CZ20021444A3 - Substituované pyridiny a pyridaziny s aktivitou inhibice angiogeneze - Google Patents

Substituované pyridiny a pyridaziny s aktivitou inhibice angiogeneze Download PDF

Info

Publication number
CZ20021444A3
CZ20021444A3 CZ20021444A CZ20021444A CZ20021444A3 CZ 20021444 A3 CZ20021444 A3 CZ 20021444A3 CZ 20021444 A CZ20021444 A CZ 20021444A CZ 20021444 A CZ20021444 A CZ 20021444A CZ 20021444 A3 CZ20021444 A3 CZ 20021444A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
optionally substituted
alkyl
alkylamino
Prior art date
Application number
CZ20021444A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ304767B6 (cs
Inventor
Jacques P. Dumas
Teddy Kite Joe
Harold C. E. Kluender
Wendy Lee
Dhanapalan Nagarathnam
Robert N. Sibley
Ning Su
Stephen J. Boyer
Julie A. Dixon
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of CZ20021444A3 publication Critical patent/CZ20021444A3/cs
Publication of CZ304767B6 publication Critical patent/CZ304767B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Předložený vynález se týká heterocyklických farmaceutických látek s malými molekulami a konkrétně se týká substituovaných pyridinů a pyridazinů, které mají aktivitu inhibice angiogeneze.
Dosavadní stav techniky
Vaskulogeneze představuje de novo vytváření nových cév z prekurzorů buněk endotelu nebo angioblastů. První vaskulámí struktury v embryu jsou vytvořeny vaskulogenezí. Angiogeneze představuje vývoj kapilár z existujících krevních cév a je hlavním mechanismem, kterým jsou vaskularizovány orgány, jako je mozek nebo ledviny. Zatímco vaskulogeneze je omezena na embryonální vývoj, angiogeneze může nastat i v dospělém věku, například během těhotenství, ženského cyklu nebo při hojení ran.
Jeden z hlavních regulátorů angiogeneze a vaskulogeneze jak v embryonálním vývoji, tak i u některých angiogenně podmíněných onemocnění, je vaskulámí endoteliální růstový faktor (VEGF; také nazývaný vaskulální permeabilitní faktor, VPF). VEGF představuje třídu mitogenových isoforem, vznikajících z alternativního mRNA sestřihu, které existují •··· ·· ·· • · · · · · ·· ··· ·· · · · · v homodimerních formách. VEGF KDR receptor je vysoce specifický pro vaskulární endoteliální buňky (pro přehled viz: Farrara a kol. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield a kol. FASEB J. 1999, 13, 9).
Exprese VEGF je indukována hypoxií (Shweiki a kol. Nátuře 1992, 359, 843), stejně tak jako řadou cytokinů a růstových faktorů, jako jsou interleukin-1, interleukin-6, epidermální růstový faktor a transformující růstové faktory -a a -β.
Do současné doby byla popsána vazba VEGF a členů třídy VEGF k jednomu nebo více z tří transmembránových receptorů tyrosinkináz (Mustonen a kol. J. Cell Biol., 1995, 129, 895), VEGF receptor-1 (také známý jako flt-1 (fms-podobná tyrosinkináza-1)); VEGFR-2 (také známý jako receptor obsahující kinázovou insertní doménu (KDR), myší analog KDR známý jako fetální jaterní kináza-1 (flk-1)); a VEGFR-3 (také známý jako flt-4). Bylo prokázáno, že KDR a flt-1 mají odlišné vlastnosti přenosu signálu (Waltenberger a kol. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park a kol. Oncogene 1995, 10, 135) . KDR podstupuje silnou ligandově závislou tyrosinovou fosforylaci v neporušených buňkách, zatímco flt-1 vykazuje slabší odezvu. Vazba ke KDR je tedy kritickým požadavkem pro indukci úplného spektra biologických odezev zprostředkovaných VEG.
In vivo VEGF hraje centrální roli při vaskulogenezi a indukuje angiogenezi a permeabilizaci krevních cév.
·· · · · ·* · ···
Deregulovaná exprese VEGF přispívá k vývoji řady onemocnění, které jsou charakterizovány abnormální angiogenezi a/nebo hyperpermeabilitou. Regulace signální převodní kaskády zprostředkované VEGF je proto užitečný způsob kontroly abnormální angiogeneze a/nebo hyperpermeability.
Angiogeneze je považovaná za absolutní předpoklad růstu nádorů větších než přibližně 1-2 mm. Kyslík a živiny mohou být dodávány do buněk v nádorech, které jsou menší než tato hodnota, difúzí. Avšak každý nádor je závislý na angiogenezi pro neustálý růst po dosažení jisté velikosti. Tumorigenní buňky v hypoxických oblastech nádorů odpovídají stimulací tvorby VEGF, což spouští aktivaci v klidu se nacházejících buněk endotelu a tím se stimuluje vytváření nových krevních cév. (Shweiki a kol. Proč. Naťl. Acad. Sci., 1995, 92, 768). Kromě toho tvorba VEGF v nádorových oblastech, kde nedochází k angiogenezi může postupovat pomocí převodní dráhy ras signálu (Grugel a kol. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak a kol. Cancer Res. 1995, 55, 4 575) . In sítu hybridizační studie demonstrovaly, že VEGF mRNA je silně regulována k vyšším hodnotám v široké třídě lidských nádorů, včetně karcinomů plic (Mattern a kol. Br. J. Cancer 1996, 73, 931), štítné žlázy (Viglietto a kol. Oncogene 1995, 11, 1569), prsu (Brown a kol. Human Pathol. 1995, 26, 86), gastrointestinálního traktu (Brown a kol. Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki a kol. Cancer Res. 1996, 56, 3004), ledvin a močového měchýře (Brown a kol. Am. J. Pathol. 1993, 1431, 1255), vaječníků (Olson a kol. Cancer Res. 1994, 54, 1255) a čípku děložního (Guidi a kol. J.
• · • · · ·
Naťl Cancer Inst. 1995, 87, 12137), stejně jako u angiosarkomu (Hashimoto a kol. Lab. Invest. 1995, 73, 859) a několika intrakraniálních nádorů (Plate a kol. Nátuře 1992, 359, 845; Phillips a kol. Int. J. Oncol. 1993, 2,
913; Berkman a kol. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153). Bylo prokázáno, že neutralizující monoklonální protilátky proti KDR jsou účinné pro blokování nádorové angiogeneze (Kim a kol. Nátuře 1993, 362, 841; Rockwell a kol. Mol. Cell.
Differ. 1995, 3, 315).
Nadměrná exprese VEGF, například za podmmínek extrémní hypoxie, může vést k intraokulární angiogenezi, vedoucí k hyperproliferaci krevních cév, což nakonec vede k oslepnutí. Taková kaskáda událostí byla pozorována u řady retinopatií, včetně diabetické retinopatie, ischemické retinálně-cévní okluze, retinopatie nedonošenců (Aiello a kol. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer a kol. Lab.
Invest. 1995, 72, 638) a věkem podmíněné makulární degenerace (AMD; viz, Lopez a kol. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855).
Při rheumatoidní arthritidě (RA) může být růst vaskulárního panu podnícen vytvářením angiogenních faktorů. Hladiny imunoreaktivního VEGF jsou vysoké v synoviální tekutině RA pacientů, zatímco hladiny VEGF byly nízké v synoviální tekutině pacientů s jinými formami arthritidy s degenerativním kloubním onemocněním (Koch a kol. J. Immunol. 1994, 152, 4149). Bylo prokázáno, že inhibitor angiogeneze AGM-170 zabraňuje neovaskularizaci kloubů v » · · · ►
·· · * · · · ·· · · · · krysím kolagenovém modelu artritidy (Peacock a kol. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135).
Zvýšená exprese VEGF byla také prokázána u psoriatické kůže stejně tak jako bulózních poruch spojených s tvorbou subepidermálních puchýřů, jako je bulózní pemfigoid, multiformní erytém a herpetiformní dermatitida (Brown a kol. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744).
Jelikož inhibice přenosu KDR signálu vede k inhibici VEGFzprostředkované angiogeneze a permeabilizace, KDR inhibitory jsou užitečné pro léčení chorob, charakterizovaných abnormální angiogenezi a/nebo hyperpermeabilitou, včetně onemocnění uvedených výše.
Příklady ftalazinů a dalších užitečných pyridazinů, které mají podobnou strukturu jako jsou sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu jsou posány v následujících patentech nebo patentových přihláškách: WO 9835958 (Novartis), US 5,849,741, US 3,753,988, US 3,478,028 a JP 03106875. Další reference z literatury na ftalaziny jsou El-Feky, S.A., Bayoumy, B.E. a Abd El-Sami, Z.K., Egypt. J. Chem. (1991), Volume Dáte 1990, 33(2), 189-197; Duhault, J. , Gonnard, P. a Fenard, S., Bull. Soc. Chim. Biol., (1967), 49 (2), 177190; a Holava, H.M. a Jr, Partyka, R.A., J. Med. Chem., (1969), 12, 555-556. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou odlišné od sloučenin uvedených ve výše uvedených referencích a pouze publikace Novartis popisuje takové sloučeniny jako inhibitory angiogeneze.
• · · ·
Jak bylo vysvětleno výše, sloučeniny, které inhibují angiogenezí, jsou použitelné pro léčení řady stavů v medicíně a jsou proto žádoucí. Takové materiály jsou předmětem předložené přihlášky.
Podstata vynálezu
V nej širším významu se předložený vynález se týká souhrnu tří souborů chemických sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo prekurzorů, přičemž tyto soubory se navzájem svým rozsahem překrývají. Obecný strukturní vzorec sloučenin v každém z těchto tří souborů sloučenin je stejný, ale je třeba uvést, že definice několika skupin zahrnutých v obecných strukturách je poněkud odlišná. Definované soubory chemických sloučenin se proto navzájem liší, ale překrývají se svými rozsahy.
První soubor sloučenin má obecný strukturní vzorec
R . D~E .
X—(CR'
V
(I) ve kterém R1 a R2 spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T2 a jednu skupinu T3, přičemž uvedený můstek spolu • · · · ··· ····· ·· · ·· · · · · ··· · · • · · · ·· · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ···· s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následujícího obecného vzorce
kde každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG1;
T3 představuje S, 0, CR4G1, C(R4)2 nebo NR3.
Ve výše uvedených podstrukturách je G1 substituent nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího -N(R )2; NR3COR6; halogen; alkyl; cykloalkyl; nižší alkenyl; nižší cykloalkenyl; skupinu alkyl substituovanou halogenem; skupinu alkyl substituovanou skupinou amino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; skupina alkylamino substituovaná halogenem; aminoalkyl substituovaný skupinou amino; skupinu alkylamino ···· ·« ·· ···· ·· ·· ··· ··· · · · · ··· ····· ·· · ·· ·· ·· ··· ·· ···· substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkylamino substituovanou skupinou kyano; skupinu alkylamino substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkylamino substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkylamino substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; halogenovanou skupinu nižší alkoxy; halogenovanou skupinu nižší alkylthio; halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl; OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný heteroaryl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklylalkyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklylalkyl; -OCO2R3; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroaryl); popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;
S (0)p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); -CHO; OCON(R6)2; -NR3CO2R6; a -NR3CON(R6)2 .
Skupina R3 je H nebo nižší alkyl. R6 je nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího H; alkyl; cykloalkyl; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný aryl-nižší alkyl, nižší alkyl-N(R3)2 a nižší alkyl-OH.
•9 · · ···· *· ·· ·«· ··· · · · · ··· ····· · · · ·· ··· · ··· · · ···· ·· · · · ·
- ·· ·· ·· ··· ·· ····
V obecném strukturním vzorci (I) R4 představuje H, halogen nebo nižší alkyl, p je 0, 1 nebo 2; a X je zvoleno ze souboru, zahrnujícího O, S a NR3.
Vazebná skupina Y je zvolena ze souboru, zahrnujícího nižší alkylen; -CH2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -O-; -S-; -NH-; -O-CH2; —S(O)—; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; -CH2S(O)2; - (CR42) n-S (O) p- (5-členný heteroaryl)-(CR42) s-; a (CR42) n-C (G2) (R4) - (CR42) s- . V posledních dvou vazebných skupinách Y jsou n a s nezávisle na sobě 0 nebo celé číslo v rozmezí 1 - 2. Substituent G2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího -CN, -CO2R3, -CON(R6)2a -CH2N(R6)2 .
Z představuje CR4 nebo N.
Vzhledem ke kruhu, obsahujícímu A, B, D, E a L, počet možných substituentů G3 na kruhu je označen indexem q, který je roven 0, 1 nebo 2.
Substituenty G3 jsou monovalentní nebo bivalentní skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího: nižší alkyl; -NR3COR6; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; -OR6; SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; CON(R6)2; —S (O) 2N (R6) 2; -NO2; -CN; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný heteroaryl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; -S (O) p(popřípadě substituovaný heteroaryl);
• ti • · ti ti · ti • ti * • ti « » · · w « • · • ti ti <
• ti ··· · · · ti ti· popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;
S (O) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); -OCON(RS)2; -NR3CO2R6; -NR3CON (R6) 2; a bivalentní můstek struktury T2=T2T3 . V tomto bivalentním můstu každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG3'; a T3 představuje S, O, CR4G3', C(R4)2 nebo NR3 . G3' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G3, které jsou monovalentní; a zakončení T2 můstku je vázáno k L a T3 je vázán k D, čímž se vytváří 5členný kondenzovaný kruh.
V kruhu znázorněném na levé straně v obecném strukturním vzorci (I) A a D nezávisle představují N nebo CH; B a E nezávisle představují N nebo CH; a L představuje N nebo CH; s dodatečnou podmínkou, že a) celkový počet atomů dusíku v kruhu obsahujícím A, B, D, E a L je 0, 1, 2 nebo 3; b) pokud L představuje CH a kterýkoli G3 je monovalentní substituent, alespoň jeden z A a D je atom dusíku; a c) pokud L představuje CH a a G3 je bivalentní můstek struktury T2=T2-T3, potom A, B, D a E jsou také CH.
J je kruh zvolený ze souboru, zahrnujícího aryl; pyridyl; a cykloalkyl. Index q' představuje počet substituentů G4 na kruhu JajeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5.
Možné substituenty G4 na kruhu J jsou monovalentní nebo bivalentní skupiny zvolený ze souboru, zahrnujícího N(R6)2; -NR3COR6; halogen; alkyl; cykloalkyl; nižší alkenyl; nižší cykloalkenyl; skupinu alkyl substituovanou halogenem; skupinu alkyl substituovanou skupinou amino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkyl « · ft » · · ftft * * · »* · • · » · · · • t ft · · ft· · · * * ·· ftft· · ft*· · · ftft·· ftft · ftftft •ft ft· ftft ··· ft· «ftftft substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; skupina alkylamino substituovaná halogenem; aminoalkyl substituovaný skupinou amino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkylamino substituovanou skupinou kyano; skupinu alkylamino substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkylamino substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkylamino substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; halogenovanou skupinu nižší alkoxy; halogenovanou skupinu nižší alkylthio; halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl; OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný heteroaryl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl; -OCO2R3; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy;
S (0) p(popřípadě substituovaný heteroaryl); popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy; -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON (R6) 2; a kondenzované kruh vytvářející bivalentní • r ·>
• · · » · * ·«*· · * * • « • i · » · · « · > · · · • Λ »· ·» *·· »· ··« · můstky, vázaný k a spojující sousedící přičemž uvedené můsty mají strukturu:
polohy kruhu J,
ve kterém každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG4 ; T3 představuje S, 0, CR4G4', C(R4)2 nebo NR3; G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T2 a T3;
b)
T2^ ve kterém každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG4'; G4 ' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou monovalentní; s dodatečnou podmínkou, že nejvýše dva atomy můstku T2 mohou být N; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T2; a
c) • * · · • · · · τ5 τ?
Τ4 \ „ Τβ τ4 X τ=/τ
{ τθ τ5 τ5· nebo
Τ5· ve kterém každý Τ4, Τ5 a Τ6 nezávisle představuje 0, S, CR4G4', C(R4)2 nebo NR3; G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4 , které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T4 nebo T5; s dodatečnou podmínkou, že:
i) pokud jeden z T4 je 0, S nebo NR3, druhý z T4 je CR4G4' nebo C (R4) 2;
ii) můstek obsahující atomy T5 a T6 může obsahovat nejvýše dva heteroatomy 0, S nebo N; a iii) v můstku obsahujícím atomy T5 a T6, pokud jeden ze skupin T5 a jeden ze skupin T6 jsou atomy kyslíku nebo dvě skupiny T6 jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku.
Pokud G4 je alkylová skupina nacházející se na kruhu J sousedící s vazbou -(CR42)p- a X je NR3, ve kterém R3 je alkylový substituent, potom G4 a alkylový substituent R3 na X mohou být spojeny pro vytváření můstku struktury -(CH2)P’ - kde p' je 2, 3 nebo 4, s dodatečnou podmínkou, že součet p a ρ' je 2, 3 nebo 4, což vede k vytvoření dusík obsahujícího kruhu o 5, 6 nebo 7 členech.
Další dodatečné podmínky jsou, že: 1) v G1, G2, G3 a G4, pokud dvě skupiny R3 nebo R6 jsou každá alkyl a nacházejí se na témže atomu dusíku, pak mohou být spojeny vazbou, atomem 0, atomem S nebo skupinou NR3 pro vytvoření Nobsahujícího heterocyklů s 5 - 7 atomy kruhu; a 2) pokud arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je popřípadě substituovaný, potom kruh může nést až 5 substituentů, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanou skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanou skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atom halogenu, nižší alkyl, halogenovanou skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogenovanou skupinu nižší alkoxy, halogenovanou skupinu nižší alkylthio, nižší alkanoyloxy, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2 , nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a 3) pokud kterákoli alkylová skupina je vázaná k 0, S nebo N a nese hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku od 0, S nebo N, ke kterým je alkylová skupina vázána.
Druhý soubor sloučenin má obecný strukturní vzorec • · · · • ·
(G3)q ve kterém
R1 a R2 :
i) nezávisle představují H nebo nižší alkyl;
ii) spolu vytvářejí můstek struktury
ve kterém vazby je dosaženo koncovými atomy uhlíku;
iii) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce
G1)m ve kterém vazby je dosaženo koncovými atomy uhlíku;
iv) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce • · • · · ·
- 16 • · · · · · · · · · · • · · · · · · » ·· ·· ··· · · ···· =T' ve kterém jeden nebo dva členy kruhu T1 jsou N a další jsou CH nebo CG1 a vazby je dosaženo koncovými atomy; nebo
v) spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T2 a jednu skupinu T3, uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následujícího obecného vzorce
nebo
N= ve kterém každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG1;
T3 představuje S, O, CR4GX, C(R4)2 nebo NR3.
Ve výše uvedených můstkových podstrukturách je index m roven 0 nebo je to celé číslo 1 - 4; což označuje, ze výsledné kondenzované kruhy mohou popřípadě nést až čtyři substituenty G1.
·· ·· ► · to · • · to to
G1 je substituent nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího -N(R6)2; -NR3COR6; halogen; alkyl; cykloalkyl; nižší alkenyl; nižší cykloalkenyl; skupinu alkyl substituovanou halogenem; skupinu alkyl substituovanou skupinou amino; skupinu alkyl substituovanou skupinou Nnižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkancylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; skupina alkylamino substituovaná halogenem; aminoalkyl substituovaný skupinou amino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,Ndi-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou
skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkylamino
substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkylamino
substituovanou skupinou kyano; skupinu alkylamino
substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkylamino
substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu
alkylamino substituovanou skupinou fenyl-nižší
alkoxykarbonyl; -OR6; -SR6; -S (0) R6; -S(O)2R6; ] halogenovanou
skupinu nižší alkoxy; halogenovanou skupinu nižší alkylthio; halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl; OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný heteroaryl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný nasycený • · heterocyklylalkyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklylalkyl; -OCO2R3; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroaryl); popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;
S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); -CHO; OCON(R6)2; -NR3CO2R6; a -NR3CON(R6)2 .
Skupina R3 je H nebo nižší alkyl. R6 je nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího H; alkyl; cykloalkyl; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný aryl-nižší alkyl; nižší alkyl-N(R3)2 a nižší alkyl-OH.
V obecném strukturním vzorci (I) představuje R4 atom H, halogen nebo nižší alkyl; index p je 0, 1 nebo 2; a X je zvoleno ze souboru, zahrnujícího 0, S a NR3.
Vazebná skupina Y je zvolena ze souboru, zahrnujícího nižší alkylen; -CH2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -0-; -S-; -NH-; -O-CH2~ ; -S(0)-; -S(0)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; -CH2S(O)2-; - (CR42) n-S (0) p-(5-členný heteroaryl) - (CR42) s-; a (CR42) n-C (G2) (R4) - (CR42) s- . V posledních dvou vazebných skupinách Y jsou indexy n a s nezávisle na sobě 0 nebo celé číslo v rozmezí 1 - 2. G2 je zvoleno ze souboru, zahrnujícího -CN, -CO2R3, -CON(R6)2a -CH2N(R6)2 .
Z představuje N nebo CR4.
- 19 Vzhledem ke kruhu, obsahujícímu A, B, D, E a L je počet možných substituentů G3 na kruhu označen indexem q, který je roven 1 nebo 2.
Substituenty G3 jsou monovalentní nebo bivalentní skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího nižší alkyl; -NR3COR6; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; -OR6; SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; CON(R6)2; —S (0) 2N (R6) 2; -N02; -CN; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný heteroaryl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroaryl); popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;
S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3C0N (R6) 2; a bivalentní můstek obecného vzorce ψ2=Τ2-Τ3 . V tomto bivalentním můstku každý z T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG3'; a T3 představuje S, 0, CR4G3',
C(R4)2 nebo NR3. G3' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G3, které jsou monovalentní; a zakončení T2 je vázáno k L a T3 je vázáno k D, čímž se vytváří 5-členný kondenzovaný kruh.
V kruhu znázorněném na levé straně v obecném strukturním vzorci (I) A a D nezávisle představují CH; B a E nezávisle představují CH; a L je CH; s dodatečnou podmínkou, že výsledný fenylový kruh nese jako G3 substituent uvedený bivalentní můstek obecného vzorce T2=T2-T3 .
J je kruh zvolený ze souboru, zahrnujícího aryl; pyridyl; a cykloalkyl. Index q' představuje počet substituentů G4 na kruhu JajeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5.
G4 je monovalentní nebo bivalentní skupina, zvolená ze souboru, zahrnujícího -N(R6)2; -NR3COR6; halogen; alkyl; cykloalkyl; nižší alkenyl; nižší cykloalkenyl; skupinu alkyl substituovanou halogenem; skupinu alkyl substituovanou skupinou amino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; skupina alkylamino substituovaná halogenem; aminoskupinu alkyl substituovanou skupinou amino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;
alkylamino alkylamino alkylamino substituovanou substituovanou substituovanou skupinu skupinu skupinu skupinu skupinou skupinou skupinou hydroxy;
kyano;
karboxy;
alkylamino substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkylamino substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; halogenovanou skupinu nižší alkoxy; halogenovanou skupinu nižší alkylthio; halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl; OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný heteroaryi; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl; -OCO2R3; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; S (0) p(popřípadě substituovaný heteroaryi); popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy; -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON (R6) 2; a kondenzovaný kruh vytvářející bivalentní můstky vázané k a spojující sousedící polohy kruhu J, uvedené můstky mají obecný vzorec:
ve kterém každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG4'; T3 představuje S, 0, CR4G4', C(R4)2 nebo NR3; G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T2 a T3;
b)
- 22 • · · · · ·
·· ·· * • · · · • · · · τ2^ ve kterém každý Τ2 nezávisle představuje N, CH nebo CG4'; uvedených skupin G4, podmínkou, že nejvýše vazba ke kruhu J je
G4' představuje libovolnou z výše které jsou monovalentní; s dodatečnou dva atomy můstku T2 mohou být N; a dosažena koncovými atomy T2; a
c) \
T f
r6
T4
T4
5/
T5· j nebo
T5· ve kterém každý Τ4, T5 a T6 nezávisle představuje O, S, CR4G4', C(R4)2 nebo NR3; G4 ' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T4 nebo T5; s dodatečnou podmínkou, že:
i) pokud jeden z T4 je O, S nebo NR3, druhý z T4 je CR4G4' nebo C(R4)2;
ii) můstek obsahující atomy T5 a T6 může obsahovat nejvýše dva heteroatomy 0, S nebo N; a iii) v můstku obsahujícím atomy T5 a T6, pokud jedna ze skupin T5 a jedna ze skupin T6 jsou atomy kyslíku nebo dvě skupiny T6 jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku.
Pokud G4 je alkylová skupina, nacházející se na kruhu J sousedícím s vazbou -(CR42)P- a X je NR3, kde R3 je alkylový substituent, potom G4 a alkylový substituent R3 na X mohou být spojeny pro vytváření můstku struktury -(CH2)P' -, kde p' je 2, 3 nebo 4, s dodatečnou podmínkou, že součet p a p' je 2, 3 nebo 4, což vede k vytvoření dusík obsahujícího kruhu o 5, 6 nebo 7 členech.
Další dodatečné podmínky jsou, že: 1) v G1, G2, G3 a G4, pokud dvě skupiny R3 nebo R6 jsou každá alkyl a nacházejí se na témže atomu dusíku, pak mohou být spojeny vazbou, atomem 0, atomem S nebo skupinou NR3 pro vytvoření dusík obsahujícího heterocykluu 5-7 atomech kruhu; a 2) pokud arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je popřípadě substituovaný, pak kruh může nést až 5 substituentů, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanou skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanou skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atom halogenu, nižší alkyl, halogenovanou skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogenovanou skupinu nižší alkoxy, halogenovanou skupinu nižší alkylthio, nižší alkanoyloxy, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON (R6) 2, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a 3) pokud libovolná ·· ·« • ·· · ·· · • · to · • · ··· · to to • ··· • ·· · • · · · • · ·· ··· alkylová skupina je vázaná k 0, S nebo N a nese hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku od 0, S nebo N, ke kterým je alkylová skupina vázána.
Třetí soubor sloučenin má obecný strukturní vzorec
ve kterém
R1 a R2 :
i) nezávisle představují H nebo nižší alkyl;
ii) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce
ve kterém vazby je dosaženo koncovými atomy uhlíku;
iii) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce ·· · • · · · • · · • ·» · 'G1 )m ve kterém vazby je dosaženo koncovými atomy uhlíku;
iv) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce
T1=T1 ve kterém jeden nebo dva členy kruhu T1 jsou N a další jsou CH nebo CG1 a vazby je dosaženo koncovými atomy; nebo
v) spolu vytvářejí můstek obsahující skupinu T3, uvedený můstek spolu s vázán, vytváří bicyklický systém vzorce dvě skupiny T2 a jednu kruhem, ke kterému je následujícího obecného
ve kterém každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG1;
T3 představuje S, 0, CR4G1, C(R4)2 nebo NR3.
• 9 · · * ·
Ve výše uvedených můstkových strukturách je index m roven 0 nebo celé číslo 1 - 4; to označuje, že výsledné kondenzované kruhy mohou popřípadě nést až čtyři substituenty G1.
G1 je substituent nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího -N(R6)2; -NR3COR6; halogen; alkyl; cykloalkyl; nižší alkenyl; nižší cykloalkenyl; skupinu alkyl substituovanou halogenem; skupinu alkyl substituovanou skupinou amino; skupinu alkyl substituovanou skupinou Nnižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkylamino substituovanou halogenem; aminoalkyl substituovaný skupinou amino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,Ndi-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy; skupinu kyano; skupinu karboxy; skupinu substituovanou substituovanou substituovanou alkylamino skupinou skupinou skupinou alkylamino alkylamino alkylamino nižší alkoxykarbonyl; skupinu substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S (0) 2R6; halogenovanou • · · · ·· < · »· «»·· ·♦ ·· « » «· · · · * ··>«· ♦· * skupinu nižší alkoxy; halogenovanou skupinu nižší alkylthio; halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl; OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný heteroaryl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklylalkyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklylalkyl; -OCO2R3; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroaryl); popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;
S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); -CHO; OCON(R6)2; -NR3CO2R6; a -NR3CON(R6)2 .
Skupina R3 je H nebo nižší alkyl. R6 je nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího H; alkyl; cykloalkyl; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný aryl-nižší alkyl; nižší alkyl-N(R3)2 a nižší alkyl-OH.
V obecném strukturním vzorci (I) je R4 atom H, halogen nebo nižší alkyl; index p je 0, 1 nebo 2; a X je zvolený ze souboru, zahrnujícího 0, S a NR3.
Vazebná skupina Y je zvolená ze souboru, zahrnujícího nižší alkylen; -CH2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -0-; -S-; -NH-; -0-CH2; -S(0)-; -S(0)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; -CH2S(O)2-; - (CR42)n-S (0)p-(5-členný heteroaryl)- (CR42) s~; a (CR42) n-C (G2) (R4) - (CR42) s- . V posledních dvou vazebných skupinách Y jsou indexy n a s nezávisle na sobě 0 nebo celé • toto· toto ·« to··· • · · * ·· to · · to· to·· ·· *· • ·· · ·· * • · · · • · · «· ··« · číslo v rozmezí 1-2. G2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího -CN, -CO2R3, -CON(R6)2 a -CH2N(R6)2 ·
Z představuje CR4.
Vzhledem ke kruhu, obsahujícímu A, B, D, E a L je počet možných substituentů G3 na kruhu označen indexem q, který je roven 1 nebo 2.
Substituenty G3 jsou monovalentní nebo bivalentní skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího -NR3COR6; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; -OR6; -SR5; S(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; S(O)2N(R6)2; -N02; -CN; popřípadě substituovaný aryl;
popřípadě substituovaný heteroaryl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; S (0) p(popřípadě substituovaný heteroaryl); popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy; -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; NR3CON(R6)2; a bivalentní můstek obecného vzorce τ2=Τ2-Τ3. V tomto bivalentním můstku každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG3'; a T3 představuje S, 0, CR4G3', C(R4)2 nebo NR3. G3' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G3, které jsou monovalentní; a zakončení T2 je vázáno k L a T3 je vázáno k D, čímž se vytváří 5-členný kondenzovaný kruh.
• · · · • ·
V kruhu znázorněném na levé straně v obecném strukturním vzorci (I) A a D -nezávisle představují N nebo CH; B a E nezávisle představují N nebo CH; a L představuje N nebo CH; s dodatečnou podmínkou, že a) celkový počet atomů dusíku v kruhu obsahujícím A, B, D, E a L je 0, 1, 2 nebo 3; a b) pokud L představuje CH a libovolný G3 je monovalentní substituent, alespoň jeden z A a D je atom dusíku; a c) pokud L představuje CH a G3 je bivalentní můstek obecného vzorce t2=T2-T3, potom A, B, D a E jsou také CH.
J je kruh zvolený ze souboru, zahrnujícího aryl; pyridyl; a cykloalkyl. Index q' představuje počet substituentů G4 na kruhu JajeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5.
G4 je monovalentní nebo bivalentní skupina, zvolená ze souboru, zahrnujícího -N(R6)2; -NR3COR6; halogen; alkyl; cykloalkyl; nižší alkenyl; nižší cykloalkenyl; skupinu alkyl substituovanou halogenem; skupinu alkyl substituovanou skupinou amino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; skupina alkylamino substituovaná halogenem; aminoalkyl substituovaný skupinou amino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N• ·
I · · » · · · · • · • · · · • ·
- 30 • · · · · · di-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou alkylamino alkylamino alkylamino alkylamino skupinou N-nižší- alkanoylamino; skupinu substituovanou skupinou hydroxy; skupinu skupinou kyano; skupinu skupinou karboxy; skupinu skupinou substituovanou substituovanou substituovanou alkylamino kyano; karboxy;
nižší alkoxykarbonyl; skupinu substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; halogenovanou skupinu nižší alkoxy; halogenovanou skupinu nižší alkylthio; halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl; OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný heteroaryl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl; -OCO2R3; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; substituovaný heteroaryl); popřípadě heteroarylalkyloxy; -S (O)p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON (R6) 2; a kondenzovaný kruh vytvářející bivalentní můstky, vázaný k a spojující sousedící polohy kruhu J, uvedený můstky mají obecný vzorec:
S (O) p(popřípadě substituovaný
a)
• · · · ···· ·· ·· ··· · • · · · · · • · · · · ··· Λ ·· ··· · ·· • · · · · · · toto · · ·· ··· • to ve kterém každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG4 ; T3 představuje S, O, -CR4G4', C(R4)2 nebo NR3; G4 ' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T2 a T3;
b) ve kterém každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG4';
uvedených skupin G4, podmínkou, že nejvýše vazba ke kruhu J je
G4' představuje libovolnou z výše které jsou monovalentní; s dodatečnou dva atomy můstku T2 mohou být N; a dosažena koncovými atomy T2; a
c)
T5· nebo
T5· ve kterém každý T4, T5 a T6 nezávisle představuje 0, S, CR4G4', C(R4)2 nebo NR3; G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T4 nebo T5; s dodatečnou podmínkou, že:
T4
T4
5/
T'T
JT \
T f
e • · · · · · • · · • · · · · ·
i) pokud jeden z T4 je 0, S nebo NR3, druhý z T4 je CR4G4 nebo C(R4)2;
ii) můstek obsahující atomy T5 a T6 může obsahovat nejvýše dva heteroatomy 0, S nebo N; a iii) v můstku obsahující atomy T5 a T6, pokud jedna ze skupin T5 a jedna ze skupin T6 jsou atomy kyslíku nebo dvě skupiny T6 jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku;
Pokud G4 je alkylová skupina nacházející se na kruhu J sousedící s vazbou -(CR42)p- a X je NR3, kde R3 je alkylový substituent, potom G4 a alkylový substituent R3 na X mohou být spojeny pro vytváření můstku struktury -(CH2)P· - kde p' je 2, 3 nebo 4, s dodatečnou podmínkou, že součet p a p’ je 2, 3 nebo 4, což vede k vytvoření dusík obsahujícího kruhu s 5, 6 nebo 7 členy.
Další dodatečné podmínky jsou, že: 1) v G1, G2, G3 a G4, pokud dvě skupiny R3 nebo R6 jsou každá alkyl a nacházejí se na témže atomu dusíku, potom mohou být spojeny vazbou, atomem 0, atomem S nebo skupinou NR3 pro vytvoření Nobsahujícího heterocyklu o 5 - 7 atomech kruhu; a 2) pokud arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je popřípadě substituovaný, potom kruh může nést až 5 substituentů, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanou skupinou nižší alkyl, skupinu amino di- 33 • ·· · substituovanou skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atom halogenu, nižší alkyl, halogenovanou skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogenovanou skupinu nižší alkoxy, halogenovanou skupinu nižší alkylthio, nižší alkanoyloxy, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON (R6) 2, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a 3) pokud libovolná alkylová skupina je vázaná k 0, S nebo N a nese hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku od 0, S nebo N, ke kterým je alkylová skupina vázána.
Farmaceuticky přijatelné sole těchto sloučenin stejně tak jako obvykle používané prekurzory těchto sloučenin, jako jsou 0-acylové deriváty sloučenin podle předloženého vynálezu, které obsahují hydroxylovou skupinu, spadají také do rozsahu předloženého vynálezu.
Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic, obsahující jednu nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu nebo jejich solí nebo prekurzorů, ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
Předložený vynález se také týká způsobu použití těchto materiálů pro léčení savců, u kterých došlo ke stavu, charakterizovanému abnormální angiogenezí nebo hyperpermeabilitou, zahrnujícího podávání savci takového množství sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo její sole nebo prekurzou, které je účinné pro léčení uvedeného stavu.
• · · · · ·
Detailní popis:
Definice:
Prefix nižší označuje zbytek, obsahující nejvýše 7 atomů, obzvláště výhodně nejvýše 5 atomů uhlíku, přičemž uvedené zbytky jsou buď přímý nebo rozvětvené s jednoduchým nebo vícenásobným rozvětvením.
Alkyl znamená uhlovodíkový zbytek, obsahující až do 12 atomů uhlíku, který může být přímý nebo rozvětvený s jednoduchým nebo vícenásobným rozvětvením. Alkyl je obzvláště nižší alkyl.
Pokud je použito množné číslo pro sloučeniny, sole a podobně, znamená to jednotlivou sloučeninu, její sůl a podobně.
Libovolné asymetrické atomy uhlíku mohou být přítomny v (R)-, (S)- nebo (R,S) konfiguraci, výhodně v (R)- nebo (S)konfiguraci. Substituenty s dvojnou vazbou nebo a kruhem mohou být přítomny v cis- (= Z-) nebo trans (= E-) formě. Sloučeniny takto mohu být přítomny ve formě směsí izomerů nebo jako čisté izomery, výhodně jako enantiomericky čisté diastereomery, které mají čistě cis- nebo trans- dvojné vazby.
Nižší alkylen Y může být rozvětvený nebo přímý, ale je výhodně přímý, obzvláště methylen (-CH2) , ethylen (-CH2- 35 CH2) , trimethylen (-CH2-CH2-CH2) nebo tetramethylen (CH2CH2CH2CH2) . Pokud Y je nižší alkylen, je to nejvýhodněji methylen.
Aryl znamená aromatický zbytek, obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, jako je fenyl, naftyl, fluorenyl nebo fenanthrenyl.
Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod, ale je obzvláště fluor, chlor nebo brom.
Pyridyl znamená 1-, 2- nebo 3-pyridyl, ale obzvláště 2nebo 3-pyridyl.
Cykloalkyl je nasycený karbocyklus, který obsahuje mezi 3 až 12 atomy uhlíku, ale výhodně 3 až 8 atomů uhlíku.
Cykloalkenyl znamená nereaktivní a nearomatický nenasycený karbocyklus, který obsahuje mezi 3 a 12 atomy uhlíku, ale výhodně 3 až 8 atomy uhlíku a až tři dvojné vazby. Odborníkům v oboru je dobře známo, že cykloalkenylové skupiny, které se liší od aromatických tím, že postrádají pouze jednu dvojnou vazbu jako je cyklohexadien, nejsou dostatečně nereaktivní, aby představovaly léčiva a proto jejich použití jako substituentů je nespadá do rozsahu předloženého vynálezu.
Cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny mohou obsahovat místa rozvětvení, která jsou substituovaná alkylovými nebo alkenylovými skupinami. Příklady takových rozvětvených cyklických skupin jsou 3,4-dimethylcyklopentyl, 4allylcyklohexyl nebo 3-ethylcyklopent-3-enyl.
Sole jsou obzvláště farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce I jako jsou například adiční sole kyselin, výhodně s organickými nebo anorganickými kyselinami, odvozené od sloučenin obecného vzorce I s bázickým atomem jsou například chlorovodíková, dusíku. Vhodné anorganicé kyseliny halogenové kyseliny jako je kyselina kyselina sírová nebo kyselina fosforečná. Vhodné organické kyseliny jsou například karboxylové kyseliny, kyseliny fosfonové, kyseliny sulfonové nebo kyseliny sulfamidové, například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina oktanová, kyselina dekanová, kyselina dodekanová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina -hydroxybutyrová, kyselina glukonová, kyselina glukosemonokarboxylová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina suberová, kyselina azelaová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina galaktarová, aminokyseliny glutamová, kyselina aspartová, Nmethylglycin, kyselina acetylaminooctová, N-acetylasparagin nebo N-acetylcystein, kyselina pyruvová, kyselina acetooctová, fosfoserin, kyselina 2- nebo 3glycerofosforečná.
kyselina malonová, kyselina glukarová, jako je kyselina
V definici Y označuje dvojný zbytek -(5-členný heteroaryl)- 5-členný aromatický heterocyklus, obsahující 1-3 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího 0, S a N, přičemž počet atomů N je 0-3 a počet atomů 0 a S je každý
« ·
- 37 0-1 a jsou připojeny k síře a -(CR42)S _ pomocí atomu C nebo N. Příklady takových dvojných zbytků zahrnují
V definicích G1, G2, G3 a G4 se uvádí, že pokud dvě skupiny R3 nebo R6 se nacházejí na jediném N, mhou být zkombinovány na heterocyklus o 5-7 atomech. Příklady takových heterocyklů, zahrnujících N, ke kterému jsou vázány, jsou:
CH3 rxs —N N-R
Heterocyklyl nebo heterocyklus znamená pěti až sedmičlenný heterocyklický systém s 1-3 heteroatomy, zvolenými ze souboru, zahrnujícího dusík, kyslík a síru, které mohou být nenasycené nebo úplně nebo částečně nasycené a jsou nesubstituovaná nebo substituovaný obzvláště skupinami • ·
I · · · · · • · 4 • · ' • ti « » · · • · * · nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, 1-propyl, terč.-butyl.
# · ti ti · ti
2-propyl nebo
Pokud je uvedeno, že arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je popřípadě substituovaný, potom kruh může nést až 5 substituentů, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny amino, amino mono- nebo di-substituovanou skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atom halogenu, nižší alkyl, halogenovanou skupinu nižší alkyl jako je trifluormethyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogenovanou skupinu nižší alkoxy jako je jsou trifluormethoxy, halogenovanou skupinu nižší alkylthio jako je jsou trifluormethylthio, nižší alkanoyloxy, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -0C0 N(R6)2, -NR3CON (R6) 2, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano.
V kruhu vázanému k Y mohou členy A, B, D, E a L kruhu být N nebo CH, přičemž je jasné, že případné substituenty G3 jsou nutné vázané k atomu uhlíku a nikoli k atomu dusíku a že pokud daný atom uhlíku nese jako substituent skupinu G3, pak G3 skupina se nachází na místě atomu vodíku, který by atom uhlíku nesl v nepřítomnosti skupiny G3.
Příklady kruhu J spolu se dvěma sousedícími skupinami G4, které spolu vytvářejí druhý kondenzovaný kruh, jsou:
• 9 ·9 • · · *
9 ·
Heteroaryi znamená monocyklický nebo fúzovaný bicyklický aromatický systém s celkově mezi 5 a 10 atomy, ze kterých 1-4 jsou heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru a zbývající atomy jsou atomy uhlíku. Heteroaryi je výhodně monocyklický systém s celkově 5 nebo 6 atomy, ze kterých 1-3 jsou heteroatomy.
Alkenyl znamená nenasycený zbytek, který má maximálně až do 12 atomů uhlíku a může být přímý nebo rozvětvený s jednoduchým nebo vícenásobným rozvětvením a obsahuje až 3 dvojné vazby. Alkenyl je obzvláště nižší alkenyl s až 2 dvojnými vazbami.
• ·
- 40 Alkanoyl znamená alkylkarbonyl a obzvláště nižší alkylkarbonyl.
Halogenovaný nižší alkyl, halogenovaná skupina nižší alkoxy a halogenovaná skupina nižší alkylthio jsou substituenty, ve kterých jsou alkylové části substituované buď částečně nebo úplně atomy halogenu, výhodně atomy chloru a/nebo fluoru a nejvýhodněji atomy fluoru. Příklady takových substituentů jsou trífluormethyi, trifluormethoxy, trifluormethylthio, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, dichlormethyl, fluormethyl a difluormethyl.
Pokud je substituent pojmenován jako řetězec fragmentů jako je alkylamino substituovaný skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, je jasné, že místo připojení je u hlavní skupiny tohoto řetězce (v tomto případě amino) a že další z fragmentů tohoto řetězce jsou spojeny dohromady tak, jak jsou uvedeny. Tak například alkylamino substituovaný skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl je:
Pokud substituent je pojmenován jako řetězec fragmentů s vazbou na počátku (typicky popsanou pomlčkou) jako je - 41
S (O) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl), pak se rozumí, že místo ' připojení je k prvnímu atomu tohoto řetězce (v tomto případě S nebo síra) a že další z fragmentů řetězce jsou spojeny dohromady tak, jak jsou uvedeny. Tak například -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl) je:
případný substituent
místo připojení k atomu síry heteroaryl
S(0)p alkyl
Rozumí se, že nej levější část molekuly v každém případě vazebného členu Y je připojena ke kruhu obsahujícímu A, B, D, E a L a část spojovacího členu, stojící nejvíce vpravo je připojena k pyridazinovému fragmentu struktury. Tak například vazebný člen -CH2-O- nebo vazebný člen -O-CH2 jsou reprezentovány v následujících sloučeninách podle předloženího vynálezu:
-ch2-o- -o-ch2V obecném nejvýhodněj ší strukturním vzorci skupiny následující.
(I) jsou výhodné
R1 a R2 výhodně:
i) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce
G1)m ve kterém vazby je dosaženo koncovými atomy uhlíku; nebo ii) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce ve kterém jeden z členů kruhů T1 je N a druhý z nich je CH a vazby je dosaženo koncovými atomy; nebo • · · · • · • · • · k · · ·
iii) spolu vytvářejí můstek obsahující dve skupiny T a jednu skupinu T3, uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následujícího obecného vzorce
ve kterém každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG1;
T3 představuje S, 0, CH2 nebo NR3; a s dodatečnou podmínkou, že pokud T3 je 0 nebo S, alespoň jeden T2 je CH nebo CG1 .
Nejvýhodněji se každá skupina G1 nachází na nekoncovém atomu můstku. Nejvýhodněji je v můstku v iii) zakončení T2 rovno N nebo CH, neterminální T2 je CH nebo CG1 a T3 je S nebo O.
Index m je výhodně 0 nebo celé číslo 1 - 2 a substituenty G1 jsou výhodně zvoleny ze souboru, zahrnujícího -N(R6)2; NR3COR6; halogen; nižší alkyl; skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy; aminoalkyl substituovaný skupinou amino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N-
- 44 • · · · · · « · · • · · • · · • · · · _ »· · · • · ··♦· ·* ·· • · * · ♦ · • ···· · * ··· · · · * · • · · · · · * · ··· ·· ···
di-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou
skupinou hydroxy; skupinu alkylamino substituovanou
skupinou karboxy; skupinu alkylamino substituovanou
skupinou nižší alkoxykarbonyl ; -OR6; -SRř -S (0) R6; -
S(O)2R6; halogenovanou skupinu nižší alkoxy; halogenovanou
skupinu nižší alkylthio; halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -N02; -CN;
popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy; a -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl). Nejvýhodněji je m rovno 0 a G1 je substituent nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího N(R6)2; -NR3COR6; halogen; -OR6 ve kterém R6 představuje nižší alkyl; -N02; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; a popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy.
Pokud R6 je alkylová skupina, je jí výhodně nižší alkyl. Skupina R4 je výhodně H; p je výhodně 0 nebo 1; a X je výhodně NR3.
Ve vazebném členu Y jsou indexy n a s výhodně 0 nebo 1, nejvýhodněji 0. Výhodně je Y zvoleno ze souboru, zahrnujícího nižší alkylen, -CH2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -S-; -NH-; - (CR42) n-S (0)p- (5-členný heteroaryl) - (CR42) s-; -(CR42)nC(G2) (R4) - (CR42) s~; a -O-CH2- . Nejvýhodněji, Y je zvoleno ze souboru, zahrnujícího -CH2-O-; -CH2-NH-; -S-; -NH-;
(CR42) n~S (0)p-(5-členný heteroaryl) - (CR42) s-; a -O-CH2- .
V kruhu na levé straně struktury (I) jsou A, D, B a E výhodně CH a L je N nebo CH, s dodatečnou podmínkou, že • * pokud L je N, pak každý ze substituentů G3 je výhodně monovalentní a pokud L je CH, pak kterýkoli ze substituentů G3 jsou výhodně divalentní.
Substituenty G3 jsou výhodně zvoleny ze souboru, zahrnujícího monovalentní skupiny nižší alkyl; -NR3COR6; OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; -CO2R6; -CON(R6)2; -S (O) 2N (R6) 2; -CN; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný heteroaryl; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroaryl); popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy; -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); a bivalentní můstek obecného vzorce ψ2=Τ2-ψ3, ve kterém T2 představuje N nebo CH. T3 je výhodně S, 0, CR42 nebo NR3.
Nejvýhodněji je G3 zvoleno ze souboru, zahrnujícího monovalentní skupiny nižší alkyl; -NR3COR6; -CO2R6; CON(R6)2; —S (0) 2N (R6) 2; a bivalentní můstek obecného vzorce
T2=T2-T3, ve kterém T2 představuje N nebo CH. Nej výhodně ji T3 je S, 0, CH2 nebo NR3.
Nejvýhodněji je index q, který představuje počet substituentů G3, roven 1.
Kruh J je výhodně fenylový kruh a index q' představující počet substituentů G4 na fenylovém kruhu je výhodně 0, 1, 2 nebo 3. Index q' je nejvýhodněji 1 nebo 2.
• · · ·
I · « ► · « • 9 999
Skupiny G4 jsou výhodně zvoleny ze souboru, zahrnujícího N(R6)2; -NR3COR6;~ halogen; alkyl; skupinu alkyl substituovanou halogenem; skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; aminoalkyl substituovaný skupinou amino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,Ndi-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy;
karboxy;
substituovanou substituovanou alkylamino skupinu alkylamino skupinou karboxy; skupinu alkylamino skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; halogenovanou skupinu nižší alkoxy; halogenovanou skupinu nižší alkylthio; halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl; OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroaryl); popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;
S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); stejně tak jako kondenzovaný kruh vytvářející můstky vázané k a spojující sousedící polohy fenylového kruhu, přičemž uvedené můstky mají obecný vzorec:
a)
9 9 • 9 9 9
- 47 9 *
ve kterém každý T2 nezávisle představuje N nebo CH; T3 představuje S nebo O; a vazby k fenylovému kruhu je dosaženo koncovými atomy T2 a T3;
b)
T2^ ve kterém každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG4'; s dodatečnou podmínkou, že nejvýše dva atomy můstku T2 mohou být N; a vazby fenylového kruhu je dosaženo koncovými atomy T2; a
c)
Τ5^γ6 or \6 ve kterém každý T5 a T6 nezávisle představuje 0, S nebo CH2; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T5; s dodatečnou podmínkou, že:
ftk ···* « fc
i) můstek obsahující atomy T5 a T6 může obsahovat nejvýše dva heteroatomy 0, S nebo N; a ii) v můstku obsahujícím atomy T5 a T6, pokud jedna ze skupin T5 a ze skupin T6 jsou atomy kyslíku nebo dvě ze skupiny T6 jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku.
Alkylové skupiny, které vytvářejí celou skupinu G4 nebo její část, jsou výhodně nižší alkyl.
Pokud G4 je alkylová skupina, nacházející se na kruhu J sousedícím s vazbou ~(CR42)p- a X je NR3, kde R3 je alkylový substituent, potom G4 a alkylový substituent R3 na X mohou být spojeny pro vytvoření můstkové struktury -(CH2)P> - kde p' je výhodně 2 nebo 3, s dodatečnou podmínkou, že součet p a p' je 2 nebo 3, což vede k vytvoření dusík obsahujícího kruhu s 5 nebo 6 členy. Nejvýhodněji je součet p a p' roven 2, což vede k vytvoření 5-členného kruhu.
Nej výhodněji v případě G1, G2, G3 a G4, pokud dvě skupiny R6 jsou každá alkyl a nacházejí se na témže atomu dusíku, pak mohou být spojeny vazbou, atomem 0, atomem S nebo skupinou NR3 pro vytvoření N-obsahujícího heterocyklů 5-6 atomů v kruhu.
Výhodně pokud arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je popřípadě substituovaný, pak tento kruh může nést až 2 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny amino, skupinu amino mono- 49 ·»** t
• ·» ·· ·♦ « · * substituovanou skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanou skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atom halogenu, nižší alkyl, halogenovanou skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogenovanou skupinu nižší alkoxy, halogenovanou skupinu nižší alkylthio, -CH2OR3, nitro a kyano.
Způsob podle předloženého vynálezu je zamýšlen pro použití při léčbě stavů zprostředkovaných VEGF u člověka i u ostatních savců.
Sloučeniny mohou být podávány orálně, dermálně, parenterálně, injekcí, inhalací nebo sprejem nebo sublingválně, rektálně nebo vaginálně v jednotkových dávkových přípravcích. Výraz 'podávány injekcí' zahrnuje intravenózní, intraartikulární, intramuskulární, subkutánní a parenterální injekce, stejně tak jako použití infúzních technik. Dermální podávání může zahrnovat topickou aplikaci nebo transdermální podávání. Jedna nebo více sloučenin mohou být přítomny spolu s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči a, je-li to požadováno, dalšími účinnými složkami.
Kompozice určené pro orální použití mohou být připraveny libovolným vhodným způsobem, který je znám v oboru pro přípravu farmaceutických kompozic. Takové kompozice mohou obsahovat jedno nebo více činidel, zvolených ze souboru, zahrnujícího ředidla, sladidla, ochucovadla, barviva a konzervační činidla pro přípravu poživatelných přípravků.
• * • · • · · ' • · · *·· • · · · * ♦ »
Tablety obsahují účinnou složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky při j-atelnými excipienty, které jsou vhodné pro přípravu těchto tablet. Tyto excipienty mohou být například inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a desintegrační činidla, například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; a vazebná činidla, například stearan horečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepotahované nebo mohou být potahované známými způsoby pro oddálení desintegrace a adsorpce v gastrointestinálním traktu a tímto způsobem dosažení trvalého působení po prodlouženou časovou periodu. Například může být jako materiál pro prodloužené působení použit glyceryl monostearát nebo glyceryl distearát. Tyto kompozice také mohou být připraveny v pevné a rychle se uvolňující formě.
Přípravky pro orální použití mohou také být připraveny ve formě tvrdých želatinových kapslí, ve kterých účinná složka je smíchána s inertním pevným ředidlem, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem nebo ve formě měkkých želatinových kapslí, ve kterých účinná složka je smíchána s vodou nebo olejovým médiem, například podzemnicovým olejem, kapalným parafínem nebo olivovým olejem.
Mohou také být použity vodné suspenze, obsahující účinné materiály ve směsi s excipienty vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Takové excipienty jsou suspenzní činidla, například sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza,
I 4 · * ·· ··
- 51 ς< ··· » 4 • 4 ··<
• · · • · ·
4« ··· ·· «· • · » « ··>· například produkty kyselinami, kondenzační hydroxypropyl-methylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová guma a arabská guma; disperzní nebo smáčecí činidla mohou být přirozeně se vyskytující fosfatidy, například lecitin nebo kondenzační produkty alkylenoxidů s mastnými polyoxyethylenstearát nebo ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxyketanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu jako je polyoxyethylen sorbitol monooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitol anhydridy, například polyethylen sorbitan monooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jedno nebo více konzervačních činidel, například ethyl nebo n-propyl, p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barvidel, jedno nebo více chuťových činidel a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza nebo sacharin.
Dispergovatelné prášky a granule, vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody, přinášejí účinnou složku ve směsi s disperzními nebo smáčecími činidly, suspenzními činidly a jedním nebo více konzervačními činidly. Příklady vhodných disperzních nebo smáčecích činidel a suspenzních činidel jsou například ta, která již byla uvedena výše. Další excipienty, například sladidla, chuťová činidla a barvidla mohou být také přítomna.
Sloučeniny mohou také být podávány ve formě bezvodých kapalných přípravků, například olejových suspenzí, které mohou být připraveny suspendováním účinných složek v • · ft · • · · rostlinných olejích, například v podzemnicovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo v minerálním oleji jako jsou kapalné parafíny. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovací činidlo, například včelí vosk, tvrdý parafín nebo ketylalkohol. Sladidla jako jsou ta, který byla uvedena výše a chuťová činidla mohou být přidána pro získání poživatelných orálních přípravků. Tyto kompozice mohou být konzervovány přidáním antioxidačního činidla, jako je kyselina askorbová.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou také být ve formě emulze olej ve vodě. Olejová fáze může být rostlinný olej, například olivový olej nebo podzemnicový olej nebo minerální olej, například kapalný parafín nebo jejich směsi. Vhodná emulsifikační činidla mohou být přírodní gumy, například arabská guma nebo tragakantová guma, přírodní fosfatidy, například sojové boby, lecitin a estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a hexitolanhydridů, například sorbitan monooleát a kondenzační produkty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, například polyoxyethylen sorbitan monooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a chuťová činidla.
Sirupy a elixíry mohou být připraveny pomocí sladidel, například glycerolu, propylenglykolu, sorbitolu nebo sacharózy. Takové přípravky mohou také obsahovat demulcent a konzervační a chuťová činidla a barvidla.
• to • · · · · to • · · to ··
Sloučeniny mohou také být podávány ve formě čípků pro rektální a vaginální podávání účinné látky. Tyto kompozice mohou být připraveny smícháním účinné látky a vhodného nedráždivého excipientů, který je pevný za obvyklé teploty, ale kapalný za rektální nebo vaginální teploty a proto se rozpustí v rektu nebo vagíně pro uvolnění účinné látky. Takové materiály zahrnují kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být podávány transdermálně použitím způsobů známých odborníkům v oboru (viz například: Chien; Transdermal Controlled Systémic Medications; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp a kol. WO 94/04157 3Mar94). Například roztok nebo suspenze sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném těkavém rozpouštědle, popřípadě obsahujícím činidla zvyšující penetraci mohou být zkombinovány s dodatečnými aditivy, které jsou známy odborníkům v oboru, jako jsou matricové materiály a bakteriocidy. Po sterilizaci může být výsledná směs upravena známými způsoby do dávkových forem. Kromě toho mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny pomocí emulzifikačních činidel a vody do formy vodných přípravků.
Vhodná rozpouštědla pro zpracování transdermálních podávačích systémů jsou známa odborníkům v oboru a zahrnují nižší alkoholy jako je ethanol nebo Ísopropylalkohol, nižší ketony jako je aceton, nižší estery karboxylových kyselin jako je ethylacetát, polární ethery jako je tetrahydrofuran, nižší uhlovodíky jako je hexan, cyklohexan
- 54 nebo benzen nebo halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, trichiortrifluorethan nebo trichlorfluorethan. Vhodná rozpouštědla mohou také zahrnovat směsi jednoho nebo více materiálů, zvolených ze souboru, zahrnujícího nižší alkoholy, nižší ketony, nižší estery karboxylových kyselin, polární ethery, nižší uhlovodíky a halogenované uhlovodíky.
Vhodné látky pro zvyšování penetrace pro transdermální podávači systémy jsou známy odborníkům v oboru a zahrnují například monohydroxy nebo polyhydroxyalkoholy jako je ethanol, propylenglykol nebo benzylalkohol, nasycené nebo nenasycené Cg-Cig mastné alkoholy jako je laurylalkohol nebo ketylalkohol, nasycené nebo nenasycené Cg-Cig mastné kyseliny jako je kyselina stearová, nasycené nebo nenasycené mastné estery obsahující až do 24 atomů uhlíku, jako jsou methylové, ethylové, propylové, isopropylové, nbutylové, sek.-butylové isobutylové, terč.-butylové nebo monoglycerinové estery kyseliny octové, kyseliny kapronové, kyseliny laurové, kyseliny myristové, kyseliny stearové nebo kyseliny palmitové nebo diestery nasycených nebo nenasycených dikarboxylových kyselin, obsahujících celkově až do 24 atomů uhlíku, jako je diisopropyladipát, diisobutyladipát, diisopropylsebakát, diisopropylmaleát nebo diisopropylfumarát. Dodatečné penetraci zlepšující materiály zahrnují fosfatidylové deriváty, jako je lecitin nebo cefalin, terpeny, amidy, ketony, močoviny a jejich deriváty a ethery jako je dimethylisosorbid a diethylenglykol monoethyl ether. Vhodné penetraci zlepšující přípravky mohou také zahrnovat směsi jednoho
- 55 nebo více materiálů zvolených ze souboru, zahrnujícího monohydroxy nebo ' polyhydroxy alkoholy, nasycené nebo nenasycené C8-Ci8 mastné alkoholy, nasycené nebo nenasycené C8-Cig mastné kyseliny, nasycené nebo nenasycené mastné estery obsahující až do 24 atomů uhlíku, diestery nasycených nebo nenasycených dikarboxylových kyselin obsahující až do 24 atomů uhlíku, fosfatidylové deriváty, terpeny, amidy, ketony, močoviny a jejich deriváty a ethery.
polymery, kopolymery a syntetické kaučuky.
Vhodné vazebné materiály pro transdermální podávači systémy jsou známy odborníkům v oboru a zahrnují polyakryláty, silikony, polyurethany, blokové styrenu a butadienu a přirozené
Celulózové ethery, derivatizované polyethyleny a silikáty mohou být také použity jako složky matric. Mohou být také přidána další aditiva, jako jsou viskózní pryskyřice nebo oleje pro zvýšení viskozity matrice.
Pro všechny zde popsané režimy použití sloučenin obecného vzorce I je denní dávkový režim výhodně od 0,01 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka pro podávání injekcí, včetně injekce intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a parenterální a použití infúzních technik je výhodně od 0,01 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní rektální dávkový režim je výhodně od 0,01 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní vaginální dávkový režim je výhodně od 0,01 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní topický dávkový režim je výhodně od 0,1 do 200 mg, podáváno od jednou do čtyřikrát denně. Transdermální koncentrace jsou výhodně takové, které jsou nutné pro dosažení denní dávky v rozmezí od 0,01 do 200 mg/kg. Denní iňhalační dávkový režim je výhodně od 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
způsobem tělesnou pacienta,
Odborníkům v oboru je zřejmé, že konkrétní způsoby podávání závisí na velké řadě faktorů, které jsou rutinně posuzovány ošetřujícím lékařem při podávání terapeutických látek. Je však také zřejmé, že specifické dávky pro daného pacienta závisejí na řadě faktorů, které zahrnují neomezujícím účinnost použité sloučeniny, věk pacienta, hmotnost pacienta, celkový zdravotní stav pohlaví pacienta, pacientovu dietu, dobu podávání, způsob podávání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnost stavu, který podstupuje terapii. Odborníkům v oboru je dále zřejmé, že optimální průběh jest způsob léčby a počet denních dávek obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné sole, podávaných po definovaný počet dní, může být určen odborníkem v oboru pomocí obvyklých lékařských testů.
léčby, to sloučeniny
Obecné způsoby přípravy
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny použitím známých chemických reakcí a procedur. Nicméně následující obecné způsoby přípravy jsou uvedeny s cílem, aby čtenáři byl dán příklad syntézy KDR inhibitorů, s tím, že detailnější konkrétní způsoby budou příklady, které budou uvedeny dále v experimentální sekci popisující pracovní příklady.*
Všechny substituující skupiny v těchto způsobech mají stejný význam, jako bylo popsáno výše, pokud nejsou specificky definovány v následujícím textu. Pokud proměnná skupina nebo substituent označený daným symbolem (to jest R3, R4, R6, G1, G2, G3 nebo G4) je použita v daném obecném vzorci více než jednou, pak se rozumí, že každá z těchto skupin nebo substituentů může být nezávisle měněna v rámci definice daného symbolu. Jak bylo definováno výše, sloučeniny podle předloženého vynálezu obsahují systémy kruhů, které mohou nezávisle nést mezi 0 a 5 substituenty G1, G3 nebo G4, které nejsou definovány jako H. Na rozdíl od toho je třeba si povšimnout, že v obecných způsobech, popsaných níže, jsou substituenty G1, G3 nebo G4 použity tak, jako by jejich definice zahrnovaly H, aby bylo znázorněno, které substituenty G1, G3 nebo G4 mohou ve strukturách existovat a také pro snadnost znázornění obrázkem. Tento nestandardní způsob použití substituentů G1, G3 nebo G4 však není zamýšlen jako jakákoli změna jejich definic. Proto, pouze pro účely výkladu následujících obecných způsobů, mohou G1, G3 nebo G4 být také H kromě skupin, které byly popsány v definicích substituentů G1, G3 nebo G4. V konečné podobě sloučeniny obsahují 0 až 5 skupin G1, G3 nebo G4, které nejsou atomem vodíku.
V následujících obecných způsobech znamená proměnná M skupinu každá proměnná skupina nebo nezávisle v rozmezí významů, symbol.
-(CR42)p-® )q ve které substituent se může měnit definovaných dříve pro tento
V následujících skupinu obecných způsobech znamená proměnná Q1
A-B Lť
D=E\G3} kde L je N a každá další proměnná skupina nebo substituent se může měnit nezávisle v rozmezí významů, definovaných dříve pro tento symbol.
V následujících obecných způsobech znamená proměnná Q2 skupinu
A-B
Lf (V
De'g3| m ve které každá proměnná skupina nebo substituent se může měnit nezávisle v rozmezí významů, definovaných dříve pro tento symbol.
Je samozřejmé, že sloučeniny podle předloženého vynálezu se všemi nárokovanými funkčními skupinami nemohou být připraveny kterýmkoli z dále uvedených obecných způsobů. V rámci každého způsobu se použijí ty případné substituenty, které jsou stabilní za reakčních podmínek nebo funkční skupiny, které se mohou zúčastnit reakce, jsou přítomny v chráněné formě, pokud je to nutné a odstranění takových
- 59 9 · · · • · · ·
ochranných skupin se provede ve vhodné etapě syntézy způsoby známými odborníkům v oboru.
Obecný způsob A
Sloučeniny obecného vzorce I-A ve kterých X, M a Q2 jsou definovány jak bylo uvedeno výše, Y je -CH2-O-, -CH2-S-, CH2-NH-, -0-, -S- nebo -NH- a R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány vytvářejí fúzovaný 5-členný aromatický heterocyklus, hal je halogen (Cl, Br, F nebo I, ale výhodně Cl, Br nebo F) se výhodně připraví postupem podle reakční sekvence uvedené ve Způsobu A. Tak heterocyklus obecného vzorce II, ve kterém R je nižší alkyl může být připraven odborníkem v oboru způsobem podle odpovídajícího publikovaného způsobu, uvedného v referenční tabulce. V případech thiofen-2,3-dikarboxylové kyseliny (tabulková položka 1) a pyrazol-3,4-dikarboxylové kyseliny (tabulková položka 10), se karboxylové kyseliny přemění na methyl- nebo ethylestery zpracováním odpovídajícím alkoholem a katalytickou anorganickou kyselinou (typicky kyselinou sírovou) za teploty zpětného toku. Diester obecného vzorce II se zpracovává hydrazinhydrátem pro získání meziproduktu III (pro specifické reakční podmínky viz Robba, M.; Le Guen, Y. Bull. Soc. Chem. Fr. . 1970 12 4317). Sloučenina III se zpracovává halogenačním činidlem jako je fosforoxychlorid, fosforoxybromid, bromid fosforečný nebo chlorid fosforečný pro získání dihalogenovaného meziproduktu IV. Dichlorové nebo dibromové meziprodukty mohou být přeměněny na difluorové meziprodukty (pokud je to požadováno) reakcí s fluorovodíkem. Použitím jodových reagentů jako je jodid draselný nebo tetrabutylamonium jodid v následných krocích, se v reakční směsi vytvoří jodový meziprodukt, aniž by byl izolován jako čistá látka. Dihalogenový meziprodukt IV se zpracovává nukleofilem obecného vzorce V v alkoholu zahřátém na teplotu zpětného toku nebo v dalším vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethan (DME), dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO) a podobně pro získání meziproduktu obecného vzorce VI. Taková kondenzace může také být provedena v tavenině bez použití rozpouštědla a může být katalyzována kyselinami jako je HCI nebo bázemi jako je triethyiamin nebo 1,8diazobicyklo[5,4.0]undec-7-en (DBU). Sloučenina obecného vzorce VI se nechá reagovat se sloučeninami obecného vzorce VII ve vhodném aprotickém rozpouštědle jako je DMSO, DMF nebo bez rozpouštědla, často s bázickým katalyzátorem jako je DBU nebo CSCO4 nebo koruna etherem jako je 18-koruna-6 za teplot obvykle mezi teplotou okolí a teplotou zpětného toku pro získání sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-A. Rozumí se, že povaha výchozích materiálů diktuje volbu vhodného rozpouštědla, katalyzátoru (je-li použit) a teploty odborníkem v oboru. Meziprodukty obecného vzorce V a VII jsou často komerčně dostupné nebo se výhodně připraví způsoby dobře známými odborníkům v oboru. Například viz Martin, I., a kol. Acta. Chem. Scand.. 1995 49 230 pro Přípravu VII, ve které Y je -CH2-O- a Q2 je 4-pyridyl substituovaný 2-aminokarbonylovou skupinou (2CONH2) .
• · • · · · · · ► · * fr · · · ·
η2ννη2
II „M
X
I
Η
V
hal
VI
Ο
VII
Referenční tabulka pro přípravu výchozích materiálů
II
X
CO2CH3 Pro dikyselinu: Heffner, R .; Joullie, M.
s TO2CH3 Syn th. Commun.. 1991 21 (8&9) 1055.
Dikyselina může být přeměněna na
dimethylester zahříváním na teplotu
zpětného toku v methanolu s katalytickou
kyselinou sírovou •
N_.CO2Me Erlenmeyer, H.; von Meyenburg, H. Helv.
Chim. Acta.. 1937 20 204.
b CO2Me
N .C°2Et (/ T Komerčně dostupný
fj'^XCO2Et
.CO2Me cx ° CO2Me Bickel, H.; Schmid, H., Helv. Chim. Acta.. 1953 36 664.
OO2Me <X fj CO2Me Nicolaus, Mangoni. Gazz. Chim. Ital.. 1956 86 757.
EtO2C <XP cr Alder, Rickert. Chem. Ber.. 1937 70 1354.
EtO2C A“· hr H Nicolaus, Mangoni. Gazz. Chim. Ital.. 1956 86 757.
EtO2C X/“ s Sice, J. J. Org. Chem.. 1954 19 70.
N CO2Et Ν'Χ fj <3O2Et Tanaka, Y. Tetrahedron. 1973 29 3271.
-/CO2CH3 <X fj YíO2CH3 Dikyselina: Tyupalo, N.; Semenyuk, T.; Kolbasina, 0. Russ. J. Phys. Chem. 1992 66 463. Dikyselina může být přeměněna na dimethylester zahříváním na teplotu zpětného toku v methanol s katalytickou kyselinou sírovou. Alternativně se diester připraví reakcí dimethyl acetylen- dikarboxylátu s diazomethanem.
• · • ft • ftftft ftftft ·· ····
Obecný způsob B
Sloučeniny obecného vzorce I-B ve kterém Μ, X a Q2 jsou jak bylo definováno výše a Y je -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -0-, - S— nebo -NH- se výhodně připraví jako je uvedeno ve Způsobu B. Postupem podle procedury popsané v literatuře (Tomisawa a Wang, Chem. Pharm. Bull., 21, 1973, 2607, 2612) se isokarbostyril VIII nechá reagovat s PBr5 v tavenině pro vytvoření 1,4-dibromoisochinolinu IX. Meziprodukt IX se zpracovává nukleofilem obecného vzorce V v alkoholu zahřátém na teplotu zpětného toku pro získání meziproduktu obecného vzorce X. Takové kondenzace mohou také být prováděny v tavenině prosté rozpouštědla a mohou být katalyzovány kyselinami jako je HCI nebo bázemi jako je triethylamin nebo 1,8-diazobicyklo[5,4.0]undec-7-en (DBU). Sloučenina obecného vzorce X nechá reagovat se sloučeninami obecného vzorce VII ve vhodném aprotickém rozpouštědle jako je DMSO, DMF nebo bez rozpouštědla často s bázickým katalyzátorem jako je DBU nebo CsCO4 za zvýšených teplot pro získání sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-B. Tento způsob je nejužitečnější pokud Y je -CH2S- nebo -S-.
• · · · · ·
Způsob Β
0 Br X-M X-M
NH ΓΪ ^N An
Vlil A PBr5 IX A Br V JU Br X
Obecný způsob C
Sloučeniny obecného vzorce I-C, ve kterém Μ, X, R1, R2, m a Q2 jsou definovány jak bylo uvedeno výše, se výhodně připraví postupem podle reakční sekvence jako je uvedeno ve Způsobu C. V tomto způsobu je m výhodně rovno 0 a R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány vytvářejí fúzovaný benzenový nebo fúzovaný 5-členný kruhový aromatický heterocyklus. Výchozí materiál XI je buď komerčně dostupný nebo se připraví odborníkem v oboru jak je uvedeno v referenční tabulce uvedené dále. Výchozí materiál XI nechá reagovat s močovinouu nebo amoniem, obvykle za zvýšených teplot a tlaku (v případě amonia), pro vytvoření imidu XII. Imid nechá reagovat s aldehydem XIII v kyselině octové a piperidinu za teploty zpětného toku pro získání meziproduktu XIV. Reakce XIV s borhydridem sodným v
- 65 • ♦
• · methanolu nebo dalších vhodných rozpouštědlech postupem podle obecné procedury popsané v článku I.W. Elliott a Y. Takekoshi (J. Heterocyclic Chem. 1976 13, 597) dává meziprodukt XV. Zpracování meziproduktu XV vhodným halogenačním činidlem jako je POCI3, P0Br3, PCI5, PBr5 nebo thionylchlorid dává halogenovaný meziprodukt XVI, který se nechá reagovat s nukleofilem obecného vzorce V v alkoholu zahřátém na teplotu zpětného toku pro získání sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-C. Takové kondenzace mohou také být prováděny v tavenině prosté rozpouštědla a mohou být katalyzovány kyselinami jako je HCI nebo bázemi jako je triethylamin nebo 1,8diazobicyklo[5,4.0]undec-7-en (DBU). Alternativně reagent V může být kondenzován s meziproduktem XV zahříváním dvou složek s P2O5 v tavenině pro získání sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-C. Tento poslední způsob je obzvláště účinný pokud X je aminový vazebný člen.
»· toto i · · ’ ·· · · · • · to ·
Způsob C
V
Referenční tabulka pro přípravu výchozích materiálů
0 Komerčně dostupný
c u
0 II Komerčně dostupný
<f] Λοη
0 II D.E. Ames a 0. Ribeiro, J.Chem.Soc., Perkin
fl ΛθΗ Trans. 1 1975, 1390.
v
φφ φφ φ · · φ • · · φφφ • · · •· φφφφ φ φ φφφφ • Φ · · · · • · · φ «φφφ • · φφφ · • · · · · • · ·· ·· ···
\ 0 II J.R. Carson a S. Wong, J. Med. Chem. 1973,
o 'OH 16, 172.
A °H
o K. Yasuyuki, a kol., J. Org . Chem . 1986, 52,
ΌΗ 4150.
°H
%
0 Schneller, a kol., J. Med. Chem 1978, 21,
fT ^NH 990.
0 JI R.K. Robins a kol., J. Org. Chem . 1963, 28,
</NY OMe 3041.
^OMe
0 P. Gupta, a kol., J. Heterocycl. Chem. 1986,
nHT OMe 23, 59.
n ' H s_ .OMe
Ό
O JÍ R. B. Meyer, a kol., J. Heterocycl. Chem.
n' iT ''OMe 1980 27, 159.
nA x_ .OMe
Ό
Obecný způsob D
Sloučeniny obecného vzorce I-D-l, ve kterém R1, R2, R6, M, X, Y, G3 a Z jsou definovány jak bylo uvedeno výše a q je 0 • · • · » · • « · · * • · · » ·· «· ·»»· • · » nebo 1 se výhodně připraví reakční sekvencí, která byla uvedena ve Způsobu D. To znamená, že pyridinem substituované pyridaziny nebo pyridiny (I-D-l) se funkcionalizuji na substituované 2-aminokarbonylpyridiny obecného vzorce (I-D-2) použitím formamidů (XVII) v přítomnosti peroxidu vodíku a solí železa, postupem podle procedury popsané v literatuře (Minisci a kol., Tetrahedron, 1985, 41, 4157). Tento způsob probíhá nejlépe když R1 a R2 spolu vytvářejí fúzovaný aromatický heterocyklus nebo fúzovaný aromatický karbocyklus. V těch případech, kdy Z je CH a R1 a R2 nevytvářejí fúzovaný aromatický cyklus, může se vytvořit isomerický vedlejší produkt, ve kterém Z je CCONHR6 a pokud se vytvoří, je odstraňován z požadovaného produktu chromatografií.
Způsob D
Obecný způsob E
Sloučeniny obecného vzorce I-E-l a I-E-2, ve kterém R1, R2, R6, Μ, X, Y, G3 a Z jsou definovány jak bylo uvedeno výše, q je 0 nebo 1 a R3 je nižší alkyl, se výhodně připraví • * 4 « · ·
4 Μ • » 4 • · 4
» reakční sekvencí jako je uvedeno ve Způsobu E. To znamená, že pyridinem substituované pyridaziny nebo pyridiny (I-D-l) se funkcionalizují na substituované 2-alkoxykarbonyl pyridiny obecného vzorce (I-E-l) použitím monoalkyloxalátů (XVIII) v přítomnosti S2O8 2, kyseliny a katalytického množství AgNO3, postupem podle procedury popsané v literatuře (Coppa, F. a kol., Tetrahedron Letters, 1992, 33 (21), 3057). Sloučeniny obecného vzorce I-E-l, ve kterém R3 je H, se potom vytvří hydrolýzou esteru bází jako je hydroxid sodný ve směsi methanol/voda. Sloučeniny obecného vzorce I-E-2, ve kterém R6 skupiny jsou nezávisle definovány jak bylo uvedeno výše, ale obzvláště zahrnující ty sloučeniny, ve kterých žádné R6 není H, se výhodně připraví z kyseliny (I-E-l, R3 = H) zpracováním aminem XIX v přítomnosti kopulačního činidla jako je DCC (dicyklohexylkarbodiimid). Tento způsob pracuje nejlépe pokud R1 a R2 spolu vytvářejí fúzovaný aromatický heterocyklus nebo fúzovaný aromatický karbocyklus. V těch případech, kdy Z je CH a R1 a R2 nevytvářejí fúzovaný aromatický produkt, může se v prvním kroku vytvořit isomerický vedlejší produkt, ve kterém Z je CCO2R3 a pokud se tak stane, může být odstraněn z požadovaného produktu chromatografií.
• .»«·» · · · ι «· *· ·»· ·
Způsob E
Obecný způsob F
Sloučeniny obecného vzorce I-F, ve kterém M, Q2 a X jsou definovány jak bylo uvedeno výše, m je celé číslo v rozmezí 1 - 5 a R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány vytvářejí fúzovaný 5-členný kruh aromatický heterocyklus, mohou být připraveny reakční sekvencí jako je uvedeno ve Způsobu F. Snadno dostupná heterocyklylkarboxylová kyselina jako výchozí materiál XX se nechá reagovat s butyllithiem následovaným dimethylformamidem pro získání aldehydu s obecným vzorcem XXI. Reakce XXI s hydrazinem dává pyridazinon XXII. Zpracování XXII vhodným halogenačním činidlem jako je POCI3, POBr3, PCI5, PBr5 nebo thionylchlorid dává halogenovaný meziprodukt, který se nechá reagovat s nukleofilem obecného vzorce V v alkoholu zahřátém na teplotu zpětného toku pro získání meziproduktové sloučeniny obecného vzorce XXIII. Takové kondenzace mohou také být prováděny v tavenině prosté rozpouštědla a mohou být • ·* · • · · · · • · · · ··· *· ··· katalyzovány kyselinami jako je HCI nebo bázemi jako je triethylamin nebo' 1,8-diazobicyklo[5,4.0]undec-7-en (DBU). Alternativně může reagent V být kondenzován s meziproduktem XXII zahříváním složek s P2O5 v tavenině pro získání XXII. Tento poslední způsob je obzvláště účinný pokud X je aminový vazebný člen. Vytváření a alkylace Reissertovy sloučeniny XXIII s halogenidem XXIV se provede jako je popsáno v Obecném způsobu v publikaci F.D. Popp, Heterocycles, 1980, 14, 1033 pro získání meziproduktu obecného vzorce XXV. Zpracování XXV s bází potom dává sloučeninu podle předloženého vynálezu I-F.
Způsob F
R2/kH
XX
OH
NH
I
N
XXV
(CH2)m
Q2
1-F tu*
Obecný způsob G
Sloučeniny obecného vzorce I-G, ve kterém M, Q2 a X jsou definovány jak bylo uvedeno výše, m je celé číslo v rozmezí 1 - 4 a R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány vytvářejí fúzovaný 5-členný kruhový aromatický heterocyklus, mohou být připraveny reakční sekvencí jako je uvedeno ve Způsobu G. Aldehyd XXI ze způsobu F může být redukován borhydridem sodným pro získání hyroxykyseliny, která se laktonizuje použitím způsobů dobře známých odborníkům v oboru jako je s toluensulfonylchloridem pro získání laktonu XXVI. Kondenzace meziproduktu XXVI s aldehydem XIII v přítomnosti báze jako je methoxid sodný obvykle v rozpouštědle jako je methanol za teploty zpětného toku dává meziprodukt obecného vzorce XXVII. Reakce XXVII s hydrazinem nebo výhodně hydrazinhydrátem za teploty 100 150°C vede na meziprodukt obecného vzorce XXVIII. Přeměna meziproduktu XXVIII na sloučeninu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-G se provede způsoby popsanými ve způsob C za použití XXVIII namísto XV.
• · · · ·· ·· • · · ·
Způsob G
Obecný způsob H
Sloučeniny obecného vzorce I-H, ve kterém R1, R2, Μ, X, R6, q a G3 jsou definovány jak bylo uvedeno výše, se výhodně připraví reakční sekvencí jako je uvedeno ve Způsobu H. To znamená, že způsoby popsané v publikacích Martin, I; Anvelt, J. ; Vares, L.; Kuehn, I.; Claesson, A. Acta Chem. Scand. 1995, 49, 230-232 nebo způsoby D nebo E uvedenými výše substitucí snadno dostupného pyridin-4-karboxylového esteru XXX za I-D-l se použijí pro přeměnu XXX na XXXI. Redukce esteru způsobem popsaným v publikaci Martin, a kol. uvedeným výše se dále provede mírným redukčním činidlem jako je NaBH4 tak, že amidový substituent je nezměněn, pro získání alkoholu XXXII. Tento alkohol se potom zahřívá s • · bází jako je DBU nebo CsCO4 s halopyridazinem VI ze způsobu A za bezvodých podmínek pro získání sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-H.
Způsob H
Obecný způsob I
Sloučenina podle předloženého vynálezu, která má obecný vzorec I-I, ve kterém R1, R2, Μ, X, R6, q a G3 jsou • · definovány jak bylo uvedeno výše a W je vazba nebo -CH2-, se výhodně připraví reakční sekvencí jako je uvedeno ve Způsobu I. Tento způsob je obzvláště užitečný pokud q je 1 a XXXIII je 4-chlorpyridin. Alternativně mohou být v zomto způsobu použity další 4-halogenpyridiny, jako je 4fluorpyridin nebo 4-brompyridin. Takto se snadno dostupné 4-halogenpyridiny XXXIII přemění na meziprodukty obecného vzorce XXXIV použitím obecných procedur způsobů D nebo E uvedených výše substitucí 4-halopyridinu za I-D-l. Reakce XXXIV s hydrogensulfidem sodným nebo draselným dává thiol obecného vzorce XXXV. Alternativně se alkoholová funkční skupina meziproduktu XXXII ze způsobu H přemění na odštěpitelnou skupinu reakcí s methansulfonylchloridem a vhodnou bází jako je triethylamin za studená tak, že vytváření polymerního materiálu je minimalizováno a vzniklý meziprodukt nechá reagovat s hydrogensulfidem draselným nebo sodným pro získání thiolu obecného vzorce XXXVI. Thiol, který má obecný vzorec XXXV nebo obecný vzorec XXXVI, se nechá reagovat s meziproduktem VI ze způsobu A a vhodnou bází jako je diisopropylethylamin nebo CsCO4 v DMF nebo dalším vhodném bezvodém rozpouštědle nebo v nepřítomnosti rozpouštědla pro získání I-D-9.
• * · · • · ♦ ·
Způsob I hal 'á-O
XXXIII
Re
R KHS nebo NaHS
1) MeS02CI báze
SH |ý
-Ν ' XXXV '
XXXV or XXXVI
Báze, teplo
VI hal
N A -R6
Obecný způsob J
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, jako jsou sloučeniny, které mají obecný vzorec I-J-l nebo I-J-2, ve kterém R1, R2, Μ, X, W a G3 jsou definovány jak bylo uvedeno výše a zahrnují sulfoxid nebo sulfon, se výhodně připraví
reakční sekvencí jako je uvedeno ve Způsobu J. Reakcí sloučenin podle předloženého vynálezu, které obsahují thioetherovou skupinu buď jako část substituentu G1, G3 nebo G4 jako část substituentu Y, jak je ukázáno v odpovídajícím obecném vzorci I-I ze Způsobu I, může být dosaženo jejich přeměny na sloučeniny podle předloženého vynálezu se sulfoxidovou skupinou, jako je I-J-l, zpracováním jedním ekvivalentem kyseliny m-chlorperbenzoové v methylenchloridu nebo chloroformu (MCPBA, Synth. Commun., 26, 10, 1913-1920, 1996) nebo zpracováním s períodátem sodným ve směsi methanol/voda za teploty mezi 0 °C a teplotou okolí (J. Org. Chem., 58, 25, 6996-7000, 1993).
Očekávané vedlejší produkty obsahující různé směsi různých N-oxidů a sulfonu I-J-2 mohou být odstraněny chromatografií. Ssulfon I-J-2 se získá použitím dalšího ekvivalentu MCPBA nebo výhodně použitím manganistanu draselného ve směsi kyselina octová/voda (Eur. J. Med. Chem. Ther., 21, 1, 5-8, 1986) nebo použitím peroxidu vodíku v kyselině octové (Chem. Heterocycl. Compd., 15, 1085-1088, 1979). V těch případech, kdy nežádoucí N-oxidy se stanou významnými produkty, mohou tyto být přeměněny zpět na požadované sulfoxidy nebo sulfony hydrogenací ve směsi ethanol/kyselina octová s paládiem na uhlí jako katalyzátorem (Yakugaku Zasshi, 69, 545-548, 1949, Chem.
Abstr. 1950, 4474) .
• · · • · t · · · · ·
Způsob J
Obecný způsob K
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají obecný vzorec I-K, ve kterém R1, R2, Μ, X a Q1 jsou definovány jak bylo uvedeno výše, se výhodně připraví reakční sekvencí jako je uvedeno ve Způsobu K. Odborník v oboru může připravit výchozí materiály obecného vzorce XXXVII způsoby známými z literatury. Například XXXVII, ve kterém R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány vytvářejí 2,3-substituovaný thiofen, furan, pyrrol, cyklopentadienyl, oxazol nebo thiazol, se připravení použitím obecných chemikých postupů, uvedených v J. Org. Chem., 1981, 46, 211 a hydrolýzou původně vzniklého terč.-butylesteru s kyselinou trifluoroctovou. Pyrazolový výchozí materiál může být připraven reakcí kyseliny 2-oxo-3-pentyn-l,5-diové (J. Chem. Phys. 1974, 60, 1597) s diazomethanem. Výchozí materiál, ve kterém R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí fenyl, se připraví způsoby, popsanými v článku Cymerman-Craig a kol., Aust. J. Chem.
ftft « · · • · · · ft · · ft · • · · ftft · · · ·
1956, 9, 222, 225. Sloučeniny obecného vzorce XXXVII, ve kterém R1 a R2 jsou nižší alkyl, se výhodně připraví podle procedur popsaných v patentu CH 482415 (Chem. Abstr. 120261u, 1970). Surová dikyselina obecného vzorce XXXVII se následně zpracovává hydrazinem pro získání pyridazinonu XXXVIII (pro specifické reakční podmínky viz Vaughn, W. R.; Baird, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1946 68 1314). Pyridazinon XXXVIII se zpracovává chloračním činidlem jako je fosforoxychlorid pro získání meziproduktové dichlorované látky, která podstoupí hydrolýzu po vodném zpracování pro získání chlorpyridazinu XXXIX. Chlorovaná kyselina XXXIX se zpracovává nukleofilem obecného vzorce V v přítomnosti báze jako je hydrid sodný v rozpouštědle jako je DMF nebo v nepřítomnosti rozpouštědla. Výsledná kyselina XXXX se redukuje redukčním činidlem jako je BH3»THF postupem podle procedury popsané v článku Tilley, J. W.; Coffen D. L. Schaer, Β. H.; Lind, J. J. Org. Chem. 1987 52 2469. Produkt představovaný alkoholem XXXXI se nechá reagovat s bází a popřípadě substituovaným 4-halogenpyridylem, popřípadě substituovaným 4-halogenpyrimidylem nebo popřípadě substituovaným 4-halogenpyridazylem (XXXXII) pro získání sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-K (pro specifické reakční podmínky viz Barlow, J. J.; Block, Μ. H.; Hudson, J. A.; Leach, A.; Longridge, J. L.; Main, B. g.; Nicholson, S. J. Org. Chem. 1992 57 5158).
• · · ·
Způsob Κ
co2h χχχνιι χχχνιιι
1. POCI3
2. H2O
XXXIX
xxxx bh3*thf
Obecný způsob L
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají obecný vzorec I-L, ve kterém R1, R2, Μ, X a Q1 jsou definovány jak bylo uvedeno výše, se výhodně připraví reakční sekvencí jako je uvedeno ve Způsobu L. To znamená, že alkohol obecného vzorce XXXXI ze způsobu K se nechá reagovat s methansulfonylchloridem v přítomnosti vhodné báze a následně hydrogensulfidem draselným nebo sodným pro získání thiolu XXXXIII. Thiol se potom nechá reagovat s 4• · · · • · halopyridinem XXXXII ze způsobu K v přítomnosti vhodné báze jako je triethylamin pro získání sloučeniny podle předloženého vynálezu I-K. Alternativně se XXXXI přemění na halogenovaný meziprodukt obecného vzorce XXXXIV způsoby dobře známými odborníkům v oboru a halogenid se nechá reagovat s thiolem XXXXV pro získání I-K. Meziprodukt XXXXIV může také být přeměněn na meziprodukt XXXXIII zpracováním pomocí KHS nebo NaHS. Reagenty XXXXV jsou buď komerčně dostupné jako je 4-merkaptopyridin nebo mohou být připraveny odborníkem v oboru například způsobem I uvedeným výše.
Způsob L
XXXXIV
« ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
Příprava 1-(4-chlorfenylamino)-4-(4pyridylthio)isochinolinu
Br
Br
Krok 1:
Příprava meziproduktu A:
Směs 2,90 g, 19,07 mmolů isokarbostyrilu a 14,40 g, 33,68 mmolů bromidu fosforečného byla ponechána se roztavit dohromady za teploty 140 °C. Tavenina se změnila na červenou tekutinu a po uplynutí přibližně 10 minut reakční směs ztuhla a byla ochlazena. Reakční směs byla rozdrcena a vsypána do ledové vody. Výsledný pevná látka byla filtrována a sušena na vzduchu. Hmotnost 5,50 g, 96% výtěžek, teplota tání=94-96°. Rf=0,66 v 40% ethylacetát v hexanu.
Br
Krok 2: Směs 1,00 g, 3,49 mmolů 1,4-dibromisochinolinu (Meziprodukt A) z kroku 1 a 4-chloranilinu byla spolu roztavena za teploty 140°. Reakční směs se změnila na tmavě červenou tekutinu a po přibližně 10 minutách reakční směs ztuhla a byla hotova. Reakční směs byla rozlámána a rozetřena se směsí 50/50 methanol/THF a potom filtrována a sušena na vzduchu bez dalšího čištění. Hmotnost 0,75 g, 64,4%, teplota tání=260-263°. Rf=0,58 v 40% ethylacetátu v hexanu.
Krok 3: Směs 0,05 g, 0,1498 mmolů 1-(4-chloranilin)-4bromisochinilinu a 0,02 g, 0,18 mmolů 4-merkaptopyridinu byly zkombinovány a spolu roztaveny za teploty 140° po dobu přibližně 10 minut. Výsledná reakční směs byla čištěna na 1000 mikronové preparační desce použitím 5% methanolu v hexanu jako rozpouštědla. Hmotnost 0,0103 g, 19% výtěžek, teplota tání 192-195°. Rf=0,50 v 40% ethylacetátu v hexanu.
Příklad 2:
Příprava 1-(indan-5-ylamino)-4-(4-pyridylthio)isochinolinu • e · · · · • · * • · · · · • · · · • · · ·· · · · ····
Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 1 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím 5-aminoindanu namísto 4-chloranilinu v kroku 2. Teplota tání 100-103°, TLC Rf 0,40 (40% ethylacetát v hexanu).
Příklad 3:
Příprava 1-(benzothiazol-6-ylamino)-4-(4pyridylthio)isochinolinu
Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 1 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím 6-aminobenzothiazolu namísto 4-chloranilinu v kroku 2.
TLC Rf 0,36 (5% methanol/methylenchlorid); MS=387 • · · · · ·
Příklad 4:
Příprava 1-(4-chlorfenylamino)-4-(4pyridylmethyl)isochinolinu
Krok 1: Směs homoftalimidu (770 mg, 4,78 mmolů), 4pyridinkarboxaldehydu (0,469 ml, 4,78 mmolů) a piperidinu (0,5 ml) v kyselině octové (25 ml) byla zahřívána za teploty zpětného toku po dobu 1 hodiny. Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu okolí. Pevný produkt byl odstraněn filtrací, promýván vodou (4 x 10 ml) a sušen za vakua pro získání 920 mg (3,67 mmolů, 77 % výtěžek ) směsi Z a E isomerů výše uvedené sloučeniny. 1H-NMR (DMSO-d6) komplexní protonové signály v aromatické oblasti ukazují existenci obou isomerů E a Z. MS ES 251 (M+H)+, 252 (M+2H)+.
Krok 2: Do suspenze výchozího materiálu (1,70 g, 6,8 mmolů) v methanolu (250 ml) za teploty 0 °C byl pomalu přidán • « > » * *
V» »·*« • · « · · « «· ♦♦ • · · * • · · • · · • · · t · ·»» · borhydrid sodný (3,0 g, 79 mmolů). Směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny. Reakce byla zastavena vodou (10 ml) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Výsledná směs byla koncentrována pro odstranění rozpouštědla. Do rezidua byla přidána voda s ledem (100 ml) a pH bylo upraveno na hodnotu 2 pomocí 2 N HCI roztoku. Směs byla míchána po dobu 10 minut, byl přidáván 2 N NaOH dokud pH roztoku nebylo přibližně 11. Výsledný roztok byl extrahován pomocí CH2CI2 (4 x 100 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly izolovány, sušeny nad Reziduum bylo čištěno sloupcovou obj. methanol-dichlormethan) pro získání 400 mg sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (1,70 mmolů, výtěžek 25 %). 1H-NMR (MeOH-d4) 8,33 až 8,39 (m, 4H), 7,50 až 7,68 (m, 3H), 7,30-7,31 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,15 (s, 2H); MS ES 237 (M+H)+, 238 (M+2H); TLC (1:10 obj. methanol-dichlormethan) Rf = 0,40.
MgSO4 a koncentrovány, chromatografií (1:10
Krok 3: Směs 4-chloranilinu (178 mg, 1,40 mmolů), oxidu fosforečného (396 mg, 1,40 mmolů) a hydrochloridu triethylaminu (193 mg, 1,40 mmolů) byla zahřívána a míchána pod argonovou atmosférou za teploty 200 °C po dobu 1,5 • » · · * * • 9 •9 ··»* • 9 • > · « • 9 « * · · « t * • · · • « · « « »>»· hodin nebo dokud se nevytvořila homogenní tavenina. Do taveniny byl přidán výchozí materiál (82 mg, 0,35 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty 200 °C po dobu 2 hodin. Výsledná pevná černá hmota byla ochlazena na teplotu 100 °C. Methanol (5 ml) a voda (10 ml) byly přidány a reakční směs byla sonikována dokud se černá hmota nestala rozpustnou. Byl přidán dichlormethan (40 ml) a koncentrované amonium (~2 ml) bylo přidáno pro úpravu pH směsi na hodnotu 10. Organická vrstva byl separována a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (3 x 20 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány. Čištění preparativní TLC (1:10 obj. methanol-dichlormethan) dalo 26 mg (0,08 mmolů, 22% výtěžek) sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky. 1HNMR (MeOH-d4) 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,55 až 7,77 (m, 5H) , 7,27 až 7,33 (m, 4H) , 4,31 (s, 2H); MS ES 34 6 (M+H)+; TLC (1:10 obj. methanol-dichlormethan) Rf =
0, 45.
Příklad 5:
Příprava 1-(benzothiazol-6-ylamino)-4-(4-pyridylmethyl)ísochínolínu
*··· »· • « • · ···· ··· ·* ·· • · · • « • · · « ·· ··
Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 4 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím 6-aminobenzothiazolu namísto 4-chloranilinu v kroku 3. 1H-NMR (MeOH-d4) 9,08 (s, 1H) , 8,37 až 8,59 (m, 4H) , 7,79 až 8,01 (m, 2H) , 7,60 až 7,78 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 4,34 (s, 2H); MS ES 369 (M+H)+; TLC (1:4 obj. hexan-ethylacetát) Rf = 0,20.
Příklad 6:
Příprava 1-(indan-5-ylamino)-4-(4-pyridylmethyl)isochinolinu
Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 4 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím 5-aminoindan namísto 4-chloranilinu v kroku 3. 1H-NMR (MeOH-d4) 8,35 (m, 3H) , 7,46 až 7,77 (m, 5H), 7,15 až 7,27 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 2,87 až 2,90(m, 4H) , 2,05 až 2,10 (m, 2H) ; MS ES 352 (M+H)+; TLC (1:4 obj. hexan-ethylacetát) Rf = 0,25.
• v · » · · •· ···· ·· ·· • · · · · · • · · · · · ·
Příklad 7:
Příprava 1-(3-fluor-4-methylfenylamino)-4-(4pyridylmethyl)-isochinolinu
Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 4 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím 3-fluor-4methylanilinu namísto 4-chloranilinu v kroku 3. XH-NMR (MeOH-d4) 8,34 (d, 3H) , 7,87 (s, 1H), 7,54 až 7,69 (m, 4H), 7,10 až 7,31 (m, 4H), 2,22 (s, 3H); MS ES 344 (M+2H)+; TLC (1:4 obj. hexan-ethylacetát) Rf = 0,20.
Příklad 8:
Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(4-pyridylmethoxy)thieno[2,3-d]pyridazinů 2H i2H
Krok 1: Suchá 2 litrová 3hrdlá baňka s kulatým dnem byla vybavena mechanickým míchdlem a přidávací nálevkou. Do baňky byla přidána kyselina 2-thiofenkarboxylová (25 g, 195
• · mmolů) v bezvodém THF (500 ml) pod argonovou atmosférou. Směs byla ochlazena na teplotu -78 °C lázní suchého ledu a isopropanolu a ponechán zaa míchání po dobu 30 minut. Po kapkách bylo přidáno n-butyllithium v hexanu (2,5 M, 172 ml) během 30 minut. Reakční směs byla udržována za teploty -78 °C po dobu další hodiny s mícháním a potom umístěna pod atmosféru bezvodého oxidu uhličitého. Po přidání oxidu uhličitého reakční směs zhoustla. Reakce probíhala za teploty -78 °C po dobu další hodiny před zahřátím na -10 °C. Reakce byla zastavena 2 N HCl (213 ml) a směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována EtOAc (3 x 200 ml) . Organické vrstvy byly zkombinovány, sušeny (Na2SO4) a koncentrovány rotačním odpařováním. Hnědá pevná látka byla krystalizována z horkého isopropanolu a sušena přes noc za vakua. Byla získána požadovaná kyselina thiofen-2,3dikarboxylová (27,3g, 159 mmolů; 82% výtěžek); 1H NMR (DMSO-dg) 7,69 (d, J = 1,5, 1), 7,38 (d, J = 4,8, 1); ES MS (M+H)+= 173; TLC (Chloroform-MeOH-voda, 6:4:1); Rf= 0,74.
Krok IA: Alternativně byla v kroku 1 použita kyselina 3thiofenkarboxylová namísto kyseliny 2-thiofenkarboxylové pro získání téhož produktu.
CO2Me ~ CO2Me
Krok 2: 1 1 baňka s kulatým dnem byla vybavena míchadlem a refluxním kondenzátorem. Do baňky byl přidán produkt z
kroku 1 (62 g, 360 mmolů) v MeOH (500 ml) s katalytickým množstvím H2SO4 (~5 ml) . Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku a míchána po dobu 24 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována rotačním odpařováním. Hnědá směs byla čištěna silikagelovou chromatografií (Hexan-EtOAc 80:20 gradient až do 60:40). Byl získán požadovaný dimethyl-thiofen-2,3-dikarboxylát (21,2 g, 106 mmolů; 31% výtěžek); 3H NMR (DMSO-dg) 7,93 (d, J = 4,8, 1) , 7,35 (d, J = 4,8, 1) , 3,8 (d, J = 1, 6) ; ES MS (M+H)+= 201; TLC (Hexan-EtOAc, 70:30); Rf= 0,48.
O
O
Krok 3: 250 ml baňka s kulatým dnem byla vybavena míchadlem a refluxním kondenzátorem. Do baňky byl přidán produkt z
kroku 2 (16 g, 80 mmolů), hydrazin hydrát (6,6 ml, 213
mmolů) a EtOH (77 ml) a směs byla zahřívána na teplotu
zpětného toku po dobu 2,5 hodin. Reakční směs byla
ochlazena na teplotu okolí a koncentrována rotačním
odpařováním. Voda (50 ml) byla přidána a filtrát byl separován od nerozpustných pevných látek. Vodná vrstva byla koncentrována rotačním odpařováním pro získání bledě žluté pevné látky. Pevná látka byla sušena ve vakuové peci přes
O noc za teploty 50 C. Byl získán požadovaný thieno[2,3d]pyridazin-4,7-dion (12 g, 71 mmolů; 89% výtěžek); 1H NMR (DMSO-d6) 7,85 (d, J = 5,1, 1), 7,42 (d, J= 5,1, 1); ES MS (M+H)+= 169; TLC (dichlormethan-MeOH, 60:40); Rf = 0,58.
• · · ·
Cl
Krok 4: Příprava meziproduktu B: 250 ml baňka s kulatým dnem byla vybavena míchadlem a refluxním kondenzátorem. Do baňky byl přidán produkt kroku 3 (2,5 g, 14,8 mmolů), fosforoxychlorid (45 ml, 481 mmolů) a pyridin (4,57 ml, 55 mmolů) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2,5 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a vlita na led. Směs byla separována a vodná vrstva byla extrahována chloroformem (4 x 75 ml). Organické vrstvy byly zkombinovány, sušeny (Na2SO4) a koncentrovány rotačním odpařováním pro získání tmavě žluté pevné látky. Byl získán požadovaný 4,7-dichlorthieno[2,3-d]pyridazin (meziprodukt B; 1,5 g, 7,3 mmolů; 49% výtěžek); teplota tání = 260-263 °C; NMR (DMSO-d6) 8,55 (d, J = 5,7, 1), 7,80 (d, J= 5,7, 1); ES MS (M+H)+= 206; TLC (hexan- EtOAc, 70:30); Rf = 0,56. Viz také Robba, M.; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1967, 4220-4235.
Krok 5: 250 ml baňka s kulatým dnem byla vybavena míchadlem a refluxním kondenzátorem. Do baňky byl přidán produkt
Λ ·
- 93 kroku 4 (7,65 g, 37,3 mmolů), 4-chloranilin (4,76, 37,3 mmolů) v EtOH (75 ml) . Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Oranžová pevná látka precipitovala z reakční směsi po 3 hodinách. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a pevná látka byla izolována filtrací a promývána hexanem. Byl získán požadovaný 7-chlor-4-(4-chlorfenylamino)thieno[2,3d]pyridazin (6,5 g, 21,9 mmolů; 60% výtěžek); teplota tání= 139-142 °C; ES MS (M+H)+= 297; TLC (Hexan- EtOAc, 60:40); Rf = 0,48.
Krok 6: 150 ml baňka s kulatým dnem byla vybavena míchadlem a refluxním kondenzátorem. Do baňky byl přidán produkt kroku 5 (0,33 g, 1,1 mmolů), 4-pyridylkarbinol (1,2 g, 11,2 mmolů) v DBU (2,5 ml, 16,7 mmolů) a směs byla zahřívána na teplotu 125 °C po dobu 24 hodin. EtOAc (10 ml) byl přidán do reakční směsi dokud byla horká a potom reakční směs byla vlita do vody (10 ml) . Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována EtOAc (3 x 10 ml). Organické vrstvy byly zkombinovány, sušeny (MgSO4) a koncentrovány rotačním odpařováním. Výsledná směs byla čištěna silikagelovou • · · · chromatografií (dichlormethan-methanol-aceton, 90:5:5) pro získání bledě žluté pevné látky. Byla získána požadovaná sloučenina (0,03 g, 0,08 mmolů; 7,3% výtěžek); teplota tání= 203-205 °C dekompozice; ES MS (M+H)+= 369; TLC (dichlormethan-methanol-aceton, 95:2,5:2,5); Rf = 0,56.
Příklad 9:
Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(4pyridylmethoxy)fůro[2,3-d]pyridazin
COoH
Krok 1: n-Butyllithium (2,5M v hexanu, 196 ml, 491 mmolů) bylo vložena do suché 3 1 3-hrdlé baňky opatřené přidávací nálevkou, přívodem argonu a mechanickým míchadlem. Směs byla zředěna bezvodým THF (500 ml) a byla ochlazena na teplotu -78 °C. Kyselina 3-furoová (25 g, 223 mmolů) byla po kapkách přidána ve formě roztoku v THF (500 ml) . Směs byla míchána po dobu 1,5 hodin a poté byl reakční směsí probubláván bezvodý oxid uhlličitý po dobu 1 hodiny. Po postupném zahřátí na teplotu -10 °C byla výsledná hustá bílá kaše zpracovávána vodným HC1 (2 N, 446 ml). Dvě vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována pomocí EtOAc (3 x 300 ml). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4), filtrovány a koncentrovány pro získání surové kyseliny furan-2,3-dikarboxylové ve formě oranžové pevné látky (44 g), která byla používána bez dalšího čištění. 1H NMR (300 MHz, dg-aceton) δ 7,06 (d, J = 1,7,
1), 7,97 (d, J= 1,7, 1), 10,7 (bs, 2H);TLC (CHCl3/MeOH/H2O
6:4:1) Rf = 0,56.
CO2Me \o/^CO2Me
Krok 2: Suchá 500 ml baňka byla vybavena míchadlem a přívodem argonu. Baňka byla naplněna surovou dikyselinou připravenou v kroku 1 (44 g) rozpuštěné v MeOH (250 ml). Do reakční směsi byl po dávkách přidán chlortrimethylsilan (80 ml, 630 mmolů). Po míchání za teploty okolí po dobu 15,5 hodin byl roztok koncentrován na olej a byl přidán oxid křemičitý (5 g) . Směs byla suspendována v MeOH (100 ml) a těkavé látky byly odstraněny. Suspendování v MeOH (100 ml) a odstranění těkavých látek bylo opakováno ještě dvakrát. Reziduum bylo vlloženo do mžikové chromatografické kolony a bylo vymýváno směsí hexan/EtOAc 60:40 pro získání dimethylfuran-2,3-dikarboxylátu ve formě oranžového oleje (38 g, 93 % pro Krok 1 a Krok 2 dohromady) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,81 (s, 3), 3,86 (s, 3), 6,71 (d, J = 2,8, 1), 7,46 (d, J =2,8, 1); TLC (hexan/EtOAc 60:40) Rf = 0,46.
O
NH
NH
Krok 3: 500 ml baňka s kulatým dnem opatřená přívodem argonu a refluxním kondenzátorem a míchadlem byla naplněna dimethyl-furan-2,3-dikarboxylátem (44 g, 236 mmolů) rozpuštěným v EtOH (250 ml). Hydrazin hydrát (55 % N2H4, 40 ml, 3,0 mmolů) byl přidán do roztoku a reakční směs byla zahřáta na teplotu zpětného toku. Žlutá pevná látka pomalu precipitovala v průběhu 5,5 hodin, kdy směs byla ochlazena na teplotu okolí. Těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku pro získání žluté pasty, která byla suspendována ve vodě a filtrována. Žlutá pevná látka byla promývána vodou a přenesena do 500 ml baňky s kulatým dnem opatřené přívodem argonu a refluxním kondenzátorem a míchadlem. Pevná látka byla suspendována ve vodném HCI (2N, 200 ml) a směs byla zahřáta na teplotu zpětného toku. Po zahřívání po dobu 4 hodin byla oranžová suspenze ochlazena na teplotu okolí a filtrována. Pevná látka byla důkladně promývána vodou a sušena za vakua pro získání 4,7-dioxo[2,3-d]furopyridazinu
ve fromě oranžové pevné látky (21,5 g, 60 %) . 1H NMR (300
MHz, d6-DMSO) δ 7,00 (d, J = 2,1, 1), 8,19 (d, J = 2,1,
1H) , 11,7 (bs, 2H).
Cl
I
\ JJ 0^·
Cl
Krok 4: Příprava meziproduktu C: 11 baňka s kulatým dnem
byla opatřena refluxním kondenzátorem a míchadlem a
přívodem argonu. Furan z Kroku 3 (15,5 g, 102 mmolů) byl přidán do směsi fosforoxychloridu (300 ml) a pyridinu (30 • · · · • · · · ♦ ·
ml) a výsledná oranžová suspenze byla zahřáta na teplotu zpětného toku. Po zahřívání reakční směsi po dobu 4 hodin byly těkavé látky odstraněny rotačním odpařováním. Reziduum bylo vlito na led a vodná směs byla extrahována CHCI3 (4 x 250 ml). Zkombinované organické látky byly promývány solným roztokem, sušeny (MgSO4) a koncentrovány pro získání 4,7dichlor[2,3-d]furopyridazinu (meziprodukt C, 11,3 g, 59 %) ve formě oranžovo-červené pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění. TLC (hexan/EtOAc) Rf = 0,352; XH NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,40 (d, J = 2,0, 1), 8,63 (d, J = 2,0, 1).
Krok 5: 100 ml baňka s kulatým dnem opatřená míchadlem, přívodem argonu a refluxním kondenzátorem byla naplněna produktem z Kroku 4 (1,50 g, 7,98 mmolů) rozpuštěným v ethanolu (40 ml) . Do této směsi byl přidán chloranilin (1,02 g, 7,98 mmolů) a výsledná suspenze byla zahřáta na teplotu zpětného toku. Po zahřívání po dobu 4 hodin byla směs koncentrována rotačním odpařováním. Surová oranžová pevná látka byl vložena do mžikové kolony a vymývána směsí • · · ·
CH2Cl2/MeOH 97:3 pro získání směsi 4-chlor-7-[N-(4chlorfenyl) amino] (2,3-cZ] furopyridazinu a 7-chlor-4-[N-(4chlorfenyl)amino]-[2,3-d]furopyridazinu ve formě žlutého prášku (1,2 g, 55 %) . TLC (CH2Cl2/MeOH 97:3); Rf = 0,7; ΧΗ NMR (300 MHz, cřg-DMSO) δ hlavní isomer (A) 7,40 (d, J =
8,9, 2) , 7,45 (d, J = = 2,0, 1), 7,87 (d, J = 9,2, 2), 8,34
(d, J = 2,0, 1) 9,62 (s, 1); vedlejší isomer (B) 7 ,28 (d, J
= 2, 0, 1), 7,40 (d, J = 8,9, 2), 7,87 (d, J = 9,2, 2), 8,48
(d, J = 2,1, 1), 9,88 (s, 1)
Krok 6: 25 ml baňka s kulatým dnem byla opatřena přívodem argonu a míchadlem a refluxním kondenzátorem. Produkt kroku 5 (400 mg, 1,4 mmolů) byl zkombinován s 4-pyridylkarbinolem (782 mg, 7,17 mmolů) a 1,8-diazabicyklo[5,4.0]undec-7-enem (2,5 ml 16,7 mmolů) a suspenze byla zahřáta na teplotu 125 °C. Po míchání po dobu 24 byla reakční směs ochlazena, přímo vložena do mžikové kolony a vymývána směsí CH2Cl2/MeOH 95:5. Výsledný žlutý olej byl rechromatografován za stejných podmínek pro získání sloučeniny z názvu jako část směsi o třech složkách. HPLC separace (Cis kolona CH3CN/H2O 10:90 gradient až do 100:0) poskytla sloučeninu z názvu ve formě bělavé pevné látky (13,7 mg, 3 %). TLC (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,19; teplota tání • · · ·
198 °C; XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,60 (s, 2), 6,6 (d, J =2,1, 1), 7,18 - 7,20 (m, 2), 7,35 - 7,43 (m, 6), 7,66 (d, J = 2,1, 1) 8,54 (d, J = 5,6, 2).
Kroky 5A a 6A: Alternativně byl použit 4,7-dibrom[2,3cř] furopyridazin (meziprodukt G uvedený dále) pro přípravu sloučeniny z názvu postupem podle kroku 5 ale použitím dibromovaného meziproduktu namísto dichlorovaného meziproduktu. Krok 6A se provádí roztavením dvou složek společně v přítomnosti CsCO4 namísto 1,8diazabicyklo[5,4.0]undec-7-enu. Surový produkt byl čištěn výše popsaným způsobem.
Meziprodukty D až G: Příprava dalších bicyklických 4,5fúzovaných-3,6-dihalopyridazinů
O hal
Z Λ ΌΗ - - z ji N
v hf ,OH \ T3
O hal
Obecné procedury příkladu 9, kroky 2 až 4, se použijí spolu
s použitím odpovídající heterocykl-dikarboxylové kyseliny namísto furan-2,3-dikarboxylové kyseliny pro získání substituovaných dichlorpyridazinů D až G uvedených v následující tabulce. Dibromfuropyridazin G byl připraven použitím kroků 2-3 z příkladu 9 a potom provedním kroku 4' následujícím způsobem: do 0,50 g (3,287 mmolů) produktu kroku 3 bylo přidáno 2,83 g (6,57 mmolů) bromidu fosforečného. Tato směs byla zahřívána na teplotu 125 °C.
100 • · * ·
Za teploty přibližně 115 °C reakční směs tála a potom znovu ztuhla než její teplota dosáhla 125 °C. Reakční směs byla ochlazena a pevné reziduum bylo rozdrceno a vsypáno do ledové vody. Výsledná pevná látka byla potom filtrována a vakuově sušena. Hmotnost=0,75g (82% výtěžek). V několika případech jsou dichlorpyridaziny známé látky, jak je uvedeno v podaných referencích. Všechny tyto uvedené dihalogenheterocykly mohou být použity pro přípravu nárokovaných sloučenin podle předloženého vynálezu.
Tabulka
D <4 Cl Byl připraven způsoby z: Robba,M.; Bull.Soc.Chim.Fr.; 263, 1966, 1385- 1387 1H NMR (DMSO-d6) 9,94 (s, 1); ES MS (M+H)+= 207
E Cl íí TN Cl Byl připraven: 1H NMR (DMSO-d6) 8,85 (s, 1); ES MS (M+H)+= 189
F cá Cl Může být připraven použitím způsobů z: Robba, M., a kol; Bull.Soc.Chim.Fr.; 1967, 4220-4235
G Br <Tíl ' Br TLC Rf 0,76 (5%MEOH/methylenchlorid)
• ftft
- 101 • ft« • · · · • » · · • * • · « * • ft ·· ft <· < · ·· ·» • · · ftft ··· • · · • · ····
Meziprodukt H: Příprava (2-methylaminokarbonyl-4pyridyl)methanolu
Krok 1: Míchaný roztok ethyl-isonikotinátu (250 ml, 1,64 molů) a koncentrované kyseliny sírové (92 ml, 1,64 molů) v N-methylformamidu (2,0 1) byl ochlazen na teplotu 6°C pomocí ledové lázně. Byl přidán heptahydrát síranu železnatého (22,8 g, 0,0812 molů, rozdrcený v hmoždíři), následován přidáním po kapkách 30% vodného peroxidu vodíku (56 ml, 0,492 molů). Přidání síranu železnatého a peroxidu vodíkuu bylo opakováno ještě čtyřikrát, zatímco reakční teplota byla udržována pod 22°C. Po míchání reakční směsi po třicet minut byl přidán roztok citrátu sodného (2 1, 1 M) (pH výsledná směsi bylo přibližně 5). Směs byla extrahována dichlormethanem (11, 2 x 500 ml). Zkombinované organické extrakty byly promývány vodou (2 x 500 ml), 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 100 ml) a solným roztokem (500 ml). Výsledný organický roztok byl potom sušen nad síranem sodným, filtrován a koncentrován ve vakuu pro získání pevné látky. Surová pevná látka byla rozetřena s hexanem, filtrována, promývána hexanem a sušena za vakua pro získání 270,35 g (79,2%) pastelově žluté pevné látky. XH NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 8,9 (d, 1H) , 8,3 (m, 1H) , 8,0 (dd, 1H), 4,4 (q, 2H), 2,8 (d, 3H), 1,3 (t, 3H).
4· • ft i · ·* • » « ·
102 • · *
A ft » · · ft·· 9 t «· · ·· *· ftft ft**’· « e • » « ►
CO,Et
H
N
O
OH
O
Intermediate H
Krok 2: Do mechanicky míchané suspenze produktu kroku 1 (51,60 g, 0,248 molů) v EtOH (1,3 1) byl přidán borhydrid sodný (18,7 g, 0,495 molů). Reakčni směs byla míchána za teploty okolí po dobu 18 hodin. Reakce ve výsledném roztoku byla opatrně zastavena nasyceným vodným amonium hydrochloridem (2 1). V průběhu přidávání byl pozorován vývin plynů. Výsledná směs byla alkalizována koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného (200 ml) na pH = 9. Roztok byl potom extrahován pomocí EtOAc (8 x 400 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) , filtrovány a koncentrovány ve vakuu pro získání meziproduktu H ve formě čirého světle žlutého oleje (36,6g, 89% výtěžek). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,74 (q, 1H), 8,53 (dd, 1H), 7,99 (m,
1H), 7,48 (m, 1H) , 5,53 (t, 1H) , 4,60 (d, 2H) , 2,81 (d
3H); MS m/z 167 [M+H]+.
Meziprodukty I až N:
Obecný způsob přípravy [2-(N-substituovaných)aminokarbonyl4-pyridyl]methanolových meziproduktů • ·
103 HO.
OEt CH3A1, benzene, reflux
HNR1R2
nr’r2 to · ····
Do 0 °C roztoku aminu 2 (3 ekvivalenty) v benzenu se přidá trimethylaluminum (3 ekvivalenty). Dochází k vývinu plynů a reakční směs se potom ponechá zahřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 1 hodiny. (Lipton, M.F. a kol. Org. Synth. Coll. Vol. 6, 1988, 4 92 nebo Levin, J.I. a kol. Synth.
Comia.f 1982, 12, 989). Známý karbinol 1 (1 ekvivalent,
Hadri, A. E.; Leclerc, G. Heterocyclic Chem, 1993, 30, 631) se přidá k aluminovému reagentu a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Reakce se zastaví vodou a reakční směs se koncentruje. Surový produkt se obvykle čistí silikagelovou sloupcovou chromatografii (20/1 EtOAc/MeOH) pro získání sloučeniny z názvu 3. Výsledné produkty jsou obecně potvrzeny pomocí LC/MS a NMR spektroskopie.
• ·
- 104
Příklad Použitý amin 2 Vlastnosti sloučeniny 3
I ΛΛ H-N^_0 (M+H)+ 223 Rf = 0,17 (100% EtOAc)
J / H-N \ (M+H)+ 181 Rf = 0,2 (9:1 EtOAc/MeOH)
K 1 * H—NH \_/ (M+H)+ 224 Rf = 0,14 (1:1 EtOAc/CH2Cl2)
L H-N^] (M+H)+ 193 Rf = (0,58 100% EtOAc)
M h_n^°tbs H (M+H)+ 311 Rf = 0,34 (3/2 EtOAc/Hex)
N h-n^ch3 H 3 (M+H)+ 181 Rf = 0,46 (100% EtOAc)
* CH2CI2 je použit jako rozpouštědlo namísto benzenu.
· » · • ·
- 105 • · · · · · • · « • · • · ·
Příklad 10: Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(2aminokarbonyl-4-pyridylmethoxy) thieno- [2,3-d]pyridazinu
ml 3-hrdlá baňka s kulatým dnem byla vybavena míchadlem a teploměrem. Do baňky byl přidán produkt z Příkladu 8 (0,475 g, 1,29 mmolů), heptahydrát síranu železnatého (0,179 g, 0,64 mmolů), formamid (11,15 ml, 281 mmolů) a koncentrovaná H2SO4 (0,14 ml). Směs byla míchána po dobu 30 minut za teploty okolí a poté byl do směsi po kapkách přidán H2O2 (0,2 ml, 6,44 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu další hodiny a potom zahřívána na teplotu 55 °C po dobu 30 minut. Reakční směs byla udržována za této teploty po dobu 3 hodin a potom byla ochlazena na teplotu okolí. Do reakční směsi byl přidán vodný roztok citrátu sodného (0,27M, 1 ml) a následně byly vrstvy separovány a vodná vrstva byla extrahována EtOAc (4 x 5 ml) . Organické vrstvy byly zkombinovány, sušeny (MgSO4) a koncentrovány rotačním odpařováním. Výsledná pevná látka byla vyjmuta v horkém acetonu a separována od jakýchkoli pevných zbytků filtrací. Filtrát byl potom koncentrován
106 rotačním odpařováním a výsledné reziduum bylo vyjmuto v horkém MeOH a bílá pevná látka byla izolována filtrací. Byla získána požadovaná sloučenina (0,014 g, 0,034 mmolů; 2,7% výtěžek); teplota tání= 233 °C; ES MS (M+H)+= 412; TLC (dichlormethan-methanol-aceton, 95:2,5:2,5); Rf = 0,20.
Příklad 11: Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(2methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy) thieno- [2,3d]pyridazinů
Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 10 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím methylformamidu namísto formamidu: 1H NMR (DMSO-d6) 8,80 (d, 1), 8,62 (d,l), 8,31 (d, 1), 8,09 (d, 2), 7,86 (d, 2), 7,65 (d, 1) , 7,35 (d, 2), 5,74 (s, 2), 2,84 (d, 3); ES MS (M+H)+= 426 (ES); Rf (95/2,5/2,5 DCM/MeOH/aceton)- 0,469.
- 107
Příklad 12: Příprava l-(4-chlorfenylamino)-4-(2aminokarbonyl-4-pyridylmethyl)isochinolinu
Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 10 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím produktu příkladu 4 namísto produktu příkladu 8. Surový produkt byl čištěn preparativní TLC (1:4 obj. hexan-ethylacetát, 19 % výtěžek) pro získání sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky. XH-NMR (MeOH-d4) 8,42 (d, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 7,94 (s, 1H) ,
7,88 (s, 1H), 7,55 až 7,76 (m, 5H), 7,26 až 7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H); MS ES 389 (M+H)+; TLC (1:4 obj. hexanethylacetát) Rf = 0,44.
Příklad 13: Příprava 1-(4-chlorfenylamino)-4-(2methylaminokarbonyl-4-pyridylmethyl)isochinolinu
• ·
Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 11 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím produktu z příkladu 4 namísto produktu Přikladu 8. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (2:3 obj. hexan-ethylacetát, 20 % výtěžek) pro získání sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky. 1H-NMR (MeOH-d4) 8,42 (d, 1H) , 8,33 (d, 1H) ,
7,88 (d, 2H), 7,55 až 7,77 (m, 5H), 7,28 až 7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H), 2,89 (s, 3H); MS ES 403 (M+H)+; TLC (2:3 obj. hexan-ethylacetát) Rf = 0,30.
Příklady 14 a 15: Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(2methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)fůro-[2,3-d]pyridazinu a 4-(4-chlorfenylamino)-2-methylaminokarbonyl-7-(2methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)fůro-[2,3-d]pyridazinu • · • ·
- 109 • · · · • ··
Do suspenze finálního produktu z Příkladu 9 (19,20 g, 54,4 mmolů) v N-methylformamidu (200 ml) a destilované vody (20 ml) byla za teploty okolí po kapkách přidána koncentrovaná H2SO4 (2,9 ml, 54,4 mmolů). Směs byla míchána, dokud se z ní nestal čirý roztok. Do tohoto roztoku byl v jedné dávce přidán FeSO4’7H2O (1,51 g, 5,43 mmolů), následovaný přidáním kyseliny hydroxylamin-O-sulfonové (HOSA, 1,84 g, 16,3 mmolů). Přidávání FeSO4-7H2O a HOSA bylo opakováno po 10 minutových intervalech jedenáctkrát. HPLC test ukázal spotřebování většiny výchozího materiálu. Reakční směs byla ochlazena ledovou lázní. Za intenzivního míchání byl přidán roztok citrátu sodného (600 ml, 1M, 600 mmolů). Výsledná suspenze byla intenzívně míchána po dobu dalších 10 minut. Pevná látka byla izolována filtrací, promývána vodou (3x100 ml) a sušena za vakua za teploty 50°C po dobu 16 hodin. Surový produkt (21 g) byl čištěn filtrací přes vrstvu silikagelu vymývajíce směsí 5% CH3OH/CH2C12. Výsledných 3,7 g produktu bylo rekrystalizováno v CH3CN (125 ml, var po dobu 1,5 hodiny). Pevná látka byla izolována filtrací, promývána CH3CN (2x15 ml) a sušena za vakua za teploty 50°C • · • · · · • ·
po dobu 16 hodin. Konečný produkt (4-(4-chlorfenylamino)-7(2-methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)fůro-[2,3d]pyridazin) je světle žlutá pevná látka (3,38 g, 15,2%), teplota táni = 223-224°C.
Hlavni vedlejší produkt byl izolován výše uvedenou silikagelovou filtrací. Struktura vedlejšího produktu (4(4-chlorfenylamino)-2-methylaminokarbonyl-7-(2methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)fůro-[2,3-d]pyridazin) byla charakterizována pomocí ΧΗ NMR, 2D NMR, elementární analýzy a MS. ΧΗ NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,32 (br s, 1H),
8,93 (q, 1H) , 8,79 (q, 1H), 8,63 (dd, 1H) , 8,12 (m, 1H) ,
7,91 (m, 3H) , 7,70 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 5,76 (br s, 2H) ,
2,81 (d, 6H) . MS m/z 467 [M+H]+.
Příklad_14A: Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(2methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)fůro-[2,3-d]pyridazinu
- způsob 2
Intermediate H
Do směsi meziproduktu z Příkladu 9, krok 5 (10,0 g, 35,7 mmolů), meziproduktu H (12,4 g, 74,6 mmolů) a 18-koruna-6 • · · ·
111 « · (0,42 g, 1,59 mmolů) v toluenu (100 ml) byl přidán práškový KOH (4,4 g, 85%, 66,7 mmolů) v jedné dávce za teploty okolí. Reakční směs byla potom zahřívána na teplotu 85 ± 2 °C a. Reakční směs byla intenzívně míchána přes noc za této teploty. Poté co byl ochlazen na teplotu okolí, byl toluenový roztok odstraněn usazováním a ke gumovitému reziduu byla přidána voda (100 ml) . Výsledná směs byla intenzívně míchána, dokud se z ní nestala volně tekoucí suspenze. Pevné látky byly izolovány filtrací, promývány vodou (2 x 10 ml) a sušeny za vakua za teploty 45 °C po dobu 16 hodin. Žluté/hnědé pevné látky byly suspendovány v acetonitrilu (70 ml) a suspenze byla míchána za teploty zpětného toku po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byly pevné látky izolovány filtrací, promývány malým množstvím acetonitrilu a sušeny za vakua za teploty 45 °C přes noc. Produkt z názvu byl izolován s 46% výtěžkem (6,73 g) ve formě světle žluté pevné látky.
Příklad 16: Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(2aminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)fůro-[2,3-d]pyridazinu
O.
Cl • · · · • · ··
112
Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 14 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím formamidu namísto Nmethylformamidu. Reakce byla prováděna s 500 mg konečného produktu z Příkladu 9 a proporcionálních množství rozpouštědel a reagentů. Surový produkt byl čištěn pomocí HPLC na 75x30 mm C18 koloně s vymýváním lineárním gradientem od 10 do 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1% kyselinou trifluoroctovou rychlostí 10 ml/minutu během 10 minut pro získání 18 mg sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky: HPLC (50x4,6 mm YMC CombiScreen® C18 kolona, lineární gradient 10 až 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1% kyselinou trifluoroctovou rychlostí 3 ml/minutu po dobu 5 minut, UV detekce na 254 nm) 2,35 minut pík; MS ES 396 (M+H)+.
Příklad 17: Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(benzothiazol6-ylamino)thieno[2,3-d]pyridazinu
Cl
Do dichloridu z Příkladu 8, krok 4 (1,00 g, 4,90 mmolů) byl přidán p-chloranilin (622 mg, 4,90 mmolů) a absolutní ethylalkohol (10,0 ml). Směs byla zahřívána na reflux na
- 113 teplotu 95 °C po dobu 2 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí. Žlutý precipitát (2), který se vytvořil, byl filtrován a promýván isopropylalkoholem, 4,0 N KOH, H2O a potom hexanem. Filtrát (2) byl potom smíchán s 6aminobenzothiazolem (883 mg, 5,88 mmolů) v 10 ml n-butanolu a zahříván za teploty 150 °C přes noc. Reakční směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí předtím než rozpouštědlo bylo odstraněno rotačním odpařováním. Reziduum bylo postupně zpracováváno vodným roztokem 4,0 N KOH a extrahováno dichlormethanem (50 ml), sušeno (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu použitím směsi 95% dichlormethan/methanol jako vymývacího rozpouštědla. Struktura čisté sloučeniny z názvu byla potvrzena pomocí
LC/MS a NMR: TLC (30% EtOAc/Hexan) Rf (3) = 0,20; XH NMR
(DMSO) δ 7,2 (dd, 3H) , 7,38 (dd, 3H), 7,65 (d, 1H), 8,0 (d,
1H), 8,45 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); LC/MS m/z 410 retenční doba
= 4,21 minut.
Příklad 18: Příprava 4-( indan-5-ylamino)-7-(benzothíazol6-ylamino)thieno-[2,3-d]pyridazinu
N • ♦ · ♦
- 114
Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 17 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím 5-aminoindanu namísto 4-chloranilinu. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu použitím směsi 30% ethylacetát/hexan jako vymývacího rozpouštědla. Struktura čisté sloučeniny z názvu byla potvrzena pomocí LC/MS a NMR: TLC (30% EtOAc/Hexan) Rf (3) = 0,20; (3) XH NMR (DMSO) δ 2,0 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,18 (d, 1H) , 8,7 (d, 2H) , 9,1 (d, 2H), LC/MS m/z 414 retenční doba = 4,43 minut.
Příklad 19: Příprava 4-(5-bromoindolin-l-yl)-7-(4pyridylmethoxy)fůro[2,3-d]pyridazinů
4,7-Dichlor[2,3-d] furopyridazinz kroku 4 Příkladu 9 (95 mg, 0,50 mmolů) a 5-bromoindolin (100 mg, 0,50 mmolů) byly zahřívány na teplotu zpětného toku v 60 ml absolutního ethanolu za teploty 95 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a precipitát, který se vytvořil, byl filtrován a promýván isopropylalkoholem, 4,0 N KOH, H2O a hexanem a potom sušen.
115
Meziprodukt o přibližně 95% čistotě (retenční doba = 4,72, (M+H)+ 350) byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění. 4-Pyridylkarbinol (28 mg, 0,26 mmolů) a hydrid sodný (60%, 50 mg, 1,25 mmolů) byly míchány v 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou po dobu 20 minut a potom bylo přidáno 44 mg výše uvedeného meziproduktu (0,13 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 2 hodin a teplota byla ponechána vzrůst na teplota okolí. Směs byla míchána po dobu dalších 12 hodin a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Pevná látka, která takto byla získána, byla rozpuštěna v 50 ml dichlormethanu a promývána K2CO3 roztokem a H2O. Organická vrstva byla separována, sušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn preparativní TLC (Rf = 0,3) na silikagelu použitím směsi dichlormethan/methanol (95:5) jako vymývacího rozpouštědla. Struktura čisté sloučeniny z názvu byla potvrzena pomocí LC/MS a NMR: XH NMR (CDC13) δ 3,20 (m, 2H), 4,30 ~ 4,50 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,9 ~ 8,0 (m, 7 H) , 8,60 (m, 2H); LC/MS (M+H)+ 423 retenční doba = 4,49 minut.
Příklad 20: Příprava 4-(4-methoxyfenylamino)-7-(2methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)fůro-[2,3-d]pyridazinu • · · · • · • tototo toto • ·
Do suspenze 4,7-dichlor[2,3-d]furopyridazinu z kroku 4 Příkladu 9 (400 mg, 2,12 mmolů, 1 ekvivalent) a p-anisidinu (p-MeOCgH4NH2) (260 mg, 2,12 mmolů, 1 ekvivalent) v DME (5 ml) byla přidána voda (1 ml). Výsledný roztok byl zahříván za teploty 50 °C po dobu 48 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byl hnědý precipitát odstraněn filtrací a filtrát byl koncentrován ve vakuu pro získání surového produktu ve formě hnědé pevné látky. Rozetření hnědé pevné látky s CH2C12 poskytlo 292 mg (50%) meziproduktu 4-(4methoxyfenylamino)-7-chlorfuro-[2,3-d]pyridazinu, který byl potvrzen pomocí LC/MS a NMR. Suspenze tohoto meziproduktu (292 mg, 1,06 mmolů, 1 ekvivalent), (2-methylaminokarbonyl4-pyridyl)methanolu (Meziprodukt H, 529 mg, 3,18 mmolů, 3 ekvivalent) a 18-koruna-6 (42 mg, 0,16 mmolů, 15 mol%) v toluenu (4 ml) byla míchána za teploty okolí po dobu 20 minut. Potom byl přidán KOH (178 mg, 3,18 mmolů, 3 ekvivalenty) a reakční směs byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 36 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla přidána voda (10 ml) a směs byla intenzívně míchána, dokud se nevytvořila jemná bílá suspenze. Suspenze byla
- 117 filtrována a promývána vodou a diethyletherem pro získání 125 mg (29%) požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné látky: (M+H)+ 406; Rf = 0,50 (100% EtOAc).
Příklad 21: Příprava 4 - (4 -methoxyfenylamino )-7-(4pyridylmethoxy)fůro-[2,3-d]pyridazinů
Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 20 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím 4-pyridylmethanol namísto (2-methylaminokarbonyl-4-pyridyl)methanolu. Čistý produkt byl izolován chromatografií na mžikové koloně: (M+H)+ 349; Rf = 0,3 (95:5 CH2C12/CH3OH) .
Příklad_22: Příprava 4-(4-methoxyfenylamino)-7-(2aminokarbonyl-4-pyridylmethoxy) fůro- [2,3-d]pyridazinů
- 118 • v»· • · · · to ·
Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 16 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím produktu z příkladu 21 namísto produktu z Příkladu 9. Reakce byla prováděna s 250 mg výchozího materiál a proporcionálními množstvími rozpouštědel a reagentů. Surový produkt byl čištěn pomocí HPLC na 75x30 mm C18 koloně a s vymýváním lineárním gradientem od 10 do 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1% kyselina trifluoroctovou rychlostí 10 ml/minutu po dobu 10 minut pro získání 16 mg sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky: HPLC (50x4,6 mm YMC CombiScreen® C18 kolona, lineární gradient 10 až 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1% kyseliny trifluoroctové rychlostí 3 ml/minutu po 5 minut, UV detekce na 254 nm) 1,98 minut pík; MS ES 392 (M+H)+.
Příklads 23 - 80: Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu způsoby A-l ,A-2 a A-3
- 119
• v » » «· » ft 9 · ft · m-nh2
Způsob A-l:
Rovné ekvivalenty dichloridu (1) a M-NH2 se zahřívají na teplotu zpětného toku v odpovídajícím množství absolutního ěthanolu za teploty 95 °C po dobu 2 hodin. Reakčni směs se ponechá ochladnout na teplotu okolí a vytvořený precipitát (2) se filtruje a promývá postupně isopropylalkoholem, 4,0 N KOH, H20 a hexanem a potom suší. Filtrát (2) se potom nechá reagovat ss 1,2 ekvivalenty Q-NH2 v odpovídajícím množství n-butylalkoholu za teploty 150 °C po dobu 10 hodin. Reakčni směs se ochladí na teplotu okolí před odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku. Reziduum se zpracovává vodným 4,0 N KOH roztokem a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se suší (MgSO4) a odpaří. Surový produkt (3) se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (TLC) nebo mžikovou chromatografií na silikagelu použitím směsi dichlormethan/methanol (95:5) jako vymývacího rozpouštědla. Konečný produkt je potvrzen pomocí LC/MS a/nebo NMR. Sloučeniny podle předloženého vynálezu z Příkladů 23 - 25, 48 a 76-80, jak jsou popsány v Tabulkách uvedených dále, byly připraveny způsobem A-l.
- 120 - ·*. ftft ft· ···
Cl 1 m-nh2 M, NH I
/'pí? 2.2 equiv. * /T Í*
Cl 1 n-BuOH; 150 °C, 10 hrs. X-TyN HN. 4 M
Způsob A-2: Jeden ekvivalent dichloridu (1) a 2,2
ekvivalentů M-NH2 se zahřívají na teplotu zpětného toku v
odpovídajícím množství n-butanolu za teploty 150 °C po dobu 10 hodin. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu okolí a vzniklý precipitát (4) se filtruje a promývá postupně isopropylalkoholem, 4,0 Ν KOH, H2O a hexanem a potom suší. Surový produkt (4) se čistí preparativní TLC nebo mžikovou chromatografií na silikagelu použitím směsi dichlormethan/methanol (95:5) jako vymývacího rozpouštědla. Konečný produkt je potvrzen pomocí LC/MS a/nebo NMR. Sloučeniny podle předloženého vynálezu z Příkladů 26 - 33 a 75 jak jsou popsány v Tabulkách uvedených dále byly připraveny způsobem A-2.
<'
Způsob A-3: Jeden ekvivalent dichloridu (1) ekvivalent M-NH2 se suspendují v DME (0,3M) přidává dokud se nevytvoří roztok. Reakční směs na teplotu 65 °C po dobu 48 hodin. Po ochlazení a jeden a voda se se zahřívá na teplotu
121 • φ · · >«4· · · • « Β « · * * · · · ···· ·· · · · Α· ·· ·* ··· ·· okolí se výsledný precipitát filtruje a promývá DME pro získání meziproduktu (2), který je potvrzen pomocí LC/MS a NMR. V některých případech se meziprodukt (2) dále čistí preparativní TLC nebo promývá dalšími rozpouštědly. Suspenze (2) (1 ekvivalent), karbinolu (3) (3 ekvivalenty) a 18-koruna-6 (10 mol %) v toluenu (0,3M) se míchá za teploty okolí po dobu 10 minut. Potom se přidá KOH (3 ekvivalenty) a reakční směs se zahřívá na teplotu 8 0 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá voda a směs se intenzívně míchá, dokud nevznikne suspenze. Suspenze se filtruje a promývá vodou pro získání požadovaného produktu (4) . Preparativní TLC a/nebo promývání dalšími rozpouštědly se v některých příkladech použije pro další pročištění konečných produktů. Konečné produkty se zkontrolují pomocí LC/MS a NMR spektroskopie. Konečný produkt je potvrzen pomocí LC/MS a/nebo NMR. Sloučeniny podle předloženého vynálezu z Příkladů 34 - 47, 49-74 a 81 - 82D, jak jsou popsány v Tabulkách uvedených dále, byly připraveny způsobem A-3.
• · * · • ·
- 122
Sloučeniny, které byly připraven paralelními způsoby A-l , A-2 nebo A-3
Př. X Y MNH NHQ nebo OQ Způso Vlastnosti*
č. b
23 S CH Cl\ A-l m/z = 410
ΪΙ 1
NH W retenční
doba = 4,21
minut3
24 S CH A-l m/z = 414
hn retenční
doba = 4,43
minut3
25 0 CH Br\ ‘/'O A-ld (M+H)+ 423
Hqn
retenční
doba = 4,49
min.3
26 S CH N- -NH 1 A-2 (M+H)+ 401
X ΗΝη,
kAM
NH \ .,N retenční
1 HN-n
doba = 2,01
minut3
«
- 123
27 S CH % 1 XI Xr A-2 (M+H)+ 399 retenční doba = 2,27 minut3
28 0 CH «X. 1 ) XX» A-2 (M+H)+ 417
retenční
doba = 2,47
minut3
29 0 CH n-nh 1 A-2 (M+H)+ 385
nX ΗΝγΧ
VNH Vn
HN-N retenční
doba = 1,75
minut3
30 0 CH ,N=A » A-2 (M+H)+ 383
hnyS ΗΝΤΊ
Vnh
1 Xn retenční
doba = 1,83
minut3
31 N N N-nh I A-2 (M+H)+ 385
ša ΗΝΤΊ
lx vk,
NH \ -,N
X HN-n retenční
doba = 1,62
minut3
32 N N N=A I A-2 (M+H)+ 383
hnyS ™ΤΊ
'Anh Vnh
1 Xn retenční
doba = 1,88
- 124
minut3
33 N N co., 1 1 ΡθΡ A-2 (M+H)+ 417 retenční doba = 2,47 minut3
34 0 CH h3c/OY^ /'0 0 CH3 A-3 (M+H)+ 406 Rf = 0,50 (100% EtOAc)
35 0 CH ď^^NH 1 '/o 0 Wc C^N CH3 A-3 (M+H)+ 410 Rf = 0,51 (100% EtOAc)
36 0 CH t '/'0 0 C#>N CH3 A-3 (M+H)+ 428 Rf = 0,55 (100% EtOAc)
37 0 CH '/'0 0 SfV> C^N CH3 A-3 (M+H)+ 394 Rf = 0,57 (100% EtOAc)
38 0 CH Cl '/'O 0 SprS Cí>N CH3 A-3 (M+H)+ 455 Rf = 0,56 (100% EtOAc)
39 0 CH CQ. 1 ‘/'o 0 *C>N CH3 A-3 (M+H)+ 390 Rf = 0,53
- 125 -
(100% EtOAc)
40 0 CH 'ΛρΛ' 'f'o 0 SprS” 0^N CH3 A-3 (M+H)+ 390 Rf = 0,68 (100% EtOAc)
41 0 CH 1 0.. NK '/'0 0 CH3 A-3 (M+H)+ 419 Rf = 0,12 (3:2 CH2Cl2/EtOAc )
42 0 CH 0Q 1 Ά) o PV-NH *0>N CH3 A-3 (M+H)+ 444 Rf = 0,60 (100% EtOAc)
43 0 CH f/OxQ 1 ’/o 0 γγ%Η N CH3 A-3 (M+H)+ 460 Rf = 0,57 (100% EtOAc)
44 0 CH H3ď°Yl er^^NH >ΛΛΛ< 1 A> o SprV 0>N CH3 A-3 (M+H)+ 440 Rf = 0,43 (100% EtOAc)
45 0 CH V V0 1 Z 0 CH3 A-3 (M+H)+ 447 Rf = 0,07 (100% EtOAc)
- 126 -
46 0 CH ?TO NH 'TOV '/o k o A-3 (M+H)+ 461
TOn NH ch3
Rf = (100% 0,38 EtOAc)
47 0 CH /-0 k TO NH A-3 (M+H)+ 412
1 TO ch3 Rf = 0,43
(100% EtOAc)
48 0 CH Λ TO A-l (M+H)+ 394
Rf = 0,37
(100% EtOAc)
49 0 CH ..α> I /0 k TO NH A-3 (M+H)+ 416
to ch3 Rf = 0, 64
(100% EtOAc)
50 0 CH H<ojn HN^-^ J /'0 k c1 NH A-3 (M+H)+ 406
TOn ch3 Rf = 0,55
(100% EtOAc)
51 0 CH -/o 0 A-3 (M+H) + 406
JL ^#k ^CH, HN — O 3 1 k TO NH
TO ch3 Rf = 0,52
(100%
EtOAc) •
52 0 CH 1 /o k Λ NH A-3 (M+H)+ 420
ch3 Rf = 0,37
(4:1
• «
- 127 -
EtOAc/Hex).
53 0 CH £XCI J'o o *γ^γ^ΝΗ CH3 A-3 (M+H)+ 444 Rf = 0,47 (100% EtOAc).
54 0 CH ch3 ΗΝύ^Η3 Jo 0 *γν\Η <^N CH3 A-3 (M+H)+ 404 Rf = 0,49 (100% EtOAc).
55 0 CH H HN i J'o 0 SfV> *Vn ch3 A-3 (M+H)+ 416 Rf = 0,23 (100% EtOAc).
14 0 CH CO.. NH 'ΎΛ' /o 0 SpA” <^N CH3 A-3 (M+H)+ 410 retenční doba = 2,38 minut
56 0 CH H3ď°V^ 1 /'o % A-3 (M+H)+ 349 Rf = 0,3 (95:5 CH2C12/CH3OH)
57 0 CH H°o 1 /'o 0 ývSh CH3 A-3 (M+H)+ 392 Rf = 0,43
- 128 ··
(4:1 EtOAc/CH2Cl2 )
58 0 CH HOo. NH Ά w A-3 (M+H)+ 335 Rf = 0,37 (4/1 EtOAc/CH2Cl2 )
59 0 CH θ'- 1 Ά o WN CH3 A-3 (M+H)+ 376 Rf = 0,32 (4/1 EtOAc/Hex)
60 0 CH 1 /o 0 SfrV Vn ch3 A-3 (M+H)+ 420 Rf = 0,43 (100% EtOAc).
61 0 CH Ά NH 1 ů SprO AN k^O A-3 (M+H)+ 466 Rf = 0,25 (100% EtOAc).
62 0 CH jQV t /o o γγ%Η ^N CH3 A-3 (M+H)+ 447 Rf = 0,11 (4:1 EtOAc/Hex)
• *
- 129 -
63 c 0 CH HN 1 vWv 0 5 A> s o A-3 (M+H)+ 435 Rf = 0,35 (100% EtOAc)
V- x^N NH ch3
64 0 CH Ck A •/o A-3 (M+H)+ 383
NH k Ar s'- OH
k^N retenční doba = 1,77 minutb
65 0 CH y k A 0 A-3® (M+H)+ 418
XNH vWv Sí •^r x^N NH ch3 Rf = 0,50
(100% EtOAc)
66 S CH y A> s kk 0 Λ NH A-3® (M+H)+ 434
NH ww l^N CH3 Rf = 0,50
1 (100% EtOAc)
67 S CH K ^0 0 A-3 (M+H)+ 410
'NH s A Λ 'NH
\^N gh3 retenční doba = 2,04 minutb
68 S CH A '/o o A-3 (M+H)+ 406
HaC' w NH s A' A 'NH
x^N ch3 retenční doba = 2,36 minutb
- 130 -
69 S CH Η3^οΊΠ A) s 0 rV™ A-3 (M+H)+ 422 retenční doba = 2,31 minutb
ch3
70 S CH F3C'°Y\ •/o 0 A-3 (M+H)+ 476
pr A NH
ch3 retenční doba = 2,72 minutb
71 s CH F3Cm Λ, s Pr 0 A NH A-3 (M+H)+ 460
1 ch3 retenční doba = 2,39 minutb
72 s CH Β'Ό·. ‘/'0 s 0 A NH A-3 (M+H)+ 472
’ V ’ L>n ch3 retenční doba = 2,53 minutb
73 s CH (¾ 1 A) s Γα 0 A NH A-3 (M+H)+ 432
ch3 retenční doba = 2,63 minutb
74 s CH A) s rv £ NH A-3 (M+H)+ 436
ch3 retenční
doba = 2,26
• · « · « ·
- 131 fc · · · · « • · • · · ·
minutb
75 S CH k7s 1 *s/S/S/> A-2 (M+H)+ 433
\Λ HŇ
Q Q retenční
NH \ N
•SSSv 1 doba = 2,61
minut3
76 S CH ΒΎ1 nw A-l (M+H)+ 455
HŇ
ws/v 1 Mn retenční
doba - 3,43
minut3
77 S CH Λπ ΝΛΛ* HŇ n A-l (M+H)+ 432
NH \X retenční
1 Γ ,N
doba = 4,05
minut3
78 S CH vv 1 <wz A-l (M+H)+ 404
Τ T HŇ
ΆΗ u
1 retenční
doba = 3,08
minut3
79 S CH F 1 •WS/* A-l (M+H)+ 408
\ X HŇ
ΎΊ u
^^NH retenční
1 doba = 3,07
minut3
• · · ·
- 132 .· i i
80 S CH H3CO. h3cox> och3 X 1 l wv HŇ u A-l (M+H)+ 466 retenční doba = 2,86 minut9
81 0 CH CK Y 1 Čk A-3 (M+H)+ 424
NH
1 Ογ° h3c'n'ch3 Rf = 0,38 (100% EtOAc).
82A 0 CH Ck Y 1 A-3 (M+H)+ 467
NH č h3c^^ ch3 ψ> ^NH Rf = 0,19 (1:1 EtOAc/CH3OH)
82B 0 CH Cl\x /o 0 A-3 (M+H)+ 436
NH w NH
Ú^N Á Rf = 0,78
(100% EtOAc)
82C 0 CH CI\X || /0 0 A-3* (M+H)+ 440
(1 NH V N~°H Rf = 0,35
(100% EtOAc)
82D 0 CH JI /0 0 A-3 (M+H)+ 424
3 NH v n^ch3 Rf = 0,70
(100% EtOAc)
133 · · · · · • · · • · · · * Všechny sloučeniny v této tabulce mohou být charakterizovány ' pomocí HPLC - positivní iontové elektrosprejové hmotové spektroskopie (HPLC ES-MS, podmínky jak je uvedeno dále). Kromě toho byly některé sloučeniny charakterizovány pomocí TLC na silikagelových destičkách a jsou uvedeny hodnoty Rf a rozpouštědla. HPLC retenční doby jsou uvedeny pro další příklady v této tabulce;
a HPLC - elektrosprejová hmotnostní spektra (HPLC ES-MS) byla získána použitím přístroje Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvarternární pumpou a detektorem s proměnnou vlnovou délkou a YMC Pro C18 2,0 mm x 23 mm kolonou a Finnigan LCQ hmotnostním spektrometrem s iontovým lapačem s elektrosprejovou ionizací. Gradientově vymývání od 90% A do 95% B v průběhu 4 minut bylo použito pro HPLC. Pufr A byl 98% vody, 2% acetonitrilu a 0,02% TFA. Pufr B byl 98% acetonitrilu, 2% vody a 0,018% TFA. Spektra byla skenována od 140-1200 amu použitím proměnné iontové doby v závislosti na počtu iontů ve zdroji;
bHPLC test s UV detekcí píků byl prováděn navíc k HPLC ESMS experimentu a použité podmínky jsou: 50x4,6 mm YMC CombiScreen® C18 kolona, lineární gradient 10 až 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1% kyseliny trifluoroctové při rychlosti 3 ml/minutu po dobu 5 minut, UV detekce při 254 nm;
c Produkt byl čištěn pomocí RP-HPLC na C18 koloně použitím gradientu voda/acetonitril s přidáním kyseliny trifluoroctové tak, že trifluoracetátová sůl byla izolována odpařením čistého produktu;
d4-pyridylmethanol, jak je uvedeno, byl použit v kroku 2 způsobu A-l namísto aminu;
- 134 • ♦♦ · ePro přípravu 5-amino-2,3-dihydrobenzofuranu viz Mitchell,
H. ; Leblanc, Y. J: Org. Chem. 1994, 59, 682-687.
fReference na známý TBS chráněný alkoholový meziprodukt je: Parsons, A. F.; Pettifer, R. M. J. Chem. Soc. Perkin Trans.
I, 1998, 651.
Wr0TBS
Deprotekce substituentu byla dosažena následujícím způsobem:
Tři ekvivalenty 1,0 M roztoku TBAF v THF byly přidány do roztoku chráněného alkoholu v THF (0,05 M) za teploty okolí. Reakčni směs byla ponechána za míchání za teploty okolí po dobu 1 hodiny a reakce byla zastavena vodou následovanou extrakcí pomocí EtOAc.
Příklady 83 - 92:
Příprava isochinolinů způsobem B-l
Způsob B-l
Příkladu 1,
Dibromisochinolin krok 1 a M-NH2 (0,2 (5, 29 mg, 0,1 mmolů) z mmolů) v 8 ml nádobce byly • «
- 135 • · · · zahřívány v 1 ml n-butanolu za teploty 90 °C po dobu 36 hodin. Směs byla Ochlazena na teplotu okolí a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. 4-Merkaptopyridin (23 mg, 0,2 mmolů) a uhličitan česný (67 mg, 0,2 mmolů) byly přidány přímo do nádobky. Směs byla zahřívána na teplotu 180 °C po dobu 1 hodiny a potom byla ponechána ochladit se na teplotu okolí. Do nádobky byl přidán methanol (2 ml) a směs byla sonikována po dobu 10 minut a filtrována. Methanolový roztok reakční směsi byl izolován a odpařen za sníženého tlaku. Vytvoření produktu bylo potvrzeno pomocí LC/MS. Sloučeniny podle předloženého vynálezu z Příkladů 83 - 92, jak jsou popsány v Tabulkách uvedených dále, byly připraveny způsobem B-l.
Sloučeniny, které byly připraveny způsobem B-l
Příklad # MNH Vlastnosti*
A (M+H)+ 412
83 A retenční doba
HNX = 3,46 minut
°A (M+H)+ 388
84 retenční doba
HNX = 2,89 minut
136 « ·
- 137 -
90 h NH 1 (M+H)+ 453 retenční doba = 3,39 minut
c> (M+H)+ 437
91
retenční doba
NH «zwv 1 = 3,33 minut
O- (M+H)+ 401
92 Q
retenční doba
NH 1 = 2,52 minut
* HPLC - elektrosprejová hmotnostní spektra (HPLC ES-MS) byla získána použitím přístroje Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvarternární pumpou a detektorem s proměnnou vlnovou délkou a YMC Pro C18 2,0 mm x 23 mm kolonou a Finnigan LCQ hmotnostním spektrometrem s iontovým lapačem s elektrosprejovou ionizací. Gradientově vymývání od 90% A do 95% B v průběhu 4 minut bylo použito pro HPLC. Pufr A byl 98% vody, 2% acetonitrilu a 0,02% TFA. Pufr B byl 98% acetonitrilu, 2% vody a 0,018% TFA. Spektra byla skenována od 140-1200 amu použitím proměnné iontové doby v závislosti na počtu iontů ve zdroji.
• ·
- 138 ·«
Příklady 93 - 105: Příprava nových ftalazinových sloučenin podle předloženého vynálezu paralelní syntézou
Způsoby A-l nebo A-2, jak je uvedeno, byly použity pro přípravu nových ftalimidových sloučenin podle předloženého vynálezu 93 - 105 z 1,4-dichlorftalazinu (pro přípravu viz Novartis patent WO98/35958, 11,02,98) namísto dichlorheterocyklopyridazinů spolu s odpovídajícími bicyklickými a substituovanými aniliny.
- 139
Nové ftalaziny, které byly připraveny způsoby A-l nebo A-2
NHM
N
II
NHQ
Příklad č. MNH QNH Způso b Vlastnosti
(M+H)+ 427
ww» 1
u HN
93 Q Q A-2 retenční
NH Γ \ doba = 3,13
1
minut
(M+H)+ 395
N-NH 1
94 Λ Ύϊ A-2 retenční
NH 1 T -,N doba = 2,52
vW, HN—N
minut
(M+H)+ 387
CL 1
HNV^i
95 T 1 A-l retenční
NH sAAA. 1 HN-/ doba = 2,77
minut
(M+H)+ 388
CL 1 <ΛΛ/ν
HNV^ii
96 M. O A-l retenční
IMH Ύ;ν doba = 2,51
1 HN-N
minut
• * » · « · 4 • <
- 140 • · * · « ·· ·· ···
97 ’XQ 1 *aa/> HŇ u S-^ A-l (M+H)+ 474 retenční doba = 3, 67 minut
o- 1 5«W HŇ (M+H)+ 450
98 u NH vva 1 A-l retenční doba = 3,54 minut
1 (M+H)+ 453
99 u NH tAAAr l HŇ A-l retenční doba = 2,70 minut
100 jT NH sAAA, 1 1 AAA* HŇ u A-l (M+H)+ 455 retenční doba = 2,58 minut
Br X 1 AAA/» HŇ (M+H)+ 448
101 0 Q A-l retenční
NH saa/v 1 UN doba = 3,02 minut
• · • »
- 141
102 NH WwN 1 1 HŇ A A-l (M+H)+ 412 retenční
doba = 3, minut 27
A-l (M+H)+ 400
HŇ «--X
103 Ú NH 1 P ' N retenční doba = 2, minut 79
U 1 HŇ A-l (M+H)+ 402
104 Q retenční
NH »ΛΛΛ< 1 o doba = 2, minut 96
A-l (M+H)+ 404
HŇ
105 Q Q retenční
NH 1 sCN doba = 3, minut 03
* HPLC - elektrosprejová hmotnostní spektra (HPLC ES-MS) byla získána použitím přístroje Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvarternární pumpou a detektorem s proměnnou vlnovou délkou a YMC Pro C18 2,0 mm x 23 mm kolonou a Finnigan LCQ hmotnostním spektrometrem s iontovým lapačem s elektrosprejovou ionizací. Gradientově vymývání od 90% A do 95% B v průběhu 4 minut bylo použito pro HPLC. Pufr A byl 98% vody, 2% acetonitrilu a 0,02% TFA. Pufr B byl 98% to to to* to · to to • · » · • t
- 142 » * ·« * « toto* • to ··<· acetonitrilu, 2% vody a 0,018% TFA. Spektra byla skenována od 140-1200 amu použitím proměnné iontové doby v závislosti na počtu iontů ve zdroji.
Příklady 106 - 114: Příprava solí sloučeniny z Příkladu 14.
Produkt z Příkladu 14 (1,50 g, 3,66 mmolů) byl míchán jako hustá suspenze v methanolu (20 ml) a roztok hydrátu kyseliny toluensulfonové (0,701 g, 3,67 mmolů) v methanolu (5 ml plus 5 ml kapaliny) byl rychle přidán po kapkách. Všechny materiály byly rozpuštěny během 5 minut pro získání žlutého roztoku. Byl přidán bezvodý ether (30 ml) a míchání pokračovalo po dobu 5 minut, dokud pevná látka nezačala precipitovat. Výsledná směs byla chlazena s mícháním v lázni led/voda po dobu 45 minut a potom byl pevný produkt z názvu (Příklad 104) izolován filtrací, promýván etherem a sušen za teploty 55 °C ve vakuové peci, dokud NMR analýza neukázala nedostatek rozpouštědel (1,5 hodiny). Další sloučeniny byly připraveny podobným způsobem použitím různých kyselin namísto kyseliny toluensulfonové. Provedení ve větším měřítku a použití menšího množství methanolu v prvním kroku obecně vede k rychlejší precipitaci solí a byla použita různá rozpouštědla namísto etheru, jak je uvedeno, pro nápomoc krystalizace jednotlivých solí. V některých případech byl methanol nejprve odstraněn odpařením ve vakuu. Závěrečné sušení trvalo mezi 1,5 hodinami a několika dny v závislosti na množství materiálu a použité konkrétní kyselině.
··
0 0
- 143 • 004 04
0 0 « • 4 · V · · · · « · · · · * ·· ·« ·· 00·
4* »»*
Sole sloučeniny z Přikladu 14, které byly připraveny
Přiklad č. Použitá kyselina Měřítko: použito gramů sloučeniny 14 Přidané rozpouštědlo Vlastnosti (teplota tání, °C)
106 'X^Ao3H v CH3OH 1,5 Ether 167-168 s dekompozicí
107 cAl ^-x^so3h 0,7 Ether 157-159
108 H3%o3h 0, 6 Ether 180-182 s dekompozicí
109 C2H-so3h 0,7 Ether 153-154
110 (HC1)2 * v etheru 1,5 Ether 128-131 s dekompozicí
111 HBr 0,7 Většina MeOH odpařena, potom aceton/ benzen 137-139 s dekompozicí
112 H2SO4 0,6 Většina MeOH odpařena, potom aceton/ benzen 177-179 s dekompozicí
- 144 •· 9119 ·«·* «· ·· *· «·« · - · ♦ · · • ·· · * 9 · · · · * ·· » < · · ·«· · · ««· · · · fc · * «· «.« ·· «Μ 9 1 199 9
113 hno3 0,5 Ether 135 (decompozice)
tání 150-152
114 HO s 0,5 Ether, delší sušení, 123-128
so3h hygroskop.
115 Ol 4,5 Ether 148-149
* Disůl s HCl byla izolována namísto 1:1 soli. K tomu docházelo dokonce jestliže byly použity méně než 2 ekvivalenty kyseliny.
Biologické protokoly a data z in vitro testů
KDR test:
Cytosolická kinázová oblast KDR kinázy byla exprimována jako 6His fúzovaný protein v Sf9 hmyzích buňkách. KDR kinázový doménový fúzovaný protein byl čištěn na Ni++ chelační koloně. 96-jamkové ELISA destičky byly pokryty 5 pg póly(Glu4;Tyrl) (Sigma Chemical Co., St Louis, MO) v 100 μΐ pufru HEPES (20 mM HEPES, pH 7,5, 150 mM NaCI, 0,02%
Thimerosal) za teploty 4° přes noc. Před použitím byly destičky promývány pufrem HEPES, NaCI a destičky byly blokovány pomocí 1% BSA, 0,1% Tween 20 v HEPES, NaCI pufru.
- 145 ·0·· ·· *· ···* ·· >· • · · · * to to to to ··· to to ··· to « to toto·· ·· · · to * ·· >· ·· ·χ· *···
Testované sloučeniny byly sériově zředěny v 100% DMSO od 4 mM do 0,12 μΜ v polologaritmických ředěních. Tato ředění byla dále zředěna dvacetkrát v H2O pro získání roztoků sloučenin v 5% DMSO. Po naplnění testovacích desek 85 μΐ testovacího pufru (20 mM HEPES, pH 7,5, 100 mM KC1, 10 mM MgCl2, 3 mM MnCl2, 0,05% glycerol, 0,005% Triton X-100, 1 mM -merkaptoethanol, s nebo bez 3,3 μΜ ATP) bylo přidáno 5 μΐ zředěných sloučenin na celkový závěrečný testovací objem 100 μΐ. Konečné koncentrace byly mezi 10 μΜ a 0,3 nM v 0,25% DMSO. Test byl iniciován přidáním 10 μΐ (30 ng) KDR kinázové oblasti.
Testy byly inkubovány s testovanými sloučeninami nebo samotným vehikulem za mírného míchání za teploty okolí po dobu 60 minut. Jamky byly promývány a fosfotyrosiny (PY) byly sondovány pomocí anti-fosfotyrosinu (PY), mAb klon 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) . PY/anti-PY komplexy byly detekovány pomocí konjugátů anti-myší IgG/HRP (Amersham International plc, Buckinghamshire, Anglie). Fosfotyrosin byl kvantifikován inkubací s 100 μΐ 3,3',5,5'tetramethylbenzidinového roztoku (Kirkegaard and Perry, TMB Microwell 1 Component peroxidase substráte). Vývoj barvy byl zastaven přidáním 100 μΐ stop roztoku na bázi 1% HC1 (Kirkegaard a Perry, TMB 1 Component Stop Solution).
Optické hustoty byly určovány spektrofotometricky při 450 nm ve čtečce 96-jamkových destiček SpectraMax 250 (Molecular Devices). Hodnoty optické hustoty pozadí (žádné ATP v testu) byly odečítány od všech optických hustot a procento inhibice bylo vypočteno z následující rovnice:
- 146 • * ·· ···· ·· • · « * · • · · · ···· · · ·· · · · · · · · · ·
9 9 9 ·· · · · ·· 9 9 9 (Opt. hustota(vehikulum)-Opt. hustota (se slouč.)) X 100 % Inhibice = -------------------------------------------------------Opt. hustota(vehikulum) - Opt.hustota(ATP nepřidáno)
Hodnoty IC50 byly určeny pomocí programu pro analýzu metodou nejmenších čtverců použitím koncentrací sloučenin a odpovídajícího procenta inhibice. Sloučeniny, které měly IC50 < 100 nM v tomto testu, zahrnovaly sloučeniny z
Příkladů 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18,
19, 20, 22, 23, 24, 34, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 47, 49,
51, 52, 53, 54, 56, 57, 59, 60, 62, 63, 65, 66, 68, 69, 70,
71, 72, 73, 74, 75, 78, 82B, 82C, 82D, 85, 88, 93, 96, 97,
98, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109 , 110, 111 a
112. Sloučeniny, které měly IC50 mezi 100 nM a 1000 nM,
zahrnovaly sloučeniny z příkladů 3, 5, 7, 21, 27, 28, 35,
36, 45, 46, 48, 50, 55, 58, 61, 64, 67, 76, 79, 82A, 89,
95, 99 a 100. Sloučeniny, které měly IC50 > 1000 nM, zahrnovaly sloučeniny z příkladů 26, 29, 30, 31, 32, 33,
41, 77, 80, 81 a 94. Příklady čísel neuvedených v tomto seznamu jsou sloučeniny, které mohou být pokládány za slabě aktivní, s hodnotami IC50 většími než 1 μΜ.
Test buněčné mechaniky - Inhibice 3T3 KDR fosforylace:
NIH3T3 buňky, exprimující KDR receptor v plné délce, byly pěstovány v DMEM (Life Technologies, lne., Grand Island, • · • · · · • ·
NY) doplněném 10% fetálním telecím sérem, glukózou, 25 mM /1 pyruvátu sodného, hydrochloridem pyridoxinu a 0,2 mg/ ml G418 (Life Technologies lne., Grand Island, NY). Buňky byly drženy v kolagenem I pokrytých T75 baňkách (Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) ve zvlhčené 5% C02 atmosféře za teploty 37°C.
Patnáct tisíc buněk bylo vloženo do každé jamky v kolagenem I pokrytých 96-jamkových destičkách v DMEM růstovém médiu. Šest hodin později byly buňky promývány a médium bylo nahrazeno novým DMEM bez séra. Po kultivaci přes noc pro zklidnění buněk bylo médium nahrazeno Dulbeccovým fosfátově pufrovaným solným roztokem (Life Technologies lne., Grand Island, NY) s 0,1% hovězím albuminem (Sigma Chemical Co., St Louis, MO) . Po přidání různých koncentrací (0-300 nM) testovaných sloučenin k buňkám v konečné 1% koncentraci DMSO byly buňky inkubovány za teploty okolí po dobu 30 minut. Na buňky bylo potom působeno VEGF (30 ng / ml) po dobu 10 minut za teploty okolí. Po VEGF stimulaci byl pufr odstraněn a buňky byly lýzovány přidáním 150 μΐ extrakčního pufru (50 mM Tris, pH 7,8, doplněný 10% glycerolu, 50 mM BGP, 2 mM EDTA, 10 mM NaF, 0,5 mM NaVO4 a 0,3% TX-100) za teploty 4°C po dobu 30 minut.
Pro určení fosforylace receptoru bylo 100 mikrolitrů každého buněčného lyzátu přidáno do jamek ELISA destičky předem pokryté 300 ng protilátky C20 (Santa Cruz Biotechnology, lne., Santa Cruz, CA). Po uplynutí 60minutové inkubace byly destičky promývány a vázaný KDR byl ··«· · · ·· ··· ··· ··· • · · · ···· · · ·· ♦ · · · ··· · · 148 - *..*...* *.....
sondován na fosfotyrosin použitím klonu antifosfotyrosinových' mAb o označení 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). Destičky byly promývány a jamky byly inkubovány konjugátem anti-myšího IgG/HRP (Amersham International plc, Buckinghamshire, Anglie) po dobu 60 minut. Jamky byly promývány a fosfotyrosin byl kvantitativně určován přidáním 100 μΐ na jamku roztoku 3,3',5,5'-tetramethylbenzidinu (Kirkegaard and Perry, TMB Microwell 1 Component peroxidase substráte). Vývoj barvy byl zastaven přidáním 100 μΐ 1% stop roztoku na bázi HCI (Kirkegaard and Perry, TMB 1 Component Stop Solution).
Optické hustoty (OD) byly určeny spektrofotometricky na vlnové délce 450 nm ve čtečce 96-jamkových destiček (SpectraMax 250, Molecular Devices). Hodnoty optické hustoty pozadí (nepřidáno žádné VEGF) byly odečítány od všech optických hustot a procento inhibice bylo vypočteno z následující rovnice:
(Opt. hustota(VEGF kontrola)-Opt. hustota (se slouč.)) X 100 % Inhibice = -------------------------------------------------------Opt. hustota(VEGF kontrola) - Opt.hustota(nepřidáno VEGF)
Hodnoty IC50 byly určeny pro některé příklady testovaných sloučenin programem pro analýzu metodou nejmenších čtverců zkoumáním procenta inhibice v závislosti na koncentraci sloučeniny. Sloučeniny, které měly IC50 < 20 nM v tomto testu, zahrnují sloučeniny z Příkladů 2, 6, 10, 11, 14, 23, 96, 101, 102, 103, 104, 105. Sloučeniny, které měly hodnoty IC50 mezi 20 nM a 50 nM v tomto testu zahrnují, sloučeniny ··«· ·· ·* ··«· · · · · ··· · · · ··· ·· · · ···· · ·
149 z Příkladů 1, 4, 8, 9, 12, 13, 17, 24, 93, 98. Sloučeniny, které měly hodnoty IC50 mezi 50 nM a 400 nM v tomto testu, zahrnují sloučeniny z Příkladů 97, 99 a 100.
Model angiogeneze Matrigel®:
Příprava Matrigelu a fáze in vivo: Matrigel® (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) je membránový extrakt z myšího nádoru, skládající se primárně z lamininu, colagenu IV a heparan sulfát proteoglykanu. Je dodáván jako sterilní kapalina o teplotě 4° C, ale rychle vytváří pevný gel za teploty 37° C.
Kapalný Matrigel o teplotě 4° C byl smíchán s SK-MEL2 lidskými nádorovými buňkami, které byly transfektovány plasmidem obsahujícím myší VEGF gen se selekčním markérem. Nádorové buňky byly pěstovány in vitro se selekcí a buňky byly smíchány se studeným kapalným Matrigelem v poměru 2 X 106 na 0,5 ml. Polovina mililitru byla implantována subkutánně poblíž abdominální linie použitím jehly 25 gauge. Testované sloučeniny byly dávkovány jako roztoky ve směsi ethanol/Cremafor EL/solný roztok (12,5%:12,5%:75%) v dávkách 30, 100 a 300 mg/kg po jednou denně ode dne implantace. Myši byly euthanizovány 12 dní po implantaci a Matrigel pelety byly shromážděny pro analýzu obsahu hemoglobinu.
Test hemoglobinu: Pelety Matrigelu byly vloženy do 4 objemů (hmot./obj.) 4° C lýzovacího pufru (20mM Tris pH 7,5, lmM
EGTA, lmM EDTA, 1% Triton X-100 [EM Science, Gibbstown, • · • ·
- 150
N.J.] a úplné směsi EDTA prostého inhibitoru proteázy [Mannheim, Germany]) a homogenizovány za teploty 4°C. Homogenáty byly inkubovány na ledu po dobu 30 minut za třepání a centrifugovány při 14000 x g po dobu 30 minut za teploty 4° C. Supernatanty byly přeneseny do studených mikrofugačních zkumavek a uchovávány za teploty 4° C pro test hemoglobinu.
Myší hemoglobin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) byl suspendován v autoklávované vodě (BioWhittaker, lne, Walkersville, MD.) s 5 mg/ ml. Byla generována standardní křivka z 500 mikrogramů/ml až 30 mikrogramů/ml v lýzovacím pufru (viz výše). Standardní křivka a vzorky lyzátu byly přidán v množství 5 mikrolitrů/jamku dvojmo do polystyrénových 96-jamkových destiček. Použitím soupravy Sigma Plasma Hemoglobin Kit (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) byl TMB substrát rekonstituován v 50 ml roztoku kyseliny octové o teplotě okolí. Do každé jamky bylo přidáno sto mikrolitrů substrátu, následovaných 100 mikrolitry/jamku roztoku peroxidu vodíku za teploty okolí. Destička byla inkubována za teploty okolí po dobu 10 minut.
Optické hustoty (OD) byly vlnové délce 600 nm ve SpectraMax 250 Microplate Devices, Sunnyvale, CA). pozadílýzovacího pufru byly všech jamek:
určeny spektrofotometricky na čtečce 96-jamkových destiček
Spectrophotometer (Molecular Hodnoty optické hustoty odečteny od optických hustot
- 151
Celkový obsah hemoglobinu vzorků byl vypočten pomocí následující rovnice:
Celkový hemoglobin = (Objem vzorku lyzátu) x (Koncentrace hemoglobinu)
Střední hodnota celkového hemoglobinu Matrigelových vzorků bez buněk byla odečtena odkaždé hodnoty celkového hemoglobinu Matrigelových vzorků s buňkami. Procento inhibice bylo vypočteno pomocí následující rovnice:
(Stř. celkový hemoglobin ošetřených nádorových lyzátů) X 100 % Inhibice = -------------------------------------------------------(Stř. celkový hemoglobin neošetřených nádorových lyzátů)
Příklad 8 vykázal významnou účinnost v tomto testu při 100 a 300 mg/kg po jednou denně s více než 60% inhibice obsahu celkového hemoglobinu Matrigelových vzorků u dávkovaných zvířat ve srovnání se kontrolními zvířaty s vehikulem. Další z látek podle vynálezu nebyly v tomto modelu testovány.
Další provedení předloženého vynálezu jsou odborníkovi v oboru zřejmá z úvah v tomto popisu a nebo z provádění předloženého vynálezu, tak jak je zde popsán. Uvedený popis a příklady jsou zamýšleny pouze jako ilustrace předmětu vynálezu a skutečný rozsah a povaha předmětu předloženého vynálezu vyplývá z následujících patentových nároků.

Claims (16)

00·· ·· 165 ·· «· ·*»· • · • · · 0 0 pokud arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je popřípadě substituovaný, pak kruh může nést až 5 substituentů, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanou skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanou skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atom halogenu, nižší alkyl, halogenovanou skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogenovanou skupinu nižší alkoxy, halogenovanou skupinu nižší alkylthio, nižší alkanoyloxy, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON (R6)2, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a pokud libovolná alkylová skupina je vázaná k 0, S nebo N a nese hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku od 0, S nebo N, ke kterým je alkylová skupina vázána.
1. Sloučenina, která má obecný strukturní vzorec (G3)q ve kterém
R1 a R2 spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T2 a jednu skupinu T3, uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následujícího obecného vzorce ve kterém každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG1; a T3 představuje S, O, CR4GX, C(R4)2 nebo NR3;
a kde • ·
- 153
G1 je substituent nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího • -N(R6)2;
• -NR3COR6;
• atom halogenu;
• alkyl;
• cykloalkyl;
• nižší alkenyl;
• nižší cykloalkenyl;
• skupinu alkyl substituovanou halogenem;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou amino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl;
• skupinu alkylamino substituovanou halogenem;
• aminoalkyl substituovaný skupinou amino;
154 • skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino;' • skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N-dinižší alkylamino;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou kyano;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou karboxy;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou fenylnižší alkoxykarbonyl;
• -OR6;
• -SR6;
• -S(O)R6;
• -S(O)2R6;
• halogenovanou skupinu nižší alkoxy;
• halogenovanou skupinu nižší alkylthio;
• halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl;
• -OCOR6;
• -COR6;
• -CO2R6;
• -CON(R6)2;
• -CH2OR3;
• -N02;
• -CN;
• toto·
- 155 • amidino;
• guanidino;
• sulfo;
• -B(OH)2;
• popřípadě substituovaný aryl;
• popřípadě substituovaný heteroaryl;
• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl;
• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklylalkyl;
• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl;
• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklylalkyl;
• -OCO2R3;
• popřípadě substituovaný heteroarylalkyl;
• popřípadě substituovaný heteroaryloxy;
• -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroaryl);
• popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;
• -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl);
• -CHO;
• -OCON(R6)2;
• -NR3CO2R6;
• -NR3CON(R6)2
R3 je H nebo nižší alkyl;
R6 je nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího • · · · ·· ··
- 156 • Η;
• alkyl;
• cykloalkyl;
• popřípadě substituovaný aryl; a • popřípadě substituovaný aryl-nižší alkyl;
• nižší alkyl-N (R3) 2; a • nižší alkyl-OH;
R4 je H, halogen nebo nižší alkyl;
p je 0, 1 nebo 2;
X je zvolený ze souboru, zahrnujícího O, S a NR3;
Y je zvolený ze souboru, zahrnujícího • nižší alkylen;
• -CH2-O-;
• -CH2-S-;
• -CH2-NH-;
• -O- ;
• -S-;
• -NH-;
• - (CR42) n -S (O) p-(5-členný heteroaryl) - (CR42) s-;
• - (CR42) n-C (G2) (R4) - (CR42) s-;
kde n a s jsou nezávisle na sobě 0 nebo celé číslo v rozmezí 1 až 2; a
157 ···· ·· ·* · ··· ·· · · ··· ··♦ · · ·
G2 je zvolený ze souboru, zahrnujícího -CN, CO2R3, -CON (R6) 2 a -CH2N (R6) 2 ;
• -O-CH2-;
• -S(O)-;
• -S(0)2-;
• -SCH2-;
• -S(O)CH2-;
• -S(O)2CH2-;
• -CH2S(O)-; a • -CH2S(O)2Z je CR4 nebo N;
q je 0, 1 nebo 2;
G3 je monovalentní nebo bivalentní skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího:
• nižší alkyl;
• -NR3COR6;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;
• -OR6;
• -SR6;
• -S(O)R6;
-S(O)2R6;
»· · • · • ·
- 158 • -OCOR6;
• -COR6;
• -CO2R6;
• -CH2OR3;
• -CON(R6)2;
• -S (O) 2N (R6) 2;
• -NO2;
• -CN;
• popřípadě substituovaný aryl;
• popřípadě substituovaný heteroaryl;
• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl;
• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl;
• popřípadě substituovaný heteroarylalkyl;
• popřípadě substituovaný heteroaryloxy;
• -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroaryl);
• popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;
• -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl);
• -OCON(R6)2;
• -NR3CO2R6;
• -NR3C0N (R6)2; a • bivalentní můstek obecného vzorce T2=T2-T3 kde každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG3'; a T3 představuje S, 0, CR4G3', C(R4)2 nebo NR3; kde
G3' představuje libovolnou z výše uvedených o
skupin G , ktere jsou monovalentní; a • · • · ft · • · • ft · · * ·
- 159 zakončení T2 je vázáno k L a T3 je vázáno k D, vytvářejíce 5-členný kondenzovaný kruh;
A a D nezávisle představují N nebo CH;
B a E nezávisle představují N nebo CH;
L představuje N nebo CH; a s dodatečnou podmínkou, že
a) celkový počet atomů dusíku v kruhu obsahující A, B, D, EaLjeO, 1, 2 nebo 3; a
b) pokud L představuje CH a libovolný G3 je monovalentní substituent, pak alespoň jeden z A a D je atom dusíku; a
c) pokud L představuje CH a a G3 je bivalentní můstek obecného vzorce T2=T2-T3, potom A, B, D a E jsou také CH;
J je kruh zvolený ze souboru, zahrnujícího • aryl;
• pyridyl; a • cykloalkyl;
q' představuje počet substituentů G4 na kruhu J a je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a
G4 je monovalentní nebo bivalentní skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího
- 160 ···· ·· ·» ··»· ·♦ ·· • · · · · · ··«<
• -n(r6)2;
• -NR3COR6;
• atom halogenu;
• alkyl;
• cykloalkyl;
• nižší alkenyl;
• nižší cykloalkenyl;
• skupinu alkyl substituovanou halogenem;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou amino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl;
• skupina alkylamino substituovaná halogenem;
• aminoalkyl substituovaný skupinou amino;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino;
• · · · • ·
- 161 • skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N-dinižší alkylamino;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou kyano;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou karboxy;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou fenylnižší alkoxykarbonyl;
• -OR6;
• -SR6;
• -S(O)R6;
• -S(O)2R6;
• halogenovanou skupinu nižší alkoxy;
• halogenovanou skupinu nižší alkylthio;
• halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl;
• -OCOR6;
• -COR6;
• -CO2R6;
• -CON(R6)2;
• -CH2OR3;
• -NO2;
• -CN;
• amidino;
• guanidino;
- 162 ·« fc*·· fc» fcfc • sulfo;
• -B(OH)2;
• popřípadě substituovaný aryl;
• popřípadě substituovaný heteroaryl;
• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl;
• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl;
• -OCO2R3;
• popřípadě substituovaný heteroarylalkyl;
• popřípadě substituovaný heteroaryloxy;
• -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroaryl);
• popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;
• -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl);
• -CHO;
• -OCON(R6)2;
• -NR3CO2R6;
• -NR3C0N (R6) 2; a • kondenzovaný kruh vytvářející bivalentní můstky vázané k a spojující sousedící polohy kruhu J, uvedené můstky mají obecný vzorec:
a) kde každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG4 ;
• k · ·
- 163
T3 představuje S, O, CR4G4', C(R4)2 nebo NR3; kde
G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin
G4, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T2 a T3;
b)
T2^ kde každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG4'; kde
G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin
G4, které jsou monovalentní; a s dodatečnou podmínkou, že nejvýše dva atomy můstku T2 mohou být N; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T2; a
c)
T4 l· T\ r5/
T6
T6 or
T5
T5—T6 kde každý T4, T5 a T6 nezávisle představuje 0, S, CR4G4', C(R4)2 nebo NR3; kde
- 164 • * ftft ftft • ftft · » · ft · • · ftftft • ftftft · • ft «· • ft ftft • ftft · ftft * • · · · • ftft • · «ftftft wt «ftftft « r • « ft *
G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T4 nebo T5;
s dodatečnou podmínkou, že:
i) pokud jeden z T4 je 0, S nebo NR3, druhý z T4 je CR4G4’ nebo C(R4)2;
ii) můstek obsahující atomy T5 a T6 může obsahovat nejvýše dva heteroatomy 0, S nebo N; a iii) v můstku obsahujícím atomy T5 a T6, pokud jedna ze skupin T5 a jedna ze skupin T6 jsou atomy kyslíku nebo dvě skupiny T6 jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku;
pokud G4 je alkylová skupina nacházející se na kruhu J sousedící s vazbou -(CR42)p- a X je NR3, kde R3 je alkylový substituent, potom G4 a alkylový substituent R3 na X mohou být spojeny pro vytváření můstku struktury -(CH2)P· - kde p' je 2, 3 nebo 4, s dodatečnou podmínkou, že součet p a p' je 2, 3 nebo 4, což vede k vytvoření dusík obsahujícího kruhu o 5, 6 nebo 7 členech;
a s další podmínkou, že:
- v G1, G2, G3 a G4, pokud dvě skupiny R3 nebo R6 jsou každá alkyl a nacházejí se na témže atomu dusíku, pak mohou být spojeny vazbou, atomem 0, atomem S nebo skupinou NR3 pro vytvoření N-obsahujícího heterocyklu o 5 - 7 atomech kruhu;
2. Sloučenina podle nároku 1 ve které
R1 a R2 spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T2 a jednu skupinu T3, uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následujícího obecného vzorce
- 166 • · · · · · · • * · · · · · ......
·· · · · ·· ···· kde každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG1; a
T3 představuje S, O, CH2 nebo NR3;
s dodatečnou podmínkou, že pokud T3 je O nebo S, alespoň jeden T2 je CH nebo CG1.
3. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
4. Způsob léčení savce, který trpí stavem charakterizovaným abnormální angiogenezi nebo hyperpermeabilitou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému savci takového množství sloučeniny podle nároku 1, které je účinné pro léčení uvedeného stavu.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedený stav je růst nádoru; retinopatie, včetně diabetické retinopatie, ischemická retinálně-cévní okluze, retinopatie nedonošenců a na věku závislá makulární degenerace; reumatoidní artritida; psoriáza; nebo bulózní porucha související s vytvářením subepidermálních puchýřů, včetně bulózního pemfigoidu, multiformního erytému a herpetiformní dermatitidy.
6. Sloučenina, která má obecný strukturní vzorec • · ve kterém
R1 a R2 :
i) nezávisle představují H nebo nižší alkyl;
ii) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce ve kterém vazby je dosaženo koncovými atomy uhlíku;
iii) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce
G1)m ve kterém vazby je dosaženo koncovými atomy uhlíku;
iv) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce
- 168
X ···· ·· ·· • « · · * · * · · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ··· ve kterém jeden nebo dva členy T1 jsou N a další jsou CH nebo CG1 a vazby je dosaženo koncovými atomy; nebo
v) spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T2 a jednu skupinu T3, uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následujícího obecného vzorce ve kterém každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG1; a
T3 představuje S, 0, CR4G1, C(R4)2 nebo NR3;
a kde m je 0 nebo celé číslo 1 - 4; a
G1 je substituent nezávisle zvolený ze souboru, zahrnuj ícího
- 169 • -N(R6)2 • -NR3COR6;
• atom halogenu;
• alkyl;
• cykloalkyl;
• nižší alkenyl;
• nižší cykloalkenyl;
• skupinu alkyl substituovanou halogenem;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou amino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl;
• skupina alkylamino substituovaná halogenem;
• aminoalkyl substituovaný skupinou amino;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino;
• · · • · to · ·
- 170 • t · · · · • · · to · « · · • skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N-dinižší alkylamino;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou kyano;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou karboxy;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou fenylnižší alkoxykarbonyl;
• -OR6;
• -SR6;
• -S(O)R6;
• -S(O)2R6;
• halogenovanou skupinu nižší alkoxy;
• halogenovanou skupinu nižší alkylthio;
• halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl;
• -OCOR6;
• -COR6;
• -CO2R6;
• -CON(R6)2;
• -CH2OR3;
• -NO2;
• -CN;
• amidino;
• guanidino;
- 171 ·· ·· • · · · • · « · · · • sulfo;
• -B(OH)2;
• popřípadě substituovaný aryl;
• popřípadě substituovaný heteroaryl;
• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl;
• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklylalkyl;
• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl;
• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklylalkyl;
• -OCO2R3;
• popřípadě substituovaný heteroarylalkyl;
• popřípadě substituovaný heteroaryloxy;
• -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroaryl);
• popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;
• -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl);
• -CHO;
• -OCON(R6)2;
• -NR3CO2R6;
• -NR3CON(R6)2
R3 je H nebo nižší alkyl;
R6 je nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího • H;
• alkyl;
- 172 ·· ·· • cykloalkyl;
• popřípadě substituovaný aryl; a • popřípadě substituovaný aryl-nižší alkyl;
• nižší alkyl-N (R3) 2; a • nižší alkyl-OH;
R4 je H, halogen nebo nižší alkyl;
p j e 0, 1 nebo 2;
X je zvolený ze souboru, zahrnujícího 0, S a NR3;
Y je zvolený ze souboru, zahrnujícího • nižší alkylen;
• -CH2-O-;
• -CH2-S-;
• -CH2-NH-;
• -0-;
• -S-;
• -NH-;
• - (CR42) n—S (0) p- (5-členný heteroaryl) - (CR42) s-;
• - (CR42) n-C (G2) (R4)-(CR42)s-; kde n a s jsou nezávisle na sobě 0 nebo celé číslo v rozmezí 1-2; a
G2 je zvolený ze souboru, zahrnujícího -CN, CO2R3, -CON (R6) 2 a -CH2N (R6) 2;
• ·
- 173 • -O-CH2-;
• -S(0)-;
• -S(0)2-;
• -SCH2-;
• -S(O)CH2-;
• -S(O)2CH2-;
• -CH2S(O)-; a • -CH2S(O)2Z je N nebo CR4;
q je 1 nebo 2;
G3 je monovalentní nebo bivalentní skupina, zvolená ze souboru, zahrnujícího • nižší alkyl;
• -NR3COR6;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;
• -OR6;
• -SR6;
• -S(O)R6;
• -S(O)2R6;
• -OCOR6;
• -COR6;
• · · · • · · ' • · • · • · · ·
- 174 • -CO2R6;
• -CH2OR3;
• -CON(R6)2;
• -S (O) 2N (R6) 2;
• -NO2;
• -CN;
• popřípadě substituovaný aryl;
• popřípadě substituovaný heteroaryl;
• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl;
• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl;
• popřípadě substituovaný heteroarylalkyl;
• popřípadě substituovaný heteroaryloxy;
• -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroaryl);
• popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;
• -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl);
• -OCON(R6)2;
• -NR3CO2R6;
• -NR3C0N (R6) 2; a • bivalentní můstek obecného vzorce t2=T2-T3 :
kde každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG3'; a T3 představuje S, 0, CR4G3', C(R4)2 nebo NR3; kde G3' představuje libovolnou z výše uvedených skupin
G3, které jsou monovalentní; a zakončení T2 je vázáno k L a T3 je vázáno k D, vytvářejíce 5-členný kondenzovaný kruh;
- 175 A a D jsou CH;
B a E jsou CH;
L je CH;
s dodatečnou podmínkou, že výsledný fenylový kruh nese jako G3 substituent uvedený bivalentní můstek obecného vzorce rp2_jji2_rp3 .
J je kruh zvolený ze souboru, zahrnujícího • aryl;
• pyridyl; a • cykloalkyl;
q' představuje počet substituentů G4 na kruhu J a je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a
G4 je monovalentní nebo bivalentní skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího • -N(R6)2;
• -NR3COR6;
• atom halogenu;
• alkyl;
• cykloalkyl;
• · · ·
176 « · ti · · • nižší alkenyl;
• nižší cykloalkenyl;
• skupinu alkyl substituovanou halogenem;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou amino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl;
• skupina alkylamino substituovaná halogenem;
• aminoalkyl substituovaný skupinou amino;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; • skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N-dí- nižší alkylamino; • skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší
alkanoylamino;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou kyano;
- 177 • skupinu alkylamino substituovanou skupinou karboxy;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou fenylnižší alkoxykarbonyl;
• -OR6;
• -SR6;
• -S(O)R6;
• -S(O)2R6;
• halogenovanou skupinu nižší alkoxy;
• halogenovanou skupinu nižší alkylthio;
• halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl;
• -OCOR6;
• -COR6;
• -CO2R6;
• -CON(R6)2;
• -CH2OR3;
• -no2 ;
• -CN;
• amidino;
• guanidino;
• sulfo;
• -B(OH)2;
• popřípadě substituovaný aryl;
• popřípadě substituovaný heteroaryl;
• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl;
- 178 • popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl;
• -OCO2R3;
• popřípadě substituovaný heteroarylalkyl;
• popřípadě substituovaný heteroaryloxy;
• -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroaryl);
• popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;
• -S(0)p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl);
• -CHO;
• -OCON(R6)2;
• -NR3CO2R6;
• -NR3C0N (R6)2; a • kondenzovaný kruh vytvářející bivalentní můstky vázaný k a spojující sousedící polohy kruhu J, uvedené můstky mají obecný vzorec:
a) kde každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG4';
T3 představuje S, 0, CR4G4', C(R4)2 nebo NR3; kde
G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin
G4, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T2 a T3;
• · · · • · · · · ·
- 179 b) kde každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG4'; kde G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou monovalentní; a s dodatečnou podmínkou, že nejvýše dva atomy můstku T2 mohou vazba ke
c) být N; a kruhu J je dosažena koncovými atomy T2; a
T6
Xf6
Ig T6 TA6
Τ5—T® or τ5—T6 , T5 a T6 nezávisle představuje O, S, CR4G4', nebo NR3; kde kde každý T4 C(R4)2
G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T4 nebo T5;
s dodatečnou podmínkou, že:
- 180 ·· «· «···· ·«····
i) pokud jeden z T4 je O, S nebo NR3, druhý z T4 je CR4G4' nebo C-(R4)2;
ii) můstek obsahující atomy T5 a T6 může obsahovat nejvýše dva heteroatomy O, S nebo N; a iii) v můstku obsahujícím atomy T5 a T6, pokud jedna ze skupin T5 a jedna ze skupin T6 jsou atomy kyslíku nebo dvě skupiny T6 jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku;
pokud G4 je alkylová skupina nacházející se na kruhu J sousedící s vazbou -(CR42)P- a X je NR3 kde R3 je alkylový substituent, potom G4 a alkylový substituent R3 na X mohou být spojeny pro vytváření můstku struktury -(CH2)P< - kde p' je 2, 3 nebo 4, s dodatečnou podmínkou, že součet p a p' je 2, 3 nebo 4, což vede k vytvoření dusík obsahujícího kruhu o 5, 6 nebo 7 členech;
a s další podmínkou, že:
- v G1, G2, G3 a G4, pokud dvě skupiny R3 nebo R6 jsou každá alkyl a nacházejí se na témže atomu dusíku, pak mohou být spojeny vazbou, atomem O, atomem S nebo skupinou NR3 pro vytvoření N-obsahujícího heterocyklů o 5 - 7 atomech;
- pokud arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je popřípadě substituovaný, pak kruh může nést až 5 substituentů, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanou skupinou nižší alkyl, skupinu amino di- 181
7. Sloučenina podle nároku 6 ve které v kruhu obsahujícím A, B, D, E a L a bivalentní můstek obecného vzorce T2=T2-T3 zakončení T2 představuje N a jednotka T3 uvedeného můstku představuje S, 0, CR42 nebo NR3.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující zahrnuje sloučeninu podle nároku 6 a přijatelný nosič.
se tím, že farmaceuticky
9 · • 9 • · · 4 · t
- 196 • 9 9·9 · • 9 • 9 · 9 · spojeny vazbou, atomem 0, atomem S nebo skupinou NR3 pro vytvoření N-obsahuj-ícího heterocyklů s 5 - 7 atomy kruhu;
- pokud arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je popřípadě substituovaný, pak kruh může nést až 5 substituentů, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanou skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanou skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atom halogenu, nižší alkyl, halogenovanou skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogenovanou skupinu nižší alkoxy, halogenovanou skupinu nižší alkylthio, nižší alkanoyloxy, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON (R6) 2, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a pokud libovolná alkylová skupina je vázaná k 0, S nebo N a nese hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku od atomů 0, S nebo N, ke kterým je alkylová skupina vázána.
9 « • skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl;
• skupina alkylamino substituovaná halogenem;
• aminoalkyl substituovaný skupinou amino;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; • skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N-di- nižší alkylamino; • skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší
alkanoylamino;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou kyano;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou karboxy;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou fenylnižší alkoxykarbonyl;
• -OR6;
• -SR6;
• -S(O)R6;
• -S(O)2R6;
• halogenovanou skupinu nižší alkoxy;
• halogenovanou skupinu nižší alkylthio;
• halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl;
• -OCOR6;
• -COR6;
• -CO2R6;
• · »·
186 • *Φ· ·« • · « • · · • · · • · · · 4« Τ· ·4«· • ' • ··· • -con(r6)2;
• -CH2OR3;
• -Ν02;
• -CN;
• amidino;
• guanidino;
• sulfo;
• -B(OH)2;
• popřípadě substituovaný aryl;
• popřípadě substituovaný heteroaryl;
• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl;
• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklylalkyl;
• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl;
• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklylalkyl;
• -OCO2R3;
• popřípadě substituovaný heteroarylalkyl;
• popřípadě substituovaný heteroaryloxy;
• -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroaryl);
• popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;
• -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl);
• -CHO;
• -OCON(R6)2;
• -NR3CO2R6;
• -NR3CON(R6)2
- 187 • ·· · • · ·
R3 je H nebo nižší alkyl;
R6 je nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího H;
alkyl;
cykloalkyl;
popřípadě substituovaný aryl; a popřípadě substituovaný aryl-nižší alkyl;
nižší alkyl-N (R3) 2; a nižší alkyl-OH;
R4 je H, halogen nebo nižší alkyl;
p j e 0, 1 nebo 2;
X je zvolený ze souboru, zahrnujícího 0, S a NR3;
Y je zvolený ze souboru, zahrnujícího nižší alkylen;
-CH2-O-;
-CH2-S~;
-CH2-NH-;
-0-;
-S-;
-NH- ;
- (CR42) n-S (0) p- (5-členný heteroaryl) - (CR42) s -;
- (CR42) n-C (G2) (R4) - (CR42) s-;
kde n a s jsou nezávisle na sobě 0 nebo celé číslo v rozmezí 1-2; a
G2 je zvolený ze souboru, zahrnujícího -CN, -CO2R3, CON(R6)2 a -CH2N(R6)2;
··
- 188 • · · · • -O-CH2-;
• -S(0)-;
• -S(0)2-;
• -SCH2-;
• -S(O)CH2-;
• -S(O)2CH2~;
• -CH2S(O)-; a • -CH2S(O)2Z je CR4;
q je 1 nebo 2;
G3 je a monovalentní nebo bivalentní skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího • -NR3COR6;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;
• -OR6;
• -SR6;
• -S(O)R6;
• -S(O)2R6;
• -OCOR6;
• -COR6;
• -CO2R6;
• -CH2OR3;
• -CON(R6)2;
• -S (O) 2N (R6) 2;
• -NO2;
• -CN;
• popřípadě substituovaný aryl;
• popřípadě substituovaný heteroaryl;
• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl;
• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl;
• popřípadě substituovaný heteroarylalkyl;
• popřípadě substituovaný heteroaryloxy;
• -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroaryl);
• popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;
• -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl);
• -OCON(R6)2;
• -NR3CO2R6;
• -NR3CON(R6)2; a • bivalentní můstek obecného vzorce t2=T2-T3 kde každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG3'; a T3 představuje S, 0, CR4G3', C(R4)2 nebo NR3; kde
G3' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G3, které jsou monovalentní; a zakončení T2 je vázáno k L a T3 je vázáno k D, vytvářejíce 5-členný kondenzovaný kruh;
190
A a D nezávisle představují N nebo CH;
B a E nezávisle představují N nebo CH;
L představuje N nebo CH;
s dodatečnou podmínkou, že
a) celkový počet atomů dusíku v kruhu obsahující A, B, D, EaLjeO, 1, 2 nebo 3; a
b) pokud L představuje CH a libovolný G3 je monovalentní substituent, alespoň jeden z A a D je atom dusíku; a
c) pokud L představuje CH a a G3 je bivalentní můstek obecného vzorce T2=T2-T3, potom A, B, D a E jsou také CH;
J je kruh zvolený ze souboru, zahrnujícího • aryl;
• pyridyl; a • cykloalkyl;
q' představuje počet substituentů G4 na kruhu J a je 0, 1 2, 3, 4 nebo 5 a • · · · • ·
G4 je monovalentní nebo bivalentní skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího • -N(R6)2;
• -NR3COR6;
• halogen;
• alkyl;
• cykloalkyl;
• nižší alkenyl;
• nižší cykloalkenyl;
• skupinu alkyl substituovanou halogenem;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou amino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl;
• skupina alkylamino substituovaná halogenem;
• aminoalkyl substituovaný skupinou amino;
- 192 skupinou N-nižší skupinou N,N-di• skupinu alkylamino substituovanou alkylamino;
• skupinu alkylamino substituovanou nižší alkylamino;
• skupinu alkylamino substituovanou alkanoylamino;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou kyano;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou karboxy;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;
• skupinu alkylamino substituovanou skupinou fenylnižší alkoxykarbonyl;
• -OR6;
• -SR6;
• -S(O)R6;
• -S(O)2R6;
• halogenovanou skupinu nižší alkoxy;
• halogenovanou skupinu nižší alkylthio;
• halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl;
• -OCOR6;
• -COR6;
• -CO2R6;
• -CON(R6)2;
• -CH2OR3;
• -N02;
skupinou N-nižší
-CN;
• · • ·
- 193 amidino;
guanidino;
sulfo;
-B(OH)2;
popřípadě substituovaný aryl;
popřípadě substituovaný heteroaryl;
popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl;
-OCO2R3;
popřípadě substituovaný heteroarylalkyl;
popřípadě substituovaný heteroaryloxy;
-S (0)p(popřípadě substituovaný heteroaryl);
popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;
—S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl);
-CHO;
-OCON(R6)2;
-NR3CO2R6;
-NR3CON(R6)2; a kondenzovaný kruh vytvářející bivalentní můstky vázané k a spojující sousedící polohy kruhu J, uvedený můstky mají obecný vzorec:
a) « · • · · · • ·
194 ·· kde každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG4 ;
T3 představuje S, O, CR4G4', C(R4)2 nebo NR3; kde
G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T2 a
b)
Τ' kde každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG4'; kde G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou monovalentní; a s dodatečnou podmínkou, že nejvýše dva atomy můstku T2 mohou být N; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T2; a or τ5—τ6 • · • · · • · • ·
- 195 - ..............
kde každý T4, T5- a T6 nezávisle představuje O, S, CR4G4', C(R4)2 nebo NR3; kde
G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T4 nebo T5;
s dodatečnou podmínkou, že:
i) pokud jeden z T4 je 0, S nebo NR3, druhý z T4 je CR4G4' nebo C(R4)2;
ii) můstek obsahující atomy T5 a T6 může obsahovat nejvýše dva heteroatomy 0, S nebo N; a iii) v můstku obsahujícím atomy T5 a T6, pokud jedna ze skupin T5 a jedna ze skupin T6 jsou atomy kyslíku nebo dvě skupiny T6 jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku;
pokud G4 je alkylová skupina nacházející se na kruhu J sousedící s vazbou -(CR42)p- a X je NR3 kde R3 je alkylový substituent, potom G4 a alkylový substituent R3 na X mohou být spojeny pro vytvoření můstkové struktury -(CH2)p· - kde p' je 2, 3 nebo 4, s dodatečnou podmínkou, že součet p a p' je 2, 3 nebo 4, což vede k vytvoření dusík obsahujícího kruhu s 5, 6 nebo 7 členy;
a s další podmínkou, že:
- v G1, G2, G3 a G4, pokud dvě skupiny R3 nebo R6 jsou každá alkyl a nacházejí se na témže atomu dusíku, potom mohou být
99 ·· » · · • «
9« • 9
• 9 fc 9 •
» * · ·
- 185 fc · «9 •9 4·»· • · * • · · · * • · · « • · · • 9 999
• · 9 9 · ·· ·· • » · * · » • · · t · * * « · · « r ·
- 184 - ·· ·· a kde m je O nebo celé číslo 1-4; a
G1 je substituent nezávisle zvolený ze souboru, zahrnuj ícího • -N(R6)2;
• -NR3COR6;
• halogen;
• alkyl;
• cykloalkyl;
• nižší alkenyl;
• nižší cykloalkenyl;
• skupinu alkyl substituovanou halogenem;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou amino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy;
• skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;
9. Způsob léčení charakterizovaným hyperpermeabilitou, savce, abnormální vyznačující který trpí angiogenezi se tím, že stavem nebo zahrnuj e podávání uvedenému savci množství sloučeniny podle nároku 6, které je účinné pro léčení uvedeného stavu.
9*99 ·· ·· substituovanou skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atom halogenu, nižší alkyl, halogenovanou skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogenovanou skupinu nižší alkoxy, halogenovanou skupinu nižší alkylthio, nižší alkanoyloxy, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, 0CO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON (R6) 2, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a pokud libovolná alkylová skupina je vázaná k 0, S nebo N a nese hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku od atomů 0, S nebo N, ke kterým je alkylová skupina vázána.
9 9
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedený stav je růst nádoru; retinopatie, včetně diabetické • · · · to* *·· ♦ ·· ·» retinopatie, ischemická retinálně-cévní okluze, retinopatie nedonošenou a na' věku závislá makulární degenerace; reumatoidní artritida; psoriáza; nebo bulózní porucha související s vytvářením subepidermálních puchýřů, včetně bulózního pemfigoidu, multiformního erytému a herpetiformní dermatitidy.
11. Sloučenina, která má obecný strukturní vzorec ve kterém
R1 a R2 :
i) nezávisle představují H nebo nižší alkyl;
ii) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce ve kterém vazby je dosaženo koncovými atomy uhlíku;
iii) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce • · » · 9 ·
- 183 r 9 · · • 4 ··· ů1)m ve kterém vazby je dosaženo koncovými atomy uhlíku;
iv) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce ve kterém jeden nebo dva členy T1 kruhu jsou N a další jsou CH nebo CG1 a vazby je dosaženo koncovými atomy; nebo
v) spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T2 a jednu skupinu T3, uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následujícího obecného vzorce or kde každý T2 nezávisle představuje N, CH nebo CG1; a
T3 představuje S, 0, CR4G1, C(R4)2 nebo NR3;
12. Sloučenina podle nároku 11 ve které R4 je H.
13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 11 a farmaceuticky přijatelný nosič.
14. Způsob léčení savce, charakterizovaným abnormální hyperpermeabilitou, vyznačující který trpí stavem angiogenezi nebo se tím, že zahrnuje «9 9999 • · ·
- 197 podávání uvedenému savci množství sloučeniny podle nároku 11, které je účinné pro léčení uvedeného stavu.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedený stav je růst nádoru; retinopatie, včetně diabetické retinopatie, ischemická retinálně-cévní okluze, retinopatie nedonošenců a na věku závislá makulární degenerace; reumatoidní artritida; psoriáza; nebo bulózní porucha související s vytvářením subepidermálních puchýřů, včetně bulózního pemfigoidu, multiformního erytému a herpetiformní dermatitidy.
16. Sloučenina zvolená ze souboru, zahrnujícího příklady 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16 , 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 27, 28, 34, 35, 36, 37, 38 , 39, 40, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 , 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 , 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 82A, 82B, 82C, 82D, 85 , 88, 89, 93, 95, 96, 97, 98, 99, 100 , 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107 , 108, 109, 110, 111 a 112.
Zastupuje:
CZ2002-1444A 1999-09-28 2000-09-26 Substituovaný pyridin a pyridazin, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a použití CZ304767B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40760099A 1999-09-28 1999-09-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021444A3 true CZ20021444A3 (cs) 2002-08-14
CZ304767B6 CZ304767B6 (cs) 2014-10-08

Family

ID=23612752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-1444A CZ304767B6 (cs) 1999-09-28 2000-09-26 Substituovaný pyridin a pyridazin, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a použití

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP1228063B1 (cs)
JP (1) JP4919567B2 (cs)
KR (3) KR100895571B1 (cs)
CN (3) CN100374435C (cs)
AR (3) AR025752A1 (cs)
AT (1) ATE422494T1 (cs)
AU (1) AU782820B2 (cs)
BG (1) BG65860B1 (cs)
BR (1) BRPI0014382B8 (cs)
CA (1) CA2385817C (cs)
CO (1) CO5200835A1 (cs)
CZ (1) CZ304767B6 (cs)
DE (1) DE60041548D1 (cs)
DO (1) DOP2000000070A (cs)
EE (1) EE05258B1 (cs)
ES (1) ES2320525T3 (cs)
GT (1) GT200000158A (cs)
HK (2) HK1091819A1 (cs)
HR (1) HRP20020308A2 (cs)
HU (1) HU230223B1 (cs)
IL (3) IL148880A0 (cs)
MA (1) MA25563A1 (cs)
MX (1) MXPA02003156A (cs)
MY (3) MY135058A (cs)
NO (1) NO20021520L (cs)
NZ (1) NZ518589A (cs)
PA (1) PA8503201A1 (cs)
PE (1) PE20010607A1 (cs)
PL (1) PL205957B1 (cs)
RS (1) RS50369B (cs)
RU (1) RU2260008C2 (cs)
SK (1) SK287417B6 (cs)
TW (1) TW593315B (cs)
UA (1) UA75053C2 (cs)
WO (1) WO2001023375A2 (cs)
ZA (1) ZA200202760B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03000874A (es) * 2000-08-09 2003-06-06 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
KR100600550B1 (ko) 2000-10-20 2006-07-13 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
MXPA04005561A (es) * 2001-12-21 2004-12-06 Bayer Pharmaceuticals Corp Terapias de combinacion anti-angiogenesis que comprenden derivados de piridazina o piridina.
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
ATE421324T1 (de) * 2003-03-11 2009-02-15 Novartis Ag Verwendung von isochinolin-derivaten zur behandlung von krebs und erkrankungen im zusammenhang mit map kinase
JPWO2004089412A1 (ja) * 2003-04-08 2006-07-06 三菱ウェルファーマ株式会社 特異的ｎａｄ（ｐ）ｈオキシダーゼ抑制剤
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
KR100553398B1 (ko) * 2004-03-12 2006-02-16 한미약품 주식회사 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
EP2010173A1 (en) * 2006-04-15 2009-01-07 Bayer HealthCare AG Compounds for treating pulmonary hypertension
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
CN101481380B (zh) * 2008-01-08 2012-10-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 噻吩并哒嗪类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
JP6411379B2 (ja) 2013-05-14 2018-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー
CN103396361B (zh) * 2013-07-24 2016-05-04 中国人民解放军第二军医大学 3,4-二氢异喹啉类抗肿瘤化合物及其制备方法与应用
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN104804008B (zh) * 2015-03-27 2016-03-23 亿腾药业（泰州）有限公司 一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
CN107129502B (zh) 2017-04-13 2022-08-05 泰州亿腾景昂药业股份有限公司 EOC315 Mod.I晶型化合物及其制备方法
CN112830932B (zh) * 2020-12-25 2022-04-08 泰州亿腾景昂药业股份有限公司 特拉替尼的游离碱晶型及其制备方法与用途
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1453897A (fr) * 1965-06-16 1966-07-22 Dérivés du thiophène et de thiéno pyridazines
GB1094044A (en) * 1965-07-12 1967-12-06 Vantorex Ltd Phthalazine derivatives
FR1516777A (fr) * 1966-08-02 1968-02-05 Innothera Lab Sa Dérivés du thiazole ainsi que de la thiazolo [4,5-d] pyridazine et leur préparation
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
JPH03106875A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
HU219864B (hu) * 1994-08-09 2001-08-28 Eisai Co., Ltd. cGMP-PDE inhibitor kondenzált piridazinszármazékok és alkalmazásuk
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
BR9912938B1 (pt) * 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
PT1165085E (pt) * 1999-03-30 2006-10-31 Novartis Ag Derivados de ftalazina para tratar doencas inflamatorias
AR025068A1 (es) * 1999-08-10 2002-11-06 Bayer Corp Pirazinas sustituidas y piridazinas fusionadas, composicion farmaceutica que las comprenden, uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamentocon actividad inhibidora de angiogenesis
ATE295365T1 (de) * 2000-02-09 2005-05-15 Novartis Pharma Gmbh Pyridinderivative als angiogenese- und/oder vegf- rezeptor-tyrosinkinase-inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
MY135058A (en) 2008-01-31
MY143580A (en) 2011-05-31
MXPA02003156A (es) 2002-09-30
IL148880A0 (en) 2002-09-12
IL193368A0 (en) 2009-02-11
HUP0202704A2 (hu) 2002-12-28
CA2385817A1 (en) 2001-04-05
HK1091818A1 (en) 2007-01-26
DE60041548D1 (de) 2009-03-26
CZ304767B6 (cs) 2014-10-08
ES2320525T3 (es) 2009-05-25
KR20080086547A (ko) 2008-09-25
PA8503201A1 (es) 2002-08-26
EE200200161A (et) 2003-08-15
NO20021520D0 (no) 2002-03-26
GT200000158A (es) 2002-03-16
CN100422172C (zh) 2008-10-01
KR100895572B1 (ko) 2009-04-29
MA25563A1 (fr) 2002-10-01
EP1228063A2 (en) 2002-08-07
CN1769282A (zh) 2006-05-10
KR100895571B1 (ko) 2009-04-29
CN1769283A (zh) 2006-05-10
WO2001023375A3 (en) 2002-05-02
ZA200202760B (en) 2003-10-29
AU782820B2 (en) 2005-09-01
PE20010607A1 (es) 2001-07-12
RS50369B (sr) 2009-11-10
AR025752A1 (es) 2002-12-11
NO20021520L (no) 2002-05-23
DOP2000000070A (es) 2002-02-28
SK5912002A3 (en) 2003-01-09
IL193367A0 (en) 2009-02-11
JP2003526632A (ja) 2003-09-09
HU230223B1 (en) 2015-10-28
HRP20020308A2 (en) 2004-06-30
UA75053C2 (en) 2006-03-15
HK1091819A1 (en) 2007-01-26
ATE422494T1 (de) 2009-02-15
HUP0202704A3 (en) 2003-12-29
IL193367A (en) 2011-03-31
AR082231A2 (es) 2012-11-21
JP4919567B2 (ja) 2012-04-18
KR20020038775A (ko) 2002-05-23
KR100890473B1 (ko) 2009-03-26
HRP20020308B1 (cs) 2013-01-31
EP1228063B1 (en) 2009-02-11
CO5200835A1 (es) 2002-09-27
CN1420879A (zh) 2003-05-28
WO2001023375A2 (en) 2001-04-05
YU22902A (sh) 2004-12-31
PL366342A1 (en) 2005-01-24
RU2260008C2 (ru) 2005-09-10
BR0014382B1 (pt) 2014-04-01
KR20080091505A (ko) 2008-10-13
EE05258B1 (et) 2010-02-15
PL205957B1 (pl) 2010-06-30
CA2385817C (en) 2010-05-04
MY143377A (en) 2011-05-13
CN100374435C (zh) 2008-03-12
BG65860B1 (bg) 2010-03-31
AR082232A2 (es) 2012-11-21
TW593315B (en) 2004-06-21
NZ518589A (en) 2005-03-24
BRPI0014382B8 (pt) 2021-05-25
BG106637A (bg) 2003-02-28
SK287417B6 (sk) 2010-09-07
IL193368A (en) 2011-05-31
AU1569601A (en) 2001-04-30
BR0014382A (pt) 2003-06-24
CN100422173C (zh) 2008-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021444A3 (cs) Substituované pyridiny a pyridaziny s aktivitou inhibice angiogeneze
JP2023510929A (ja) ヘテロアリール誘導体、その製造方法およびその使用
TW201245177A (en) Quinolyl amines as kinase inhibitors
WO2022237676A1 (zh) Shp2磷酸酶抑制剂的制备及其应用
EP1208096B1 (en) Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US8304406B2 (en) Compounds for treating pulmonary hypertension
US6689883B1 (en) Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US6903101B1 (en) Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US20110263597A1 (en) Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170926