víz + 0,1 % trifluor-ecetsav; 3 ml/perc; 5 percig; UV detektálás 254 nm-nél); csúcs: 2,35 percnél; MS ES 396 (M+H)+.
17. példa
4-(4-Klórfenilamino)-7-(benzotiazol-6-ilamino)tieno [2,3-d]piridazin előállítása [(17) képletü vegyület]
1,00 g (4,90 mmol) 8. példa 4. lépése szerint előállított diklorid vegyülethez 622 mg (4,90 mmol) p-klóranilint és 10,0 ml abszolút etil-alkoholt adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat 95 °C hőmérsékleten forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az így képződött sárga színű csapadékot (2) szűréssel elkülönítjük, izopropil-alkohollal, 4,0 n KOH oldattal, vízzel, majd hexánnal mossuk. A szűrletet (2) ezután 883 mg (5,88 mmol) 6-amino-benzotiazolnak 10 ml n-butanollal készült oldatával elegyítjük, majd az elegyet 150 °C hőmérsékleten egy éjszakán át hőkezeljük. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk. A maradékot egymást követően vizes 4,0 n KOH oldattal kezeljük, majd 50 ml diklórmetánnal extraháljuk; a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az így nyert nyersterméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: 95 % diklórmetán/metanol). Az így nyert tiszta cím szerinti vegyület szerkezetét LC/MS és NMR vizsgálattal igazoljuk. TLC (30% EtOAc/hexán) Rf (3) = 0,20; *H NMR (DMSO) δ 7,2 (dd, 3H), 7,38 (dd, 3H), 7,65 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); LC/MS m/z 410 rt = 4,21 perc.
18. példa
4-(indan-5-ilamino)-7-(benzotiazol-5-ilamino)tieno [2,3-d ] piridazin előállítása [(18) képletű vegyület]
A 17. példánál ismertetett művelet szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 5-aminoindánt alkalmazunk a 17. példában szereplő 4-klóranilin helyett. A nyersterméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: 30 % etil-acetát/hexán). A tiszta cím szerinti vegyület szerkezetét LC/MS és NMR vizsgálattal igazoljuk. TLC (3 0% EtOAc/hexán) Rf (3) = 0,20; (3) *H NMR (DMSO) Ő 2,0 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,7 (d, 2H), 9,1 (d, 2H), LC/MS m/z 414 rt = 4,43 perc.
19. példa
4-(5-Brómindolin-l-il)-7-(4-piridilmetoxi)furo [2,3-d ] piridazin előállítása [(19 képletű vegyület] mg (0,50 mmol) 9. példa 4. lépése szerint előállított 4,7-diklór[2,3-d] furopiridazin és 100 mg (0,50 mmol) 5-brómindolin 60 ml abszolút etanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 95 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, izopropil-alkohollal, 4,0 n KOH-val, vízzel és hexánnal mossuk, majd szárítjuk. Az így nyert mintegy 95 %-os tisztaságú közbenső terméket (rt = 4,72 (M+H)+ = 350) további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 28 mg (0,26 mmol) 4-piridil-metil-alkoholt és 50 mg (1,25 mmol) 60 %-os nátrium-hidridet 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal elegyítünk, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten argongáz bevezetése közben 20 percig keverjük, ezután 44 mg (0,13 mmol) fenti köz- 82 benső terméket adjuk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az elegyet további 12 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. Az így nyert szilárd anyagot 50 ml diklórmetánban feloldjuk, ezután K2CO3 oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. Az így nyert nyers szilárd terméket preparatív TLC módszerrel tisztítjuk (Rf = 0,3) (szilikagél, eluens: diklórmetán/metanol 95:5). A tiszta termék szerkezetét LC/MS és NMR vizsgálattal igazoltuk. 1H NMR (CDCI3) δ 3,20 (m, 2H), 4,30 ~ 4,50 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,9 - 8,0 (m, 7 H), 8,60 (m, 2H); LC/MS (M+H)+ 423 rt = 4,49 perc.
20. példa
4-(4-Metoxifenilamino)-7-(2-metilaminokarbonil-4-piridilmetoxi)furo [2,3-d ] piridazin előállítása [(20) képletű vegyiilet] 400 mg (2,12 mmol) 9. példa 4. lépése szerint előállított 4,7-diklór [2,3-d] furopiridazint és 260 mg (2,12 mmol, 1 ekvivalens) p-anizidint (p-MeOC6H4NH2) 5 ml DME-vel elegyítünk, majd az így nyert szuszpenzióhoz 1 ml vizet adunk. Az így képződött oldatot 50 °C hőmérsékleten 48 óra hosszat hőkezeljük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a keletkezett barna színű csapadékot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet vákuumban betöményítve barna színű nyers terméket kapunk szilárd anyag formájában. A barna színű szilárd anyagot CH2Cl2-vel eldörzsölve 292 mg 4-(4-metoxifenilamino)-7-klórfuro [2,3-d] piridazin közbenső termékhez jutunk (50 %-os hozam), a termék szerkezetét LC/MS, valamint NMR vizsgálattal ellenőriztük. 292 mg (1,06 mmol, 1 ekvivalens) közbenső termék, 529 mg (3,18 mmol, 3 ekvivalens) 2-metil
- 83 aminokarbonil-4-piridil)metanol (H közbenső termék) és 42 mg (0,16 mmol, 15 mol%) 18-korona-6 4 ml toluollal készült szuszpenzióját 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. 178 mg (3,18 mmol, 3 ekvivalens) KOH hozzáadása után a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 36 óra hosszat hőkezeljük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után az elegyhez 10 ml vizet adunk, majd erélyesen keverjük, amíg finom fehér színű szuszpenzió nem képződik. A szuszpenziót ezután leszűrjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, így 125 mg előállítani kívánt terméket kapunk halványsárga színű szilárd anyag formájában (29 %-os hozam); (M+H)+ 406; Rf = 0,50 (100% EtOAc).
21. példa
4-(4-Metoxifenilamino)-7-(4-piridilmetoxi)furo [ 2,3-d ] piridazin előállítása [(21) képletü vegyület]
A 20. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-piridilmetanolt alkalmazunk a 20. példában szereplő (2-metilaminokarbonil-4-piridil)-metanol helyett. Flash-kromatográfiás művelettel tiszta termékhez jutunk; (M+H)+ 349; Rf = 0,3 (CH2C12/CH3OH 95:5).
22. példa
4-(4-Metoxifenilamino)-7-(2-aminokarbonil-4-piridilmetoxi)furo [2,3-d ] piridazin előállítása [(22) képletü vegyület]
A 16. példában ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 21. példa szerinti vegyületet alkalmazzuk a 9. példa terméke helyett. A reakcióhoz 250 mg kiindulási vegyületet és arányos mennyiségű oldószert és reagenseket használunk. A nyersterméket HPLC művelettel tisztítva (75x30 mm C18 oszlop; gradiens eluálás: 10—>100 % acetonitril/víz +
- 84 0,1 % trifluor-ecetsav, 10 ml/perc, 10 percig) 16 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában; HPLC: 50x4,6 mm YMC CombiScreen® C18 oszlop, lineáris gradiens 10—>100 % acetonitril/víz + 0,1 % trifluor-ecetsav, 3 ml/perc 5 percig; UV detektálás 254 nm-nél); 1,98 percnél csúcs; MS ES 392 (M+H)+.
23-80. példa
A találmány szerinti vegyületek előállítása az A-l, A-2 és A-3 módszerrel
A-l módszer (6. reakcióvázlat)
Azonos ekvivalens mennyiségű (1K) általános képletű dikloridot és M-NH2 képletű vegyületet megfelelő mennyiségű abszolút etanolban 95 °C hőmérsékleten visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd a csapadék formájában leváló (2K) általános képletű vegyületet szűréssel elkülönítjük, egymást követően izopropil-alkohollal, 4,0 n KOH oldattal, vízzel és hexánnal mossuk, majd szárítjuk. A (2K) képletű vegyületet ezután 1,2 ekvivalens mennyiségű Q-NH2 vegyülettel reagáltatjuk megfelelő mennyiségű n-butil-alkoholban, a műveletet 150 °C hőmérsékleten 10 óra hosszat végezzük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vizes 4,0 n KOH oldattal mossuk, majd diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd ledesztilláljuk. A visszamaradó (3K) általános képletű nyersterméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás művelettel (TLC) vagy flash-kromatográfiás módszerrel (szilikagél, eluens: diklórmetán/metanol 95:5) tisztítva a végtermékhez jutunk; a termék szerkezetét az LC/MS és/vagy NMR vizsgálatok támasztják alá. Az (A-l) módszer szerint ál- 85 Htjuk elő a találmány szerinti 23-25., 48., valamint 76-80. példák vegyületeit.
A-2 módszer (7. reakcióvázlat) ekvivalens mennyiségű (1K) általános képletű diklorid-származékot és 2,2 ekvivalens mennyiségű M-NH2 vegyületet megfelelő mennyiségű N-butanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával 150 °C hőmérsékleten 10 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd a csapadék formájában keletkezett (4K) általános képletű vegyületet szűréssel elkülönítjük és egymást követően izopropil-alkohollal, 4,0 n KOH-oldattal, vízzel és hexánnal mossuk, majd szárítjuk. A (4K) általános képlet alá tartozó nyers terméket preparatív TLC módszerrel vagy flash-kromatográfiás művelettel (szilikagél, eluens: diklórmetán/metanol 95:5) tisztítjuk. A végtermék szerkezetét LC/MS és/vagy NMR vizsgálattal igazoljuk. Az (A-2) módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi táblázatban bemutatott 26-33. és 75. példa szerinti vegyületeket.
A-3. módszer (8. reakcióvázlat) ekvivalens mennyiségű (1K) általános képletű dikloridot és 1 ekvivalens mennyiségű M-NH2-t DME-ben szuszpendálunk (0,3 mol/1), majd víz hozzáadásával oldatot képzünk. A reakcióelegyet 65 °C hőmérsékleten 48 óra hosszat hőkezeljük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, DME-vel mossuk, így (2K) általános képletű közbenső termék képződik; a vegyület szerkezetét LC/MS és NMR vizsgálattal támasztjuk alá. Némely esetben az így nyert (2K) általános képletű közbenső terméket preparatív TLC művelettel tovább tisztítjuk, vagy egyéb oldószerekkel mossuk. 1 ekvivalens mennyiségű (2K) általános képletű vegyületet, 3 ekvivalens
- 86 mennyiségű (3M) általános képletű alkohol-származékot és 10 mol% 18-korona-6 toluolos oldatát (0,3 mol/1) elegyítjük, majd a szuszpenziót szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután 3 ekvivalens mennyiségű KOH-t adunk az elegyhez, majd ezt 80 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat hokezeljük. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd víz hozzáadása után az elegyet szuszpenzió képződéséig erélyesen keverjük. A szuszpenziót leszűrjük, a szűrőn maradt anyagot vízzel mossuk, így az előállítani kívánt (4M) általános képletű termékhez jutunk. Némely esetben a végterméket preparatív TLC módszerrel és/vagy egyéb oldószerrel végzett mosással tisztítjuk. A végtermék szerkezetét LC/MS és NMR spektroszkópiás módszerrel ellenőrizzük. Az A-3 módszer szerint eljárva állítjuk elő a találmány szerinti 34-47., 49-74., valamint 81-82.D) példák vegyületeit; e vegyületeket az alábbi táblázat mutatja be.
Az A-l, A-2 vagy A-3 módszerrel előállított vegyületek
NHM
| Pl. sz. | X | Y | MNH | NHQ vagy OQ | Módszer | Jellemző adatok* |
| 23 | s | CH | Tn N | A-l | m/z = 410 rt = 4.21 min.a | |
| 24 | s | CH | ||||
| _Z—_J | ΊΓΤ /> | A-l | m/z = 414 rt = 4.43 min.a |
| 25 | Ο | CH | ro .0 | Τ'ο |'Χ?Ν | A-ld | (M+H)+ 423 rt = 4.49 min.a |
| 26 | S | CH | ,ν-νη U 4 | t HN^JX TI I HN-N | A-2 | (M+H)T401 rt = 2.01 min.a |
| 27 | S | CH | ip τ | ip X | A-2 | (M+H)+ 399 rt = 2.27 min.a |
| 28 | Ο | CH | <ςΧΧ | To | A-2 | (M+H)T417 rt = 2.47 min.a |
| 29 | υ | CH | ,ν-νη Ν 1. ΤΤ 1 | HNT^x T 1 N HN-N | A-2 | (M+H)T 385 rt =1.75 mina |
| 30 | ο | CH | ζ Ζ,_ α· 4ζ 'ζ | T X | A-2 | (M+H)T 383 rt= 1.83 mina |
| 31 | Ν | Ν | ,ν-νη n[j< ΥΤ ^^^ΝΗ 1 | HN. T) in HN-N | A-2 | (M+H)T 385 rt = 1.62 min.’ |
| 32 | Ν | Ν | Η—------- 3.1. Ο τ | 00’ I | A-2 | (M+H)T 383 rt ~ 1.88 min.’ |
| 33 | Ν | Ν | <;Χ1 | ΗΝχ/Ρχ^ς OX | A-2 | (M+H)T417 rt = 2.47 min.a |
| 34 | υ | CH | Η3° Τ λ ^^'νη 1 | x x z-o o=/ o | A-3 | (M+H)T 406 Rz= 0.50 (100% StOAc) |
| 35 | υ | CH | Γ1 | /—T M )=° o-z X X ω | A-3 | [M+H)+410 V = 0.51 (100% itOAc) |
| 36 | 0 | CH | /-S' =< 1 /=ο ο-ζ « ζ | Α-3 | (Μ+Η)+ 428 R/ = 0.55 (100% EtOAc) | |
| 37 | Ο | CH | 7'0 0 Ύύ ^Η <^·Ν CH3 | Α-3 | (Μ+Η)+ 394 R/ = 0.57 (100% EtOAc) | |
| 38 | Ο | CH | Br-x/x | 7'ο 0 ρΑΗ <^>N CH3 | Α-3 | (M+Hf 455 Ry = 0.56 (100% EtOAc) |
| 39 | Ο | CH | 1 | 7'0 Ο jf^T νη %^Ν CH3 | Α-3 | (M+Hf 390 Ry - 0.53 (100% EtOAc) |
| 40 | Ο | CH | 7'0 Ο W^m ch3 | Α-3 | (M+Hf 390 Ry = 0.68 (100% EtOAc) | |
| 41 | Ο | CH | 1 Νχ^-^ís | 7'0 Ο SrvV *χ^Ν CH3 | Α-3 | (Μ+ΗΓ419 Ry = 0.12 (3:2 CH2Cl2/EtOAc) |
| 42 | Ο | CH | F3C^p^ vhpzv | 7'0 ο ]Ρτ ?Η CH3 | Α-3 | (Μ+ΗΓ 444 Ry = 0.60 (100% EtOAc) |
| 43 | ο | CH | F3c T Jl 'ΎΛ· | 7'0 ο WV Ví>N CH3 | Α-3 | (M+Hf 460 Ry = 0.57 (100% EtOAc) |
| 44 | Ο | CH | h3c Ύ Ü cr | • X £ ζ-ο > | Α-3 | (M+H)+ 440 Ry = 0.43 (100% EtOAc) |
| 45 | Ο | CH | °ν^ ,Ν.χχ HaC Τ ι | 7ο ο Ύύ> CH3 | Α-3 | (M+Hf 447 Ry - 0.07 (100% EtOAc) |
| 46 | 0 | CH | °^Ί ϊ Ί | 7'ο ο Spr 0Η3 | Α-3 | (M+H)+ 461 Rz= 0.38 (100% EtOAc) |
| 47 1 Ο | CH | 0 iívSH k^N CH3 | A-3 | (M+H)1 412 Rf = 0.43 (100% EtOAc) | |
| 48 Ο | CH | Cl 'Τ’’’ | fi -|-z X | A-l | (M+H)‘ 394 Ry = 0.37 (100% EtOAc) |
| 49 Ο | CH | jlX) | cn X X Z-O _o—' | A-3 | (M+H)T416 Ry = 0.64 (100% EtOAc) |
| 50 Ο | CH | «ASA HN^^ | A) 0 YyV CH3 | A-3 | (M+H)T 406 Ry = 0.55 (100% EtOAc) |
| 51 Ο | CH | Η<θ°^Η3 | c o-z <?1 | A-3 | (M+H)+ 406 IV = 0.52 (100% EtOAc). |
| 52 Ο | CH | jX> | 0 Υύ> CH3 | A-3 | (M+H)+ 420 Ry = 0.37 (4:1 EtOAc/Hex). |
| 53 Ο | CH | ÍJ Hy^-^ci | X X z-o | A-3 | (M+H)' 444 Ry = 0.47 (100% EtOAc). |
| 54 Ο | CH | CHj | A) o k^N CH3 | A-3 | (M+H/ 404 Ry = 0.49 (100% EtOAc). |
| 55 Ο | CH | _ H II 1 zn 1 | A> O vvSh CH3 | A-3 | (M+H/416 Ry = 0.23 (100% EtOAc). |
| 14 Ο | CH | d\/^ '/ΤΛ’ | {*> X X z-o 0=/ ö | A-3 | (M+H/410 rt = 2.38 min. |
| 56 Ο | CH | Xk H3C YJ | A-3 ( | M+H) 349 V = 0.3 (95:5 7H2C12/CH3OH) |
| 57 | Ο | CH | /'o o Ύν ch3 | A-3 | (M+HT 392 R/ = 0.43 (4:1 EtOAc/CH2Cl2) | |
| 58 | Ο | CH | Η°Ύ^ι | /'o | A-3 | (M+H)T 335 R/ = 0.37 (4/1 EtOAc/CH2Cl2) |
| 59 | Ο | CH | [ΓΥ 1 Υ) 0 VW Ν CH3 | A-3 | (M+Hf 376 R/ = 0.32 (4/1 EtOAc/Hex) | |
| 60 | ο | CH | h3c_^ ./ II Ί Ζ'° ° HaCx _Α 1 Λ 0 ° J^ ηΎ'ΝΗ ' CH3 | A-3 | (M+H) ' 420 R/ = 0.43 (100% EtOAc). | |
| 61 | ο | CH | -ζ Ti ι I ' \^Ν | A-3 | (M+H)T 466 R/· = 0.25 (100% EtOAc). | |
| 62 | ο | CH | Ιί χ ° ην^^'ν L. JÍ. *χ ιιίΓ *χ^Ν CH3 | A-3 | (M+Hf 447 R/ = 0.11 (4:1 EtOAc/Hex) | |
| 63 u | ο | CH | ί X > 1 0 HJL^S StyS” CH3 | A-3 | (Μ+ΗΓ435 R/ = 0.35 (100% EtOAc) | |
| 64 | ο | CH | Υ1 l ΝΗ ΧίΎ^ΟΗ | A-3 | (M+H)T 383 rt= 1.77 min.b | |
| 65 | υ | CH | °ϋ 0 0 YL τί^τ'ΝΗ U” ch3 | A-3C | (M+H)T418 R/ = 0.50 (100% EtOAc) | |
| 66 | S | CH | °Oy T s Y j yv | A-3C | (M+H)T 434 R/ = 0.50 (100% EtOAc) | |
| 67 | S | CH | I ° Μ1 ΥτγΥ'ΝΗ II * 1 CH3 | A-3 | M+H)T410 1 = 2.04 min.b ----—--- |
| 68 | S | CH | h3cx^^'nh | /'O 0 prSH p CH3 | A-3 | (M+H)+ 406 rt = 2.36 min.b |
| 69 | S | CH | H3C | /'O O pVPH CH3 | A-3 | (M+H)r422 rt = 2.31 min? |
| 70 | S | CH | F3C °XjL | ?O 0 pr \^N CH3 | A-3 | (M+H)1 476 rt = 2.72 min? |
| 71 | S | CH | F3CY^Ss i | /'O 0 pr vh CH3 | A-3 | (M+H)+ 460 rt = 2.39 min? |
| 72 | S | CH | /0 O prSH *\^N CH3 | A-3 | (M+H)+472 rt = 2.53 min? | |
| 73 | s | CH | OlX | /'O O ρΛΗ *k^N CH3 | A-3 | (M+H)' 432 rt = 2.63 min? |
| 74 | s | CH | c% | /'O O ηΡΡ^ΝΠ VN CH3 | A-3 | (M+Hf 436 rt = 2.26 min? |
| 75 | s | CH | 4-z | ΗΝχ O s-P | A-2 | (M+Hf 433 rt = 2.61 min.a |
| 76 | s | CH | i HN^_ 0 S-P | A-l | (M+H)+ 455 rt = 3.43 min.a | |
| 77 | s | CH | ΗΝχ _ Ο s-P | A-l | [Μ+ΗΓ 432 t = 4.05 min? |
| 78 | S | CH | 1 HN P. 3-^- | A-l | I (M+H)+ 404 rt = 3.08 min.a | |
| 79 | S | CH | F | 1 HN,_ θ s^?N | A-l | (M+Hf 408 rt = 3.07 min.a |
| 80 | S | CH | och3 HsCO.'/k HaCO'^^'NH | t HN θ s^N | A-l | (M+H)1 466 rt = 2.86 min.a |
| 81 | o | CH | a T Ί ^jüt1 | Ck Μγ° „N, h3c 'ch3 | A-3 | (M+Hf 424 R/ = 0.38 (100% EtOAc). |
| 82A | o | CH | 1 Μγ° H3C.n^x^NH ch3 | A-3 | (M+Hf 467 Rz = 0.19 (1:1 EtOAc/CH3OH). | |
| 82B | o | CH | Cl'^^ T 1 | A) o U A | A-3 | (M+H)T 436 R/ = 0.78 (100% EtOAc) |
| 82C | o | CH | Cl_^ NH ”VZV | /o o M H | A-3r | (M+H)T 440 R/ = 0.35 (100% EtOAc) |
| 82D | o | CH | Cl^r^*i I | A? o ΪΎ [TCH3 H | A-3 | (M+H)T 424 R/ = 0.70 (100% EtOAc) |
- 93 A * jelzés jelentése: a táblázatban szereplő vegyületeket HPLC-pozitív ion elektrospray tömegspektroszkópia segítségével jellemezzük (HPLC ES-MS, az alábbiakban ismertetett körülmények között). Ezen kívül némely vegyületet TLC módszerrel vizsgálunk (szilikagéllel bevont lemezek), jellemzésként megadjuk az Rf értékeket és az alkalmazott oldószereket. Némely vegyületnél feltüntetjük a HPLC retenciós időket;
az a jelzés jelentése: a HPLC-elektrospray tömegspektrum (HPLC-ES-MS) vizsgálatot Hewlett-Packard 1100 HPLC készülékkel végeztük, ez kvaterner szivattyúval, változtatható hullámhosszúságú detektorral, YMC Pro C18 2,00 mm x 23 mm-es oszloppal és Finnigan LCQ ion befogó spektrométerrel (elektrospray ionizációs) van felszerelve. A HPLC módszernél gradiens eluálást végzünk (90 % A puffer -> 95 % B puffer 4 percig). Az A pufferoldat összetétele: 98 % víz, 2 % acetonitril és 0,02 % TFA. A B puffer összetétele: 98 % acetonitril, 2 % víz és 0,018 % TFA. A spektrumot 140-1200 amu között vesszük fel, változtatható ion időt alkalmazva, függően a forrás ionszámától;
a b jelzés jelentése: HPLC vizsgálat, ahol az UV csúcs detektálása mellett HPLC ES-MS vizsgálatot végzünk az alábbi körülmények között: 50x4,6 mm YMC CombiScreen® C18 oszlop, 10->100 % acetonitril/víz + 0,1 % trifluor-ecetsav lineáris gradiens, 3 ml/perc, 5 percig, UV detektálás: 254 nm-nél;
a c jelzés arra utal, hogy a terméket RP-HPLC módszerrel tisztítjuk C-18 oszlopot és víz/acetonitril gradienst alkalmazva trifluor-ecetsav hozzáadásával; a trifluor-acetát sót a tiszta termék desztillálásával különítjük el;
a d jelzés jelentése: az A-l-es módszer 2. lépésénél 4-piridilmetanolt alkalmazunk amin helyett;
- 94 az e jelzés jelentése: az 5-amino-2,3-dihidrobenzofurán előállítása Mitchell, H.; Leblanc, Y. szerint történik: [J. Org. Chem., 59, 682-687 (1994)] .
az f jelzés jelentése: a TBS-sel védett ismert alkohol közbenső termékek előállítása Parsons, A.F., Pettifer, R. M. módszere szerint történik: J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 651 (1998)]. A táblázatban min jelentése: perc.
Az (m) képletű védőcsoport eltávolítását az alábbi módon végezzük:
Három ekvivalens mennyiségű TBAF oldatot (THF-fel készült 1,0 mol/1 koncentrációjú) adunk a védett alkohol THF-fel készült (0,05 mol/1) oldatához szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk.
83-92. példák
Izokinolin vegyületek előállítása B-l módszer szerint
B-l módszer (9. reakcióvázlat) mg (0,1 mmol) 1. példa 1. lépése szerint előállított (5) képletű dibróm-izokinolint és 0,2 mmol M-NH2-t 8 ml térfogatú üvegcsébe töltünk, majd az elegyet 1 ml n-butanollal 90 °C hőmérsékleten tartjuk 36 óra hosszat. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 23 mg (0,2 mmol) 4-merkaptopiridint és 67 mg (0,2 mmol) cézium-karbonátot adunk az üvegcsébe. Az elegyet 180 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat hőkezeljük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. 2 ml metanol hozzáadása után az elegyet 10 percig ultrahanggal kezeljük, majd leszűrjük. A reakcióelegyben lévő metanolos fázist elkülönítjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A képződött termék szerkezetét LC/MS vizsgálattal tá
- 95 masztjuk alá. A B-l módszer alkalmazásával állítjuk elő az alábbi tábla zatban bemutatott, találmány szerinti 83-92. példák vegyületeit. A tábla zatban min jelentése: perc.
A B-l módszerrel előállított vegyületek
| Példa 1 száma | MNH | Jellemző adatok* |
| 83 | F L-F HN/ | (M+H/412 rt = 3.46 min. |
| ______——--- | ||
| 84 | cQ? ζχ HNX | (M+H)+ 388 rt = 2.89 min. |
| 85 | Ok . χχ NH | (M+H)+ 364 rt = 3.41 min. |
| 86 | I -íz | (M+H)+346 rt = 1.83 min. |
| 87 | cz Ιψ4 | (M+H)*401 rt = 2.52 min. |
| 88 | NH | (M+H)+ 370 rt = 3.17 min. |
| 89 | Q NH | (M+H)+ 387 rt = 3.O2 min. |
| 90 | °— o οζ NH | (M+H)+ 453 rt = 3.39 min. |
| 91 | V N o' NH | (M+H)+ 437 rt = 3.33 min. |
| 92 | Cz 0 +ϊ | (M+H)+ 401 rt = 2.52 min. |
A * jelzés jelentése: a HPLC - elektrospray tömegspektrum (HPLC
ES-MS) vizsgálatához Hewlett-Packard 1100 HPLC készüléket haszná- 97 lünk, ez fel van szerelve egy kvaterner szivattyúval, változtatható hullámhosszúságú detektorral, YMC Pro C18 2,0 mm x 23 mm-es oszloppal és Finnigan LCQ ion befogó tömegspektrométerrel és zációval. Gradiens eluálás 90 % A puffer 95 % B elektrospray ionipuffer 4 percig, a 98 % víz, 2 %
HPLC műveletnél. Az A” pufferoldat összetétele: acetonitril és 0,02 % TFA. A B pufferoldat összetétele:98 /.
„ 0 018% TFA A spektrumok felvétele 140 -1200 acetonitril, 2 % víz es 0,018 /o IFA. asp amu között történik, változtatva az ionidöt, a forrásban lévő ionok szamától függően.
93-105. példa . ói ftalazin vegyületek előállítása párhuzaA találmány szerinti uj ttaiazin mos szinvezi&sc1 vxv·
A 93-105. példák szerinti új ftalimid ve gyületek előállítása az A-l.
vagy A-2 módszer szerint történik, kiindulási anyagént 1,4-diklórftalazint a
Ikalmazunk (ennek előállítását a WO 98/35958 számú nemzetközi közrebocsátási irat ismerteti, Novartis
1998. 02.
nem pedig diklórheterociklopiridazint, a reakcióhoz a
11.), és megfelelő biciklusos és szubsztituált anilin-szárm ban min jelentése: perc.
azékokat használjuk. A táblazat-
| 94 | N Ν'ϊ | -NH » | 1 HN.^ \)N HN-n | A-2 | (M+H)+ 395 rt = 2.52 min. |
| 95 | c,\ | Gt NH | /¾ | A-l | (M+H)+ 387 rt = 2.77 min. |
| 96 | CL | Gt NH | Xi HN—N | A-l | (M+H)+ 388 rt = 2.51 min. |
| 97 | HN Q s^N | A-l | (M+H)+ 474 1 rt = 3.67 min. | ||
| 98 | E o' | o J^IH | Ö s^N | A-l | (M+H/450 rt = 3.54 min. |
| 99 | G J>IH | 1 HN o s^-N | A-l | (M+H)+453 rt = 2.70 min. |
| 100 | NH ,ΛΛΑ- | t ΗΝχ θ S-^fN | A-l | (M+H)+ 455 rt = 2.58 min. |
| 101 | Br NH | í θ s^N | A-l | (M+H/448 rt = 3.02 min. |
| 102 | NH | HN^ s^>N | A-l | (M+H)+412 rt — 3.27 min. |
| 103 | \) NH | HN^ o s^N | A-l | (M+H)+ 400 rt = 2.79 min. |
| 104 | F NH | » HN^ O s-a>n | A-l | (M+H)+ 402 rt = 2.96 min. |
| 105 | Ck NH | 1 HN.. Q s^N | A-l | (M+H)+ 404 rt = 3.03 min. |
A * jelzés jelentése: HPLC - elektrospray tömegspektrum (HPLC
ES-MS) vizsgálatához Hewlett-Packard 1100 HPLC készüléket haszná- 100 lünk, ez fel van szerelve egy kvaterner szivattyúval, változtatható hűli vur Dm fix 2 0 mm x 23 mm-es oszloppal, lámhosszúságú detektorral, YMC Pro C18 2,0 mm _
Finnigan LCQ ton befogó tómegspektrométerrel és elektrospray tontzacióval Gradiens eluálás: 90 % A puffer ~> 95 % B puffer 4 percig, a HPLC műveletnél. Az A puffer összetétele: 98 % viz, 2 % ace.on.trr! és 0 02 % TFA. A B pufferoldat összetétele: 98 % acetonitril, 2 % v.z és 0 018 % TFA. A spektrumok felvétele 140 - 1200 amu között történik, változtatva az ionidót, a forrásban lévő ionok számától függően.
106-114. példák
A 14. példa szerinti vegyület sóinak előállítása 1>50 g (3,66 mmol) 14. példa szerint előállított vegyületet 20 ml metanollal szuszpendálunk, majd ehhez gyorsan 0,701 g (3,67 mmol) toluolszulfonsav-hidrát 5 ml meianoHal készült oldatát csepegtettük, majd 5 ml metanollal utánaöblítjük. 5 perc alatt a szilárd anyag felold»dik és sárga színű oldat keletkezik. 30 ml vízmentes dietil-éter hozzaadása után a keverést 5 percig folytatjuk, amíg csapadék leválás el nem kezdődik. Az így keletkezett elegyet keverés közben jeges vízfürdőn lehűtjük (45 perc alatt), majd a keletkezett sziíárd anyagot (104. példa szerinti termék) szűréssel elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk, 55 hőmérsékleten vákuum szárítószekrényben szárítjuk mindaddrg. am.g az NMR vizsgálat szerint az oldószer teljesen el nem tűnik (1,5 óra után). Hasonló módon eljárva állítunk e!ő egyéb vegyieteket is különböző savakat alkalmazva toluolszulfonsav helyett. Kevesebb metanol alkalmazásával az 1. lépésben általában gyorsabban bekövetkezik a sók levalasa; a műveletekhez különböző oldószereket használunk dietil-éter helyett, rly módon a só kikristályosodását elősegíthetjük. Némely esetben a metanolt először vákuum-desztillálással eltávolítjuk. A végső szárításhoz 1,5 óra
- 101 több nap szükséges, függően az anyag mennyiségétől és az alkalmazott savtól.
A 14. példa szerinti vegyület sói
| Példa száma | Alkalmazott sav | A felhasznált (14) képletű vegyület mennyisége (g) | Oldószer | Jellemző adatok (op., °C) |
| 106. | ^-^so3h CH3OH-ban | 1,5 | éter | 167-168 (bomlás) |
| 107. | <''ίίΈΟ3Η | 0,7 | éter | 157-159 |
| 108. | ; h^So3h | 0,6 | éter | 180-182 (bomlás) |
| 109. | c^-So3h | 0,7 | éter | 153-154 |
| 110. | (HC1)2 * éterben | 1,5 | éter | 128-131 (bomlás) |
| 111. | HBr | 0,7 | A MeOH nagy részét ledesztilláljuk, majd aceton/benzol | 137-139 (bomlás) |
- 102 -
| 112. | H2SO4 | 0,6 | A MeOH nagy részét ledesztilláljuk, majd aceton/éter | 177-179 (bomlás) |
| 113. | hno3 | 0,5 | éter | 135 (bomlás) olvadás 150-152 °C-on |
| 114. | HO SOjH | 0,5 | dietil-éter, hosszabb ideig tartó szárítás, higroszkópos | 123-128 |
| _ ---------- | 4,5 _ | dietil-éter | 148-149 | |
| 115. | Í^so3h | |||
| * A HC1 disót különítjük és nem 1:1 arányú sót. Akkor ,s a d.so kep- éik, amennyiben 2 ekvivalensnél kevesebb savat használunk. Biológiai vizsgálatok és az in vitro vizsgáitok eredménye |
KDR vizsgálat , .A. ATTic fúziós fehérje formájában A KDR citoszol kinaz domenjet expresszijük Sf9 rovar sejtekben. A KDR kinéz dómén fúziós fehérjét Ni++ kelátképző oszlopon tisztítjuk. 96-!yukú ELISA lentezeket Pg poli(Glu4, Tyrl)-nek (Sigma Chemieal Co. St. Louis, MO) 10 μ °C hőmérsékleten, a leHEPES pufferrel készült oldatával vonjuk be i '«szakán át 4 °C hőmérsékleten tároljuk; a HEPES puffer mezeket egy éjszakán at 4
1/1 HPPFS oH = 7 5, 150 mmol/1 NaCl, 0,02 /o összetétele: 20 mmol/1 HEPES, pH /, , ,,, ia Emezeket HEPES-sel, NaCl pufferrel Thimerosal. Felhasznalas e o
- 103 i a lemezeket 1 % BSA, 0,1 % Tween-20 tartalmú mossuk, majd a lemezeKer
HEPES/NaCl pufferoldattal blokkoljuk.
A vizsgálati vegyületekből DMSO-v al (100%) széria hígításokat készítünk 4 mmol/1 0,12 pmol/l koncentrációban fél-logaritmikus hígításokat képezve. A DMSO-val készült hígításokat ezután vízzel 20nézve 5 %-os oldatokat kapunk.
-szorosan tovább hígítjuk, így DMSO-ra
A vizsgálati lemezekre 85 pl vizsgálati puffért viszünk fel (ennek őszMgCl2 3 mmol/1 MnCh. 0,05 % glicerin, 0,005 % Tnton X-100, 1 mmol/1 merkaptoetanol; 3,3 pmol/l ATP-vel vagy enélkül); ezután 5 μ hígított vegyületet adunk a 100 pl végtérfogathoz. A végkoncentráo.ok 10 pmol/l és 0,3 nmol/1 között vannak 0,25 % DMSO tartalmú oldatban. A vizsgálatot 10 pl (30 ng) KDR kinéz dómén hozzáadásává! indítjuk el.
Ezután inkubálást végzünk a vizsgálati vegyülettel vagy egyedül a vivőanyaggal, enyhe rázás közben 60 percig szobahőmérsékieten. A lyu kákát foszfotirozinnal (PY) átmossuk, majd anti-foszfotirozrn (PY) mA klón 4G10-zel (Upstate Biotechnology, Lake P.acid, NY) vizsgáljuk. PY/anti-PY komplexeket anti-egér IgG/HRP konjugátummal (Amersham International plc. Buckinghamshire, England) mutatjuk kt. A foszfotirozin meghatározásánál inkubálást végzünk 100 pl 3.3 , -tetrametil-benzidin oldattal (Kirkegaard és Perry, TMB M.crowe komponens peroxidáz szubsztrátum). A szín kifejlődését 100 pl /o alapé stop oldatta! leáüítjuk (Kierkegaard and Perry, TMB 1 komponens
Stop oldat).
AZ optikai sűrűséget 450 nm-nél határozzuk meg spektrofotome r.asa„ 96-lyukú !emez leolvasó, SpectraMax 250 (Molecular Devtces) alkalmazásává!. A háttér OD értékeket (nincs ATP a vizsgán közegben)
- 104 levonjuk a mért OD értékekből, a gátlás százalékát az alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki:
(OD (vivőanyag kontroll) - OD (vegyülettel) x 10Q.
Gátlás % = QD (vivöanyag konroll) - OD (ATP hozzáadása nélkül)
Az IC5o értékek kiszámításánál a legkisebb négyzet analízis programot alkalmazzuk, mérve a vegyületeknél a koncentráció/gátlás viszonyát. Az alábbi vegyületeknél az IC,, értéke 100 nmol/l-nél kevesebb vagy azzal egyenlő: 1., 2„ 4., 6., 8.,9., 10., 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19,20, 22, 23, 24, 34, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 47., 49, 51, 52, 53, 54, 56, 57, 59, 60, 62, 63, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 78, 82B, 82C, 82D, 85, 88, 93, 96, 97, 98, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 1 11, és 112. példák szerinti vegyületek.
100 nmol/1 és 1000 nmol/1 közötti lCSo értéket mutatnak az alábbi példák vegyületei: 3, 5, 7, 21, 27, 28, 35, 36, 45, 46, 48, 50, 55, 58, 61, 64, 67, 76, 79, 82A, 89, 95, 99. és 100.
1000 nmol/l-nél nagyobb ICso értéket mértünk a 26, 29, 30, 31, 32., 33., 41-, 77., 80., 81. és 94. példák vegyületei.
Azon példák vegyületei, amelyek nem szerepelnek a fenti felsorolásban, feltehetően kevéssé hatásosak, e vegyületek IC5« értéké 1 pmol/l-nél nagyobb.
Sejtmechaninikus vizsgálat - 3T3 KDR foszforilezés gátlása
A teljes hosszúságú KDR receptort expresszáló NIH3T3 sejteket DMEM-ben tenyésztjük (Life Technologies, Inc., Grand Island, NY), a tápközeget 10 % újszülött borjú szérummal, alacsony glükóz mennyiseggel, 25 mmol/1 nátrium-piruváttal, piridoxin-hidrokloriddal és 0,2 mg/ml G418-cal kiegészítve (Life Technologies Inc., Grand Island, NY). A
- 105 sejteket kollagén I-gyel bevont T75 lombikokban tartjuk (Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) 5 % CO2-t tartalmazó nedves atmoszférában 37 °C hőmérsékleten.
A kollagén I-gyel bevont, 96-lyukú lemezen lévő minden egyes nyílásba DMEM tápközegben 15 000 sejtet viszünk fel. 6 óra eltelte után a sejteket mossuk, majd a tápközeget szérumot nem tartalmazó DMEM-mel helyettesítjük. A tenyésztést egy éjszakán át folytatjuk, ezután a tápközeget Dulbecco-féle foszfát-puffer nátrium-klorid-oldattal (Life Technologies Inc., Grand Island, NY) helyettesítjük, a pufferoldat 0,1 % borjú albumint tartalmaz (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). A vizsgálati vegyületet különböző koncentrációban (0,300 nmol/1) adjuk a sejtekhez, ahol a DMSO végső koncentrációja 1 %; a sejteket szobahőmérsékleten 30 percig inkubáljuk, ezután a sejteket VEGF-fel kezeljük szobahőmérsékleten 10 percig (30 mg/ml). A VEGF-fel való stimulálast követően a puffért eltávolítjuk, a sejteket 150 μΐ extrakciós puffer hozzáadásával lizáljuk 4 °C hőmérsékleten 30 percig (az extrakciós puffer összetétele: 50 mmol/1 írisz, pH: 7,8, 10 % glicerinnel, 5 mmol/1 BGP-vel, 2 mmol/1 EDTA-val, 10 mmol/1 NaF-fel, 0,5 mmol/1 NaVO4-gyel és 0,3 % TX-100-zal kiegészítve).
A receptor foszforileződésének értékelésére 100 μΐ sejt lizátumot adunk az ELISA lemezen lévő, előzetesen 300 ng C20 antitesttel (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA) bevont lyukakba. A lemezt 60 percig tartó inkubálás után mossuk, majd a megkötött KDR-t foszfotirazinra vizsgáljuk, ehhez anti-foszfotirazin mAb klón 4G10-t használunk (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). A lemezt mossuk, majd a lyukakat anti-egér IgG/HRP konjugátummal (Amersham International plc, Buckinghamshire, Anglia) inkubáljuk 60 percig. A lyukakat ezután mossuk, majd a foszfotirazin mennyiségét 100 μΐ/lyuk
- 106 3,3',5,5'-tetrametil-benzidin hozzáadásával (Kirkegaard and Perry, TMB Mic’rowell 1 Component peroxidáz szubsztrátum) meghatározzuk. A színfejlődést 100 μΐ 1 %-os HCl-tartalmú stop-oldattal leállítjuk (a stop-oldat előállítója: Kirkegaard and Perry, TMB 1 Component stop solution).
Az optikai sűrűséget (OD) spektrofotometriásán határozzuk meg 450 nm-nél. a művelethez 96-lyukú lemez leolvasó berendezést használunk (SpectraMax 250, Molecular Devices). A háttér OD-értékeket (VEOF hozzáadása nélkül) az OD értékekből levonjuk, majd a gátlás százalékát az alábbi egyenlet alapján számítjuk ki:
ÍOD (VEGF kontroll) - OD (vizsgálati vegyülettel) x 100 Gátlás % = 55-3^ kontroll) - OD (VEGFhozzáadása nélkül)
Az IC,, értékeket a legkisebb négyzet analízis program segítségével határozzuk meg a vegyieteknél a koncentráció/gátlás százalékot értékelve Ezen vizsgálat során IC,. í 20 nmol/1 értéket mutat a 2, 6, 10, 11, 14, 23, 96·. 101 - ‘°2- l0J·’ 104 ’ *05· példík nmol/1 és 50 nmol/1 közötti IC,, értéket mértünk az 1, 4, 8, 9, 12, 13, 17, 24, 93, 98 példák vegyiíleteinél. 50 nmol/1 és 400 nmol/1 közötti IcL értéket kaptunk a 97, 99. és 100. példák vegyületeinél.
Matrigel® angiogenézis modell
Matrigel dugaszok előállítása és in vivo vizsgálata
A Matrigel® (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) egy egér daganatból nyert membrán extraktum, amely elsősorban lamininbö!, kollagén IV-ból és heparán-szulfát proteoglikánból áll. 4 °C hömérsékleten steril folyadék formájában állítják elő, de 37 °C hőmérsékleten gyorsan szilárd gélt képez.
- 107 A 4 °C hőmérsékleten folyékony Matrigelt SK-MEL2 humán daganatos sejtekkel elegyítjük, ahol a daganatos sejtek választható markert hordozó egér VEGF gént tartalmazó plazmiddal vannak transzfektalva. A daganatos sejteket in vitro körülmények között tenyésztjük szelektálás közben, és a sejteket hideg Matrigel folyadékkal keverjük el 2xl06/0,5 ml arányban. Ebből 0,5 ml-t szubkután implantálunk közel az alhasi középvonalhoz, ehhez 25-ös méretű tűt használva. A vizsgálati vegyuleteket etanol/Cremaphor EL/nátrium-klorid oldat formájában adjuk be (12,5 %:12,5 %:75 %) 30, 100 és 300 mg/kg po dózisban naponta egyszer az implantáció napjától kezdve. Az implantáció után eltelt 12. napon az egereket feláldozzuk, majd a matrigel sejteket elkülönítjük és vizsgáljuk ezek hemoglobin tartalmát.
Hemoglobin vizsgálat
A Matrigel sejteket 4 térfogat (tömeg/térfogat) 4 °C hőmersekletu lízis pufferhez adjuk (a lízis puffer összetétele: 20 mmol/1 tnsz, pH = 7,5, 1 mmol/1 EGTA, 1 mmol/1 EDTA, 1 % Triton X-100 [EM Science, Gibbstown, N.J.], ehhez komplett, EDTA-tól mentes proteáz inhibitor koktélt (Mannheim, Németország) adunk, majd az elegyet 4 °C hőmérsékleten homogenizáljuk. A homogenizátumot jégen 30 percig inkubaljuk rázás közben, majd centrifugálást végzünk (14K x g, 30 percig 4 °C-on). A felülúszókat lehűtött mikrofuga csövekbe töltjük, és 4 °C hőmérsékleten tároljuk a hemoglobin vizsgálat kezdetéig.
Egér hemoglobint (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) szuszpendálunk autoklávozott vízben (BioWhittaker, Inc., Walkersville, MD), így 5 mg/ml koncentrációjú szuszpenziót készítünk. Lízis pufferrel (lásd a fentiekben) standard görbét készítünk 500 pg/ml 30 pg/ml koncentrációk között. A standard görbe és lizátum mintákat a 96-lyukú polisztirol lemez nyílásaiba visszük fel 5-5 μΐ/lyuk adagban, mintánként két pár
- 108 huzamost készítve. A Sigma plazma hemoglobin készletet alkalmazva (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), a TMB szubsztrátumot szobahőmérsékleten ecetsav oldatban 50 ml térfogatban készítjük el. Minden egyes lyukhoz 100 μΐ szubsztrátumot adunk, majd szobahőmérsékleten 100 μΐ/lyuk térfogatban hidrogén-peroxid-oldatot adunk ezekhez. A lemezt szobahőmérsékleten 10 percig inkubáljuk.
Az optikai sűrűséget spektrofotometriásán határozzuk meg 600 nm-nél 96-lyukú lemez leolvasó készüléket alkalmazva (SpectraMax 250 Microplate Spectrophotometer System, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Minden egyes lyuk esetében a kapott adatból levonjuk a háttér lízis puffer adataikat.
Az egész mintára vonatkozó hemoglobin tartalom az alábbi egyenlet segítségével számítható ki:
Ossz hemoglobin = (minta lizát térfogat)x(hemoglobin koncentráció)
A sejteket nem tartalmazó Matrigel minták ossz hemoglobin átlagértékét kivonjuk a sejteket tartalmazó Matrigel mintánál mért ossz hemoglobin értékből. A gátlás százalékát az alábbi egyenlet segítségével állapítjuk meg.
(Hatóanyaggal kezelt daganat lizátum átlag ossz hemoglobin tartalma) x 100 Gátlás% nem kezeit daganatos lizátum átlag ossz hemoglobin tartalma)
A 8. példa szerinti vegyület 100 és 300 mg/kg p.o. dózis beadása után számottevő hatást mutatott a vizsgálat során több mint 60 %-ban csökkentette a Matrigel minták ossz hemoglobin tartalmát, aholts a mintákat a kezelt állatoktól, illetőleg a vivőanyaggal kezelt kontroll ál
- 109 latoktól vettük le. Ezen vizsgálati modellel további vegyületeket nem ellenőriztünk.
A szakember számára a találmány egyéb megoldásai nyilvánvalóvá válnak a leírás alapján, vagy az ismertetett találmány alkalmazása során. A leírás és a példák kizárólag a szemléltetés célját szolgálják, a találmány oltalmi körét az alább következő igénypontok határozzák meg.
Claims (16)
- -110Szabadalmi igénypontok1 Az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R. és R2 együttes jetentése két T2 és egy T3 csoportot tartaimazó hid, amely hid a gyűrűvel együtt, amelyhez kapcsolódik, (T-l). (T-2) vagy (T-3) általános képletü biciklusos gyűrűs rendszert képez, ahol a képletekben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG ésT3 jelentése S, O, CR4G‘, C(R*h vagy NR ;és ahol mindegyik G1 jelentése egymástól függetlenül • N(R6)2;• -NR3COR6;• halogénatom, • alkil-, • cikloalkil-, • rövid szénláncú alkenilcsoport, • rövid szénláncú cikloalkenilcsoport, • halogénnel szubsztituált alkilcsoport, • aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, . N-(rövid szénláncú alkiljamino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, . N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált ab kilcsoport, . N-(rövid szénláncú alkanoiljamino-csoporttal szubsztituált al kilcsoport;• hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport;• cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoport;- Ill karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport;rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport;feniKrövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport;halogénnel szubsztituált alkilaminocsoport, aminocsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport;N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkil amino csoport, N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport,N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, cianocsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, karboxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, (rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport,-OR6;-SR6;-S(O)R6;-S(O)2R6, halogénezett rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénezett rövid szénláncú alkiltiocsoport, halogénezett rövid szénláncú alkilszulfonil-csoport;-OCOR6;-112COR6;-CO2R6;-CON(R6)2;-CH2OR3;-NO2;-CN;amidinocsoport, guanidino csoport, szulfo csoport,-B(OH)2;adott esetben szubsztituált arilcsoport;adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport;adott esetben szubsztituált telített heterociklilcsoport;adott esetben szubsztituált telített heterociklilalkil-csoport;adott esetben szubsztituált részben telítetlen heteroeikliioso· port;adott esetben szubsztituált részben telítetlen beterociklüalk.l-csoport;-OCO2R3;adott esetben szubsztituált heteroarilalkil-csoport;adott esetben szubsztituált heteroariloxi-csoport, -S(O)P-(adott esetben szubsztituált heteroaril)-csoport; adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-csoport;-S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroaril)alkil-esoport;-CHO,-ocon(R6)2;-NR3CO2R6; vagy-NR3CON(R6)2;- 113 r3 jelentése H vagy rövid szénláncú alkilcsoport;R6 jelentése egymástól függetlenül • hidrogénatom, • alkilcsoport, • cikloalkilcsoport, • adott esetben szubsztituált arilcsoport . adott esetben szubsztituált aril-(rövid szénláncú alkil)-csoport;• (rövid szénláncú alkil)-N(R3)2; vagy • rövid szénláncú alkil-OH csoport;R< jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövid szénláncú alkilcso port;p értéke 0, 1 vagy 2;X jelentése O, S vagy NR ;Y jelentése • rövid szénláncú alkiléncsoport;• -CH2-O-;• -CH2-S-;• -CH2-NH-;• -O- • -S-;• -NH-;• -(CR4 2)n-S(O)P-(5-tagú heteroaril)-(CR 2)s-;. -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-;ahol n és s értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; továbbáG2 jelentése -CN, -C0;R’, -CON(R‘)t vagy -CH2N(R‘)t;• -0-CH2-;. -S(O)-;-114. -s(0)2-;• -sch2-;, -S(O)CH2-;• -S(O)2CH2-;. -CH2S(O)- vagy • -ch2s(O)2-;Z jelentése CR4 vagy N, q értéke 0, 1 vagy 2,G3 jelentése egy- vagy kétértékű alábbi csoport • rövid szénláncú alkilcsoport,-NR3COR6, karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; rövid szénláncú alkoxikarbonilcsoporttal szubsztrtualt alkilcsoport;-OR6;-SR6;-S(O)R6;-S(O)2R6,-0C0R6;-COR6;-CO2R6;-CH2OR3;-con(R6)2;-S(O)2n(R6)2;-NO2;-CN;adott esetben szubsztituált arilcsoport, . adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport;- 115 . adott esetben szubsztituált telített heterociklilcsoport, . adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterocikiilcsoport, . adott esetben szubsztituált heteroarilalkilcsoport, . adott esetben szubsztituált heteroariloxicsoport;. -S(O)P-(adott esetben szubsztituált heteroarilj-csoport;. adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-csoport;. -S(O)P-(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil)-csoport;• -OCON(R6)2;• -NR3CO2R6;• -NR3CON(R6)2; vagy • kétértékű T2=T2-T3 képletü hídszerkezet, amelyben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG ;ésT3 jelentése S, O, CR4G3’, (C(R4)2 vagy NR3; aholG3' jelentése bármely fentiekben G3 jelentéseként megadott egyértékű csoport, és . , 1' A T2 t kötődik T3 D-hez kötődik, így a véghelyzetben levo T L-hez κοιοαικ,5-tagú kondenzált gyűrűt képezve;A és D jelentése egymástól függetlenül N vagy CH;B és E jelentése egymástól függetlenül N vagy CH;L jelentése N vagy CH;azzal a feltétellel, hogy . az A B D E és L tagokból álló gyűrűben a nitrogénatomok a ) Λ 7L· X*. 9 j 5 ossz száma 0, 1, 2 vagy 3; ésb) amennyiben L jelentése CH és a G3 szubsztituensek közül bármelyik jelentése egyértékű csoport, úgy A és D közül legalább az egyik nitrogénatomot jelent, és- 116 -c) amennyiben L jelentése CH és az egyik θ’ szubsztituens jelentése T2=T2-T3 képletű kétértékű hídszerkezet, úgy A, B, D ésE jelentése szintén CH-csoport;J jelentése • arilcsoport, • piridilcsoport és • cikloalkilcsoport,q. értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, ahol q' a I gyűrűn lévő G4 szubsztituensek számát határozza meg, ésG4 jelentése valamely alábbi egy vagy kétértékű csoport:• -N(R6)2;• -NR3COR6;• halogénatom, • alkilcsoport, • cikloalkilcsoport, • rövid szénláncú alkenilcsoport, • rövid szénláncú cikloalkenilcsoport, • halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, • aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, . N-(rövid szénláncú alkiljamino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, . N,N-di(rövid szénláncú alkiljamino-csoporttal szubsztituált al kilcsoport, • N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált al kilcsoport, • hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, • cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, • karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport,-117rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, fenil-(rövid szénláncú alkoxijkarbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, halogénatommal szubsztituált alkilaminocsoport, aminocsoport szubsztituált alkilaminocsoport, N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, , N,N-di(rövid szénláncü alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, . N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, . hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, . cianocsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, . karboxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, . rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált alkil-aminocsoport, . fenil-(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, • -OR6, • -SR6, . -S(O)R6, • -S(O)2R6;. halogénezett rövid szénláncú alkoxicsoport, . halogénezett rövid szénláncú alkiltiocsoport, . halogénezett rövid szénláncú alkilszulfonil-csoport;. -OCOR6, • -COR6,- 118 -CO2R6,-CON(R6)2,-CH2OR3;-N02;-CN;amidinocsoport, guanidinocsoport, szulfocsoport,-B(OH)2, adott esetben szubsztituált arilcsoport;adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport;adott esetben szubsztituált telített heterociklilcsoport;adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterocikhlcsoport;-OCO2R;adott esetben szubsztituált heteroarilalkil-csoport, adott esetben szubsztituált heteroariloxi-csoport, -S(O)p(adott esetben szubsztituált heteroaril)-csoport, adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-csoport,-S(O)P-(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil)-csoport,-CHO,-OCON(R6)2,-NR3CO2R6,-NR3CON(R6)2 vagy kondenzált gyűrűt képző kétértékű hidak, amelyek a J gyűrű szomszédos helyzeteihez kapcsolódnak, amely hidak képezhetnek a) (T-4) általános képletű csoportot, amelyben- 119 mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG4;T3 jelentése S, O, CR4G4', C(R4)2 vagy NR3, aholG4 jelentése fentiekben G4-re megadott bármely egyértékű csoport, ahol 2 3 a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T és T atomokon keresztül történik;b) (T-5) általános képletü csoportot, amelyben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG4'; aholG4 jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bármely egyértékű csoport, azzal a feltétellel, hogy a hídképző T2 atomok közül legfeljebb kettő képezhet nitrogénatomot, és a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T2 atomokon keresztül történik, vagyc) (T-6), (T-7), (T-8), (T-9) vagy (T-10) általános képletü csoportot, ahol mindegyik T4, T5 és T6 jelentése egymástól függetlenül O, S, CR4G4', C(R4)2 vagy NR3; aholG4 jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bármely egyértékű csoport; ahol a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T4 vagy T5 atomokon keresztül történik; azzal a feltétellel, hogy i) amennyiben az egyik T4 jelentése O, S vagy NR , úgy a másik T4 jelentése CR4G4’ vagy C(R4)2;ii) a T5 és T6 atomokból álló híd legfeljebb két O, S vagy N heteroatomot tartalmazhat és- 120 - iii) a T5 és T6 atomokból álló hídban amennyiben az egyik T5 és az egyik T6 tag jelentése oxigénatom, vagy két T6 tag jelentése oxigénatom, úgy az oxigénatomok legalább egy szénatommal vannak egymástól elválasztva;amennyiben G4 jelentése alkilcsoport, ami a J gyűrűn a -(CR42)P-csoporthoz képest szomszédos helyzetben van jelen, és X jelentese NR , ahol R3 jelentése alkilcsoport, úgy G4 és az X helyében álló R -ként jelenlévő alkil szubsztituens együttesen -(CH2)p-képletű hidat képezhetnek, amelyben p' értéke 2, 3 vagy 4, azzal a feltétellel, hogy p és p' oszszege 2, 3 vagy 4, ami 5, 6 vagy 7-tagú, nitrogéntartalmú gyűrű képződését eredményezi;azzal a további feltétellel, hogy- G1, G2, G3 és G4 esetében amennyiben két R3 vagy R6 csoport mindegyike alkilcsoportot képez, és azonos nitrogénatomhoz kapcsolódik, úgy G1, G2, G3 és G4 egy vegyértékkötés, O, S vagy NR3 csoport révén kapcsolódhat, így 5-7 tagból álló, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képezve; és- amennyiben az aril-, heteroaril- vagy heterociklusos gyűrűk adott esetben szubsztituálva vannak, úgy a gyűrű 1-5 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként jelen lehet amino-, mono(rövid szénláncú alkil)-csoporttal szubsztituált amino-, di(rövid szénláncu alkil)-csoporttal szubsztituált amino-, rövid szénláncú alkanoilamino-csoport, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, halogénezett rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szenlancu alkiltio-, halogénezett rövid szénláncú alkoxi-, halogénezett rövid szénláncú alkiltio-, rövid szénláncú alkanoiloxi-, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2-,- 121 nitro-, amidino-, guanidino-, merkapto-, szulfo- vagy cianocsoport és amennyiben bármely alkilcsoport O, S vagy N atomhoz kapcsolódik, és hidroxil szubsztituenst hordoz, úgy a hidroxil szubsztituenst legalább két szénatom választja el azon O, S vagy nitrogénatomtól, amelyhez az alkilcsoport kapcsolódik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletébenR1 és R2 együttes jelentése két T2 és egy T3 csoportot tartalmazó híd, amely híd a gyűrűvel együtt, amelyhez kapcsolódik, (T-l) vagy (T-2) általános képletű biciklusos gyűrűs rendszert képez, ahol a képletben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG1 ésT3 jelentése S, O, CH2 vagy NR3;azzal a feltétellel, hogy amennyiben T3 jelentése O vagy S, úgy a T2 csoportok közül legalább az egyik CH vagy CG1 csoportot jelent.
- 3. Gyógyászati készítmények, amelyek 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag megfelelő vivőanyagot tartalmaznak.
- 4. Eljárás rendellenes angiogenézis vagy hiperpermeabilitási folyamatok kezelésére emlősöknél, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek ezen állapot kezelésére hatásos mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet adunk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás daganat növekedés, retinopátia, ideértve diabetikus eredetű retinopátiát, iskémiás retina ér elzáródást, koraszülöttek retinopátiáját, valamint a korral járó makula degenerációt, továbbá reumás ízületi gyulladás, pszoriázis, hólyagos pemphigus, bőrpirosság és sömörszerű dermatitisz kezelésére, azzal jellemezve, hogy a 4. igénypont szerint járunk el.
- 6. (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében- 122 R1 és R2 jelentései) egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncu alkilcsoport, ii) együttesen (T-ll) általános képletű híd szerkezetet képeznek, ahol a kötődés a véghelyzetú szénatomokon keresztül történik, iii) együttesen (T-12) általános képletű híd szerkezetet képeznek, ahol a kötődés a véghelyzetű szénatomokon keresztül történik;ív) együttesen (T-13) általános képletű híd szerkezetet kepeznek, ahol a T1 gyűrűtagok közül egy vagy kettő nitrogénatomot képez, és a többi gyűrütag CH vagy CG1, és ahol a kötődés a véghelyzetű atomokon keresztül történik; vagyv) együttesen két T2 és egy T csoportot tartalmazó hidat képeznek, amely híd a gyűrűvel együtt, amelyhez kapcsolódik, (T-l), (T-2) vagy (T-3) általános képletű biciklusos gyűrűs rendszert képez, ahol a képletben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG esT3 jelentése S, O, CR4GX, C(R4)2 vagy NR3;és ahol m értéke 0 vagy 1 -4 közötti egész szám, a 4-et is beleértve, továbbáG1 jelentése egymástól függetlenül . n(R6)2;• -NR3COR6;• halogénatom, • alkil-, • cikloalkil-, • rövid szénláncu alkenilcsoport, • rövid szénláncú cikloalkenilcsoport, • halogénnel szubsztituált alkilcsoport,- 123 - • aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, . N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, • N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, • N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport;• hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport;• cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoport;• karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport;• rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált alkilcso- port;• fenil(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituáltal- kilcsoport;• halogénnel szubsztituált alkilaminocsoport, . aminocsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport;• N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituáltalkilaminocsoport, • N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituáltal- kilaminocsoport, • N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituáltal- kilaminocsoport, . hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, . cianocsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, • karboxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, • (rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált al kilaminocsoport,- 124 fenil-(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilamino csoport,-OR6;-SR6;-S(O)R6;-S(O)2R6, halogénezett rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénezett rövid szénláncú alkiltiocsoport, halogénezett rövid szénláncú alkilszulfonil-csoport;-OCOR6;-COR6;-CO2R6;-con(R6)2;-ch2or3;-NO2;-CN;amidinocsoport, guanidino csoport, szulfocsoport,-B(OH)2;adott esetben szubsztituált arilcsoport;adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált telített heterociklilcsoport, adott esetben szubsztituált telített heterociklil-alkil-csoport;adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilcsoport;adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilalkil-csoport;- 125 - • -OCO2R3;• adott esetben szubsztituált heteroarilalkil-csoport, • adott esetben szubsztituált heteroariloxi-csoport, • -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroaril)-csoport;• adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-csoport, • -S(O)P-(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil)-csoport, • -CHO, • -OCON(R6)2;• -NR3CO2R6; vagy . -NR3CON(R6)2;R3 jelentése H vagy rövid szénláncú alkilcsoport;R6 jelentése egymástól függetlenül • hidrogénatom, • alkilcsoport, • cikloalkilcsoport, • adott esetben szubsztituált arilcsoport • adott esetben szubsztituált aril-(rövid szénláncú alkil)-csoport;• (rövid szénláncú alkil)-N(R3)2; vagy • rövid szénláncú alkil-OH csoport;R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövid szénláncú alkilcso port;p értéke 0, 1 vagy 2;X jelentése O, S vagy NR3;Y jelentése • rövid szenláncu alkilencsoport, • -CH2-O-;• -CH2-S-;• -CH2-NH-;- 126 - • -0- • -S-;• -NH-;• -(CR42)n-S(O)p-(5-tagú heteroaril)-(CR42)s-;. -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-;ahol n és s értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; továbbáG2 jelentése -CN, -CO2R3, -CON(R6)2 vagy -CH2N(R6)2;. -0-CH2-;• -S(O)-;• -S(O)2-;. -SCH2-;• -S(O)CH2-;. -S(O)2CH2-;• -CH2S(O)- vagy • -CH2S(O)2-;z jelentése CR4 vagy N;q értéke 0, 1 vagy 2;G3 jelentése egy- vagy kétértékű alábbi csoport:• rövid szénláncú alkilcsoport, • -NR3COR6;• karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport;• rövid szénláncú alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport;• -OR6;• -SR6;. -S(O)R6;. -S(O)2R6;- 127 - • -OCOR6;• -COR6;• -CO2R6;• -CH2OR3;• -CON(R6)2;. -S(O)2N(R6)2;• -NO2;• -CN;• adott esetben szubsztituált arilcsoport, • adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport;. adott esetben szubsztituált telített heterociklilcsoport, . adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilcsoport, • adott esetben szubsztituált heteroarilalkilcsoport, • adott esetben szubsztituált heteroariloxicsoport, • -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroaril)-csoport;• adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-csoport, • -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil)-csoport, • -OCON(R6)2;• -NR3CO2R6;• -NR3CON(R6)2; vagy • kétértékű T2=T2-T3 képletű hídszerkezet, amelyben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG , ésT3 jelentése S, O, CR4G3', C(R4)2 vagy NR3; aholG3 jelentése bármely fentiekben G3 jelentéseként megadott egyértékű csoport, és- 128 a véghelyzetben lévő T2 L-hez kötődik és T3 D-hez kötődik, így 5-tagú kondenzált gyűrűt képezve;A és D jelentése CH;B és E jelentése CH;L jelentése CH;azzal a feltétellel, hogy a képződött fenilgyűrü G3 szubsztituensként T?=T2-T3 képletű kétértékű hídszerkezetet hordoz;J jelentése • arilcsoport, • piridilcsoport vagy • cikloalkilcsoport, q' értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, ahol q' a J gyűrűn lévő G4 szubsztituensek számát határozza meg, ésG4 jelentése valamely alábbi egyértékű vagy kétértékű csoport:. -N(R6)2;• -NR3COR6;• halogénatom, • alkilcsoport, • cikloalkilcsoport, • rövid szénlancu alkenilcsoport, • rövid szénláncú cikloalkenilcsoport, • halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, • aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, • N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcso port, • N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált al kilcsoport,- 129 N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, halogénatommal szubsztituált alkilaminocsoport, aminocsoporttal szubsztituált alkilamino-csoport,N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilamino-csoport,N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, , N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, > hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, » cianocsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, » karboxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, • rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált alkil- aminocsoport, • fenil-(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, • -OR6, • -SR6, . -S(O)R6, . -S(O)2R6;- 130 halogénezett rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénezett rövid szénláncú alkiltiocsoport, halogénezett rövid szénláncú alkilszulfonil-csoport, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2,-CH2OR3;-NO2;-CN;amidinocsoport, guanidino cső port, szulfocsoport,-B(OH)2, adott esetben szubsztituált arilcsoport;adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált telített heterociklilcsoport;adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilcsoport;-OCO2R;adott esetben szubsztituált heteroarilalkil-csoport, adott esetben szubsztituált heteroariloxi-csoport, -S(O)p(adott esetben szubsztituált heteroaril)-csoport; adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-csoport, -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil)-csoport,-CHO,-OCON(R6)2,-nr3co2r6,- 131 - • -NR3CON(R6)2 vagy • kondenzált gyűrűt képző kétértékű hidak, amelyek a J gyűrű szomszédos helyzeteihez kapcsolódnak, amely hidak képezhet- nek a) (T-4) általános képletü csoportot, amelyben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagyCG4';T3 jelentése S, O, CR4G4', C(R4)2 vagy NR3, aholG4 jelentése fentiekben G4 jelentéseeként megadott bármely egyértékű csoport, ahol a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T2 és T3 atomokon keresztül történik;b) (T-5) általános képletü csoportot, amelyben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagyCG4'; aholG4 jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bármely egyértékű csoport, azzal a feltétellel, hogy a hídképző T2 atomok közül legfeljebb kettő képezhet nitrogénatomot, és a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetü T2 atomokon keresztül történik, vagyc) (T-6), (T-7), (T-S), (T-9) vagy (T-10) általános képletü csoportot, ahol mindegyik T4, T5 és T6 jelentése egymástól függetlenül O, S, CR4G4', C(R4)2 vagy NR3; aholG4' jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bármely egyértékű csoport; ahol- 132 a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T4 vagy T5 atomokon keresztül történik; azzal a feltétellel, hogy i) amennyiben az egyik T4 jelentése O, S vagy NR , úgy a másik T4 jelentése CR4G4' vagy C(R4)2;ii) a T5 és T6 atomokból álló híd legfeljebb két O, S vagy N heteroatomot tartalmazhat és iii) a T5 és T6 atomokból álló hídban amennyiben az egyik T5 és az egyik T6 tag jelentése oxigénatom, vagy két T6 tag jelentése oxigénatom, úgy az oxigénatomok legalább egy szénatommal vannak egymástól elválasztva;amennyiben G4 jelentése alkilcsoport, ami a J gyűrűn a -(CR42)„-csoporthoz képest szomszédos helyzetben van jelen, és X jelentése NR3, ahol R3 jelentése alkilcsoport, úgy G4 és az X helyében R3-ként jelenlévő alkil szubsztituens együttesen -(CH2)P'- képletű hidat képezhetnek, amelyben p' értéke 2, 3 vagy 4, azzal a feltétellel, hogy p és p' összege 2 3 vagy 4 ami 5, 6 vagy 7-tagú, nitrogéntartalmú gyűrű képződését eredményezi;azzal a további feltétellel, hogyG1 G2 G3 és G4 esetében amennyiben két R3 vagy R csoport mindegyike alkilesoportot képez, és azonos nitrogénatomhoz kapcsolódik, úgy G1, G2, G3 és G4 egy vegyértékkötés, O, S vagy NR csoport révén kapcsolódhat, így 5-7 tagból álló, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képezve;- amennyiben az aril-, heteroaril- vagy heterociklusos gyűrűk adott esetben szubsztituálva vannak, úgy a gyűrű 1-5 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként jelen lehet amino-, mono(rövid szénláncú alkil)-csoporttal szubsztituált amino-, di(rövid szénláncú al- 133 kil)-csoporttal szubsztituált amino-, rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, halogénezett rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkiltio-, halogénezett rövid szénláncú alkoxi-, halogénezett rövid szénláncú alkiltio-, rövid szénláncú alkanoiloxi-, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2-, nitro-, amidino-, guanidino-, merkapto-, szulfo- vagy cianocsoport és amennyiben bármely alkilcsoport O, S vagy N atomhoz kapcsolódik, és hidroxil szubsztituenst hordoz, úgy a hidroxil szubsztituenst legalább két szénatom választja el azon O, S vagy nitrogénatomtól, amelyhez az alkilcsoport kapcsolódik.
- 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben az A, B, D, E és L tagból álló gyűrűből és a T2=T2-T3 képletű kétértékű hídból álló szerkezetben a véghelyzetű T2 jelentése nitrogénatom, és a hídban lévő T3 jelentése S, O, CR4 2 vagy NR3.
- 8. Gyógyászati készítmények, amelyek 6. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag megfelelő vivőanyagot tartalmaznak.
- 9. Eljárás rendellenes angiogenézis vagy hiperpermeabilitási folyamatok kezelésére emlősöknél, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek ezen állapot kezelésére hatásos mennyiségben 6. igénypont szerinti vegyületet adunk.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás daganat növekedés, retinopátia, ideértve diabetikus eredetű retinopátiát, iskémiás retina ér elzáródást, koraszülöttek retinopátiáját, valamint a korral járó makula degenerációt, továbbá reumás ízületi gyulladás, pszoriázis, hólyagos pemphigus, bőrpirosság és sömörszerű dermatitisz kezelésére, azzal jellemezve, hogy a 9. igénypont szerint járunk el.- 134 -
- 11. (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletbenR1 és R2 jelentései) egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncu alkilcsoport, ii) együttesen (T-l 1) általános képletű híd szerkezetet képeznek, ahol a kötődés a véghelyzetű szénatomokon keresztül történik, iii) együttesen (T-12) általános képletű híd szerkezetet képeznek, ahol a kötődés a véghelyzetű szénatomokon keresztül történik, iv) együttesen (T-l3) általános képletű híd szerkezetet képeznek, ahol a T1 gyűrűtagok közül egy vagy kettő nitrogénatomot képez, és a többi gyűrűtag CH vagy CG1, és ahol a kötődés a véghelyzetű atomokon keresztül történik; vagyv) együttesen két T2 és egy T3 csoportot tartalmazó hidat képeznek, amely híd a gyűrűvel együtt, amelyhez kapcsolódik, (T-l), (T-2) vagy (T-3) általános képletű biciklusos gyűrűs rendszert kepez, ahol a képletben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG1 ésT3 jelentése S, O, CR4G\ C(R4)2 vagy NR3;és ahol m értéke 0 vagy 1-4 közötti egész szám, a 4-et is beleértve, továbbáG1 jelentése egymástól függetlenül • N(R6)2;• -NR3COR6;• halogénatom, • alkil-, • cikloalkil-,- 135 rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú cikloalkenilcsoport, halogénnel szubsztituált alkilcsoport, aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport,N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport,N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport;hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport;fenil(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport;halogénnel szubsztituált alkilaminocsoport, aminocsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport;N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport,N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport,N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, cianocsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, karboxilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport,- 136 (rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkil amino csoport,-OR6;-SR6;-S(O)R6;-S(O)2R6, halogénezett rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénezett rövid szénláncú alkiltiocsoport, halogénezett rövid szénláncú alkilszulfonil-csoport, -OCOR6;-COR6;-CO2R6;-CON(R6)2;-CH2OR3;-NO2;-CN;amidinocsoport, guanidino cső port, szulfocsoport,-B(OH)2;adott esetben szubsztituált arilcsoport;adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport;adott esetben szubsztituált telített heterociklilcsoport;adott esetben szubsztituált telített heterociklilalkil-csoport;adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilcsoport;- 137 . adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilalkil-csoport;• -OCO2R3;• adott esetben szubsztituált heteroarilalkil-csoport, • adott esetben szubsztituált heteroariloxi-csoport, • -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroaril)-csoport, • adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-csoport, • -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroaril)alkil-csoport;• -CHO, • -OCON(R6)2;• -NR3CO2R6; vagy . -NR3CON(R6)2;R3 jelentése H vagy rövid szénláncú alkilcsoport;R6 jelentése egymástól függetlenül • hidrogénatom, • alkilcsoport, • cikloalkilcsoport, • adott esetben szubsztituált arilcsoport . adott esetben szubsztituált aril-(rövid szénláncú alkil)-csoport;• (rövid szénláncú alkil)-N(R )2, vagy • rövid szénláncú alkil-OH csoport;R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövid szénláncú alkilcso port;p értéke 0, 1 vagy 2;X jelentése O, S vagy NR ;Y jelentése • rövid szenlancu alkiléncsoport, • -CH2-O-;- 138 -CH2-S-;-CH2-NH-;-O- • -S-;• -NH-;• -(CR42)n-S(O)p-(5-tagú heteroaril)-(CR42)s-;. -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-;ahol n és s értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; továbbáG2 jelentése -CN, -CO2R3, -CON(R6)2 vagy -CH2N(R6)2;• -O-CH2-;. -S(O)-;. -S(O)2-;• -SCH2-;. -S(O)CH2-;. -S(O)2CH2-;• -CH2S(O)- vagy • -CH2S(O)2-;Z jelentése CR4;q értéke 0, 1 vagy 2;G3 jelentése egy- vagy kétértékű alábbi csoport.• -NR3COR6;• karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, • rövid szénláncú alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált alkilcso port;• -OR6;• -SR6;• -S(O)R6;- 139 - • -S(O)2R6;• -OCOR6;• -COR6;• -CO2R6;• -CH2OR3;. -CON(R6)2;. -S(O)2N(R6)2;• -NO2;• -CN;• adott esetben szubsztituált arilcsoport, • adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport;. adott esetben szubsztituált telített heterociklilcsoport, . adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilcsoport, • adott esetben szubsztituált heteroarilalkilcsoport, . adott esetben szubsztituált heteroariloxicsoport;• -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroaril)-csoport;• adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-csoport, • -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil)-csoport, • -OCON(R6)2;• -nr3co2R6;• -NR3CON(R6)2; vagy • kétértékű T2=T2-T3 képletű hídszerkezet, amelyben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG , ésT3 jelentése S, O, CR4G3', (C(R4)2 vagy NR3; aholG3 jelentése bármely fentiekben G3 jelentéseként megadott egyértékű csoport, és- 140 a véghelyzetben lévő T2 L-hez kötődik, és T D-hez kotodik, így 5-tagú kondenzált gyűrűt képezve;A és D jelentése egymástól függetlenül N vagy CH;B és E jelentése egymástól függetlenül N vagy CH;L jelentése N vagy CH;azzal a feltétellel, hogya) az A, B, D, E és L tagokból álló gyűrűben a nitrogénatomok ossz száma 0, 1, 2 vagy 3; ésb) amennyiben L jelentése CH és a G3 szubsztituensek közül bármelyik csoport jelentése egyértékű csoport, úgy A es D közül legalább az egyik nitrogénatomot jelent, ésc) amennyiben L jelentése CH és G3 jelentése T2=T2-T3 képletű kétértékű hídszerkezet, úgy A, B, D és E jelentese szinten CH--csoport;J jelentése • arilcsoport, • piridilcsoport és • cikloalkilcsoport, q' értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, ahol q' a J gyűrűn lévő G4 szubsztituensek számát határozza meg, ésG4 jelentése valamely alábbi egyértékű vagy kétértékű csoport:• -N(R6)2;• -NR3COR6;• halogénatom, • alkilcsoport, • cikloalkilcsoport, • rövid szénláncú alkenilcsoport, • rövid szénláncú cikloalkenilcsoport,- 141 halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport,N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport,N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, , hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, > cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, ► karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, , rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, • fenil-(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, • halogénatommal szubsztituált alkilamino-csoport, • aminocsoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, • N-(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, . N,N-di(rövid szénláncú alkil)amino-csoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, • N-(rövid szénláncú alkanoil)amino-csoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, • hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, • cianocsoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, • karboxilcsoporttal szubsztituált alkilamino-csoport, • rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált alkil amino-csoport,- 142 fenil-(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-csoporttal szubsztituált alkilaminocsoport, -OR6, -SR6, -S(O)R6,-S(O)2R6;halogénezett rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénezett rövid szénláncú alkiltiocsoport, halogénezett rövid szénláncú alkilszulfonil-csoport, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -CH2OR3;-NO2;-CN;amidinocsoport, guanidino cső port, szulfocsoport, -B(OH)2, adott esetben szubsztituált arilcsoport; adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport; adott esetben szubsztituált telített heterociklilcsoport;adott esetben szubsztituált részben telítetlen heterociklilcsoport;-OCO2R;adott esetben szubsztituált heteroarilalkil-csoport, adott esetben szubsztituált heteroanloxi-csoport;- 143 - • -S(O)p(adott esetben szubsztituált heteroaril)-csoport, • adott esetben szubsztituált heteroarilalkiloxi-csoport, • -S(O)p-(adott esetben szubsztituált heteroarilalkil)-csoport, • -CHO, • -OCON(R6)2, • -NR3CO2R6, • -NR3CON(R6)2 vagy • kondenzált gyűrűt képző kétértékű hidak, amelyek a J gyűrű szomszédos helyzeteihez kapcsolódnak, amely hidak képezhetnek a) (T-4) általános képletű csoportot, amelyben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG4';T3 jelentése S, O, CR4G4 , C(R4)2 vagy NR3, aholG4 jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bármely egyértékű csoport, ahol a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T2 és T3 atomokon keresztül történik;b) (T-5) általános képletű csoportot, amelyben mindegyik T2 jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG4’;G4 jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bármely egyértékű csoport, azzal a feltétellel, hogy a hídképző T2 atomok közül legfeljebb kettő képezhet nitrogénatomot, és a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T2 atomokon ke. resztül történik, vagy- 144 -c) (T-6), (T-7), (Τ-8), (Τ-9) vagy (Τ-10) általános képletü csoportot, ahol mindegyik T4, T5 és T6 jelentése egymástól függetlenül O, S, CR4G4', C(R4)2 vagy NR3; aholG4 jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bármely egyértékű csoport; ahol a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T4 vagy T5 atomokon keresztül történik; azzal a feltétellel, hogy i) amennyiben az egyik T4 jelentése O, S vagy NR3, úgy a másik T4 jelentése CR4G4 vagy C(R )2;ii) a T5 és T6 atomokból álló híd legfeljebb két O, S vagy N heteroatomot tartalmazhat és iii) a T5 és T6 atomokból álló hídban, amennyiben az egyik T5 és az egyik T6 tag jelentése oxigénatom, vagy két T6 tag jelentése oxigénatom, úgy az oxigénatomok legalább egy szénatommal vannak egymástól elválasztva;amennyiben G4 jelentése alkilcsoport, ami a J gyűrűn a -(CR42)P-csoporthoz képest szomszédos helyzetben van jelen, és X jelentése NR , ahol R3 jelentése alkilcsoport, úgy G4 és az X helyében álló R -ként jelenlévő alkil szubsztituens együttesen -(CH2)P'- képletü hidat képezhetnek, amelyben p' értéke 2, 3 vagy 4, azzal a feltétellel, hogy p és p' öszszege 2, 3 vagy 4, ami 5, 6 vagy 7-tagú, nitrogéntartalmú gyűrű képződését eredményezi;azzal a további feltétellel, hogyG1 G2, G3 és G4 esetében amennyiben két R3 vagy R6 csoport mindegyike alkilcsoportot képez, és azonos nitrogénatomhoz kapcsolódik, úgy G1, G2, G3 és G4 kapcsolódhat egy vegyértékkötés, O, S- 145 vagy NR3 csoport révén, így 5-7 tagból álló, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képezve;amennyiben az aril-, heteroaril- vagy heterociklusos gyűrűk adott esetben szubsztituálva vannak, úgy a gyűrű 1-5 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként jelen lehet amino-, mono-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal szubsztituált amino-, di(rövid szénláncú alkil)-csoporttal szubsztituált amino-, rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, halogénezett rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkiltio-, halogénezett rövid szénláncú alkoxi-, halogénezett rövid szénláncú alkiltio-, rövid szénláncú alkanoiloxi-, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2,-NR3CON(R6)2-, nitro-, amidino-, guanidino-, merkapto-, szulfovagy cianocsoport és amennyiben bármely alkilcsoport O, S vagy N atomhoz kapcsolódik, és hidroxil szubsztituenst hordoz, úgy a hidroxil szubsztituenst legalább két szénatom választja el azon O, S vagy nitrogénatomtól, amelyhez az alkilcsoport kapcsolódik.
- 12. A 11. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R4 jelentése hidrogénatom.
- 13. Gyógyászati készítmények, amelyek 11. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag megfelelő vivőanyagot tartalmaznak.
- 14. Eljárás rendellenes angiogenézis vagy hiperpermeabilitási folyamatok kezelésére emlősöknél, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek ezen állapot kezelésére hatásos mennyiségben 11. igénypont szerinti vegyületet adunk.
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás daganat növekedés, retinopátia, ideértve diabetikus eredetű retinopátiát, iskémiás retina ér elzáródást,- 146 koraszülöttek retinopátiáját, valamint a korral járó makula degenerációt, továbbá reumás ízületi gyulladás, pszoriázis, hólyagos pemphigus, bőrpirosság és sömörszerű dermatitisz kezelésére, azzal jellemezve, hogy a 14. igénypont szerint járunk el.
- 16. Vegyület az 1., 2., 3., 4., 5., 6., 7., 8., 9., 10., 11., 12.,13.,14., 16., 17., 18., 19., 20., 21., 22., 23., 24., 27., 28., 34., 35., 36.,37.,38., 39., 40., 42., 43., 44., 45., 46., 47., 48., 49., 50., 51., 52., 53.,54.,55., 56., 57., 58., 59., 60., 61., 62., 63., 64., 65., 66., 67., 68., 69.,70.,71., 72., 73.., 74., 75., 76., 78., 79., 82A., 82B., 82C., 82D., 85., 88., 89., 93., 95., 96., 97., 98., 99., 100., 101., 102., 103., 104., 105., 106., 107., 108., 109., 110., 1 11. és 112. számú példák vegyületei közül választva.A meghatalmazott:Danubia Szabadalmi ésVédjegy Iroda Kft.dr. Török Ferenc szabadalmi ügyvivő
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40760099A | 1999-09-28 | 1999-09-28 | |
| US09/407,600 | 1999-09-28 | ||
| PCT/US2000/026500 WO2001023375A2 (en) | 1999-09-28 | 2000-09-26 | Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202704A2 true HUP0202704A2 (hu) | 2002-12-28 |
| HUP0202704A3 HUP0202704A3 (en) | 2003-12-29 |
| HU230223B1 HU230223B1 (en) | 2015-10-28 |
Family
ID=23612752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202704A HU230223B1 (en) | 1999-09-28 | 2000-09-26 | Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1228063B1 (hu) |
| JP (1) | JP4919567B2 (hu) |
| KR (3) | KR100895571B1 (hu) |
| CN (3) | CN100422173C (hu) |
| AR (3) | AR025752A1 (hu) |
| AT (1) | ATE422494T1 (hu) |
| AU (1) | AU782820B2 (hu) |
| BG (1) | BG65860B1 (hu) |
| BR (1) | BRPI0014382B8 (hu) |
| CA (1) | CA2385817C (hu) |
| CO (1) | CO5200835A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ304767B6 (hu) |
| DE (1) | DE60041548D1 (hu) |
| DO (1) | DOP2000000070A (hu) |
| EE (1) | EE05258B1 (hu) |
| ES (1) | ES2320525T3 (hu) |
| GT (1) | GT200000158A (hu) |
| HR (1) | HRP20020308A2 (hu) |
| HU (1) | HU230223B1 (hu) |
| IL (3) | IL148880A0 (hu) |
| MA (1) | MA25563A1 (hu) |
| MX (1) | MXPA02003156A (hu) |
| MY (3) | MY143580A (hu) |
| NO (1) | NO20021520L (hu) |
| NZ (1) | NZ518589A (hu) |
| PA (1) | PA8503201A1 (hu) |
| PE (1) | PE20010607A1 (hu) |
| PL (1) | PL205957B1 (hu) |
| RS (1) | RS50369B (hu) |
| RU (1) | RU2260008C2 (hu) |
| SK (1) | SK287417B6 (hu) |
| TW (1) | TW593315B (hu) |
| UA (1) | UA75053C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001023375A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200202760B (hu) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA03000874A (es) * | 2000-08-09 | 2003-06-06 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos. |
| WO2002032872A1 (fr) | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Eisai Co., Ltd. | Composes a noyau aromatique azote |
| CA2471314A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Anti-angiogenesis combination therapies comprising pyridazine or pyridine derivatives |
| TWI299664B (en) | 2003-01-06 | 2008-08-11 | Osi Pharm Inc | (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds |
| DE602004019193D1 (de) * | 2003-03-11 | 2009-03-12 | Novartis Ag | Verwendung von isochinolin-derivaten zur behandlung von krebs und erkrankungen im zusammenhang mit map kinase |
| US20070082910A1 (en) * | 2003-04-08 | 2007-04-12 | Mitsubishi Pharma Corporation | Specific nad(p)h oxidase inhibitor |
| EP1683785B1 (en) | 2003-11-11 | 2013-10-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Urea derivative and process for producing the same |
| KR100553398B1 (ko) * | 2004-03-12 | 2006-02-16 | 한미약품 주식회사 | 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체 |
| WO2006030941A1 (ja) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
| US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
| WO2006030826A1 (ja) | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 医薬組成物 |
| JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
| WO2007118602A1 (en) * | 2006-04-15 | 2007-10-25 | Bayer Healthcare Ag | Compounds for treating pulmonary hypertension |
| CA2652442C (en) | 2006-05-18 | 2014-12-09 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for thyroid cancer |
| KR101472600B1 (ko) | 2006-08-28 | 2014-12-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암에 대한 항종양제 |
| CN101600694A (zh) | 2007-01-29 | 2009-12-09 | 卫材R&D管理有限公司 | 未分化型胃癌治疗用组合物 |
| WO2009060945A1 (ja) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
| CN101481380B (zh) | 2008-01-08 | 2012-10-17 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 噻吩并哒嗪类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途 |
| CA2802644C (en) | 2010-06-25 | 2017-02-21 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
| CA2828946C (en) | 2011-04-18 | 2016-06-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
| US9945862B2 (en) | 2011-06-03 | 2018-04-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
| MX2015004979A (es) | 2012-12-21 | 2015-07-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion. |
| SG11201509278XA (en) | 2013-05-14 | 2015-12-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
| CN103396361B (zh) * | 2013-07-24 | 2016-05-04 | 中国人民解放军第二军医大学 | 3,4-二氢异喹啉类抗肿瘤化合物及其制备方法与应用 |
| IL302218B2 (en) | 2014-08-28 | 2024-10-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Methods for manufacturing high-purity lenvatinib and its derivatives |
| JP6792546B2 (ja) | 2015-02-25 | 2020-11-25 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | キノリン誘導体の苦味抑制方法 |
| AU2015384801B2 (en) | 2015-03-04 | 2022-01-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
| CN104804008B (zh) * | 2015-03-27 | 2016-03-23 | 亿腾药业（泰州）有限公司 | 一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法 |
| EP3311841B1 (en) | 2015-06-16 | 2021-07-28 | PRISM BioLab Co., Ltd. | Anticancer agent |
| CN108135894B (zh) | 2015-08-20 | 2021-02-19 | 卫材R&D管理有限公司 | 肿瘤治疗剂 |
| RU2750539C2 (ru) | 2017-02-08 | 2021-06-29 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция для лечения опухоли |
| CN107129502B (zh) | 2017-04-13 | 2022-08-05 | 泰州亿腾景昂药业股份有限公司 | EOC315 Mod.I晶型化合物及其制备方法 |
| AU2018269996A1 (en) | 2017-05-16 | 2019-11-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| EP3959214A1 (en) * | 2019-04-22 | 2022-03-02 | Mirati Therapeutics, Inc. | Naphthyridine derivatives as prc2 inhibitors |
| CN112830932B (zh) * | 2020-12-25 | 2022-04-08 | 泰州亿腾景昂药业股份有限公司 | 特拉替尼的游离碱晶型及其制备方法与用途 |
| KR20240115979A (ko) | 2021-11-08 | 2024-07-26 | 프로젠토스 테라퓨틱스, 인크. | 혈소판-유래 성장 인자 수용체(pdgfr) 알파 억제제 및 이의 용도 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1453897A (fr) * | 1965-06-16 | 1966-07-22 | Dérivés du thiophène et de thiéno pyridazines | |
| GB1094044A (en) * | 1965-07-12 | 1967-12-06 | Vantorex Ltd | Phthalazine derivatives |
| FR1516777A (fr) * | 1966-08-02 | 1968-02-05 | Innothera Lab Sa | Dérivés du thiazole ainsi que de la thiazolo [4,5-d] pyridazine et leur préparation |
| GB1293565A (en) * | 1969-05-03 | 1972-10-18 | Aspro Nicholas Ltd | Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof |
| JPH03106875A (ja) * | 1989-09-20 | 1991-05-07 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体 |
| NZ290952A (en) * | 1994-08-09 | 1998-05-27 | Eisai Co Ltd | Phthalazine derivatives optionally substituted in position-1 by (generally benzyl) amino groups |
| IL118631A (en) * | 1995-06-27 | 2002-05-23 | Tanabe Seiyaku Co | History of pyridazinone and processes for their preparation |
| CO4950519A1 (es) * | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
| EP1107964B8 (en) * | 1998-08-11 | 2010-04-07 | Novartis AG | Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity |
| EP1165085B1 (en) * | 1999-03-30 | 2006-06-14 | Novartis AG | Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases |
| AR025068A1 (es) * | 1999-08-10 | 2002-11-06 | Bayer Corp | Pirazinas sustituidas y piridazinas fusionadas, composicion farmaceutica que las comprenden, uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamentocon actividad inhibidora de angiogenesis |
| WO2001058899A1 (en) * | 2000-02-09 | 2001-08-16 | Novartis Ag | Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase |
-
2000
- 2000-09-22 CO CO00072226A patent/CO5200835A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-22 GT GT200000158A patent/GT200000158A/es unknown
- 2000-09-22 AR ARP000104981A patent/AR025752A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-22 DO DO2000000070A patent/DOP2000000070A/es unknown
- 2000-09-25 TW TW089119700A patent/TW593315B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-25 PA PA20008503201A patent/PA8503201A1/es unknown
- 2000-09-25 PE PE2000001004A patent/PE20010607A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-25 MY MYPI20051063A patent/MY143580A/en unknown
- 2000-09-25 MY MYPI20004467A patent/MY135058A/en unknown
- 2000-09-25 MY MYPI20051064A patent/MY143377A/en unknown
- 2000-09-26 NZ NZ518589A patent/NZ518589A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 CA CA2385817A patent/CA2385817C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 PL PL366342A patent/PL205957B1/pl unknown
- 2000-09-26 CZ CZ2002-1444A patent/CZ304767B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 JP JP2001526527A patent/JP4919567B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 RS YUP-229/02A patent/RS50369B/sr unknown
- 2000-09-26 AU AU15696/01A patent/AU782820B2/en not_active Expired
- 2000-09-26 BR BRPI0014382A patent/BRPI0014382B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 SK SK591-2002A patent/SK287417B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 IL IL14888000A patent/IL148880A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-26 WO PCT/US2000/026500 patent/WO2001023375A2/en not_active Ceased
- 2000-09-26 HR HR20020308A patent/HRP20020308A2/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 AT AT00978215T patent/ATE422494T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 HU HU0202704A patent/HU230223B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 CN CNB2005101271105A patent/CN100422173C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 DE DE60041548T patent/DE60041548D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 ES ES00978215T patent/ES2320525T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 CN CNB2005101271092A patent/CN100422172C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 MX MXPA02003156A patent/MXPA02003156A/es active IP Right Grant
- 2000-09-26 KR KR1020087021379A patent/KR100895571B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 EP EP00978215A patent/EP1228063B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 EE EEP200200161A patent/EE05258B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 UA UA2002043504A patent/UA75053C2/uk unknown
- 2000-09-26 KR KR1020027003972A patent/KR100890473B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 CN CNB008163693A patent/CN100374435C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 RU RU2002111414/04A patent/RU2260008C2/ru active
- 2000-09-26 KR KR1020087021380A patent/KR100895572B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-26 NO NO20021520A patent/NO20021520L/no unknown
- 2002-04-09 ZA ZA200202760A patent/ZA200202760B/xx unknown
- 2002-04-23 BG BG106637A patent/BG65860B1/bg unknown
- 2002-04-26 MA MA26619A patent/MA25563A1/fr unknown
-
2008
- 2008-08-11 IL IL193368A patent/IL193368A/en active IP Right Grant
- 2008-08-11 IL IL193367A patent/IL193367A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-07-15 AR ARP110102558A patent/AR082231A2/es unknown
- 2011-07-15 AR ARP110102559A patent/AR082232A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0202704A2 (hu) | Érképződésgátló hatású szubsztituált piridin- és piridazinszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk | |
| US6689883B1 (en) | Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity | |
| EP1208096B1 (en) | Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity | |
| JP2009533479A (ja) | 肺高血圧症処置用化合物 | |
| US20110263597A1 (en) | Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity | |
| HK1091819B (en) | Substitued pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity | |
| HK1091818B (en) | Substitued pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: BAYER HEALTHCARE LLC, US Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER CORP., US; BAYER PHARMACEUTICALS CORPORATION, US |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |