CZ20021444A3

CZ20021444A3 - Substituované pyridiny a pyridaziny s aktivitou inhibice angiogeneze

Info

Publication number: CZ20021444A3
Application number: CZ20021444A
Authority: CZ
Inventors: Jacques P. Dumas; Teddy Kite Joe; Harold C. E. Kluender; Wendy Lee; Dhanapalan Nagarathnam; Robert N. Sibley; Ning Su; Stephen J. Boyer; Julie A. Dixon
Original assignee: Bayer Corporation
Priority date: 1999-09-28
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2002-08-14
Also published as: HUP0202704A2; WO2001023375A3; DOP2000000070A; AU1569601A; ZA200202760B; KR100895572B1; PA8503201A1; MXPA02003156A; KR20080091505A; CO5200835A1; RU2260008C2; IL193367A0; HRP20020308A2; UA75053C2; EP1228063B1; HK1091819A1; MY135058A; MY143377A; KR20020038775A; AR082232A2

Description

Předložený vynález se týká heterocyklických farmaceutických látek s malými molekulami a konkrétně se týká substituovaných pyridinů a pyridazinů, které mají aktivitu inhibice angiogeneze.

Dosavadní stav techniky

Vaskulogeneze představuje de novo vytváření nových cév z prekurzorů buněk endotelu nebo angioblastů. První vaskulámí struktury v embryu jsou vytvořeny vaskulogenezí. Angiogeneze představuje vývoj kapilár z existujících krevních cév a je hlavním mechanismem, kterým jsou vaskularizovány orgány, jako je mozek nebo ledviny. Zatímco vaskulogeneze je omezena na embryonální vývoj, angiogeneze může nastat i v dospělém věku, například během těhotenství, ženského cyklu nebo při hojení ran.

Jeden z hlavních regulátorů angiogeneze a vaskulogeneze jak v embryonálním vývoji, tak i u některých angiogenně podmíněných onemocnění, je vaskulámí endoteliální růstový faktor (VEGF; také nazývaný vaskulální permeabilitní faktor, VPF). VEGF představuje třídu mitogenových isoforem, vznikajících z alternativního mRNA sestřihu, které existují •··· ·· ·· • · · · · · ·· ··· ·· · · · · v homodimerních formách. VEGF KDR receptor je vysoce specifický pro vaskulární endoteliální buňky (pro přehled viz: Farrara a kol. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield a kol. FASEB J. 1999, 13, 9).

Exprese VEGF je indukována hypoxií (Shweiki a kol. Nátuře 1992, 359, 843), stejně tak jako řadou cytokinů a růstových faktorů, jako jsou interleukin-1, interleukin-6, epidermální růstový faktor a transformující růstové faktory -a a -β.

Do současné doby byla popsána vazba VEGF a členů třídy VEGF k jednomu nebo více z tří transmembránových receptorů tyrosinkináz (Mustonen a kol. J. Cell Biol., 1995, 129, 895), VEGF receptor-1 (také známý jako flt-1 (fms-podobná tyrosinkináza-1)); VEGFR-2 (také známý jako receptor obsahující kinázovou insertní doménu (KDR), myší analog KDR známý jako fetální jaterní kináza-1 (flk-1)); a VEGFR-3 (také známý jako flt-4). Bylo prokázáno, že KDR a flt-1 mají odlišné vlastnosti přenosu signálu (Waltenberger a kol. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park a kol. Oncogene 1995, 10, 135) . KDR podstupuje silnou ligandově závislou tyrosinovou fosforylaci v neporušených buňkách, zatímco flt-1 vykazuje slabší odezvu. Vazba ke KDR je tedy kritickým požadavkem pro indukci úplného spektra biologických odezev zprostředkovaných VEG.

In vivo VEGF hraje centrální roli při vaskulogenezi a indukuje angiogenezi a permeabilizaci krevních cév.

·· · · · ·* · ···

Deregulovaná exprese VEGF přispívá k vývoji řady onemocnění, které jsou charakterizovány abnormální angiogenezi a/nebo hyperpermeabilitou. Regulace signální převodní kaskády zprostředkované VEGF je proto užitečný způsob kontroly abnormální angiogeneze a/nebo hyperpermeability.

Angiogeneze je považovaná za absolutní předpoklad růstu nádorů větších než přibližně 1-2 mm. Kyslík a živiny mohou být dodávány do buněk v nádorech, které jsou menší než tato hodnota, difúzí. Avšak každý nádor je závislý na angiogenezi pro neustálý růst po dosažení jisté velikosti. Tumorigenní buňky v hypoxických oblastech nádorů odpovídají stimulací tvorby VEGF, což spouští aktivaci v klidu se nacházejících buněk endotelu a tím se stimuluje vytváření nových krevních cév. (Shweiki a kol. Proč. Naťl. Acad. Sci., 1995, 92, 768). Kromě toho tvorba VEGF v nádorových oblastech, kde nedochází k angiogenezi může postupovat pomocí převodní dráhy ras signálu (Grugel a kol. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak a kol. Cancer Res. 1995, 55, 4 575) . In sítu hybridizační studie demonstrovaly, že VEGF mRNA je silně regulována k vyšším hodnotám v široké třídě lidských nádorů, včetně karcinomů plic (Mattern a kol. Br. J. Cancer 1996, 73, 931), štítné žlázy (Viglietto a kol. Oncogene 1995, 11, 1569), prsu (Brown a kol. Human Pathol. 1995, 26, 86), gastrointestinálního traktu (Brown a kol. Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki a kol. Cancer Res. 1996, 56, 3004), ledvin a močového měchýře (Brown a kol. Am. J. Pathol. 1993, 1431, 1255), vaječníků (Olson a kol. Cancer Res. 1994, 54, 1255) a čípku děložního (Guidi a kol. J.

• · • · · ·

Naťl Cancer Inst. 1995, 87, 12137), stejně jako u angiosarkomu (Hashimoto a kol. Lab. Invest. 1995, 73, 859) a několika intrakraniálních nádorů (Plate a kol. Nátuře 1992, 359, 845; Phillips a kol. Int. J. Oncol. 1993, 2,

913; Berkman a kol. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153). Bylo prokázáno, že neutralizující monoklonální protilátky proti KDR jsou účinné pro blokování nádorové angiogeneze (Kim a kol. Nátuře 1993, 362, 841; Rockwell a kol. Mol. Cell.

Differ. 1995, 3, 315).

Nadměrná exprese VEGF, například za podmmínek extrémní hypoxie, může vést k intraokulární angiogenezi, vedoucí k hyperproliferaci krevních cév, což nakonec vede k oslepnutí. Taková kaskáda událostí byla pozorována u řady retinopatií, včetně diabetické retinopatie, ischemické retinálně-cévní okluze, retinopatie nedonošenců (Aiello a kol. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer a kol. Lab.

Invest. 1995, 72, 638) a věkem podmíněné makulární degenerace (AMD; viz, Lopez a kol. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855).

Při rheumatoidní arthritidě (RA) může být růst vaskulárního panu podnícen vytvářením angiogenních faktorů. Hladiny imunoreaktivního VEGF jsou vysoké v synoviální tekutině RA pacientů, zatímco hladiny VEGF byly nízké v synoviální tekutině pacientů s jinými formami arthritidy s degenerativním kloubním onemocněním (Koch a kol. J. Immunol. 1994, 152, 4149). Bylo prokázáno, že inhibitor angiogeneze AGM-170 zabraňuje neovaskularizaci kloubů v » · · · ►

·· · * · · · ·· · · · · krysím kolagenovém modelu artritidy (Peacock a kol. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135).

Zvýšená exprese VEGF byla také prokázána u psoriatické kůže stejně tak jako bulózních poruch spojených s tvorbou subepidermálních puchýřů, jako je bulózní pemfigoid, multiformní erytém a herpetiformní dermatitida (Brown a kol. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744).

Jelikož inhibice přenosu KDR signálu vede k inhibici VEGFzprostředkované angiogeneze a permeabilizace, KDR inhibitory jsou užitečné pro léčení chorob, charakterizovaných abnormální angiogenezi a/nebo hyperpermeabilitou, včetně onemocnění uvedených výše.

Příklady ftalazinů a dalších užitečných pyridazinů, které mají podobnou strukturu jako jsou sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu jsou posány v následujících patentech nebo patentových přihláškách: WO 9835958 (Novartis), US 5,849,741, US 3,753,988, US 3,478,028 a JP 03106875. Další reference z literatury na ftalaziny jsou El-Feky, S.A., Bayoumy, B.E. a Abd El-Sami, Z.K., Egypt. J. Chem. (1991), Volume Dáte 1990, 33(2), 189-197; Duhault, J. , Gonnard, P. a Fenard, S., Bull. Soc. Chim. Biol., (1967), 49 (2), 177190; a Holava, H.M. a Jr, Partyka, R.A., J. Med. Chem., (1969), 12, 555-556. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou odlišné od sloučenin uvedených ve výše uvedených referencích a pouze publikace Novartis popisuje takové sloučeniny jako inhibitory angiogeneze.

• · · ·

Jak bylo vysvětleno výše, sloučeniny, které inhibují angiogenezí, jsou použitelné pro léčení řady stavů v medicíně a jsou proto žádoucí. Takové materiály jsou předmětem předložené přihlášky.

Podstata vynálezu

V nej širším významu se předložený vynález se týká souhrnu tří souborů chemických sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo prekurzorů, přičemž tyto soubory se navzájem svým rozsahem překrývají. Obecný strukturní vzorec sloučenin v každém z těchto tří souborů sloučenin je stejný, ale je třeba uvést, že definice několika skupin zahrnutých v obecných strukturách je poněkud odlišná. Definované soubory chemických sloučenin se proto navzájem liší, ale překrývají se svými rozsahy.

První soubor sloučenin má obecný strukturní vzorec

R . D~E .

X—(CR'

V

(I) ve kterém R¹ a R² spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T² a jednu skupinu T³, přičemž uvedený můstek spolu • · · · ··· ····· ·· · ·· · · · · ··· · · • · · · ·· · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ···· s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následujícího obecného vzorce

kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG¹;

T³ představuje S, 0, CR⁴G¹, C(R⁴)₂ nebo NR³.

Ve výše uvedených podstrukturách je G¹ substituent nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího -N(R )₂; NR³COR⁶; halogen; alkyl; cykloalkyl; nižší alkenyl; nižší cykloalkenyl; skupinu alkyl substituovanou halogenem; skupinu alkyl substituovanou skupinou amino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; skupina alkylamino substituovaná halogenem; aminoalkyl substituovaný skupinou amino; skupinu alkylamino ···· ·« ·· ···· ·· ·· ··· ··· · · · · ··· ····· ·· · ·· ·· ·· ··· ·· ···· substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkylamino substituovanou skupinou kyano; skupinu alkylamino substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkylamino substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkylamino substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)2R⁶; halogenovanou skupinu nižší alkoxy; halogenovanou skupinu nižší alkylthio; halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl; OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CON(R⁶)2; -CH2OR³; -N02; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)₂; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný heteroaryl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklylalkyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklylalkyl; -OCO₂R³; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; -S (0) _p(popřípadě substituovaný heteroaryl); popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;

S (0)p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); -CHO; OCON(R⁶)2; -NR³CO2R⁶; a -NR³CON(R⁶)₂ .

Skupina R³ je H nebo nižší alkyl. R⁶ je nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího H; alkyl; cykloalkyl; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný aryl-nižší alkyl, nižší alkyl-N(R³)₂ a nižší alkyl-OH.

•9 · · ···· *· ·· ·«· ··· · · · · ··· ····· · · · ·· ··· · ··· · · ···· ·· · · · ·

- ·· ·· ·· ··· ·· ····

V obecném strukturním vzorci (I) R⁴ představuje H, halogen nebo nižší alkyl, p je 0, 1 nebo 2; a X je zvoleno ze souboru, zahrnujícího O, S a NR³.

Vazebná skupina Y je zvolena ze souboru, zahrnujícího nižší alkylen; -CH₂-O-; -CH₂-S-; -CH₂-NH-; -O-; -S-; -NH-; -O-CH₂; —S(O)—; -S(O)₂-; -SCH₂-; -S(O)CH₂-; -S(O)₂CH₂-; -CH₂S(O)-; -CH₂S(O)₂; - (CR⁴2) _n-S (O) _p- (5-členný heteroaryl)-(CR⁴2) _s-; a (CR⁴2) _n-C (G²) (R⁴) - (CR⁴2) _s- . V posledních dvou vazebných skupinách Y jsou n a s nezávisle na sobě 0 nebo celé číslo v rozmezí 1 - 2. Substituent G² je zvolen ze souboru, zahrnujícího -CN, -CO₂R³, -CON(R⁶)2a -CH2N(R⁶)2 .

Z představuje CR⁴ nebo N.

Vzhledem ke kruhu, obsahujícímu A, B, D, E a L, počet možných substituentů G³ na kruhu je označen indexem q, který je roven 0, 1 nebo 2.

Substituenty G³ jsou monovalentní nebo bivalentní skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího: nižší alkyl; -NR³COR⁶; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; -OR⁶; SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)2R⁶; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CH2OR³; CON(R⁶)2; —S (O) ₂N (R⁶) ₂; -NO₂; -CN; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný heteroaryl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; -S (O) _p(popřípadě substituovaný heteroaryl);

• ti • · ti ti · ti • ti * • ti « » · · w « • · • ti ti <

• ti ··· · · · ti ti· popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;

S (O) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); -OCON(R^S)2; -NR³CO2R⁶; -NR³CON (R⁶) 2; a bivalentní můstek struktury T²=T²T³ . V tomto bivalentním můstu každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG³'; a T³ představuje S, O, CR⁴G³', C(R⁴)2 nebo NR³ . G³' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G^3, které jsou monovalentní; a zakončení T²můstku je vázáno k L a T³ je vázán k D, čímž se vytváří 5členný kondenzovaný kruh.

V kruhu znázorněném na levé straně v obecném strukturním vzorci (I) A a D nezávisle představují N nebo CH; B a E nezávisle představují N nebo CH; a L představuje N nebo CH; s dodatečnou podmínkou, že a) celkový počet atomů dusíku v kruhu obsahujícím A, B, D, E a L je 0, 1, 2 nebo 3; b) pokud L představuje CH a kterýkoli G³ je monovalentní substituent, alespoň jeden z A a D je atom dusíku; a c) pokud L představuje CH a a G³ je bivalentní můstek struktury T²=T²-T³, potom A, B, D a E jsou také CH.

J je kruh zvolený ze souboru, zahrnujícího aryl; pyridyl; a cykloalkyl. Index q' představuje počet substituentů G⁴ na kruhu JajeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5.

Možné substituenty G⁴ na kruhu J jsou monovalentní nebo bivalentní skupiny zvolený ze souboru, zahrnujícího N(R⁶)₂; -NR³COR⁶; halogen; alkyl; cykloalkyl; nižší alkenyl; nižší cykloalkenyl; skupinu alkyl substituovanou halogenem; skupinu alkyl substituovanou skupinou amino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkyl « · ft » · · ftft * * · »* · • · » · · · • t ft · · ft· · · * * ·· ftft· · ft*· · · ftft·· ftft · ftftft •ft ft· ftft ··· ft· «ftftft substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; skupina alkylamino substituovaná halogenem; aminoalkyl substituovaný skupinou amino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkylamino substituovanou skupinou kyano; skupinu alkylamino substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkylamino substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkylamino substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)2R⁶; halogenovanou skupinu nižší alkoxy; halogenovanou skupinu nižší alkylthio; halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl; OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CON(R⁶)2; -CH2OR³; -N02; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný heteroaryl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl; -OCO₂R³; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy;

S (0) p(popřípadě substituovaný heteroaryl); popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy; -S (0) _p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); -CHO; -OCON(R⁶)2; -NR³CO2R⁶; -NR³CON (R⁶) 2; a kondenzované kruh vytvářející bivalentní • r ·>

• · · » · * ·«*· · * * • « • i · » · · « · > · · · • Λ »· ·» *·· »· ··« · můstky, vázaný k a spojující sousedící přičemž uvedené můsty mají strukturu:

polohy kruhu J,

ve kterém každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴ ; T³představuje S, 0, CR⁴G⁴', C(R⁴)₂ nebo NR³; G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G⁴, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T² a T³;

b)

T²^ ve kterém každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴'; G4 ' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G⁴, které jsou monovalentní; s dodatečnou podmínkou, že nejvýše dva atomy můstku T² mohou být N; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T²; a

c) • * · · • · · · τ⁵ τ?

Τ⁴ \ „ Τ^βτ⁴ X _τ=/^τ

{ τ^θ τ⁵ τ⁵· nebo

Τ⁵· ve kterém každý Τ⁴, Τ⁵ a Τ⁶ nezávisle představuje 0, S, CR⁴G⁴', C(R⁴)₂ nebo NR³; G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G⁴ , které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T⁴ nebo T⁵; s dodatečnou podmínkou, že:

i) pokud jeden z T⁴ je 0, S nebo NR³, druhý z T⁴ je CR⁴G⁴' nebo C (R⁴) 2;

ii) můstek obsahující atomy T⁵ a T⁶ může obsahovat nejvýše dva heteroatomy 0, S nebo N; a iii) v můstku obsahujícím atomy T⁵ a T⁶, pokud jeden ze skupin T⁵ a jeden ze skupin T⁶ jsou atomy kyslíku nebo dvě skupiny T⁶ jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku.

Pokud G⁴ je alkylová skupina nacházející se na kruhu J sousedící s vazbou -(CR⁴2)_p- a X je NR³, ve kterém R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X mohou být spojeny pro vytváření můstku struktury -(CH₂)_P’ - kde p' je 2, 3 nebo 4, s dodatečnou podmínkou, že součet p a ρ' je 2, 3 nebo 4, což vede k vytvoření dusík obsahujícího kruhu o 5, 6 nebo 7 členech.

Další dodatečné podmínky jsou, že: 1) v G¹, G², G³ a G⁴, pokud dvě skupiny R³ nebo R⁶ jsou každá alkyl a nacházejí se na témže atomu dusíku, pak mohou být spojeny vazbou, atomem 0, atomem S nebo skupinou NR³ pro vytvoření Nobsahujícího heterocyklů s 5 - 7 atomy kruhu; a 2) pokud arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je popřípadě substituovaný, potom kruh může nést až 5 substituentů, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanou skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanou skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atom halogenu, nižší alkyl, halogenovanou skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogenovanou skupinu nižší alkoxy, halogenovanou skupinu nižší alkylthio, nižší alkanoyloxy, -CO2R³, -CHO, -CH2OR³, OCO2R³, -CON(R⁶)2, -OCON(R⁶)2, -NR³CON(R⁶)₂ , nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a 3) pokud kterákoli alkylová skupina je vázaná k 0, S nebo N a nese hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku od 0, S nebo N, ke kterým je alkylová skupina vázána.

Druhý soubor sloučenin má obecný strukturní vzorec • · · · • ·

(G³)_q ve kterém

R¹ a R² :

i) nezávisle představují H nebo nižší alkyl;

ii) spolu vytvářejí můstek struktury

ve kterém vazby je dosaženo koncovými atomy uhlíku;

iii) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce

G¹)m ve kterém vazby je dosaženo koncovými atomy uhlíku;

iv) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce • · • · · ·

- 16 • · · · · · · · · · · • · · · · · · » ·· ·· ··· · · ···· =T' ve kterém jeden nebo dva členy kruhu T¹ jsou N a další jsou CH nebo CG¹ a vazby je dosaženo koncovými atomy; nebo

v) spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T² a jednu skupinu T³, uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následujícího obecného vzorce

nebo

N= ve kterém každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG¹;

T³ představuje S, O, CR⁴G^X, C(R⁴)₂ nebo NR³.

Ve výše uvedených můstkových podstrukturách je index m roven 0 nebo je to celé číslo 1 - 4; což označuje, ze výsledné kondenzované kruhy mohou popřípadě nést až čtyři substituenty G¹.

·· ·· ► · to · • · to to

G¹ je substituent nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího -N(R⁶)₂; -NR³COR⁶; halogen; alkyl; cykloalkyl; nižší alkenyl; nižší cykloalkenyl; skupinu alkyl substituovanou halogenem; skupinu alkyl substituovanou skupinou amino; skupinu alkyl substituovanou skupinou Nnižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkancylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; skupina alkylamino substituovaná halogenem; aminoalkyl substituovaný skupinou amino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,Ndi-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou

skupinou N-nižší alkanoylamino;	skupinu	alkylamino
substituovanou	skupinou	hydroxy;	skupinu	alkylamino
substituovanou	skupinou	kyano;	skupinu	alkylamino
substituovanou	skupinou	karboxy;	skupinu	alkylamino
substituovanou	skupinou	nižší alkoxykarbonyl; skupinu
alkylamino	substituovanou skupinou	fenyl-nižší
alkoxykarbonyl;	-OR⁶; -SR⁶;	-S (0) R⁶;	-S(O)₂R⁶; ]	halogenovanou

skupinu nižší alkoxy; halogenovanou skupinu nižší alkylthio; halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl; OCOR⁶; -COR⁶; -CO₂R⁶; -CON(R⁶)2; -CH2OR³; -N02; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný heteroaryl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný nasycený • · heterocyklylalkyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklylalkyl; -OCO₂R³; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; -S (0) _p(popřípadě substituovaný heteroaryl); popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;

S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); -CHO; OCON(R⁶)2; -NR³CO2R⁶; a -NR³CON(R⁶)₂ .

Skupina R³ je H nebo nižší alkyl. R⁶ je nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího H; alkyl; cykloalkyl; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný aryl-nižší alkyl; nižší alkyl-N(R³)₂ a nižší alkyl-OH.

V obecném strukturním vzorci (I) představuje R⁴ atom H, halogen nebo nižší alkyl; index p je 0, 1 nebo 2; a X je zvoleno ze souboru, zahrnujícího 0, S a NR³.

Vazebná skupina Y je zvolena ze souboru, zahrnujícího nižší alkylen; -CH₂-O-; -CH₂-S-; -CH₂-NH-; -0-; -S-; -NH-; -O-CH₂~ ; -S(0)-; -S(0)₂-; -SCH₂-; -S(O)CH₂-; -S(O)₂CH₂-; -CH₂S(O)-; -CH₂S(O)₂-; - (CR⁴2) _n-S (0) _p-(5-členný heteroaryl) - (CR⁴2) _s-; a (CR⁴2) _n-C (G²) (R⁴) - (CR⁴2) _s- . V posledních dvou vazebných skupinách Y jsou indexy n a s nezávisle na sobě 0 nebo celé číslo v rozmezí 1 - 2. G² je zvoleno ze souboru, zahrnujícího -CN, -CO₂R³, -CON(R⁶)2a -CH2N(R⁶)2 .

Z představuje N nebo CR⁴.

- 19 Vzhledem ke kruhu, obsahujícímu A, B, D, E a L je počet možných substituentů G³ na kruhu označen indexem q, který je roven 1 nebo 2.

Substituenty G³ jsou monovalentní nebo bivalentní skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího nižší alkyl; -NR³COR⁶; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; -OR⁶; SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)2R⁶; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CH2OR³; CON(R⁶)2; —S (0) ₂N (R⁶) ₂; -N0₂; -CN; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný heteroaryl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; -S (0) _p(popřípadě substituovaný heteroaryl); popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;

S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); -OCON(R⁶)2; -NR³CO2R⁶; -NR³C0N (R⁶) _2; a bivalentní můstek obecného vzorce ψ²=Τ²-Τ³ . V tomto bivalentním můstku každý z T² nezávisle představuje N, CH nebo CG³'; a T³ představuje S, 0, CR⁴G³',

C(R⁴)₂ nebo NR³. G³' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G³, které jsou monovalentní; a zakončení T² je vázáno k L a T³ je vázáno k D, čímž se vytváří 5-členný kondenzovaný kruh.

V kruhu znázorněném na levé straně v obecném strukturním vzorci (I) A a D nezávisle představují CH; B a E nezávisle představují CH; a L je CH; s dodatečnou podmínkou, že výsledný fenylový kruh nese jako G³ substituent uvedený bivalentní můstek obecného vzorce T²=T²-T³ .

G⁴ je monovalentní nebo bivalentní skupina, zvolená ze souboru, zahrnujícího -N(R⁶)₂; -NR³COR⁶; halogen; alkyl; cykloalkyl; nižší alkenyl; nižší cykloalkenyl; skupinu alkyl substituovanou halogenem; skupinu alkyl substituovanou skupinou amino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; skupina alkylamino substituovaná halogenem; aminoskupinu alkyl substituovanou skupinou amino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;

alkylamino alkylamino alkylamino substituovanou substituovanou substituovanou skupinu skupinu skupinu skupinu skupinou skupinou skupinou hydroxy;

kyano;

karboxy;

alkylamino substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkylamino substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)₂R⁶; halogenovanou skupinu nižší alkoxy; halogenovanou skupinu nižší alkylthio; halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl; OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CON(R⁶)2; -CH₂OR³; -NO2; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný heteroaryi; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl; -OCO2R³; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; S (0) p(popřípadě substituovaný heteroaryi); popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy; -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); -CHO; -OCON(R⁶)2; -NR³CO2R⁶; -NR³CON (R⁶) _2; a kondenzovaný kruh vytvářející bivalentní můstky vázané k a spojující sousedící polohy kruhu J, uvedené můstky mají obecný vzorec:

ve kterém každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴'^; T³představuje S, 0, CR⁴G⁴', C(R⁴)₂ nebo NR³; G⁴' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G⁴, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T² a T³;

b)

- 22 • · · · · ·

·· ·· * • · · · • · · · τ²^ ve kterém každý Τ² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴'^; uvedených skupin G⁴, podmínkou, že nejvýše vazba ke kruhu J je

G4' představuje libovolnou z výše které jsou monovalentní; s dodatečnou dva atomy můstku T² mohou být N; a dosažena koncovými atomy T²; a

c) \

T f

r6

T⁴

5/

T⁵· j nebo

T⁵· ve kterém každý Τ⁴, T⁵ a T⁶ nezávisle představuje O, S, CR⁴G⁴', C(R⁴)₂ nebo NR³; G4 ' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T⁴ nebo T⁵; s dodatečnou podmínkou, že:

i) pokud jeden z T⁴ je O, S nebo NR³, druhý z T⁴ je CR⁴G⁴' nebo C(R⁴)₂;

ii) můstek obsahující atomy T⁵ a T⁶ může obsahovat nejvýše dva heteroatomy 0, S nebo N; a iii) v můstku obsahujícím atomy T⁵ a T⁶, pokud jedna ze skupin T⁵ a jedna ze skupin T⁶ jsou atomy kyslíku nebo dvě skupiny T⁶ jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku.

Pokud G⁴ je alkylová skupina, nacházející se na kruhu J sousedícím s vazbou -(CR⁴2)P- a X je NR³, kde R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X mohou být spojeny pro vytváření můstku struktury -(CH2)_P' -, kde p' je 2, 3 nebo 4, s dodatečnou podmínkou, že součet p a p' je 2, 3 nebo 4, což vede k vytvoření dusík obsahujícího kruhu o 5, 6 nebo 7 členech.

Další dodatečné podmínky jsou, že: 1) v G¹, G², G³ a G⁴, pokud dvě skupiny R³ nebo R⁶ jsou každá alkyl a nacházejí se na témže atomu dusíku, pak mohou být spojeny vazbou, atomem 0, atomem S nebo skupinou NR³ pro vytvoření dusík obsahujícího heterocykluu 5-7 atomech kruhu; a 2) pokud arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je popřípadě substituovaný, pak kruh může nést až 5 substituentů, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanou skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanou skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atom halogenu, nižší alkyl, halogenovanou skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogenovanou skupinu nižší alkoxy, halogenovanou skupinu nižší alkylthio, nižší alkanoyloxy, -CO2R³, -CHO, -CH2OR³, OCO₂R³, -CON(R⁶)2, -OCON(R⁶)2, -NR³CON (R⁶) ₂, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a 3) pokud libovolná ·· ·« • ·· · ·· · • · to · • · ··· · to to • ··· • ·· · • · · · • · ·· ··· alkylová skupina je vázaná k 0, S nebo N a nese hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku od 0, S nebo N, ke kterým je alkylová skupina vázána.

Třetí soubor sloučenin má obecný strukturní vzorec

ve kterém

R¹ a R² :

i) nezávisle představují H nebo nižší alkyl;

ii) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce

ve kterém vazby je dosaženo koncovými atomy uhlíku;

iii) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce ·· · • · · · • · · • ·» · 'G¹ )m ve kterém vazby je dosaženo koncovými atomy uhlíku;

iv) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce

T¹=T¹ ve kterém jeden nebo dva členy kruhu T¹ jsou N a další jsou CH nebo CG¹ a vazby je dosaženo koncovými atomy; nebo

v) spolu vytvářejí můstek obsahující skupinu T³, uvedený můstek spolu s vázán, vytváří bicyklický systém vzorce dvě skupiny T² a jednu kruhem, ke kterému je následujícího obecného

ve kterém každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG¹;

T³ představuje S, 0, CR⁴G¹, C(R⁴)₂ nebo NR³.

• 9 · · * ·

Ve výše uvedených můstkových strukturách je index m roven 0 nebo celé číslo 1 - 4; to označuje, že výsledné kondenzované kruhy mohou popřípadě nést až čtyři substituenty G¹.

G¹ je substituent nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího -N(R⁶)₂; -NR³COR⁶; halogen; alkyl; cykloalkyl; nižší alkenyl; nižší cykloalkenyl; skupinu alkyl substituovanou halogenem; skupinu alkyl substituovanou skupinou amino; skupinu alkyl substituovanou skupinou Nnižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkylamino substituovanou halogenem; aminoalkyl substituovaný skupinou amino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,Ndi-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy; skupinu kyano; skupinu karboxy; skupinu substituovanou substituovanou substituovanou alkylamino skupinou skupinou skupinou alkylamino alkylamino alkylamino nižší alkoxykarbonyl; skupinu substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S (0) ₂R⁶; halogenovanou • · · · ·· < · »· «»·· ·♦ ·· « » «· · · · * ··>«· ♦· * skupinu nižší alkoxy; halogenovanou skupinu nižší alkylthio; halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl; OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CON(R⁶)2; -CH₂OR³; -NO₂; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný heteroaryl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklylalkyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklylalkyl; -OCO₂R³; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; -S (0) _p(popřípadě substituovaný heteroaryl); popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;

V obecném strukturním vzorci (I) je R⁴ atom H, halogen nebo nižší alkyl; index p je 0, 1 nebo 2; a X je zvolený ze souboru, zahrnujícího 0, S a NR³.

Vazebná skupina Y je zvolená ze souboru, zahrnujícího nižší alkylen; -CH₂-O-; -CH₂-S-; -CH₂-NH-; -0-; -S-; -NH-; -0-CH₂; -S(0)-; -S(0)₂-; -SCH₂-; -S(O)CH₂-; -S(O)₂CH₂-; -CH₂S(O)-; -CH₂S(O)₂-; - (CR⁴2)_n-S (0)_p-(5-členný heteroaryl)- (CR⁴2) _s~; a (CR⁴2) _n-C (G²) (R⁴) - (CR⁴2) _s- . V posledních dvou vazebných skupinách Y jsou indexy n a s nezávisle na sobě 0 nebo celé • toto· toto ·« to··· • · · * ·· to · · to· to·· ·· *· • ·· · ·· * • · · · • · · «· ··« · číslo v rozmezí 1-2. G² je zvolen ze souboru, zahrnujícího -CN, -CO2R³, -CON(R⁶)2 a -CH₂N(R⁶)₂ ·

Z představuje CR⁴.

Vzhledem ke kruhu, obsahujícímu A, B, D, E a L je počet možných substituentů G³ na kruhu označen indexem q, který je roven 1 nebo 2.

Substituenty G³ jsou monovalentní nebo bivalentní skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího -NR³COR⁶; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; -OR⁶; -SR⁵; S(O)R⁶; -S(O)2R⁶; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CH2OR³; -CON(R⁶)2; S(O)₂N(R⁶)₂; -N0₂; -CN; popřípadě substituovaný aryl;

popřípadě substituovaný heteroaryl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; S (0) p(popřípadě substituovaný heteroaryl); popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy; -S (0) _p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); -OCON(R⁶)2; -NR³CO2R⁶; NR³CON(R⁶)2; a bivalentní můstek obecného vzorce τ²=Τ²-Τ³. V tomto bivalentním můstku každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG³'; a T³ představuje S, 0, CR⁴G³', C(R⁴)2 nebo NR³. G³' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G³, které jsou monovalentní; a zakončení T² je vázáno k L a T³ je vázáno k D, čímž se vytváří 5-členný kondenzovaný kruh.

• · · · • ·

V kruhu znázorněném na levé straně v obecném strukturním vzorci (I) A a D -nezávisle představují N nebo CH; B a E nezávisle představují N nebo CH; a L představuje N nebo CH; s dodatečnou podmínkou, že a) celkový počet atomů dusíku v kruhu obsahujícím A, B, D, E a L je 0, 1, 2 nebo 3; a b) pokud L představuje CH a libovolný G³ je monovalentní substituent, alespoň jeden z A a D je atom dusíku; a c) pokud L představuje CH a G³ je bivalentní můstek obecného vzorce t²=T²-T³, potom A, B, D a E jsou také CH.

G⁴ je monovalentní nebo bivalentní skupina, zvolená ze souboru, zahrnujícího -N(R⁶)₂; -NR³COR⁶; halogen; alkyl; cykloalkyl; nižší alkenyl; nižší cykloalkenyl; skupinu alkyl substituovanou halogenem; skupinu alkyl substituovanou skupinou amino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; skupina alkylamino substituovaná halogenem; aminoalkyl substituovaný skupinou amino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N• ·

I · · » · · · · • · • · · · • ·

- 30 • · · · · · di-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou alkylamino alkylamino alkylamino alkylamino skupinou N-nižší- alkanoylamino; skupinu substituovanou skupinou hydroxy; skupinu skupinou kyano; skupinu skupinou karboxy; skupinu skupinou substituovanou substituovanou substituovanou alkylamino kyano; karboxy;

nižší alkoxykarbonyl; skupinu substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)2R⁶; halogenovanou skupinu nižší alkoxy; halogenovanou skupinu nižší alkylthio; halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl; OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CON(R⁶)2; -CH2OR³; -NO2; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný heteroaryl; popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl; -OCO₂R³; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; substituovaný heteroaryl); popřípadě heteroarylalkyloxy; -S (O)_p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); -CHO; -OCON(R⁶)2; -NR³CO2R⁶; -NR³CON (R⁶) _2; a kondenzovaný kruh vytvářející bivalentní můstky, vázaný k a spojující sousedící polohy kruhu J, uvedený můstky mají obecný vzorec:

S (O) p(popřípadě substituovaný

a)

• · · · ···· ·· ·· ··· · • · · · · · • · · · · ··· _Λ ·· ··· · ·· • · · · · · · toto · · ·· ··· • to ve kterém každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴ ; T³představuje S, O, -CR⁴G⁴', C(R⁴)₂ nebo NR³; G4 ' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T² a T³;

b) ve kterém každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴';

uvedených skupin G4, podmínkou, že nejvýše vazba ke kruhu J je

c)

T⁵· nebo

T⁵· ve kterém každý T⁴, T⁵ a T⁶ nezávisle představuje 0, S, CR⁴G⁴', C(R⁴)₂ nebo NR³; G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T⁴ nebo T⁵; s dodatečnou podmínkou, že:

T⁴

5/

T'T

JT \

T f

e • · · · · · • · · • · · · · ·

i) pokud jeden z T⁴ je 0, S nebo NR³, druhý z T⁴ je CR⁴G⁴nebo C(R⁴)₂;

ii) můstek obsahující atomy T⁵ a T⁶ může obsahovat nejvýše dva heteroatomy 0, S nebo N; a iii) v můstku obsahující atomy T⁵ a T⁶, pokud jedna ze skupin T⁵ a jedna ze skupin T⁶ jsou atomy kyslíku nebo dvě skupiny T⁶ jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku;

Pokud G⁴ je alkylová skupina nacházející se na kruhu J sousedící s vazbou -(CR⁴2)_p- a X je NR³, kde R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X mohou být spojeny pro vytváření můstku struktury -(CH₂)_P· - kde p' je 2, 3 nebo 4, s dodatečnou podmínkou, že součet p a p’ je 2, 3 nebo 4, což vede k vytvoření dusík obsahujícího kruhu s 5, 6 nebo 7 členy.

Další dodatečné podmínky jsou, že: 1) v G¹, G², G³ a G⁴, pokud dvě skupiny R³ nebo R⁶ jsou každá alkyl a nacházejí se na témže atomu dusíku, potom mohou být spojeny vazbou, atomem 0, atomem S nebo skupinou NR³ pro vytvoření Nobsahujícího heterocyklu o 5 - 7 atomech kruhu; a 2) pokud arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je popřípadě substituovaný, potom kruh může nést až 5 substituentů, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanou skupinou nižší alkyl, skupinu amino di- 33 • ·· · substituovanou skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atom halogenu, nižší alkyl, halogenovanou skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogenovanou skupinu nižší alkoxy, halogenovanou skupinu nižší alkylthio, nižší alkanoyloxy, -CO₂R³, -CHO, -CH2OR³, OCO2R³, -CON(R⁶)2, -OCON(R⁶)2, -NR³CON (R⁶) ₂, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a 3) pokud libovolná alkylová skupina je vázaná k 0, S nebo N a nese hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku od 0, S nebo N, ke kterým je alkylová skupina vázána.

Farmaceuticky přijatelné sole těchto sloučenin stejně tak jako obvykle používané prekurzory těchto sloučenin, jako jsou 0-acylové deriváty sloučenin podle předloženého vynálezu, které obsahují hydroxylovou skupinu, spadají také do rozsahu předloženého vynálezu.

Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic, obsahující jednu nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu nebo jejich solí nebo prekurzorů, ve farmaceuticky přijatelném nosiči.

Předložený vynález se také týká způsobu použití těchto materiálů pro léčení savců, u kterých došlo ke stavu, charakterizovanému abnormální angiogenezí nebo hyperpermeabilitou, zahrnujícího podávání savci takového množství sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo její sole nebo prekurzou, které je účinné pro léčení uvedeného stavu.

• · · · · ·

Detailní popis:

Definice:

Prefix nižší označuje zbytek, obsahující nejvýše 7 atomů, obzvláště výhodně nejvýše 5 atomů uhlíku, přičemž uvedené zbytky jsou buď přímý nebo rozvětvené s jednoduchým nebo vícenásobným rozvětvením.

Alkyl znamená uhlovodíkový zbytek, obsahující až do 12 atomů uhlíku, který může být přímý nebo rozvětvený s jednoduchým nebo vícenásobným rozvětvením. Alkyl je obzvláště nižší alkyl.

Pokud je použito množné číslo pro sloučeniny, sole a podobně, znamená to jednotlivou sloučeninu, její sůl a podobně.

Libovolné asymetrické atomy uhlíku mohou být přítomny v (R)-, (S)- nebo (R,S) konfiguraci, výhodně v (R)- nebo (S)konfiguraci. Substituenty s dvojnou vazbou nebo a kruhem mohou být přítomny v cis- (= Z-) nebo trans (= E-) formě. Sloučeniny takto mohu být přítomny ve formě směsí izomerů nebo jako čisté izomery, výhodně jako enantiomericky čisté diastereomery, které mají čistě cis- nebo trans- dvojné vazby.

Nižší alkylen Y může být rozvětvený nebo přímý, ale je výhodně přímý, obzvláště methylen (-CH₂) , ethylen (-CH₂- 35 CH₂) , trimethylen (-CH₂-CH₂-CH₂) nebo tetramethylen (CH₂CH₂CH₂CH₂) . Pokud Y je nižší alkylen, je to nejvýhodněji methylen.

Aryl znamená aromatický zbytek, obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, jako je fenyl, naftyl, fluorenyl nebo fenanthrenyl.

Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod, ale je obzvláště fluor, chlor nebo brom.

Pyridyl znamená 1-, 2- nebo 3-pyridyl, ale obzvláště 2nebo 3-pyridyl.

Cykloalkyl je nasycený karbocyklus, který obsahuje mezi 3 až 12 atomy uhlíku, ale výhodně 3 až 8 atomů uhlíku.

Cykloalkenyl znamená nereaktivní a nearomatický nenasycený karbocyklus, který obsahuje mezi 3 a 12 atomy uhlíku, ale výhodně 3 až 8 atomy uhlíku a až tři dvojné vazby. Odborníkům v oboru je dobře známo, že cykloalkenylové skupiny, které se liší od aromatických tím, že postrádají pouze jednu dvojnou vazbu jako je cyklohexadien, nejsou dostatečně nereaktivní, aby představovaly léčiva a proto jejich použití jako substituentů je nespadá do rozsahu předloženého vynálezu.

Cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny mohou obsahovat místa rozvětvení, která jsou substituovaná alkylovými nebo alkenylovými skupinami. Příklady takových rozvětvených cyklických skupin jsou 3,4-dimethylcyklopentyl, 4allylcyklohexyl nebo 3-ethylcyklopent-3-enyl.

Sole jsou obzvláště farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce I jako jsou například adiční sole kyselin, výhodně s organickými nebo anorganickými kyselinami, odvozené od sloučenin obecného vzorce I s bázickým atomem jsou například chlorovodíková, dusíku. Vhodné anorganicé kyseliny halogenové kyseliny jako je kyselina kyselina sírová nebo kyselina fosforečná. Vhodné organické kyseliny jsou například karboxylové kyseliny, kyseliny fosfonové, kyseliny sulfonové nebo kyseliny sulfamidové, například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina oktanová, kyselina dekanová, kyselina dodekanová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina -hydroxybutyrová, kyselina glukonová, kyselina glukosemonokarboxylová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina suberová, kyselina azelaová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina galaktarová, aminokyseliny glutamová, kyselina aspartová, Nmethylglycin, kyselina acetylaminooctová, N-acetylasparagin nebo N-acetylcystein, kyselina pyruvová, kyselina acetooctová, fosfoserin, kyselina 2- nebo 3glycerofosforečná.

kyselina malonová, kyselina glukarová, jako je kyselina

V definici Y označuje dvojný zbytek -(5-členný heteroaryl)- 5-členný aromatický heterocyklus, obsahující 1-3 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího 0, S a N, přičemž počet atomů N je 0-3 a počet atomů 0 a S je každý

« ·

- 37 0-1 a jsou připojeny k síře a -(CR⁴2)_S ^_ pomocí atomu C nebo N. Příklady takových dvojných zbytků zahrnují

V definicích G¹, G², G³ a G⁴ se uvádí, že pokud dvě skupiny R³ nebo R⁶ se nacházejí na jediném N, mhou být zkombinovány na heterocyklus o 5-7 atomech. Příklady takových heterocyklů, zahrnujících N, ke kterému jsou vázány, jsou:

CH₃ r^xs —N N-R

Heterocyklyl nebo heterocyklus znamená pěti až sedmičlenný heterocyklický systém s 1-3 heteroatomy, zvolenými ze souboru, zahrnujícího dusík, kyslík a síru, které mohou být nenasycené nebo úplně nebo částečně nasycené a jsou nesubstituovaná nebo substituovaný obzvláště skupinami • ·

I · · · · · • · 4 • · ' • ti « » · · • · * · nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, 1-propyl, terč.-butyl.

# · ti ti · ti

2-propyl nebo

Pokud je uvedeno, že arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je popřípadě substituovaný, potom kruh může nést až 5 substituentů, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny amino, amino mono- nebo di-substituovanou skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atom halogenu, nižší alkyl, halogenovanou skupinu nižší alkyl jako je trifluormethyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogenovanou skupinu nižší alkoxy jako je jsou trifluormethoxy, halogenovanou skupinu nižší alkylthio jako je jsou trifluormethylthio, nižší alkanoyloxy, -CO₂R³, -CHO, -CH2OR³, -OCO2R³, -CON(R⁶)₂, -0C0 N(R⁶)2, -NR³CON (R⁶) 2, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano.

V kruhu vázanému k Y mohou členy A, B, D, E a L kruhu být N nebo CH, přičemž je jasné, že případné substituenty G³ jsou nutné vázané k atomu uhlíku a nikoli k atomu dusíku a že pokud daný atom uhlíku nese jako substituent skupinu G³, pak G³ skupina se nachází na místě atomu vodíku, který by atom uhlíku nesl v nepřítomnosti skupiny G³.

Příklady kruhu J spolu se dvěma sousedícími skupinami G⁴, které spolu vytvářejí druhý kondenzovaný kruh, jsou:

• 9 ·9 • · · *

9 ·

Heteroaryi znamená monocyklický nebo fúzovaný bicyklický aromatický systém s celkově mezi 5 a 10 atomy, ze kterých 1-4 jsou heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru a zbývající atomy jsou atomy uhlíku. Heteroaryi je výhodně monocyklický systém s celkově 5 nebo 6 atomy, ze kterých 1-3 jsou heteroatomy.

Alkenyl znamená nenasycený zbytek, který má maximálně až do 12 atomů uhlíku a může být přímý nebo rozvětvený s jednoduchým nebo vícenásobným rozvětvením a obsahuje až 3 dvojné vazby. Alkenyl je obzvláště nižší alkenyl s až 2 dvojnými vazbami.

• ·

- 40 Alkanoyl znamená alkylkarbonyl a obzvláště nižší alkylkarbonyl.

Halogenovaný nižší alkyl, halogenovaná skupina nižší alkoxy a halogenovaná skupina nižší alkylthio jsou substituenty, ve kterých jsou alkylové části substituované buď částečně nebo úplně atomy halogenu, výhodně atomy chloru a/nebo fluoru a nejvýhodněji atomy fluoru. Příklady takových substituentů jsou trífluormethyi, trifluormethoxy, trifluormethylthio, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, dichlormethyl, fluormethyl a difluormethyl.

Pokud je substituent pojmenován jako řetězec fragmentů jako je alkylamino substituovaný skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, je jasné, že místo připojení je u hlavní skupiny tohoto řetězce (v tomto případě amino) a že další z fragmentů tohoto řetězce jsou spojeny dohromady tak, jak jsou uvedeny. Tak například alkylamino substituovaný skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl je:

Pokud substituent je pojmenován jako řetězec fragmentů s vazbou na počátku (typicky popsanou pomlčkou) jako je - 41

S (O) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl), pak se rozumí, že místo ' připojení je k prvnímu atomu tohoto řetězce (v tomto případě S nebo síra) a že další z fragmentů řetězce jsou spojeny dohromady tak, jak jsou uvedeny. Tak například -S (0) _p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl) je:

případný substituent

místo připojení k atomu síry heteroaryl

S(0)_p alkyl

Rozumí se, že nej levější část molekuly v každém případě vazebného členu Y je připojena ke kruhu obsahujícímu A, B, D, E a L a část spojovacího členu, stojící nejvíce vpravo je připojena k pyridazinovému fragmentu struktury. Tak například vazebný člen -CH₂-O- nebo vazebný člen -O-CH₂ jsou reprezentovány v následujících sloučeninách podle předloženího vynálezu:

-ch₂-o- -o-ch₂V obecném nejvýhodněj ší strukturním vzorci skupiny následující.

(I) jsou výhodné

R¹ a R² výhodně:

i) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce

G¹)m ve kterém vazby je dosaženo koncovými atomy uhlíku; nebo ii) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce ve kterém jeden z členů kruhů T¹ je N a druhý z nich je CH a vazby je dosaženo koncovými atomy; nebo • · · · • · • · • · k · · ·

iii) spolu vytvářejí můstek obsahující dve skupiny T a jednu skupinu T³, uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následujícího obecného vzorce

ve kterém každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG¹;

T³ představuje S, 0, CH₂ nebo NR³; a s dodatečnou podmínkou, že pokud T³ je 0 nebo S, alespoň jeden T² je CH nebo CG¹ .

Nejvýhodněji se každá skupina G¹ nachází na nekoncovém atomu můstku. Nejvýhodněji je v můstku v iii) zakončení T²rovno N nebo CH, neterminální T² je CH nebo CG¹ a T³ je S nebo O.

Index m je výhodně 0 nebo celé číslo 1 - 2 a substituenty G¹ jsou výhodně zvoleny ze souboru, zahrnujícího -N(R⁶)₂; NR³COR⁶; halogen; nižší alkyl; skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy; aminoalkyl substituovaný skupinou amino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N-

	- 44	• · · · · · « · · • · · • · · • · · · _ »· · ·	• · ··♦· ·* ·· • · * · ♦ · • ···· · * ··· · · · * · • · · · · · * · ··· ·· ···
di-nižší	alkylamino; skupinu	alkylamino	substituovanou
skupinou	hydroxy; skupinu	alkylamino	substituovanou
skupinou	karboxy; skupinu	alkylamino	substituovanou
skupinou	nižší alkoxykarbonyl	; -OR⁶; -SR^ř	-S (0) R⁶; -
S(O)₂R⁶;	halogenovanou skupinu	nižší alkoxy;	halogenovanou

skupinu nižší alkylthio; halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CON(R⁶)2; -N0₂; -CN;

popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy; a -S (0) _p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl). Nejvýhodněji je m rovno 0 a G¹ je substituent nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího N(R⁶)2; -NR³COR⁶; halogen; -OR⁶ ve kterém R6 představuje nižší alkyl; -N02; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; a popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy.

Pokud R⁶ je alkylová skupina, je jí výhodně nižší alkyl. Skupina R⁴ je výhodně H; p je výhodně 0 nebo 1; a X je výhodně NR³.

Ve vazebném členu Y jsou indexy n a s výhodně 0 nebo 1, nejvýhodněji 0. Výhodně je Y zvoleno ze souboru, zahrnujícího nižší alkylen, -CH₂-O-; -CH₂-S-; -CH₂-NH-; -S-; -NH-; - (CR⁴2) _n-S (0)_p- (5-členný heteroaryl) - (CR⁴2) _s-; -(CR⁴2)_nC(G²) (R⁴) - (CR⁴2) _s~; a -O-CH₂- . Nejvýhodněji, Y je zvoleno ze souboru, zahrnujícího -CH₂-O-; -CH₂-NH-; -S-; -NH-;

(CR⁴2) n~S (0)_p-(5-členný heteroaryl) - (CR⁴2) _s-; a -O-CH₂- .

V kruhu na levé straně struktury (I) jsou A, D, B a E výhodně CH a L je N nebo CH, s dodatečnou podmínkou, že • * pokud L je N, pak každý ze substituentů G³ je výhodně monovalentní a pokud L je CH, pak kterýkoli ze substituentů G³ jsou výhodně divalentní.

Substituenty G³ jsou výhodně zvoleny ze souboru, zahrnujícího monovalentní skupiny nižší alkyl; -NR³COR⁶; OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)2R⁶; -CO2R⁶; -CON(R⁶)2; -S (O) 2N (R⁶) 2; -CN; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný heteroaryl; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; -S (0) _p(popřípadě substituovaný heteroaryl); popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy; -S (0)_p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); a bivalentní můstek obecného vzorce ψ²=Τ²-ψ³, _ve kterém T2 představuje N nebo CH. T³ je výhodně S, 0, CR⁴2 nebo NR³.

Nejvýhodněji je G³ zvoleno ze souboru, zahrnujícího monovalentní skupiny nižší alkyl; -NR³COR⁶; -CO2R⁶; CON(R⁶)2; —S (0) ₂N (R⁶) ₂; a bivalentní můstek obecného vzorce

T²=T²-T³, ve kterém T² představuje N nebo CH. Nej výhodně ji T³ je S, 0, CH₂ nebo NR³.

Nejvýhodněji je index q, který představuje počet substituentů G³, roven 1.

Kruh J je výhodně fenylový kruh a index q' představující počet substituentů G⁴ na fenylovém kruhu je výhodně 0, 1, 2 nebo 3. Index q' je nejvýhodněji 1 nebo 2.

• · · ·

I · « ► · « • 9 999

Skupiny G⁴ jsou výhodně zvoleny ze souboru, zahrnujícího N(R⁶)₂; -NR³COR⁶;~ halogen; alkyl; skupinu alkyl substituovanou halogenem; skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy; skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl; aminoalkyl substituovaný skupinou amino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,Ndi-nižší alkylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino; skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy;

karboxy;

substituovanou substituovanou alkylamino skupinu alkylamino skupinou karboxy; skupinu alkylamino skupinou nižší alkoxykarbonyl; skupinu substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)₂R⁶; halogenovanou skupinu nižší alkoxy; halogenovanou skupinu nižší alkylthio; halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl; OCOR⁶; -COR⁶; -CO₂R⁶; -CON(R⁶)2; -CH2OR³; -N02; -CN; popřípadě substituovaný heteroarylalkyl; popřípadě substituovaný heteroaryloxy; -S (0)_p(popřípadě substituovaný heteroaryl); popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;

S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl); stejně tak jako kondenzovaný kruh vytvářející můstky vázané k a spojující sousedící polohy fenylového kruhu, přičemž uvedené můstky mají obecný vzorec:

a)

9 9 • 9 9 9

- 47 9 *

ve kterém každý T² nezávisle představuje N nebo CH; T³představuje S nebo O; a vazby k fenylovému kruhu je dosaženo koncovými atomy T² a T³;

b)

T²^ ve kterém každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴'; s dodatečnou podmínkou, že nejvýše dva atomy můstku T² mohou být N; a vazby fenylového kruhu je dosaženo koncovými atomy T²; a

c)

Τ⁵^γ6 or \⁶ ve kterém každý T⁵ a T⁶ nezávisle představuje 0, S nebo CH_2;a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T⁵; s dodatečnou podmínkou, že:

ftk ···* « fc

i) můstek obsahující atomy T⁵ a T⁶ může obsahovat nejvýše dva heteroatomy 0, S nebo N; a ii) v můstku obsahujícím atomy T⁵ a T⁶, pokud jedna ze skupin T⁵ a ze skupin T⁶ jsou atomy kyslíku nebo dvě ze skupiny T⁶ jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku.

Alkylové skupiny, které vytvářejí celou skupinu G⁴ nebo její část, jsou výhodně nižší alkyl.

Pokud G⁴ je alkylová skupina, nacházející se na kruhu J sousedícím s vazbou ~(CR⁴2)_p- a X je NR³, kde R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X mohou být spojeny pro vytvoření můstkové struktury -(CH₂)_P> - kde p' je výhodně 2 nebo 3, s dodatečnou podmínkou, že součet p a p' je 2 nebo 3, což vede k vytvoření dusík obsahujícího kruhu s 5 nebo 6 členy. Nejvýhodněji je součet p a p' roven 2, což vede k vytvoření 5-členného kruhu.

Nej výhodněji v případě G¹, G², G³ a G⁴, pokud dvě skupiny R⁶jsou každá alkyl a nacházejí se na témže atomu dusíku, pak mohou být spojeny vazbou, atomem 0, atomem S nebo skupinou NR³ pro vytvoření N-obsahujícího heterocyklů 5-6 atomů v kruhu.

Výhodně pokud arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je popřípadě substituovaný, pak tento kruh může nést až 2 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny amino, skupinu amino mono- 49 ·»** t

• ·» ·· ·♦ « · * substituovanou skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanou skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atom halogenu, nižší alkyl, halogenovanou skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogenovanou skupinu nižší alkoxy, halogenovanou skupinu nižší alkylthio, -CH₂OR³, nitro a kyano.

Způsob podle předloženého vynálezu je zamýšlen pro použití při léčbě stavů zprostředkovaných VEGF u člověka i u ostatních savců.

Sloučeniny mohou být podávány orálně, dermálně, parenterálně, injekcí, inhalací nebo sprejem nebo sublingválně, rektálně nebo vaginálně v jednotkových dávkových přípravcích. Výraz 'podávány injekcí' zahrnuje intravenózní, intraartikulární, intramuskulární, subkutánní a parenterální injekce, stejně tak jako použití infúzních technik. Dermální podávání může zahrnovat topickou aplikaci nebo transdermální podávání. Jedna nebo více sloučenin mohou být přítomny spolu s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči a, je-li to požadováno, dalšími účinnými složkami.

Kompozice určené pro orální použití mohou být připraveny libovolným vhodným způsobem, který je znám v oboru pro přípravu farmaceutických kompozic. Takové kompozice mohou obsahovat jedno nebo více činidel, zvolených ze souboru, zahrnujícího ředidla, sladidla, ochucovadla, barviva a konzervační činidla pro přípravu poživatelných přípravků.

• * • · • · · ' • · · *·· • · · · * ♦ »

Tablety obsahují účinnou složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky při j-atelnými excipienty, které jsou vhodné pro přípravu těchto tablet. Tyto excipienty mohou být například inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a desintegrační činidla, například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; a vazebná činidla, například stearan horečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepotahované nebo mohou být potahované známými způsoby pro oddálení desintegrace a adsorpce v gastrointestinálním traktu a tímto způsobem dosažení trvalého působení po prodlouženou časovou periodu. Například může být jako materiál pro prodloužené působení použit glyceryl monostearát nebo glyceryl distearát. Tyto kompozice také mohou být připraveny v pevné a rychle se uvolňující formě.

Přípravky pro orální použití mohou také být připraveny ve formě tvrdých želatinových kapslí, ve kterých účinná složka je smíchána s inertním pevným ředidlem, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem nebo ve formě měkkých želatinových kapslí, ve kterých účinná složka je smíchána s vodou nebo olejovým médiem, například podzemnicovým olejem, kapalným parafínem nebo olivovým olejem.

Mohou také být použity vodné suspenze, obsahující účinné materiály ve směsi s excipienty vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Takové excipienty jsou suspenzní činidla, například sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza,

I 4 · * ·· ··

- 51 ς< ··· » 4 • 4 ··<

• · · • · ·

4« ··· ·· «· • · » « ··>· například produkty kyselinami, kondenzační hydroxypropyl-methylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová guma a arabská guma; disperzní nebo smáčecí činidla mohou být přirozeně se vyskytující fosfatidy, například lecitin nebo kondenzační produkty alkylenoxidů s mastnými polyoxyethylenstearát nebo ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxyketanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu jako je polyoxyethylen sorbitol monooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitol anhydridy, například polyethylen sorbitan monooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jedno nebo více konzervačních činidel, například ethyl nebo n-propyl, p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barvidel, jedno nebo více chuťových činidel a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza nebo sacharin.

Dispergovatelné prášky a granule, vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody, přinášejí účinnou složku ve směsi s disperzními nebo smáčecími činidly, suspenzními činidly a jedním nebo více konzervačními činidly. Příklady vhodných disperzních nebo smáčecích činidel a suspenzních činidel jsou například ta, která již byla uvedena výše. Další excipienty, například sladidla, chuťová činidla a barvidla mohou být také přítomna.

Sloučeniny mohou také být podávány ve formě bezvodých kapalných přípravků, například olejových suspenzí, které mohou být připraveny suspendováním účinných složek v • · ft · • · · rostlinných olejích, například v podzemnicovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo v minerálním oleji jako jsou kapalné parafíny. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovací činidlo, například včelí vosk, tvrdý parafín nebo ketylalkohol. Sladidla jako jsou ta, který byla uvedena výše a chuťová činidla mohou být přidána pro získání poživatelných orálních přípravků. Tyto kompozice mohou být konzervovány přidáním antioxidačního činidla, jako je kyselina askorbová.

Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou také být ve formě emulze olej ve vodě. Olejová fáze může být rostlinný olej, například olivový olej nebo podzemnicový olej nebo minerální olej, například kapalný parafín nebo jejich směsi. Vhodná emulsifikační činidla mohou být přírodní gumy, například arabská guma nebo tragakantová guma, přírodní fosfatidy, například sojové boby, lecitin a estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a hexitolanhydridů, například sorbitan monooleát a kondenzační produkty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, například polyoxyethylen sorbitan monooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a chuťová činidla.

Sirupy a elixíry mohou být připraveny pomocí sladidel, například glycerolu, propylenglykolu, sorbitolu nebo sacharózy. Takové přípravky mohou také obsahovat demulcent a konzervační a chuťová činidla a barvidla.

• to • · · · · to • · · to ··

Sloučeniny mohou také být podávány ve formě čípků pro rektální a vaginální podávání účinné látky. Tyto kompozice mohou být připraveny smícháním účinné látky a vhodného nedráždivého excipientů, který je pevný za obvyklé teploty, ale kapalný za rektální nebo vaginální teploty a proto se rozpustí v rektu nebo vagíně pro uvolnění účinné látky. Takové materiály zahrnují kakaové máslo a polyethylenglykoly.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být podávány transdermálně použitím způsobů známých odborníkům v oboru (viz například: Chien; Transdermal Controlled Systémic Medications; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp a kol. WO 94/04157 3Mar94). Například roztok nebo suspenze sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném těkavém rozpouštědle, popřípadě obsahujícím činidla zvyšující penetraci mohou být zkombinovány s dodatečnými aditivy, které jsou známy odborníkům v oboru, jako jsou matricové materiály a bakteriocidy. Po sterilizaci může být výsledná směs upravena známými způsoby do dávkových forem. Kromě toho mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny pomocí emulzifikačních činidel a vody do formy vodných přípravků.

Vhodná rozpouštědla pro zpracování transdermálních podávačích systémů jsou známa odborníkům v oboru a zahrnují nižší alkoholy jako je ethanol nebo Ísopropylalkohol, nižší ketony jako je aceton, nižší estery karboxylových kyselin jako je ethylacetát, polární ethery jako je tetrahydrofuran, nižší uhlovodíky jako je hexan, cyklohexan

- 54 nebo benzen nebo halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, trichiortrifluorethan nebo trichlorfluorethan. Vhodná rozpouštědla mohou také zahrnovat směsi jednoho nebo více materiálů, zvolených ze souboru, zahrnujícího nižší alkoholy, nižší ketony, nižší estery karboxylových kyselin, polární ethery, nižší uhlovodíky a halogenované uhlovodíky.

Vhodné látky pro zvyšování penetrace pro transdermální podávači systémy jsou známy odborníkům v oboru a zahrnují například monohydroxy nebo polyhydroxyalkoholy jako je ethanol, propylenglykol nebo benzylalkohol, nasycené nebo nenasycené Cg-Cig mastné alkoholy jako je laurylalkohol nebo ketylalkohol, nasycené nebo nenasycené Cg-Cig mastné kyseliny jako je kyselina stearová, nasycené nebo nenasycené mastné estery obsahující až do 24 atomů uhlíku, jako jsou methylové, ethylové, propylové, isopropylové, nbutylové, sek.-butylové isobutylové, terč.-butylové nebo monoglycerinové estery kyseliny octové, kyseliny kapronové, kyseliny laurové, kyseliny myristové, kyseliny stearové nebo kyseliny palmitové nebo diestery nasycených nebo nenasycených dikarboxylových kyselin, obsahujících celkově až do 24 atomů uhlíku, jako je diisopropyladipát, diisobutyladipát, diisopropylsebakát, diisopropylmaleát nebo diisopropylfumarát. Dodatečné penetraci zlepšující materiály zahrnují fosfatidylové deriváty, jako je lecitin nebo cefalin, terpeny, amidy, ketony, močoviny a jejich deriváty a ethery jako je dimethylisosorbid a diethylenglykol monoethyl ether. Vhodné penetraci zlepšující přípravky mohou také zahrnovat směsi jednoho

- 55 nebo více materiálů zvolených ze souboru, zahrnujícího monohydroxy nebo ' polyhydroxy alkoholy, nasycené nebo nenasycené C₈-Ci₈ mastné alkoholy, nasycené nebo nenasycené C₈-Cig mastné kyseliny, nasycené nebo nenasycené mastné estery obsahující až do 24 atomů uhlíku, diestery nasycených nebo nenasycených dikarboxylových kyselin obsahující až do 24 atomů uhlíku, fosfatidylové deriváty, terpeny, amidy, ketony, močoviny a jejich deriváty a ethery.

polymery, kopolymery a syntetické kaučuky.

Vhodné vazebné materiály pro transdermální podávači systémy jsou známy odborníkům v oboru a zahrnují polyakryláty, silikony, polyurethany, blokové styrenu a butadienu a přirozené

Celulózové ethery, derivatizované polyethyleny a silikáty mohou být také použity jako složky matric. Mohou být také přidána další aditiva, jako jsou viskózní pryskyřice nebo oleje pro zvýšení viskozity matrice.

Pro všechny zde popsané režimy použití sloučenin obecného vzorce I je denní dávkový režim výhodně od 0,01 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka pro podávání injekcí, včetně injekce intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a parenterální a použití infúzních technik je výhodně od 0,01 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní rektální dávkový režim je výhodně od 0,01 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní vaginální dávkový režim je výhodně od 0,01 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní topický dávkový režim je výhodně od 0,1 do 200 mg, podáváno od jednou do čtyřikrát denně. Transdermální koncentrace jsou výhodně takové, které jsou nutné pro dosažení denní dávky v rozmezí od 0,01 do 200 mg/kg. Denní iňhalační dávkový režim je výhodně od 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

způsobem tělesnou pacienta,

Odborníkům v oboru je zřejmé, že konkrétní způsoby podávání závisí na velké řadě faktorů, které jsou rutinně posuzovány ošetřujícím lékařem při podávání terapeutických látek. Je však také zřejmé, že specifické dávky pro daného pacienta závisejí na řadě faktorů, které zahrnují neomezujícím účinnost použité sloučeniny, věk pacienta, hmotnost pacienta, celkový zdravotní stav pohlaví pacienta, pacientovu dietu, dobu podávání, způsob podávání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnost stavu, který podstupuje terapii. Odborníkům v oboru je dále zřejmé, že optimální průběh jest způsob léčby a počet denních dávek obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné sole, podávaných po definovaný počet dní, může být určen odborníkem v oboru pomocí obvyklých lékařských testů.

léčby, to sloučeniny

Obecné způsoby přípravy

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny použitím známých chemických reakcí a procedur. Nicméně následující obecné způsoby přípravy jsou uvedeny s cílem, aby čtenáři byl dán příklad syntézy KDR inhibitorů, s tím, že detailnější konkrétní způsoby budou příklady, které budou uvedeny dále v experimentální sekci popisující pracovní příklady.*

Všechny substituující skupiny v těchto způsobech mají stejný význam, jako bylo popsáno výše, pokud nejsou specificky definovány v následujícím textu. Pokud proměnná skupina nebo substituent označený daným symbolem (to jest R³, R⁴, R⁶, G¹, G², G³ nebo G⁴) je použita v daném obecném vzorci více než jednou, pak se rozumí, že každá z těchto skupin nebo substituentů může být nezávisle měněna v rámci definice daného symbolu. Jak bylo definováno výše, sloučeniny podle předloženého vynálezu obsahují systémy kruhů, které mohou nezávisle nést mezi 0 a 5 substituenty G¹, G³ nebo G⁴, které nejsou definovány jako H. Na rozdíl od toho je třeba si povšimnout, že v obecných způsobech, popsaných níže, jsou substituenty G¹, G³ nebo G⁴ použity tak, jako by jejich definice zahrnovaly H, aby bylo znázorněno, které substituenty G¹, G³ nebo G⁴ mohou ve strukturách existovat a také pro snadnost znázornění obrázkem. Tento nestandardní způsob použití substituentů G¹, G³ nebo G⁴ však není zamýšlen jako jakákoli změna jejich definic. Proto, pouze pro účely výkladu následujících obecných způsobů, mohou G¹, G³ nebo G⁴ být také H kromě skupin, které byly popsány v definicích substituentů G¹, G³nebo G⁴. V konečné podobě sloučeniny obsahují 0 až 5 skupin G¹, G³ nebo G⁴, které nejsou atomem vodíku.

V následujících obecných způsobech znamená proměnná M skupinu každá proměnná skupina nebo nezávisle v rozmezí významů, symbol.

-(CR⁴2)p-® )q ve které substituent se může měnit definovaných dříve pro tento

V následujících skupinu obecných způsobech znamená proměnná Q¹

A-B ^Lť

D=E\_G3_} kde L je N a každá další proměnná skupina nebo substituent se může měnit nezávisle v rozmezí významů, definovaných dříve pro tento symbol.

V následujících obecných způsobech znamená proměnná Q²skupinu

A-B

Lf (V

D^e'g3| m ve které každá proměnná skupina nebo substituent se může měnit nezávisle v rozmezí významů, definovaných dříve pro tento symbol.

Je samozřejmé, že sloučeniny podle předloženého vynálezu se všemi nárokovanými funkčními skupinami nemohou být připraveny kterýmkoli z dále uvedených obecných způsobů. V rámci každého způsobu se použijí ty případné substituenty, které jsou stabilní za reakčních podmínek nebo funkční skupiny, které se mohou zúčastnit reakce, jsou přítomny v chráněné formě, pokud je to nutné a odstranění takových

- 59 9 · · · • · · ·

ochranných skupin se provede ve vhodné etapě syntézy způsoby známými odborníkům v oboru.

Obecný způsob A

Sloučeniny obecného vzorce I-A ve kterých X, M a Q² jsou definovány jak bylo uvedeno výše, Y je -CH₂-O-, -CH₂-S-, CH₂-NH-, -0-, -S- nebo -NH- a R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány vytvářejí fúzovaný 5-členný aromatický heterocyklus, hal je halogen (Cl, Br, F nebo I, ale výhodně Cl, Br nebo F) se výhodně připraví postupem podle reakční sekvence uvedené ve Způsobu A. Tak heterocyklus obecného vzorce II, ve kterém R je nižší alkyl může být připraven odborníkem v oboru způsobem podle odpovídajícího publikovaného způsobu, uvedného v referenční tabulce. V případech thiofen-2,3-dikarboxylové kyseliny (tabulková položka 1) a pyrazol-3,4-dikarboxylové kyseliny (tabulková položka 10), se karboxylové kyseliny přemění na methyl- nebo ethylestery zpracováním odpovídajícím alkoholem a katalytickou anorganickou kyselinou (typicky kyselinou sírovou) za teploty zpětného toku. Diester obecného vzorce II se zpracovává hydrazinhydrátem pro získání meziproduktu III (pro specifické reakční podmínky viz Robba, M.; Le Guen, Y. Bull. Soc. Chem. Fr. . 1970 12 4317). Sloučenina III se zpracovává halogenačním činidlem jako je fosforoxychlorid, fosforoxybromid, bromid fosforečný nebo chlorid fosforečný pro získání dihalogenovaného meziproduktu IV. Dichlorové nebo dibromové meziprodukty mohou být přeměněny na difluorové meziprodukty (pokud je to požadováno) reakcí s fluorovodíkem. Použitím jodových reagentů jako je jodid draselný nebo tetrabutylamonium jodid v následných krocích, se v reakční směsi vytvoří jodový meziprodukt, aniž by byl izolován jako čistá látka. Dihalogenový meziprodukt IV se zpracovává nukleofilem obecného vzorce V v alkoholu zahřátém na teplotu zpětného toku nebo v dalším vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethan (DME), dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO) a podobně pro získání meziproduktu obecného vzorce VI. Taková kondenzace může také být provedena v tavenině bez použití rozpouštědla a může být katalyzována kyselinami jako je HCI nebo bázemi jako je triethyiamin nebo 1,8diazobicyklo[5,4.0]undec-7-en (DBU). Sloučenina obecného vzorce VI se nechá reagovat se sloučeninami obecného vzorce VII ve vhodném aprotickém rozpouštědle jako je DMSO, DMF nebo bez rozpouštědla, často s bázickým katalyzátorem jako je DBU nebo CSCO4 nebo koruna etherem jako je 18-koruna-6 za teplot obvykle mezi teplotou okolí a teplotou zpětného toku pro získání sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-A. Rozumí se, že povaha výchozích materiálů diktuje volbu vhodného rozpouštědla, katalyzátoru (je-li použit) a teploty odborníkem v oboru. Meziprodukty obecného vzorce V a VII jsou často komerčně dostupné nebo se výhodně připraví způsoby dobře známými odborníkům v oboru. Například viz Martin, I., a kol. Acta. Chem. Scand.. 1995 49 230 pro Přípravu VII, ve které Y je -CH₂-O- a Q² je 4-pyridyl substituovaný 2-aminokarbonylovou skupinou (2CONH₂) .

• · • · · · · · ► · * fr · · · ·

η₂ννη₂

II „M

X

I

Η

V

hal

VI

Ο

VII

Referenční tabulka pro přípravu výchozích materiálů

II

X

CO₂CH₃	Pro dikyselinu:	Heffner, R	.; Joullie, M.
s TO₂CH₃	Syn th. Commun..	1991	21 (8&9) 1055.
	Dikyselina může být	přeměněna na
	dimethylester	zahříváním	na teplotu
	zpětného toku v	methanolu	s katalytickou
	kyselinou sírovou	•
_N_.CO₂Me	Erlenmeyer, H.;	von Meyenburg, H. Helv.
	Chim. Acta.. 1937	20 204.
^b CO₂Me
_N .^C°₂Et (/ T	Komerčně dostupný
fj'^^XCO₂Et

.CO₂Me cx ° CO₂Me	Bickel, H.; Schmid, H., Helv. Chim. Acta.. 1953 36 664.
OO₂Me <X fj CO₂Me	Nicolaus, Mangoni. Gazz. Chim. Ital.. 1956 86 757.
EtO₂C <XP cr	Alder, Rickert. Chem. Ber.. 1937 70 1354.
EtO₂C A“· hr H	Nicolaus, Mangoni. Gazz. Chim. Ital.. 1956 86 757.
EtO₂C X/“ s	Sice, J. J. Org. Chem.. 1954 19 70.
_N CO₂Et Ν'Χ fj <3O₂Et	Tanaka, Y. Tetrahedron. 1973 29 3271.
-/CO₂CH₃ <X fj YíO₂CH₃	Dikyselina: Tyupalo, N.; Semenyuk, T.; Kolbasina, 0. Russ. J. Phys. Chem. 1992 66 463. Dikyselina může být přeměněna na dimethylester zahříváním na teplotu zpětného toku v methanol s katalytickou kyselinou sírovou. Alternativně se diester připraví reakcí dimethyl acetylen- dikarboxylátu s diazomethanem.

• · • ft • ftftft ftftft ·· ····

Obecný způsob B

Sloučeniny obecného vzorce I-B ve kterém Μ, X a Q² jsou jak bylo definováno výše a Y je -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, -0-, - S— nebo -NH- se výhodně připraví jako je uvedeno ve Způsobu B. Postupem podle procedury popsané v literatuře (Tomisawa a Wang, Chem. Pharm. Bull., 21, 1973, 2607, 2612) se isokarbostyril VIII nechá reagovat s PBr₅ v tavenině pro vytvoření 1,4-dibromoisochinolinu IX. Meziprodukt IX se zpracovává nukleofilem obecného vzorce V v alkoholu zahřátém na teplotu zpětného toku pro získání meziproduktu obecného vzorce X. Takové kondenzace mohou také být prováděny v tavenině prosté rozpouštědla a mohou být katalyzovány kyselinami jako je HCI nebo bázemi jako je triethylamin nebo 1,8-diazobicyklo[5,4.0]undec-7-en (DBU). Sloučenina obecného vzorce X nechá reagovat se sloučeninami obecného vzorce VII ve vhodném aprotickém rozpouštědle jako je DMSO, DMF nebo bez rozpouštědla často s bázickým katalyzátorem jako je DBU nebo CsCO₄ za zvýšených teplot pro získání sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-B. Tento způsob je nejužitečnější pokud Y je -CH₂S- nebo -S-.

• · · · · ·

Způsob Β

	0	Br	X-^M	X-^M
	NH		ΓΪ	^N		An
Vlil	A	PBr₅	IX	A Br	V	JU Br X

Obecný způsob C

Sloučeniny obecného vzorce I-C, ve kterém Μ, X, R¹, R², m a Q² jsou definovány jak bylo uvedeno výše, se výhodně připraví postupem podle reakční sekvence jako je uvedeno ve Způsobu C. V tomto způsobu je m výhodně rovno 0 a R¹ a R²spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány vytvářejí fúzovaný benzenový nebo fúzovaný 5-členný kruhový aromatický heterocyklus. Výchozí materiál XI je buď komerčně dostupný nebo se připraví odborníkem v oboru jak je uvedeno v referenční tabulce uvedené dále. Výchozí materiál XI nechá reagovat s močovinouu nebo amoniem, obvykle za zvýšených teplot a tlaku (v případě amonia), pro vytvoření imidu XII. Imid nechá reagovat s aldehydem XIII v kyselině octové a piperidinu za teploty zpětného toku pro získání meziproduktu XIV. Reakce XIV s borhydridem sodným v

- 65 • ♦

• · methanolu nebo dalších vhodných rozpouštědlech postupem podle obecné procedury popsané v článku I.W. Elliott a Y. Takekoshi (J. Heterocyclic Chem. 1976 13, 597) dává meziprodukt XV. Zpracování meziproduktu XV vhodným halogenačním činidlem jako je POCI3, P0Br3, PCI5, PBr₅ nebo thionylchlorid dává halogenovaný meziprodukt XVI, který se nechá reagovat s nukleofilem obecného vzorce V v alkoholu zahřátém na teplotu zpětného toku pro získání sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-C. Takové kondenzace mohou také být prováděny v tavenině prosté rozpouštědla a mohou být katalyzovány kyselinami jako je HCI nebo bázemi jako je triethylamin nebo 1,8diazobicyklo[5,4.0]undec-7-en (DBU). Alternativně reagent V může být kondenzován s meziproduktem XV zahříváním dvou složek s P2O5 v tavenině pro získání sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-C. Tento poslední způsob je obzvláště účinný pokud X je aminový vazebný člen.

»· toto i · · ’ ·· · · · • · to ·

Způsob C

V

Referenční tabulka pro přípravu výchozích materiálů

0	Komerčně dostupný
c	u
	0 II	Komerčně dostupný
<f]	Λοη


	0 II	D.E. Ames a 0. Ribeiro, J.Chem.Soc., Perkin
fl	ΛθΗ	Trans. 1 1975, 1390.
v

φφ φφ φ · · φ • · · φφφ • · · •· φφφφ φ φ φφφφ • Φ · · · · • · · φ «φφφ • · φφφ · • · · · · • · ·· ·· ···

\	0 II		J.R. Carson a S. Wong, J.	Med.	Chem. 1973,
o	'OH		16, 172.
A	°H

o			K. Yasuyuki, a kol., J. Org	. Chem	. 1986, 52,
	ΌΗ	4150.
	°H
		%
	0		Schneller, a kol., J. Med.	Chem	1978, 21,
fT	^NH		990.

	0 JI		R.K. Robins a kol., J. Org.	Chem	. 1963, 28,
<^/NY	OMe		3041.
	^OMe

	0		P. Gupta, a kol., J. Heterocycl.	Chem. 1986,
nHT	OMe		23, 59.
n ' H	_s_ .OMe
Ό
	O JÍ		R. B. Meyer, a kol., J. Heterocycl. Chem.
n' iT	''OMe		1980 27, 159.
nA	_x_ .OMe
Ό

Obecný způsob D

Sloučeniny obecného vzorce I-D-l, ve kterém R¹, R², R⁶, M, X, Y, G³ a Z jsou definovány jak bylo uvedeno výše a q je 0 • · • · » · • « · · * • · · » ·· «· ·»»· • · » nebo 1 se výhodně připraví reakční sekvencí, která byla uvedena ve Způsobu D. To znamená, že pyridinem substituované pyridaziny nebo pyridiny (I-D-l) se funkcionalizuji na substituované 2-aminokarbonylpyridiny obecného vzorce (I-D-2) použitím formamidů (XVII) v přítomnosti peroxidu vodíku a solí železa, postupem podle procedury popsané v literatuře (Minisci a kol., Tetrahedron, 1985, 41, 4157). Tento způsob probíhá nejlépe když R¹ a R² spolu vytvářejí fúzovaný aromatický heterocyklus nebo fúzovaný aromatický karbocyklus. V těch případech, kdy Z je CH a R¹ a R² nevytvářejí fúzovaný aromatický cyklus, může se vytvořit isomerický vedlejší produkt, ve kterém Z je CCONHR⁶ a pokud se vytvoří, je odstraňován z požadovaného produktu chromatografií.

Způsob D

Obecný způsob E

Sloučeniny obecného vzorce I-E-l a I-E-2, ve kterém R¹, R², R⁶, Μ, X, Y, G³ a Z jsou definovány jak bylo uvedeno výše, q je 0 nebo 1 a R³ je nižší alkyl, se výhodně připraví • * 4 « · ·

4 Μ • » 4 • · 4

» reakční sekvencí jako je uvedeno ve Způsobu E. To znamená, že pyridinem substituované pyridaziny nebo pyridiny (I-D-l) se funkcionalizují na substituované 2-alkoxykarbonyl pyridiny obecného vzorce (I-E-l) použitím monoalkyloxalátů (XVIII) v přítomnosti S₂O₈ ², kyseliny a katalytického množství AgNO3, postupem podle procedury popsané v literatuře (Coppa, F. a kol., Tetrahedron Letters, 1992, 33 (21), 3057). Sloučeniny obecného vzorce I-E-l, ve kterém R³je H, se potom vytvří hydrolýzou esteru bází jako je hydroxid sodný ve směsi methanol/voda. Sloučeniny obecného vzorce I-E-2, ve kterém R⁶ skupiny jsou nezávisle definovány jak bylo uvedeno výše, ale obzvláště zahrnující ty sloučeniny, ve kterých žádné R⁶ není H, se výhodně připraví z kyseliny (I-E-l, R³ = H) zpracováním aminem XIX v přítomnosti kopulačního činidla jako je DCC (dicyklohexylkarbodiimid). Tento způsob pracuje nejlépe pokud R¹ a R² spolu vytvářejí fúzovaný aromatický heterocyklus nebo fúzovaný aromatický karbocyklus. V těch případech, kdy Z je CH a R¹ a R² nevytvářejí fúzovaný aromatický produkt, může se v prvním kroku vytvořit isomerický vedlejší produkt, ve kterém Z je CCO2R³ a pokud se tak stane, může být odstraněn z požadovaného produktu chromatografií.

• .»«·» · · · ι «· *· ·»· ·

Způsob E

Obecný způsob F

Sloučeniny obecného vzorce I-F, ve kterém M, Q² a X jsou definovány jak bylo uvedeno výše, m je celé číslo v rozmezí 1 - 5 a R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány vytvářejí fúzovaný 5-členný kruh aromatický heterocyklus, mohou být připraveny reakční sekvencí jako je uvedeno ve Způsobu F. Snadno dostupná heterocyklylkarboxylová kyselina jako výchozí materiál XX se nechá reagovat s butyllithiem následovaným dimethylformamidem pro získání aldehydu s obecným vzorcem XXI. Reakce XXI s hydrazinem dává pyridazinon XXII. Zpracování XXII vhodným halogenačním činidlem jako je POCI3, POBr3, PCI5, PBr₅ nebo thionylchlorid dává halogenovaný meziprodukt, který se nechá reagovat s nukleofilem obecného vzorce V v alkoholu zahřátém na teplotu zpětného toku pro získání meziproduktové sloučeniny obecného vzorce XXIII. Takové kondenzace mohou také být prováděny v tavenině prosté rozpouštědla a mohou být • ·* · • · · · · • · · · ··· *· ··· katalyzovány kyselinami jako je HCI nebo bázemi jako je triethylamin nebo' 1,8-diazobicyklo[5,4.0]undec-7-en (DBU). Alternativně může reagent V být kondenzován s meziproduktem XXII zahříváním složek s P2O5 v tavenině pro získání XXII. Tento poslední způsob je obzvláště účinný pokud X je aminový vazebný člen. Vytváření a alkylace Reissertovy sloučeniny XXIII s halogenidem XXIV se provede jako je popsáno v Obecném způsobu v publikaci F.D. Popp, Heterocycles, 1980, 14, 1033 pro získání meziproduktu obecného vzorce XXV. Zpracování XXV s bází potom dává sloučeninu podle předloženého vynálezu I-F.

Způsob F

R^2/kH

XX

OH

NH

I

N

XXV

(CH₂)_m

Q²

1-F tu*

Obecný způsob G

Sloučeniny obecného vzorce I-G, ve kterém M, Q² a X jsou definovány jak bylo uvedeno výše, m je celé číslo v rozmezí 1 - 4 a R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány vytvářejí fúzovaný 5-členný kruhový aromatický heterocyklus, mohou být připraveny reakční sekvencí jako je uvedeno ve Způsobu G. Aldehyd XXI ze způsobu F může být redukován borhydridem sodným pro získání hyroxykyseliny, která se laktonizuje použitím způsobů dobře známých odborníkům v oboru jako je s toluensulfonylchloridem pro získání laktonu XXVI. Kondenzace meziproduktu XXVI s aldehydem XIII v přítomnosti báze jako je methoxid sodný obvykle v rozpouštědle jako je methanol za teploty zpětného toku dává meziprodukt obecného vzorce XXVII. Reakce XXVII s hydrazinem nebo výhodně hydrazinhydrátem za teploty 100 150°C vede na meziprodukt obecného vzorce XXVIII. Přeměna meziproduktu XXVIII na sloučeninu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-G se provede způsoby popsanými ve způsob C za použití XXVIII namísto XV.

• · · · ·· ·· • · · ·

Způsob G

Obecný způsob H

Sloučeniny obecného vzorce I-H, ve kterém R¹, R², Μ, X, R⁶, q a G³ jsou definovány jak bylo uvedeno výše, se výhodně připraví reakční sekvencí jako je uvedeno ve Způsobu H. To znamená, že způsoby popsané v publikacích Martin, I; Anvelt, J. ; Vares, L.; Kuehn, I.; Claesson, A. Acta Chem. Scand. 1995, 49, 230-232 nebo způsoby D nebo E uvedenými výše substitucí snadno dostupného pyridin-4-karboxylového esteru XXX za I-D-l se použijí pro přeměnu XXX na XXXI. Redukce esteru způsobem popsaným v publikaci Martin, a kol. uvedeným výše se dále provede mírným redukčním činidlem jako je NaBH₄ tak, že amidový substituent je nezměněn, pro získání alkoholu XXXII. Tento alkohol se potom zahřívá s • · bází jako je DBU nebo CsCO₄ s halopyridazinem VI ze způsobu A za bezvodých podmínek pro získání sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-H.

Způsob H

Obecný způsob I

Sloučenina podle předloženého vynálezu, která má obecný vzorec I-I, ve kterém R¹, R², Μ, X, R⁶, q a G³ jsou • · definovány jak bylo uvedeno výše a W je vazba nebo -CH₂-, se výhodně připraví reakční sekvencí jako je uvedeno ve Způsobu I. Tento způsob je obzvláště užitečný pokud q je 1 a XXXIII je 4-chlorpyridin. Alternativně mohou být v zomto způsobu použity další 4-halogenpyridiny, jako je 4fluorpyridin nebo 4-brompyridin. Takto se snadno dostupné 4-halogenpyridiny XXXIII přemění na meziprodukty obecného vzorce XXXIV použitím obecných procedur způsobů D nebo E uvedených výše substitucí 4-halopyridinu za I-D-l. Reakce XXXIV s hydrogensulfidem sodným nebo draselným dává thiol obecného vzorce XXXV. Alternativně se alkoholová funkční skupina meziproduktu XXXII ze způsobu H přemění na odštěpitelnou skupinu reakcí s methansulfonylchloridem a vhodnou bází jako je triethylamin za studená tak, že vytváření polymerního materiálu je minimalizováno a vzniklý meziprodukt nechá reagovat s hydrogensulfidem draselným nebo sodným pro získání thiolu obecného vzorce XXXVI. Thiol, který má obecný vzorec XXXV nebo obecný vzorec XXXVI, se nechá reagovat s meziproduktem VI ze způsobu A a vhodnou bází jako je diisopropylethylamin nebo CsCO₄ v DMF nebo dalším vhodném bezvodém rozpouštědle nebo v nepřítomnosti rozpouštědla pro získání I-D-9.

• * · · • · ♦ ·

Způsob I hal 'á-O

XXXIII

R^e

R KHS nebo NaHS

1) MeS0₂CI báze

SH |ý

-Ν ' XXXV '

XXXV or XXXVI

Báze, teplo

VI hal

N A -R⁶

Obecný způsob J

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, jako jsou sloučeniny, které mají obecný vzorec I-J-l nebo I-J-2, ve kterém R¹, R², Μ, X, W a G³ jsou definovány jak bylo uvedeno výše a zahrnují sulfoxid nebo sulfon, se výhodně připraví

reakční sekvencí jako je uvedeno ve Způsobu J. Reakcí sloučenin podle předloženého vynálezu, které obsahují thioetherovou skupinu buď jako část substituentu G¹, G³nebo G⁴ jako část substituentu Y, jak je ukázáno v odpovídajícím obecném vzorci I-I ze Způsobu I, může být dosaženo jejich přeměny na sloučeniny podle předloženého vynálezu se sulfoxidovou skupinou, jako je I-J-l, zpracováním jedním ekvivalentem kyseliny m-chlorperbenzoové v methylenchloridu nebo chloroformu (MCPBA, Synth. Commun., 26, 10, 1913-1920, 1996) nebo zpracováním s períodátem sodným ve směsi methanol/voda za teploty mezi 0 °C a teplotou okolí (J. Org. Chem., 58, 25, 6996-7000, 1993).

Očekávané vedlejší produkty obsahující různé směsi různých N-oxidů a sulfonu I-J-2 mohou být odstraněny chromatografií. Ssulfon I-J-2 se získá použitím dalšího ekvivalentu MCPBA nebo výhodně použitím manganistanu draselného ve směsi kyselina octová/voda (Eur. J. Med. Chem. Ther., 21, 1, 5-8, 1986) nebo použitím peroxidu vodíku v kyselině octové (Chem. Heterocycl. Compd., 15, 1085-1088, 1979). V těch případech, kdy nežádoucí N-oxidy se stanou významnými produkty, mohou tyto být přeměněny zpět na požadované sulfoxidy nebo sulfony hydrogenací ve směsi ethanol/kyselina octová s paládiem na uhlí jako katalyzátorem (Yakugaku Zasshi, 69, 545-548, 1949, Chem.

Abstr. 1950, 4474) .

• · · • · t · · · · ·

Způsob J

Obecný způsob K

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají obecný vzorec I-K, ve kterém R¹, R², Μ, X a Q¹ jsou definovány jak bylo uvedeno výše, se výhodně připraví reakční sekvencí jako je uvedeno ve Způsobu K. Odborník v oboru může připravit výchozí materiály obecného vzorce XXXVII způsoby známými z literatury. Například XXXVII, ve kterém R¹ a R²spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány vytvářejí 2,3-substituovaný thiofen, furan, pyrrol, cyklopentadienyl, oxazol nebo thiazol, se připravení použitím obecných chemikých postupů, uvedených v J. Org. Chem., 1981, 46, 211 a hydrolýzou původně vzniklého terč.-butylesteru s kyselinou trifluoroctovou. Pyrazolový výchozí materiál může být připraven reakcí kyseliny 2-oxo-3-pentyn-l,5-diové (J. Chem. Phys. 1974, 60, 1597) s diazomethanem. Výchozí materiál, ve kterém R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí fenyl, se připraví způsoby, popsanými v článku Cymerman-Craig a kol., Aust. J. Chem.

ftft « · · • · · · ft · · ft · • · · ftft · · · ·

1956, 9, 222, 225. Sloučeniny obecného vzorce XXXVII, ve kterém R¹ a R² jsou nižší alkyl, se výhodně připraví podle procedur popsaných v patentu CH 482415 (Chem. Abstr. 120261u, 1970). Surová dikyselina obecného vzorce XXXVII se následně zpracovává hydrazinem pro získání pyridazinonu XXXVIII (pro specifické reakční podmínky viz Vaughn, W. R.; Baird, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1946 68 1314). Pyridazinon XXXVIII se zpracovává chloračním činidlem jako je fosforoxychlorid pro získání meziproduktové dichlorované látky, která podstoupí hydrolýzu po vodném zpracování pro získání chlorpyridazinu XXXIX. Chlorovaná kyselina XXXIX se zpracovává nukleofilem obecného vzorce V v přítomnosti báze jako je hydrid sodný v rozpouštědle jako je DMF nebo v nepřítomnosti rozpouštědla. Výsledná kyselina XXXX se redukuje redukčním činidlem jako je BH₃»THF postupem podle procedury popsané v článku Tilley, J. W.; Coffen D. L. Schaer, Β. H.; Lind, J. J. Org. Chem. 1987 52 2469. Produkt představovaný alkoholem XXXXI se nechá reagovat s bází a popřípadě substituovaným 4-halogenpyridylem, popřípadě substituovaným 4-halogenpyrimidylem nebo popřípadě substituovaným 4-halogenpyridazylem (XXXXII) pro získání sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-K (pro specifické reakční podmínky viz Barlow, J. J.; Block, Μ. H.; Hudson, J. A.; Leach, A.; Longridge, J. L.; Main, B. g.; Nicholson, S. J. Org. Chem. 1992 57 5158).

• · · ·

Způsob Κ

co₂h χχχνιι χχχνιιι

1. POCI3

2. H₂O

XXXIX

xxxx bh₃*thf

Obecný způsob L

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají obecný vzorec I-L, ve kterém R¹, R², Μ, X a Q¹ jsou definovány jak bylo uvedeno výše, se výhodně připraví reakční sekvencí jako je uvedeno ve Způsobu L. To znamená, že alkohol obecného vzorce XXXXI ze způsobu K se nechá reagovat s methansulfonylchloridem v přítomnosti vhodné báze a následně hydrogensulfidem draselným nebo sodným pro získání thiolu XXXXIII. Thiol se potom nechá reagovat s 4• · · · • · halopyridinem XXXXII ze způsobu K v přítomnosti vhodné báze jako je triethylamin pro získání sloučeniny podle předloženého vynálezu I-K. Alternativně se XXXXI přemění na halogenovaný meziprodukt obecného vzorce XXXXIV způsoby dobře známými odborníkům v oboru a halogenid se nechá reagovat s thiolem XXXXV pro získání I-K. Meziprodukt XXXXIV může také být přeměněn na meziprodukt XXXXIII zpracováním pomocí KHS nebo NaHS. Reagenty XXXXV jsou buď komerčně dostupné jako je 4-merkaptopyridin nebo mohou být připraveny odborníkem v oboru například způsobem I uvedeným výše.

Způsob L

XXXXIV

« ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1:

Příprava 1-(4-chlorfenylamino)-4-(4pyridylthio)isochinolinu

Br

Krok 1:

Příprava meziproduktu A:

Směs 2,90 g, 19,07 mmolů isokarbostyrilu a 14,40 g, 33,68 mmolů bromidu fosforečného byla ponechána se roztavit dohromady za teploty 140 °C. Tavenina se změnila na červenou tekutinu a po uplynutí přibližně 10 minut reakční směs ztuhla a byla ochlazena. Reakční směs byla rozdrcena a vsypána do ledové vody. Výsledný pevná látka byla filtrována a sušena na vzduchu. Hmotnost 5,50 g, 96% výtěžek, teplota tání=94-96°. R_f=0,66 v 40% ethylacetát v hexanu.

Br

Krok 2: Směs 1,00 g, 3,49 mmolů 1,4-dibromisochinolinu (Meziprodukt A) z kroku 1 a 4-chloranilinu byla spolu roztavena za teploty 140°. Reakční směs se změnila na tmavě červenou tekutinu a po přibližně 10 minutách reakční směs ztuhla a byla hotova. Reakční směs byla rozlámána a rozetřena se směsí 50/50 methanol/THF a potom filtrována a sušena na vzduchu bez dalšího čištění. Hmotnost 0,75 g, 64,4%, teplota tání=260-263°. R_f=0,58 v 40% ethylacetátu v hexanu.

Krok 3: Směs 0,05 g, 0,1498 mmolů 1-(4-chloranilin)-4bromisochinilinu a 0,02 g, 0,18 mmolů 4-merkaptopyridinu byly zkombinovány a spolu roztaveny za teploty 140° po dobu přibližně 10 minut. Výsledná reakční směs byla čištěna na 1000 mikronové preparační desce použitím 5% methanolu v hexanu jako rozpouštědla. Hmotnost 0,0103 g, 19% výtěžek, teplota tání 192-195°. R_f=0,50 v 40% ethylacetátu v hexanu.

Příklad 2:

Příprava 1-(indan-5-ylamino)-4-(4-pyridylthio)isochinolinu • e · · · · • · * • · · · · • · · · • · · ·· · · · ····

Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 1 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím 5-aminoindanu namísto 4-chloranilinu v kroku 2. Teplota tání 100-103°, TLC R_f0,40 (40% ethylacetát v hexanu).

Příklad 3:

Příprava 1-(benzothiazol-6-ylamino)-4-(4pyridylthio)isochinolinu

Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 1 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím 6-aminobenzothiazolu namísto 4-chloranilinu v kroku 2.

TLC Rf 0,36 (5% methanol/methylenchlorid); MS=387 • · · · · ·

Příklad 4:

Příprava 1-(4-chlorfenylamino)-4-(4pyridylmethyl)isochinolinu

Krok 1: Směs homoftalimidu (770 mg, 4,78 mmolů), 4pyridinkarboxaldehydu (0,469 ml, 4,78 mmolů) a piperidinu (0,5 ml) v kyselině octové (25 ml) byla zahřívána za teploty zpětného toku po dobu 1 hodiny. Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu okolí. Pevný produkt byl odstraněn filtrací, promýván vodou (4 x 10 ml) a sušen za vakua pro získání 920 mg (3,67 mmolů, 77 % výtěžek ) směsi Z a E isomerů výše uvedené sloučeniny. ¹H-NMR (DMSO-d₆) komplexní protonové signály v aromatické oblasti ukazují existenci obou isomerů E a Z. MS ES 251 (M+H)⁺, 252 (M+2H)⁺.

Krok 2: Do suspenze výchozího materiálu (1,70 g, 6,8 mmolů) v methanolu (250 ml) za teploty 0 °C byl pomalu přidán • « > » * *

V» »·*« • · « · · « «· ♦♦ • · · * • · · • · · • · · t · ·»» · borhydrid sodný (3,0 g, 79 mmolů). Směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny. Reakce byla zastavena vodou (10 ml) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Výsledná směs byla koncentrována pro odstranění rozpouštědla. Do rezidua byla přidána voda s ledem (100 ml) a pH bylo upraveno na hodnotu 2 pomocí 2 N HCI roztoku. Směs byla míchána po dobu 10 minut, byl přidáván 2 N NaOH dokud pH roztoku nebylo přibližně 11. Výsledný roztok byl extrahován pomocí CH2CI2 (4 x 100 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly izolovány, sušeny nad Reziduum bylo čištěno sloupcovou obj. methanol-dichlormethan) pro získání 400 mg sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (1,70 mmolů, výtěžek 25 %). ¹H-NMR (MeOH-d₄) 8,33 až 8,39 (m, 4H), 7,50 až 7,68 (m, 3H), 7,30-7,31 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,15 (s, 2H); MS ES 237 (M+H)+, 238 (M+2H); TLC (1:10 obj. methanol-dichlormethan) R_f = 0,40.

MgSO₄ a koncentrovány, chromatografií (1:10

Krok 3: Směs 4-chloranilinu (178 mg, 1,40 mmolů), oxidu fosforečného (396 mg, 1,40 mmolů) a hydrochloridu triethylaminu (193 mg, 1,40 mmolů) byla zahřívána a míchána pod argonovou atmosférou za teploty 200 °C po dobu 1,5 • » · · * * • 9 •9 ··»* • 9 • > · « • 9 « * · · « t * • · · • « · « « »>»· hodin nebo dokud se nevytvořila homogenní tavenina. Do taveniny byl přidán výchozí materiál (82 mg, 0,35 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty 200 °C po dobu 2 hodin. Výsledná pevná černá hmota byla ochlazena na teplotu 100 °C. Methanol (5 ml) a voda (10 ml) byly přidány a reakční směs byla sonikována dokud se černá hmota nestala rozpustnou. Byl přidán dichlormethan (40 ml) a koncentrované amonium (~2 ml) bylo přidáno pro úpravu pH směsi na hodnotu 10. Organická vrstva byl separována a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (3 x 20 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly sušeny nad MgSO₄, filtrovány a koncentrovány. Čištění preparativní TLC (1:10 obj. methanol-dichlormethan) dalo 26 mg (0,08 mmolů, 22% výtěžek) sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky. ¹HNMR (MeOH-d4) 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,55 až 7,77 (m, 5H) , 7,27 až 7,33 (m, 4H) , 4,31 (s, 2H); MS ES 34 6 (M+H)⁺; TLC (1:10 obj. methanol-dichlormethan) Rf =

0, 45.

Příklad 5:

Příprava 1-(benzothiazol-6-ylamino)-4-(4-pyridylmethyl)ísochínolínu

*··· »· • « • · ···· ··· ·* ·· • · · • « • · · « ·· ··

Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 4 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím 6-aminobenzothiazolu namísto 4-chloranilinu v kroku 3. ¹H-NMR (MeOH-d4) 9,08 (s, 1H) , 8,37 až 8,59 (m, 4H) , 7,79 až 8,01 (m, 2H) , 7,60 až 7,78 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 4,34 (s, 2H); MS ES 369 (M+H)⁺; TLC (1:4 obj. hexan-ethylacetát) Rf = 0,20.

Příklad 6:

Příprava 1-(indan-5-ylamino)-4-(4-pyridylmethyl)isochinolinu

Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 4 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím 5-aminoindan namísto 4-chloranilinu v kroku 3. ¹H-NMR (MeOH-d₄) 8,35 (m, 3H) , 7,46 až 7,77 (m, 5H), 7,15 až 7,27 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 2,87 až 2,90(m, 4H) , 2,05 až 2,10 (m, 2H) ; MS ES 352 (M+H)⁺; TLC (1:4 obj. hexan-ethylacetát) Rf = 0,25.

• v · » · · •· ···· ·· ·· • · · · · · • · · · · · ·

Příklad 7:

Příprava 1-(3-fluor-4-methylfenylamino)-4-(4pyridylmethyl)-isochinolinu

Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 4 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím 3-fluor-4methylanilinu namísto 4-chloranilinu v kroku 3. ^XH-NMR (MeOH-d4) 8,34 (d, 3H) , 7,87 (s, 1H), 7,54 až 7,69 (m, 4H), 7,10 až 7,31 (m, 4H), 2,22 (s, 3H); MS ES 344 (M+2H)⁺; TLC (1:4 obj. hexan-ethylacetát) Rf = 0,20.

Příklad 8:

Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(4-pyridylmethoxy)thieno[2,3-d]pyridazinů ₂H i₂H

Krok 1: Suchá 2 litrová 3hrdlá baňka s kulatým dnem byla vybavena mechanickým míchdlem a přidávací nálevkou. Do baňky byla přidána kyselina 2-thiofenkarboxylová (25 g, 195

• · mmolů) v bezvodém THF (500 ml) pod argonovou atmosférou. Směs byla ochlazena na teplotu -78 °C lázní suchého ledu a isopropanolu a ponechán zaa míchání po dobu 30 minut. Po kapkách bylo přidáno n-butyllithium v hexanu (2,5 M, 172 ml) během 30 minut. Reakční směs byla udržována za teploty -78 °C po dobu další hodiny s mícháním a potom umístěna pod atmosféru bezvodého oxidu uhličitého. Po přidání oxidu uhličitého reakční směs zhoustla. Reakce probíhala za teploty -78 °C po dobu další hodiny před zahřátím na -10 °C. Reakce byla zastavena 2 N HCl (213 ml) a směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována EtOAc (3 x 200 ml) . Organické vrstvy byly zkombinovány, sušeny (Na₂SO₄) a koncentrovány rotačním odpařováním. Hnědá pevná látka byla krystalizována z horkého isopropanolu a sušena přes noc za vakua. Byla získána požadovaná kyselina thiofen-2,3dikarboxylová (27,3g, 159 mmolů; 82% výtěžek); ¹H NMR (DMSO-dg) 7,69 (d, J = 1,5, 1), 7,38 (d, J = 4,8, 1); ES MS (M+H)⁺= 173; TLC (Chloroform-MeOH-voda, 6:4:1); R_f= 0,74.

Krok IA: Alternativně byla v kroku 1 použita kyselina 3thiofenkarboxylová namísto kyseliny 2-thiofenkarboxylové pro získání téhož produktu.

CO₂Me ~ CO₂Me

Krok 2: 1 1 baňka s kulatým dnem byla vybavena míchadlem a refluxním kondenzátorem. Do baňky byl přidán produkt z

kroku 1 (62 g, 360 mmolů) v MeOH (500 ml) s katalytickým množstvím H2SO4 (~5 ml) . Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku a míchána po dobu 24 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována rotačním odpařováním. Hnědá směs byla čištěna silikagelovou chromatografií (Hexan-EtOAc 80:20 gradient až do 60:40). Byl získán požadovaný dimethyl-thiofen-2,3-dikarboxylát (21,2 g, 106 mmolů; 31% výtěžek); ³H NMR (DMSO-dg) 7,93 (d, J = 4,8, 1) , 7,35 (d, J = 4,8, 1) , 3,8 (d, J = 1, 6) ; ES MS (M+H)⁺= 201; TLC (Hexan-EtOAc, 70:30); R_f= 0,48.

O

Krok 3: 250 ml baňka s kulatým dnem byla vybavena míchadlem a refluxním kondenzátorem. Do baňky byl přidán produkt z

kroku 2	(16 g,	80	mmolů), hydrazin	hydrát (6,6	ml, 213
mmolů) a	EtOH	(77	ml) a směs byla	zahřívána na	teplotu
zpětného	toku	po	dobu 2,5 hodin.	Reakční směs byla
ochlazena	na	teplotu okolí a koncentrována	rotačním

odpařováním. Voda (50 ml) byla přidána a filtrát byl separován od nerozpustných pevných látek. Vodná vrstva byla koncentrována rotačním odpařováním pro získání bledě žluté pevné látky. Pevná látka byla sušena ve vakuové peci přes

O noc za teploty 50 C. Byl získán požadovaný thieno[2,3d]pyridazin-4,7-dion (12 g, 71 mmolů; 89% výtěžek); ¹H NMR (DMSO-d6) 7,85 (d, J = 5,1, 1), 7,42 (d, J= 5,1, 1); ES MS (M+H)⁺= 169; TLC (dichlormethan-MeOH, 60:40); Rf = 0,58.

• · · ·

Cl

Krok 4: Příprava meziproduktu B: 250 ml baňka s kulatým dnem byla vybavena míchadlem a refluxním kondenzátorem. Do baňky byl přidán produkt kroku 3 (2,5 g, 14,8 mmolů), fosforoxychlorid (45 ml, 481 mmolů) a pyridin (4,57 ml, 55 mmolů) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2,5 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a vlita na led. Směs byla separována a vodná vrstva byla extrahována chloroformem (4 x 75 ml). Organické vrstvy byly zkombinovány, sušeny (Na₂SO4) a koncentrovány rotačním odpařováním pro získání tmavě žluté pevné látky. Byl získán požadovaný 4,7-dichlorthieno[2,3-d]pyridazin (meziprodukt B; 1,5 g, 7,3 mmolů; 49% výtěžek); teplota tání = 260-263 °C; NMR (DMSO-d₆) 8,55 (d, J = 5,7, 1), 7,80 (d, J= 5,7, 1); ES MS (M+H)⁺= 206; TLC (hexan- EtOAc, 70:30); R_f = 0,56. Viz také Robba, M.; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1967, 4220-4235.

Krok 5: 250 ml baňka s kulatým dnem byla vybavena míchadlem a refluxním kondenzátorem. Do baňky byl přidán produkt

Λ ·

- 93 kroku 4 (7,65 g, 37,3 mmolů), 4-chloranilin (4,76, 37,3 mmolů) v EtOH (75 ml) . Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Oranžová pevná látka precipitovala z reakční směsi po 3 hodinách. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a pevná látka byla izolována filtrací a promývána hexanem. Byl získán požadovaný 7-chlor-4-(4-chlorfenylamino)thieno[2,3d]pyridazin (6,5 g, 21,9 mmolů; 60% výtěžek); teplota tání= 139-142 °C; ES MS (M+H)⁺= 297; TLC (Hexan- EtOAc, 60:40); R_f= 0,48.

Krok 6: 150 ml baňka s kulatým dnem byla vybavena míchadlem a refluxním kondenzátorem. Do baňky byl přidán produkt kroku 5 (0,33 g, 1,1 mmolů), 4-pyridylkarbinol (1,2 g, 11,2 mmolů) v DBU (2,5 ml, 16,7 mmolů) a směs byla zahřívána na teplotu 125 °C po dobu 24 hodin. EtOAc (10 ml) byl přidán do reakční směsi dokud byla horká a potom reakční směs byla vlita do vody (10 ml) . Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována EtOAc (3 x 10 ml). Organické vrstvy byly zkombinovány, sušeny (MgSO₄) a koncentrovány rotačním odpařováním. Výsledná směs byla čištěna silikagelovou • · · · chromatografií (dichlormethan-methanol-aceton, 90:5:5) pro získání bledě žluté pevné látky. Byla získána požadovaná sloučenina (0,03 g, 0,08 mmolů; 7,3% výtěžek); teplota tání= 203-205 °C dekompozice; ES MS (M+H)⁺= 369; TLC (dichlormethan-methanol-aceton, 95:2,5:2,5); R_f = 0,56.

Příklad 9:

Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(4pyridylmethoxy)fůro[2,3-d]pyridazin

COoH

Krok 1: n-Butyllithium (2,5M v hexanu, 196 ml, 491 mmolů) bylo vložena do suché 3 1 3-hrdlé baňky opatřené přidávací nálevkou, přívodem argonu a mechanickým míchadlem. Směs byla zředěna bezvodým THF (500 ml) a byla ochlazena na teplotu -78 °C. Kyselina 3-furoová (25 g, 223 mmolů) byla po kapkách přidána ve formě roztoku v THF (500 ml) . Směs byla míchána po dobu 1,5 hodin a poté byl reakční směsí probubláván bezvodý oxid uhlličitý po dobu 1 hodiny. Po postupném zahřátí na teplotu -10 °C byla výsledná hustá bílá kaše zpracovávána vodným HC1 (2 N, 446 ml). Dvě vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována pomocí EtOAc (3 x 300 ml). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (Na2SO₄), filtrovány a koncentrovány pro získání surové kyseliny furan-2,3-dikarboxylové ve formě oranžové pevné látky (44 g), která byla používána bez dalšího čištění. ¹H NMR (300 MHz, dg-aceton) δ 7,06 (d, J = 1,7,

1), 7,97 (d, J= 1,7, 1), 10,7 (bs, 2H);TLC (CHCl₃/MeOH/H₂O

6:4:1) R_f = 0,56.

CO₂Me \_o/^CO₂Me

Krok 2: Suchá 500 ml baňka byla vybavena míchadlem a přívodem argonu. Baňka byla naplněna surovou dikyselinou připravenou v kroku 1 (44 g) rozpuštěné v MeOH (250 ml). Do reakční směsi byl po dávkách přidán chlortrimethylsilan (80 ml, 630 mmolů). Po míchání za teploty okolí po dobu 15,5 hodin byl roztok koncentrován na olej a byl přidán oxid křemičitý (5 g) . Směs byla suspendována v MeOH (100 ml) a těkavé látky byly odstraněny. Suspendování v MeOH (100 ml) a odstranění těkavých látek bylo opakováno ještě dvakrát. Reziduum bylo vlloženo do mžikové chromatografické kolony a bylo vymýváno směsí hexan/EtOAc 60:40 pro získání dimethylfuran-2,3-dikarboxylátu ve formě oranžového oleje (38 g, 93 % pro Krok 1 a Krok 2 dohromady) . ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3,81 (s, 3), 3,86 (s, 3), 6,71 (d, J = 2,8, 1), 7,46 (d, J =2,8, 1); TLC (hexan/EtOAc 60:40) R_f = 0,46.

O

NH

Krok 3: 500 ml baňka s kulatým dnem opatřená přívodem argonu a refluxním kondenzátorem a míchadlem byla naplněna dimethyl-furan-2,3-dikarboxylátem (44 g, 236 mmolů) rozpuštěným v EtOH (250 ml). Hydrazin hydrát (55 % N₂H₄, 40 ml, 3,0 mmolů) byl přidán do roztoku a reakční směs byla zahřáta na teplotu zpětného toku. Žlutá pevná látka pomalu precipitovala v průběhu 5,5 hodin, kdy směs byla ochlazena na teplotu okolí. Těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku pro získání žluté pasty, která byla suspendována ve vodě a filtrována. Žlutá pevná látka byla promývána vodou a přenesena do 500 ml baňky s kulatým dnem opatřené přívodem argonu a refluxním kondenzátorem a míchadlem. Pevná látka byla suspendována ve vodném HCI (2N, 200 ml) a směs byla zahřáta na teplotu zpětného toku. Po zahřívání po dobu 4 hodin byla oranžová suspenze ochlazena na teplotu okolí a filtrována. Pevná látka byla důkladně promývána vodou a sušena za vakua pro získání 4,7-dioxo[2,3-d]furopyridazinu

ve fromě oranžové pevné látky	(21,5 g, 60 %)	. ¹H NMR	(300
MHz,	d₆-DMSO) δ 7,00 (d, J =	2,1, 1), 8,19	(d, J =	2,1,
1H) ,	11,7 (bs, 2H).
	Cl
	I
\ JJ 0^·
	Cl
Krok	4: Příprava meziproduktu	C: 11 baňka s	kulatým	dnem
byla	opatřena refluxním kondenzátorem a	míchadlem a

přívodem argonu. Furan z Kroku 3 (15,5 g, 102 mmolů) byl přidán do směsi fosforoxychloridu (300 ml) a pyridinu (30 • · · · • · · · ♦ ·

ml) a výsledná oranžová suspenze byla zahřáta na teplotu zpětného toku. Po zahřívání reakční směsi po dobu 4 hodin byly těkavé látky odstraněny rotačním odpařováním. Reziduum bylo vlito na led a vodná směs byla extrahována CHCI3 (4 x 250 ml). Zkombinované organické látky byly promývány solným roztokem, sušeny (MgSO₄) a koncentrovány pro získání 4,7dichlor[2,3-d]furopyridazinu (meziprodukt C, 11,3 g, 59 %) ve formě oranžovo-červené pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění. TLC (hexan/EtOAc) Rf = 0,352; ^XH NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,40 (d, J = 2,0, 1), 8,63 (d, J = 2,0, 1).

Krok 5: 100 ml baňka s kulatým dnem opatřená míchadlem, přívodem argonu a refluxním kondenzátorem byla naplněna produktem z Kroku 4 (1,50 g, 7,98 mmolů) rozpuštěným v ethanolu (40 ml) . Do této směsi byl přidán chloranilin (1,02 g, 7,98 mmolů) a výsledná suspenze byla zahřáta na teplotu zpětného toku. Po zahřívání po dobu 4 hodin byla směs koncentrována rotačním odpařováním. Surová oranžová pevná látka byl vložena do mžikové kolony a vymývána směsí • · · ·

CH₂Cl₂/MeOH 97:3 pro získání směsi 4-chlor-7-[N-(4chlorfenyl) amino] (2,3-cZ] furopyridazinu a 7-chlor-4-[N-(4chlorfenyl)amino]-[2,3-d]furopyridazinu ve formě žlutého prášku (1,2 g, 55 %) . TLC (CH₂Cl₂/MeOH 97:3); R_f = 0,7; ^ΧΗ NMR (300 MHz, cřg-DMSO) δ hlavní isomer (A) 7,40 (d, J =

8,9,	2) , 7,45 (d, J =	= 2,0,	1), 7,87	(d, J = 9,2,	2), 8,34
(d,	J = 2,0, 1) 9,62	(s, 1);	vedlejší	isomer (B) 7	,28 (d, J
= 2,	0, 1), 7,40 (d, J	= 8,9,	2), 7,87	(d, J = 9,2,	2), 8,48
(d,	J = 2,1, 1), 9,88	(s, 1)

Krok 6: 25 ml baňka s kulatým dnem byla opatřena přívodem argonu a míchadlem a refluxním kondenzátorem. Produkt kroku 5 (400 mg, 1,4 mmolů) byl zkombinován s 4-pyridylkarbinolem (782 mg, 7,17 mmolů) a 1,8-diazabicyklo[5,4.0]undec-7-enem (2,5 ml 16,7 mmolů) a suspenze byla zahřáta na teplotu 125 °C. Po míchání po dobu 24 byla reakční směs ochlazena, přímo vložena do mžikové kolony a vymývána směsí CH₂Cl₂/MeOH 95:5. Výsledný žlutý olej byl rechromatografován za stejných podmínek pro získání sloučeniny z názvu jako část směsi o třech složkách. HPLC separace (Cis kolona CH3CN/H2O 10:90 gradient až do 100:0) poskytla sloučeninu z názvu ve formě bělavé pevné látky (13,7 mg, 3 %). TLC (CH₂Cl₂/MeOH 95:5) = 0,19; teplota tání • · · ·

198 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 5,60 (s, 2), 6,6 (d, J =2,1, 1), 7,18 - 7,20 (m, 2), 7,35 - 7,43 (m, 6), 7,66 (d, J = 2,1, 1) 8,54 (d, J = 5,6, 2).

Kroky 5A a 6A: Alternativně byl použit 4,7-dibrom[2,3cř] furopyridazin (meziprodukt G uvedený dále) pro přípravu sloučeniny z názvu postupem podle kroku 5 ale použitím dibromovaného meziproduktu namísto dichlorovaného meziproduktu. Krok 6A se provádí roztavením dvou složek společně v přítomnosti CsCO₄ namísto 1,8diazabicyklo[5,4.0]undec-7-enu. Surový produkt byl čištěn výše popsaným způsobem.

Meziprodukty D až G: Příprava dalších bicyklických 4,5fúzovaných-3,6-dihalopyridazinů

	O			hal
Z	Λ	ΌΗ	- - z	ji N
v	hf	,OH	\ T³
	O			hal
Obecné	procedury	příkladu 9,	kroky 2 až 4, se použijí spolu

s použitím odpovídající heterocykl-dikarboxylové kyseliny namísto furan-2,3-dikarboxylové kyseliny pro získání substituovaných dichlorpyridazinů D až G uvedených v následující tabulce. Dibromfuropyridazin G byl připraven použitím kroků 2-3 z příkladu 9 a potom provedním kroku 4' následujícím způsobem: do 0,50 g (3,287 mmolů) produktu kroku 3 bylo přidáno 2,83 g (6,57 mmolů) bromidu fosforečného. Tato směs byla zahřívána na teplotu 125 °C.

100 • · * ·

Za teploty přibližně 115 °C reakční směs tála a potom znovu ztuhla než její teplota dosáhla 125 °C. Reakční směs byla ochlazena a pevné reziduum bylo rozdrceno a vsypáno do ledové vody. Výsledná pevná látka byla potom filtrována a vakuově sušena. Hmotnost=0,75g (82% výtěžek). V několika případech jsou dichlorpyridaziny známé látky, jak je uvedeno v podaných referencích. Všechny tyto uvedené dihalogenheterocykly mohou být použity pro přípravu nárokovaných sloučenin podle předloženého vynálezu.

Tabulka

D	<4 Cl	Byl připraven způsoby z: Robba,M.; Bull.Soc.Chim.Fr.; 263, 1966, 1385- 1387 1H NMR (DMSO-d6) 9,94 (s, 1); ES MS (M+H)+= 207
E	Cl íí T^N Cl	Byl připraven: 1H NMR (DMSO-d6) 8,85 (s, 1); ES MS (M+H)+= 189
F	cá Cl	Může být připraven použitím způsobů z: Robba, M., a kol; Bull.Soc.Chim.Fr.; 1967, 4220-4235
G	Br <Tíl ' Br	TLC Rf 0,76 (5%MEOH/methylenchlorid)

• ftft

- 101 • ft« • · · · • » · · • * • · « * • ft ·· ft <· < · ·· ·» • · · ftft ··· • · · • · ····

Meziprodukt H: Příprava (2-methylaminokarbonyl-4pyridyl)methanolu

Krok 1: Míchaný roztok ethyl-isonikotinátu (250 ml, 1,64 molů) a koncentrované kyseliny sírové (92 ml, 1,64 molů) v N-methylformamidu (2,0 1) byl ochlazen na teplotu 6°C pomocí ledové lázně. Byl přidán heptahydrát síranu železnatého (22,8 g, 0,0812 molů, rozdrcený v hmoždíři), následován přidáním po kapkách 30% vodného peroxidu vodíku (56 ml, 0,492 molů). Přidání síranu železnatého a peroxidu vodíkuu bylo opakováno ještě čtyřikrát, zatímco reakční teplota byla udržována pod 22°C. Po míchání reakční směsi po třicet minut byl přidán roztok citrátu sodného (2 1, 1 M) (pH výsledná směsi bylo přibližně 5). Směs byla extrahována dichlormethanem (11, 2 x 500 ml). Zkombinované organické extrakty byly promývány vodou (2 x 500 ml), 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 100 ml) a solným roztokem (500 ml). Výsledný organický roztok byl potom sušen nad síranem sodným, filtrován a koncentrován ve vakuu pro získání pevné látky. Surová pevná látka byla rozetřena s hexanem, filtrována, promývána hexanem a sušena za vakua pro získání 270,35 g (79,2%) pastelově žluté pevné látky. ^XH NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 8,9 (d, 1H) , 8,3 (m, 1H) , 8,0 (dd, 1H), 4,4 (q, 2H), 2,8 (d, 3H), 1,3 (t, 3H).

4· • ft i · ·* • » « ·

102 • · *

A ft » · · ft·· 9 t «· · ·· *· ftft ft**’· « e • » « ►

CO,Et

H

N

O

OH

O

Intermediate H

Krok 2: Do mechanicky míchané suspenze produktu kroku 1 (51,60 g, 0,248 molů) v EtOH (1,3 1) byl přidán borhydrid sodný (18,7 g, 0,495 molů). Reakčni směs byla míchána za teploty okolí po dobu 18 hodin. Reakce ve výsledném roztoku byla opatrně zastavena nasyceným vodným amonium hydrochloridem (2 1). V průběhu přidávání byl pozorován vývin plynů. Výsledná směs byla alkalizována koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného (200 ml) na pH = 9. Roztok byl potom extrahován pomocí EtOAc (8 x 400 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO₄) , filtrovány a koncentrovány ve vakuu pro získání meziproduktu H ve formě čirého světle žlutého oleje (36,6g, 89% výtěžek). ^XH NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 8,74 (q, 1H), 8,53 (dd, 1H), 7,99 (m,

1H), 7,48 (m, 1H) , 5,53 (t, 1H) , 4,60 (d, 2H) , 2,81 (d

3H); MS m/z 167 [M+H]⁺.

Meziprodukty I až N:

Obecný způsob přípravy [2-(N-substituovaných)aminokarbonyl4-pyridyl]methanolových meziproduktů • ·

103 HO.

OEt CH₃A1, benzene, reflux

HNR¹R²

nr’r² to · ····

Do 0 °C roztoku aminu 2 (3 ekvivalenty) v benzenu se přidá trimethylaluminum (3 ekvivalenty). Dochází k vývinu plynů a reakční směs se potom ponechá zahřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 1 hodiny. (Lipton, M.F. a kol. Org. Synth. Coll. Vol. 6, 1988, 4 92 nebo Levin, J.I. a kol. Synth.

Comia.f 1982, 12, 989). Známý karbinol 1 (1 ekvivalent,

Hadri, A. E.; Leclerc, G. Heterocyclic Chem, 1993, 30, 631) se přidá k aluminovému reagentu a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Reakce se zastaví vodou a reakční směs se koncentruje. Surový produkt se obvykle čistí silikagelovou sloupcovou chromatografii (20/1 EtOAc/MeOH) pro získání sloučeniny z názvu 3. Výsledné produkty jsou obecně potvrzeny pomocí LC/MS a NMR spektroskopie.

• ·

- 104

Příklad	Použitý amin 2	Vlastnosti sloučeniny 3
I	ΛΛ H-N^_0	(M+H)⁺ 223 R_f = 0,17 (100% EtOAc)
J	/ H-N \	(M+H)⁺ 181 Rf = 0,2 (9:1 EtOAc/MeOH)
K	1 * H—NH \_/	(M+H)⁺ 224 Rf = 0,14 (1:1 EtOAc/CH₂Cl₂)
L	H-N^]	(M+H)⁺ 193 Rf = (0,58 100% EtOAc)
M	h__n^°tbs H	(M+H)⁺ 311 Rf = 0,34 (3/2 EtOAc/Hex)
N	h-n^ch₃ H ³	(M+H)⁺ 181 Rf = 0,46 (100% EtOAc)

* CH2CI2 je použit jako rozpouštědlo namísto benzenu.

· » · • ·

- 105 • · · · · · • · « • · • · ·

Příklad 10: Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(2aminokarbonyl-4-pyridylmethoxy) thieno- [2,3-d]pyridazinu

ml 3-hrdlá baňka s kulatým dnem byla vybavena míchadlem a teploměrem. Do baňky byl přidán produkt z Příkladu 8 (0,475 g, 1,29 mmolů), heptahydrát síranu železnatého (0,179 g, 0,64 mmolů), formamid (11,15 ml, 281 mmolů) a koncentrovaná H₂SO₄ (0,14 ml). Směs byla míchána po dobu 30 minut za teploty okolí a poté byl do směsi po kapkách přidán H₂O₂ (0,2 ml, 6,44 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu další hodiny a potom zahřívána na teplotu 55 °C po dobu 30 minut. Reakční směs byla udržována za této teploty po dobu 3 hodin a potom byla ochlazena na teplotu okolí. Do reakční směsi byl přidán vodný roztok citrátu sodného (0,27M, 1 ml) a následně byly vrstvy separovány a vodná vrstva byla extrahována EtOAc (4 x 5 ml) . Organické vrstvy byly zkombinovány, sušeny (MgSO₄) a koncentrovány rotačním odpařováním. Výsledná pevná látka byla vyjmuta v horkém acetonu a separována od jakýchkoli pevných zbytků filtrací. Filtrát byl potom koncentrován

106 rotačním odpařováním a výsledné reziduum bylo vyjmuto v horkém MeOH a bílá pevná látka byla izolována filtrací. Byla získána požadovaná sloučenina (0,014 g, 0,034 mmolů; 2,7% výtěžek); teplota tání= 233 °C; ES MS (M+H)⁺= 412; TLC (dichlormethan-methanol-aceton, 95:2,5:2,5); Rf = 0,20.

Příklad 11: Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(2methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy) thieno- [2,3d]pyridazinů

Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 10 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím methylformamidu namísto formamidu: 1H NMR (DMSO-d6) 8,80 (d, 1), 8,62 (d,l), 8,31 (d, 1), 8,09 (d, 2), 7,86 (d, 2), 7,65 (d, 1) , 7,35 (d, 2), 5,74 (s, 2), 2,84 (d, 3); ES MS (M+H)+= 426 (ES); R_f (95/2,5/2,5 DCM/MeOH/aceton)- 0,469.

- 107

Příklad 12: Příprava l-(4-chlorfenylamino)-4-(2aminokarbonyl-4-pyridylmethyl)isochinolinu

Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 10 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím produktu příkladu 4 namísto produktu příkladu 8. Surový produkt byl čištěn preparativní TLC (1:4 obj. hexan-ethylacetát, 19 % výtěžek) pro získání sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky. ^XH-NMR (MeOH-d₄) 8,42 (d, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 7,94 (s, 1H) ,

7,88 (s, 1H), 7,55 až 7,76 (m, 5H), 7,26 až 7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H); MS ES 389 (M+H)⁺; TLC (1:4 obj. hexanethylacetát) Rf = 0,44.

Příklad 13: Příprava 1-(4-chlorfenylamino)-4-(2methylaminokarbonyl-4-pyridylmethyl)isochinolinu

• ·

Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 11 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím produktu z příkladu 4 namísto produktu Přikladu 8. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (2:3 obj. hexan-ethylacetát, 20 % výtěžek) pro získání sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky. ¹H-NMR (MeOH-d₄) 8,42 (d, 1H) , 8,33 (d, 1H) ,

7,88 (d, 2H), 7,55 až 7,77 (m, 5H), 7,28 až 7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H), 2,89 (s, 3H); MS ES 403 (M+H)⁺; TLC (2:3 obj. hexan-ethylacetát) R_f = 0,30.

Příklady 14 a 15: Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(2methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)fůro-[2,3-d]pyridazinu a 4-(4-chlorfenylamino)-2-methylaminokarbonyl-7-(2methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)fůro-[2,3-d]pyridazinu • · • ·

- 109 • · · · • ··

Do suspenze finálního produktu z Příkladu 9 (19,20 g, 54,4 mmolů) v N-methylformamidu (200 ml) a destilované vody (20 ml) byla za teploty okolí po kapkách přidána koncentrovaná H₂SO₄ (2,9 ml, 54,4 mmolů). Směs byla míchána, dokud se z ní nestal čirý roztok. Do tohoto roztoku byl v jedné dávce přidán FeSO₄’7H₂O (1,51 g, 5,43 mmolů), následovaný přidáním kyseliny hydroxylamin-O-sulfonové (HOSA, 1,84 g, 16,3 mmolů). Přidávání FeSO₄-7H₂O a HOSA bylo opakováno po 10 minutových intervalech jedenáctkrát. HPLC test ukázal spotřebování většiny výchozího materiálu. Reakční směs byla ochlazena ledovou lázní. Za intenzivního míchání byl přidán roztok citrátu sodného (600 ml, 1M, 600 mmolů). Výsledná suspenze byla intenzívně míchána po dobu dalších 10 minut. Pevná látka byla izolována filtrací, promývána vodou (3x100 ml) a sušena za vakua za teploty 50°C po dobu 16 hodin. Surový produkt (21 g) byl čištěn filtrací přes vrstvu silikagelu vymývajíce směsí 5% CH₃OH/CH₂C1₂. Výsledných 3,7 g produktu bylo rekrystalizováno v CH₃CN (125 ml, var po dobu 1,5 hodiny). Pevná látka byla izolována filtrací, promývána CH₃CN (2x15 ml) a sušena za vakua za teploty 50°C • · • · · · • ·

po dobu 16 hodin. Konečný produkt (4-(4-chlorfenylamino)-7(2-methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)fůro-[2,3d]pyridazin) je světle žlutá pevná látka (3,38 g, 15,2%), teplota táni = 223-224°C.

Hlavni vedlejší produkt byl izolován výše uvedenou silikagelovou filtrací. Struktura vedlejšího produktu (4(4-chlorfenylamino)-2-methylaminokarbonyl-7-(2methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)fůro-[2,3-d]pyridazin) byla charakterizována pomocí ^ΧΗ NMR, 2D NMR, elementární analýzy a MS. ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 9,32 (br s, 1H),

8,93	(q,	1H) ,	8,79 (q,	1H), 8,63	(dd, 1H) , 8,12 (m,	1H) ,
7,91	(m,	3H) ,	7,70 (dd,	1H), 7,35	(m, 2H), 5,76 (br s,	2H) ,
2,81	(d,	6H) .	MS m/z 467	[M+H]⁺.

Příklad_14A: Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(2methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)fůro-[2,3-d]pyridazinu

- způsob 2

Intermediate H

Do směsi meziproduktu z Příkladu 9, krok 5 (10,0 g, 35,7 mmolů), meziproduktu H (12,4 g, 74,6 mmolů) a 18-koruna-6 • · · ·

111 « · (0,42 g, 1,59 mmolů) v toluenu (100 ml) byl přidán práškový KOH (4,4 g, 85%, 66,7 mmolů) v jedné dávce za teploty okolí. Reakční směs byla potom zahřívána na teplotu 85 ± 2 °C a. Reakční směs byla intenzívně míchána přes noc za této teploty. Poté co byl ochlazen na teplotu okolí, byl toluenový roztok odstraněn usazováním a ke gumovitému reziduu byla přidána voda (100 ml) . Výsledná směs byla intenzívně míchána, dokud se z ní nestala volně tekoucí suspenze. Pevné látky byly izolovány filtrací, promývány vodou (2 x 10 ml) a sušeny za vakua za teploty 45 °C po dobu 16 hodin. Žluté/hnědé pevné látky byly suspendovány v acetonitrilu (70 ml) a suspenze byla míchána za teploty zpětného toku po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byly pevné látky izolovány filtrací, promývány malým množstvím acetonitrilu a sušeny za vakua za teploty 45 °C přes noc. Produkt z názvu byl izolován s 46% výtěžkem (6,73 g) ve formě světle žluté pevné látky.

Příklad 16: Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(2aminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)fůro-[2,3-d]pyridazinu

O.

Cl • · · · • · ··

112

Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 14 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím formamidu namísto Nmethylformamidu. Reakce byla prováděna s 500 mg konečného produktu z Příkladu 9 a proporcionálních množství rozpouštědel a reagentů. Surový produkt byl čištěn pomocí HPLC na 75x30 mm C18 koloně s vymýváním lineárním gradientem od 10 do 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1% kyselinou trifluoroctovou rychlostí 10 ml/minutu během 10 minut pro získání 18 mg sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky: HPLC (50x4,6 mm YMC CombiScreen® C18 kolona, lineární gradient 10 až 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1% kyselinou trifluoroctovou rychlostí 3 ml/minutu po dobu 5 minut, UV detekce na 254 nm) 2,35 minut pík; MS ES 396 (M+H)⁺.

Příklad 17: Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(benzothiazol6-ylamino)thieno[2,3-d]pyridazinu

Cl

Do dichloridu z Příkladu 8, krok 4 (1,00 g, 4,90 mmolů) byl přidán p-chloranilin (622 mg, 4,90 mmolů) a absolutní ethylalkohol (10,0 ml). Směs byla zahřívána na reflux na

- 113 teplotu 95 °C po dobu 2 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí. Žlutý precipitát (2), který se vytvořil, byl filtrován a promýván isopropylalkoholem, 4,0 N KOH, H₂O a potom hexanem. Filtrát (2) byl potom smíchán s 6aminobenzothiazolem (883 mg, 5,88 mmolů) v 10 ml n-butanolu a zahříván za teploty 150 °C přes noc. Reakční směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí předtím než rozpouštědlo bylo odstraněno rotačním odpařováním. Reziduum bylo postupně zpracováváno vodným roztokem 4,0 N KOH a extrahováno dichlormethanem (50 ml), sušeno (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu použitím směsi 95% dichlormethan/methanol jako vymývacího rozpouštědla. Struktura čisté sloučeniny z názvu byla potvrzena pomocí

LC/MS a NMR: TLC	(30%	EtOAc/Hexan)	R_f (3) = 0,20; ^XH	NMR
(DMSO) δ 7,2 (dd,	3H) ,	7,38 (dd, 3H),	7,65 (d, 1H), 8,0	(d,
1H), 8,45 (d, 1H),	8,8	(s, 1H); LC/MS	m/z 410 retenční	doba
= 4,21 minut.

Příklad 18: Příprava 4-( indan-5-ylamino)-7-(benzothíazol6-ylamino)thieno-[2,3-d]pyridazinu

N • ♦ · ♦

- 114

Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 17 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím 5-aminoindanu namísto 4-chloranilinu. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu použitím směsi 30% ethylacetát/hexan jako vymývacího rozpouštědla. Struktura čisté sloučeniny z názvu byla potvrzena pomocí LC/MS a NMR: TLC (30% EtOAc/Hexan) R_f (3) = 0,20; (3) ^XH NMR (DMSO) δ 2,0 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,18 (d, 1H) , 8,7 (d, 2H) , 9,1 (d, 2H), LC/MS m/z 414 retenční doba = 4,43 minut.

Příklad 19: Příprava 4-(5-bromoindolin-l-yl)-7-(4pyridylmethoxy)fůro[2,3-d]pyridazinů

4,7-Dichlor[2,3-d] furopyridazinz kroku 4 Příkladu 9 (95 mg, 0,50 mmolů) a 5-bromoindolin (100 mg, 0,50 mmolů) byly zahřívány na teplotu zpětného toku v 60 ml absolutního ethanolu za teploty 95 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a precipitát, který se vytvořil, byl filtrován a promýván isopropylalkoholem, 4,0 N KOH, H₂O a hexanem a potom sušen.

115

Meziprodukt o přibližně 95% čistotě (retenční doba = 4,72, (M+H)⁺ 350) byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění. 4-Pyridylkarbinol (28 mg, 0,26 mmolů) a hydrid sodný (60%, 50 mg, 1,25 mmolů) byly míchány v 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou po dobu 20 minut a potom bylo přidáno 44 mg výše uvedeného meziproduktu (0,13 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 2 hodin a teplota byla ponechána vzrůst na teplota okolí. Směs byla míchána po dobu dalších 12 hodin a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Pevná látka, která takto byla získána, byla rozpuštěna v 50 ml dichlormethanu a promývána K2CO3 roztokem a H2O. Organická vrstva byla separována, sušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn preparativní TLC (Rf = 0,3) na silikagelu použitím směsi dichlormethan/methanol (95:5) jako vymývacího rozpouštědla. Struktura čisté sloučeniny z názvu byla potvrzena pomocí LC/MS a NMR: ^XH NMR (CDC13) δ 3,20 (m, 2H), 4,30 ~ 4,50 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,9 ~ 8,0 (m, 7 H) , 8,60 (m, 2H); LC/MS (M+H)⁺ 423 retenční doba = 4,49 minut.

Příklad 20: Příprava 4-(4-methoxyfenylamino)-7-(2methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)fůro-[2,3-d]pyridazinu • · · · • · • tototo toto • ·

Do suspenze 4,7-dichlor[2,3-d]furopyridazinu z kroku 4 Příkladu 9 (400 mg, 2,12 mmolů, 1 ekvivalent) a p-anisidinu (p-MeOCgH₄NH₂) (260 mg, 2,12 mmolů, 1 ekvivalent) v DME (5 ml) byla přidána voda (1 ml). Výsledný roztok byl zahříván za teploty 50 °C po dobu 48 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byl hnědý precipitát odstraněn filtrací a filtrát byl koncentrován ve vakuu pro získání surového produktu ve formě hnědé pevné látky. Rozetření hnědé pevné látky s CH₂C1₂ poskytlo 292 mg (50%) meziproduktu 4-(4methoxyfenylamino)-7-chlorfuro-[2,3-d]pyridazinu, který byl potvrzen pomocí LC/MS a NMR. Suspenze tohoto meziproduktu (292 mg, 1,06 mmolů, 1 ekvivalent), (2-methylaminokarbonyl4-pyridyl)methanolu (Meziprodukt H, 529 mg, 3,18 mmolů, 3 ekvivalent) a 18-koruna-6 (42 mg, 0,16 mmolů, 15 mol%) v toluenu (4 ml) byla míchána za teploty okolí po dobu 20 minut. Potom byl přidán KOH (178 mg, 3,18 mmolů, 3 ekvivalenty) a reakční směs byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 36 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla přidána voda (10 ml) a směs byla intenzívně míchána, dokud se nevytvořila jemná bílá suspenze. Suspenze byla

- 117 filtrována a promývána vodou a diethyletherem pro získání 125 mg (29%) požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné látky: (M+H)⁺ 406; Rf = 0,50 (100% EtOAc).

Příklad 21: Příprava 4 - (4 -methoxyfenylamino )-7-(4pyridylmethoxy)fůro-[2,3-d]pyridazinů

Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 20 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím 4-pyridylmethanol namísto (2-methylaminokarbonyl-4-pyridyl)methanolu. Čistý produkt byl izolován chromatografií na mžikové koloně: (M+H)⁺ 349; R_f = 0,3 (95:5 CH₂C1₂/CH₃OH) .

Příklad_22: Příprava 4-(4-methoxyfenylamino)-7-(2aminokarbonyl-4-pyridylmethoxy) fůro- [2,3-d]pyridazinů

- 118 • v»· • · · · to ·

Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 16 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu použitím produktu z příkladu 21 namísto produktu z Příkladu 9. Reakce byla prováděna s 250 mg výchozího materiál a proporcionálními množstvími rozpouštědel a reagentů. Surový produkt byl čištěn pomocí HPLC na 75x30 mm C18 koloně a s vymýváním lineárním gradientem od 10 do 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1% kyselina trifluoroctovou rychlostí 10 ml/minutu po dobu 10 minut pro získání 16 mg sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky: HPLC (50x4,6 mm YMC CombiScreen® C18 kolona, lineární gradient 10 až 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1% kyseliny trifluoroctové rychlostí 3 ml/minutu po 5 minut, UV detekce na 254 nm) 1,98 minut pík; MS ES 392 (M+H)⁺.

Příklads 23 - 80: Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu způsoby A-l ,A-2 a A-3

- 119

• v » » «· » ft 9 · ft · m-nh₂

Způsob A-l:

Rovné ekvivalenty dichloridu (1) a M-NH₂ se zahřívají na teplotu zpětného toku v odpovídajícím množství absolutního ěthanolu za teploty 95 °C po dobu 2 hodin. Reakčni směs se ponechá ochladnout na teplotu okolí a vytvořený precipitát (2) se filtruje a promývá postupně isopropylalkoholem, 4,0 N KOH, H₂0 a hexanem a potom suší. Filtrát (2) se potom nechá reagovat ss 1,2 ekvivalenty Q-NH₂ v odpovídajícím množství n-butylalkoholu za teploty 150 °C po dobu 10 hodin. Reakčni směs se ochladí na teplotu okolí před odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku. Reziduum se zpracovává vodným 4,0 N KOH roztokem a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se suší (MgSO₄) a odpaří. Surový produkt (3) se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (TLC) nebo mžikovou chromatografií na silikagelu použitím směsi dichlormethan/methanol (95:5) jako vymývacího rozpouštědla. Konečný produkt je potvrzen pomocí LC/MS a/nebo NMR. Sloučeniny podle předloženého vynálezu z Příkladů 23 - 25, 48 a 76-80, jak jsou popsány v Tabulkách uvedených dále, byly připraveny způsobem A-l.

		- 120 -	·*. ftft ft· ···
Cl 1	m-nh₂	M, NH I
/'pí?	2.2 equiv.	* /T Í*
Cl 1	n-BuOH; 150 °C, 10 hrs.	X-TyN HN. 4 ^M
Způsob	A-2: Jeden	ekvivalent	dichloridu (1) a 2,2
ekvivalentů	M-NH₂ se zahřívají na	teplotu zpětného toku v

odpovídajícím množství n-butanolu za teploty 150 °C po dobu 10 hodin. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu okolí a vzniklý precipitát (4) se filtruje a promývá postupně isopropylalkoholem, 4,0 Ν KOH, H₂O a hexanem a potom suší. Surový produkt (4) se čistí preparativní TLC nebo mžikovou chromatografií na silikagelu použitím směsi dichlormethan/methanol (95:5) jako vymývacího rozpouštědla. Konečný produkt je potvrzen pomocí LC/MS a/nebo NMR. Sloučeniny podle předloženého vynálezu z Příkladů 26 - 33 a 75 jak jsou popsány v Tabulkách uvedených dále byly připraveny způsobem A-2.

<'

Způsob A-3: Jeden ekvivalent dichloridu (1) ekvivalent M-NH₂ se suspendují v DME (0,3M) přidává dokud se nevytvoří roztok. Reakční směs na teplotu 65 °C po dobu 48 hodin. Po ochlazení a jeden a voda se se zahřívá na teplotu

121 • φ · · >«4· · · • « Β « · * * · · · ···· ·· · · · Α· ·· ·* ··· ·· okolí se výsledný precipitát filtruje a promývá DME pro získání meziproduktu (2), který je potvrzen pomocí LC/MS a NMR. V některých případech se meziprodukt (2) dále čistí preparativní TLC nebo promývá dalšími rozpouštědly. Suspenze (2) (1 ekvivalent), karbinolu (3) (3 ekvivalenty) a 18-koruna-6 (10 mol %) v toluenu (0,3M) se míchá za teploty okolí po dobu 10 minut. Potom se přidá KOH (3 ekvivalenty) a reakční směs se zahřívá na teplotu 8 0 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá voda a směs se intenzívně míchá, dokud nevznikne suspenze. Suspenze se filtruje a promývá vodou pro získání požadovaného produktu (4) . Preparativní TLC a/nebo promývání dalšími rozpouštědly se v některých příkladech použije pro další pročištění konečných produktů. Konečné produkty se zkontrolují pomocí LC/MS a NMR spektroskopie. Konečný produkt je potvrzen pomocí LC/MS a/nebo NMR. Sloučeniny podle předloženého vynálezu z Příkladů 34 - 47, 49-74 a 81 - 82D, jak jsou popsány v Tabulkách uvedených dále, byly připraveny způsobem A-3.

• · * · • ·

- 122

Sloučeniny, které byly připraven paralelními způsoby A-l , A-2 nebo A-3

Př.	X	Y	MNH	NHQ nebo OQ	Způso	Vlastnosti*
č.							b
23	S	CH	Cl\				A-l	m/z = 410
				ΪΙ 1
					NH	W		retenční
								doba = 4,21
								minut³
24	S	CH					A-l	m/z = 414
			hn				retenční

								doba = 4,43
								minut³
25	0	CH	^Br\			‘/'O	A-l^d	(M+H)⁺ 423
						Hq_n
								retenční
								doba = 4,49
								min.³
26	S	CH	N-	-NH		1	A-2	(M+H)⁺ 401
				X		^ΗΝη,
						kA_M
				NH	\ .,^N		retenční
				1	HN-n
								doba = 2,01
								minut³

«

- 123

27	S	CH	%	1 XI Xr	A-2	(M+H)⁺ 399 retenční doba = 2,27 minut³
28	0	CH	«X. 1	) XX»	A-2	(M+H)⁺ 417
						retenční
						doba = 2,47
						minut³
29	0	CH	n-nh	1	A-2	(M+H)⁺ 385
			ⁿX	^ΗΝγΧ
			V_NH	Vn
				HN-N		retenční
						doba = 1,75
						minut³
30	0	CH	,N=A	»	A-2	(M+H)⁺ 383
			^hnyS	^ΗΝΤΊ
				Vnh
			1	Xn		retenční
						doba = 1,83
						minut³
31	N	N	N-nh	I	A-2	(M+H)⁺ 385
			ša	^ΗΝΤΊ
			lx	vk,
			NH	\ -,^N
			X	HN-n		retenční
						doba = 1,62
						minut³
32	N	N	N=A	I	A-2	(M+H)⁺ 383
			^hnyS	™ΤΊ
			'A_nh	Vnh
			1	Xn		retenční
						doba = 1,88

- 124

						minut³
33	N	N	co., 1	1 ΡθΡ	A-2	(M+H)⁺ 417 retenční doba = 2,47 minut³
34	0	CH	h₃c^/OY^	/'0 0 CH₃	A-3	(M+H)⁺ 406 R_f = 0,50 (100% EtOAc)
35	0	CH	ď^^NH 1	'/o 0 Wc C^N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 410 Rf = 0,51 (100% EtOAc)
36	0	CH	t	'/'0 0 C#>^N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 428 Rf = 0,55 (100% EtOAc)
37	0	CH		'/'0 0 SfV> C^N ^CH3	A-3	(M+H)⁺ 394 Rf = 0,57 (100% EtOAc)
38	0	CH	Cl	'/'O 0 SprS Cí>^{N CH}3	A-3	(M+H)⁺ 455 Rf = 0,56 (100% EtOAc)
39	0	CH	CQ. 1	‘/'o 0 *C>N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 390 Rf = 0,53

- 125 -

						(100% EtOAc)
40	0	CH	'^Λρ^Λ'	'f'o 0 SprS” 0^N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 390 R_f = 0,68 (100% EtOAc)
41	0	CH	1 0.. NK	'/'0 0 CH₃	A-3	(M+H)⁺ 419 Rf = 0,12 (3:2 CH₂Cl₂/EtOAc )
42	0	CH	0Q 1	Ά) o PV-NH *0>N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 444 Rf = 0,60 (100% EtOAc)
43	0	CH	^f/OxQ 1	’/o 0 γγ%Η N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 460 Rf ⁼ 0,57 (100% EtOAc)
44	0	CH	^H3ď°Yl er^^NH >ΛΛΛ< 1	A> o SprV 0>N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 440 Rf = 0,43 (100% EtOAc)
45	0	CH	V V0 1	Z 0 CH₃	A-3	(M+H)⁺ 447 Rf = 0,07 (100% EtOAc)

- 126 -

46	0	CH	?TO NH 'TO^V	'/o k	o	A-3	(M+H)⁺ 461
TOⁿ	NH ch₃
Rf = (100%	0,38 EtOAc)
47	0	CH		/-0 k	TO	NH	A-3	(M+H)⁺	412
			1		TO	ch₃		Rf =	0,43
								(100%	EtOAc)
48	0	CH	Λ	TO	A-l	(M+H)⁺	394
								Rf =	0,37
								(100%	EtOAc)
49	0	CH	..α> I	/₀ k	TO	NH	A-3	(M+H)⁺	416
					to	ch₃		Rf =	0, 64
								(100%	EtOAc)
50	0	CH	^H<ojn HN^-^ J	/'0 k	c¹	NH	A-3	(M+H)⁺	406
					TOn	ch₃		Rf =	0,55
								(100%	EtOAc)
51	0	CH		-/o	0		A-3	(M+H) ⁺	406
			JL ^#k ^CH, HN — O ³ 1	k	TO	NH
					TO	ch₃		Rf =	0,52
								(100%
								EtOAc)	•
52	0	CH	1	/o k	Λ	NH	A-3	(M+H)⁺	420
						ch₃		Rf =	0,37
								(4:1

• «

- 127 -

						EtOAc/Hex).
53	0	CH	£X^CI	J'o o *γ^γ^ΝΗ CH₃	A-3	(M+H)⁺ 444 R_f = 0,47 (100% EtOAc).
54	0	CH	ch₃ ΗΝύ^Η3	Jo 0 *γν\^Η <^N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 404 Rf = 0,49 (100% EtOAc).
55	0	CH	H HN i	J'o 0 SfV> *Vn ch₃	A-3	(M+H)⁺ 416 Rf = 0,23 (100% EtOAc).
14	0	CH	^CO.. NH 'Ύ^Λ'	/o 0 SpA” <^N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 410 retenční doba = 2,38 minut
56	0	CH	H₃ď°V^ 1	/'o %	A-3	(M+H)⁺ 349 Rf = 0,3 (95:5 CH₂C1₂/CH₃OH)
57	0	CH	^H°o 1	/'o 0 ývSh CH₃	A-3	(M+H)⁺ 392 Rf = 0,43

- 128 ··

						(4:1 EtOAc/CH₂Cl₂ )
58	0	CH	^HOo. NH	Ά w	A-3	(M+H)⁺ 335 R_f = 0,37 (4/1 EtOAc/CH₂Cl₂ )
59	0	CH	θ'- 1	Ά o WN CH₃	A-3	(M+H)⁺ 376 Rf = 0,32 (4/1 EtOAc/Hex)
60	0	CH	1	/o 0 SfrV Vn ch₃	A-3	(M+H)⁺ 420 Rf = 0,43 (100% EtOAc).
61	0	CH	Ά NH 1	ů SprO A^N k^O	A-3	(M+H)⁺ 466 Rf = 0,25 (100% EtOAc).
62	0	CH	jQV t	/o o γγ%Η ^N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 447 Rf = 0,11 (4:1 EtOAc/Hex)

• *

- 129 -

63 c	0	CH	HN 1 vWv	0	5	A> s	o	A-3	(M+H)⁺ 435 Rf = 0,35 (100% EtOAc)
V- x^N	NH ch₃
64	0	CH	Ck	A		•/o				A-3	(M+H)⁺ 383
					NH	k	Ar	s'-	OH
							k^^N				retenční doba = 1,77 minut^b
65	0	CH	y	k		A		0	A-3®	(M+H)⁺ 418
					^XNH vWv	Sí	•^r x^N		NH ch₃		Rf = 0,50
											(100% EtOAc)
66	S	CH	y			A> s	kk	0 Λ	NH	A-3®	(M+H)⁺ 434
					NH ww		l^N		CH₃		Rf = 0,50
					1						(100% EtOAc)
67	S	CH	K			^0		0		A-3	(M+H)⁺ 410
					'NH	s	A	Λ	'NH
							\^N		gh₃		retenční doba = 2,04 minut^b
68	S	CH		A		'/o		o		A-3	(M+H)⁺ 406
			HaC'	w	NH	s	A'	A	'NH
							x^N		ch₃		retenční doba = 2,36 minut^b

- 130 -

69	S	CH	^Η3^^οΊΠ	A) s	0 rV™	A-3	(M+H)⁺ 422 retenční doba = 2,31 minut^b
	ch₃
70	S	CH	^F3C'°Y\	•/o		0		A-3	(M+H)⁺ 476
					pr	A	NH
							ch₃		retenční doba = 2,72 minut^b
71	s	CH	^F3Cm	Λ, s	Pr	0 A	NH	A-3	(M+H)⁺ 460
			1				ch₃		retenční doba = 2,39 minut^b
72	s	CH	^Β'Ό·.	‘/'0 s		0 A	NH	A-3	(M+H)⁺ 472
			’ V ’		L>n		ch₃		retenční doba = 2,53 minut^b
73	s	CH	(¾ 1	A) s	Γα	0 A	NH	A-3	(M+H)⁺ 432
							ch₃		retenční doba = 2,63 minut^b
74	s	CH		A) s	rv	£	NH	A-3	(M+H)⁺ 436
							ch₃		retenční
									doba = 2,26

• · « · « ·

- 131 fc · · · · « • · • · · ·

						minut^b
75	S	CH	k7^s	1 *s/S/S/>	A-2	(M+H)⁺ 433
			\Λ	HŇ
			Q	Q		retenční
			NH	\ N
			•SSSv 1			doba = 2,61
						minut³
76	S	CH	^ΒΎ1	nw	A-l	(M+H)⁺ 455
			HŇ

			ws/v 1	Mn		retenční
					doba - 3,43
						minut³
77	S	CH	Λπ	ΝΛΛ* HŇ n	A-l	(M+H)⁺ 432

			NH	\X		retenční
			1	Γ ,N
						doba = 4,05
						minut³
78	S	CH	vv	1 <wz	A-l	(M+H)⁺ 404
			Τ T	HŇ
			Ά_Η	u
			1		retenční
						doba = 3,08
						minut³
79	S	CH	F	1 •WS/*	A-l	(M+H)⁺ 408
			\ X	HŇ
			ΎΊ	u
			^^NH		retenční
			1			doba = 3,07
						minut³

• · · ·

- 132 .· i i

80	S	CH	H₃CO. h₃co^x>	och₃ X 1	l wv HŇ u	A-l	(M+H)⁺ 466 retenční doba = 2,86 minut⁹
81	0	CH	CK	Y		1 Čk		A-3	(M+H)⁺ 424
					NH
					1	Ογ° h₃c'ⁿ'ch₃		R_f = 0,38 (100% EtOAc).
82A	0	CH	Ck	Y		1		A-3	(M+H)⁺ 467
					NH	č h₃c^^ ch₃	ψ> ^NH		Rf = 0,19 (1:1 EtOAc/CH₃OH)
82B	0	CH	Cl\x			/o 0		A-3	(M+H)⁺ 436
					NH	w	NH
						Ú^N	Á		Rf = 0,78
									(100% EtOAc)
82C	0	CH	CI\X \|\|			/₀ 0		A-3*	(M+H)⁺ 440
			(1		NH	V	N~°^H		Rf = 0,35
									(100% EtOAc)
82D	0	CH	JI			/₀ 0		A-3	(M+H)⁺ 424
				3	NH	v	n^ch₃		Rf = 0,70
									(100% EtOAc)

133 · · · · · • · · • · · · * Všechny sloučeniny v této tabulce mohou být charakterizovány ' pomocí HPLC - positivní iontové elektrosprejové hmotové spektroskopie (HPLC ES-MS, podmínky jak je uvedeno dále). Kromě toho byly některé sloučeniny charakterizovány pomocí TLC na silikagelových destičkách a jsou uvedeny hodnoty R_f a rozpouštědla. HPLC retenční doby jsou uvedeny pro další příklady v této tabulce;

^a HPLC - elektrosprejová hmotnostní spektra (HPLC ES-MS) byla získána použitím přístroje Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvarternární pumpou a detektorem s proměnnou vlnovou délkou a YMC Pro C18 2,0 mm x 23 mm kolonou a Finnigan LCQ hmotnostním spektrometrem s iontovým lapačem s elektrosprejovou ionizací. Gradientově vymývání od 90% A do 95% B v průběhu 4 minut bylo použito pro HPLC. Pufr A byl 98% vody, 2% acetonitrilu a 0,02% TFA. Pufr B byl 98% acetonitrilu, 2% vody a 0,018% TFA. Spektra byla skenována od 140-1200 amu použitím proměnné iontové doby v závislosti na počtu iontů ve zdroji;

^bHPLC test s UV detekcí píků byl prováděn navíc k HPLC ESMS experimentu a použité podmínky jsou: 50x4,6 mm YMC CombiScreen® C18 kolona, lineární gradient 10 až 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1% kyseliny trifluoroctové při rychlosti 3 ml/minutu po dobu 5 minut, UV detekce při 254 nm;

^c Produkt byl čištěn pomocí RP-HPLC na C18 koloně použitím gradientu voda/acetonitril s přidáním kyseliny trifluoroctové tak, že trifluoracetátová sůl byla izolována odpařením čistého produktu;

^d4-pyridylmethanol, jak je uvedeno, byl použit v kroku 2 způsobu A-l namísto aminu;

- 134 • ♦♦ · ^ePro přípravu 5-amino-2,3-dihydrobenzofuranu viz Mitchell,

H. ; Leblanc, Y. J: Org. Chem. 1994, 59, 682-687.

^fReference na známý TBS chráněný alkoholový meziprodukt je: Parsons, A. F.; Pettifer, R. M. J. Chem. Soc. Perkin Trans.

I, 1998, 651.

Wr^0TBS

Deprotekce substituentu byla dosažena následujícím způsobem:

Tři ekvivalenty 1,0 M roztoku TBAF v THF byly přidány do roztoku chráněného alkoholu v THF (0,05 M) za teploty okolí. Reakčni směs byla ponechána za míchání za teploty okolí po dobu 1 hodiny a reakce byla zastavena vodou následovanou extrakcí pomocí EtOAc.

Příklady 83 - 92:

Příprava isochinolinů způsobem B-l

Způsob B-l

Příkladu 1,

Dibromisochinolin krok 1 a M-NH₂ (0,2 (5, 29 mg, 0,1 mmolů) z mmolů) v 8 ml nádobce byly • «

- 135 • · · · zahřívány v 1 ml n-butanolu za teploty 90 °C po dobu 36 hodin. Směs byla Ochlazena na teplotu okolí a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. 4-Merkaptopyridin (23 mg, 0,2 mmolů) a uhličitan česný (67 mg, 0,2 mmolů) byly přidány přímo do nádobky. Směs byla zahřívána na teplotu 180 °C po dobu 1 hodiny a potom byla ponechána ochladit se na teplotu okolí. Do nádobky byl přidán methanol (2 ml) a směs byla sonikována po dobu 10 minut a filtrována. Methanolový roztok reakční směsi byl izolován a odpařen za sníženého tlaku. Vytvoření produktu bylo potvrzeno pomocí LC/MS. Sloučeniny podle předloženého vynálezu z Příkladů 83 - 92, jak jsou popsány v Tabulkách uvedených dále, byly připraveny způsobem B-l.

Sloučeniny, které byly připraveny způsobem B-l

Příklad #	MNH	Vlastnosti*
	A	(M+H)⁺ 412
83	A	retenční doba
	^HNX	= 3,46 minut
	°A	(M+H)⁺ 388
84		retenční doba
	^HNX	= 2,89 minut

136 « ·

- 137 -

90	h NH 1	(M+H)⁺ 453 retenční doba = 3,39 minut
	c>	(M+H)⁺ 437
91
		retenční doba
	NH «zwv 1	= 3,33 minut
	O-	(M+H)⁺ 401
92	Q
	retenční doba
	NH 1	= 2,52 minut

* HPLC - elektrosprejová hmotnostní spektra (HPLC ES-MS) byla získána použitím přístroje Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvarternární pumpou a detektorem s proměnnou vlnovou délkou a YMC Pro C18 2,0 mm x 23 mm kolonou a Finnigan LCQ hmotnostním spektrometrem s iontovým lapačem s elektrosprejovou ionizací. Gradientově vymývání od 90% A do 95% B v průběhu 4 minut bylo použito pro HPLC. Pufr A byl 98% vody, 2% acetonitrilu a 0,02% TFA. Pufr B byl 98% acetonitrilu, 2% vody a 0,018% TFA. Spektra byla skenována od 140-1200 amu použitím proměnné iontové doby v závislosti na počtu iontů ve zdroji.

• ·

- 138 ·«

Příklady 93 - 105: Příprava nových ftalazinových sloučenin podle předloženého vynálezu paralelní syntézou

Způsoby A-l nebo A-2, jak je uvedeno, byly použity pro přípravu nových ftalimidových sloučenin podle předloženého vynálezu 93 - 105 z 1,4-dichlorftalazinu (pro přípravu viz Novartis patent WO98/35958, 11,02,98) namísto dichlorheterocyklopyridazinů spolu s odpovídajícími bicyklickými a substituovanými aniliny.

- 139

Nové ftalaziny, které byly připraveny způsoby A-l nebo A-2

NHM

N

II

NHQ

Příklad č.	MNH	QNH	Způso b	Vlastnosti
				(M+H)⁺ 427
		ww» 1
	u	HN
93	Q	Q	A-2	retenční
	NH	Γ \		doba = 3,13
	1
				minut
				(M+H)⁺ 395
	N-NH	1
94	Λ	Ύϊ	A-2	retenční

	NH 1	T -,^N		doba = 2,52
	vW,	HN—N
				minut
				(M+H)⁺ 387
	CL	1
		^HNV^i
95		T 1	A-l	retenční

	NH sAAA. 1	HN-/		doba = 2,77
				minut
				(M+H)⁺ 388
	CL	1 <ΛΛ/ν
		^HNV^ii
96	M.	O	A-l	retenční
	IMH	Ύ;ν		doba = 2,51
	1	HN-N
				minut

• * » · « · 4 • <

- 140 • · * · « ·· ·· ···

97	’XQ	1 *aa/> HŇ u S-^	A-l	(M+H)⁺ 474 retenční doba = 3, 67 minut
	o-	1 5«W HŇ		(M+H)⁺ 450
98	u NH vva 1		A-l	retenční doba = 3,54 minut
		1		(M+H)⁺ 453
99	u NH tAAAr l	HŇ	A-l	retenční doba = 2,70 minut
100	jT NH sAAA, 1	1 AAA* HŇ u	A-l	(M+H)⁺ 455 retenční doba = 2,58 minut
	Br X	1 AAA/» HŇ		(M+H)⁺ 448
101	0	Q	A-l	retenční
	NH saa/v 1	U^N		doba = 3,02 minut

• · • »

- 141

102	NH WwN 1	1 HŇ A	A-l	(M+H)⁺ 412 retenční
doba = 3, minut	27
			A-l	(M+H)⁺ 400
	HŇ «--X
103	Ú NH 1	P ' N		retenční doba = 2, minut	79
	U	1 HŇ	A-l	(M+H)⁺ 402
104		Q		retenční
	NH »ΛΛΛ< 1	o		doba = 2, minut	96
			A-l	(M+H)⁺ 404
		HŇ
105	Q	Q		retenční
	NH 1	sC^N		doba = 3, minut	03

* HPLC - elektrosprejová hmotnostní spektra (HPLC ES-MS) byla získána použitím přístroje Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvarternární pumpou a detektorem s proměnnou vlnovou délkou a YMC Pro C18 2,0 mm x 23 mm kolonou a Finnigan LCQ hmotnostním spektrometrem s iontovým lapačem s elektrosprejovou ionizací. Gradientově vymývání od 90% A do 95% B v průběhu 4 minut bylo použito pro HPLC. Pufr A byl 98% vody, 2% acetonitrilu a 0,02% TFA. Pufr B byl 98% to to to* to · to to • · » · • t

- 142 » * ·« * « toto* • to ··<· acetonitrilu, 2% vody a 0,018% TFA. Spektra byla skenována od 140-1200 amu použitím proměnné iontové doby v závislosti na počtu iontů ve zdroji.

Příklady 106 - 114: Příprava solí sloučeniny z Příkladu 14.

Produkt z Příkladu 14 (1,50 g, 3,66 mmolů) byl míchán jako hustá suspenze v methanolu (20 ml) a roztok hydrátu kyseliny toluensulfonové (0,701 g, 3,67 mmolů) v methanolu (5 ml plus 5 ml kapaliny) byl rychle přidán po kapkách. Všechny materiály byly rozpuštěny během 5 minut pro získání žlutého roztoku. Byl přidán bezvodý ether (30 ml) a míchání pokračovalo po dobu 5 minut, dokud pevná látka nezačala precipitovat. Výsledná směs byla chlazena s mícháním v lázni led/voda po dobu 45 minut a potom byl pevný produkt z názvu (Příklad 104) izolován filtrací, promýván etherem a sušen za teploty 55 °C ve vakuové peci, dokud NMR analýza neukázala nedostatek rozpouštědel (1,5 hodiny). Další sloučeniny byly připraveny podobným způsobem použitím různých kyselin namísto kyseliny toluensulfonové. Provedení ve větším měřítku a použití menšího množství methanolu v prvním kroku obecně vede k rychlejší precipitaci solí a byla použita různá rozpouštědla namísto etheru, jak je uvedeno, pro nápomoc krystalizace jednotlivých solí. V některých případech byl methanol nejprve odstraněn odpařením ve vakuu. Závěrečné sušení trvalo mezi 1,5 hodinami a několika dny v závislosti na množství materiálu a použité konkrétní kyselině.

··

0 0

- 143 • 004 04

0 0 « • 4 · V · · · · « · · · · * ·· ·« ·· 00·

4* »»*

Sole sloučeniny z Přikladu 14, které byly připraveny

Přiklad č.	Použitá kyselina	Měřítko: použito gramů sloučeniny 14	Přidané rozpouštědlo	Vlastnosti (teplota tání, °C)
106	'^X^Ao₃H v CH3OH	1,5	Ether	167-168 s dekompozicí
107	^cAl ^-^x^so₃h	0,7	Ether	157-159
108	^H3%o₃h	0, 6	Ether	180-182 s dekompozicí
109	^C2H-so₃h	0,7	Ether	153-154
110	(HC1)₂ * v etheru	1,5	Ether	128-131 s dekompozicí
111	HBr	0,7	Většina MeOH odpařena, potom aceton/ benzen	137-139 s dekompozicí
112	H₂SO₄	0,6	Většina MeOH odpařena, potom aceton/ benzen	177-179 s dekompozicí

- 144 •· 9119 ·«·* «· ·· *· «·« · - · ♦ · · • ·· · * 9 · · · · * ·· » < · · ·«· · · ««· · · · fc · * «· «.« ·· «Μ 9 1 199 9

113	hno₃	0,5	Ether	135 (decompozice)
				tání 150-152
114	HO s	0,5	Ether, delší sušení,	123-128
	so₃h		hygroskop.
115	Ol	4,5	Ether	148-149

* Disůl s HCl byla izolována namísto 1:1 soli. K tomu docházelo dokonce jestliže byly použity méně než 2 ekvivalenty kyseliny.

Biologické protokoly a data z in vitro testů

KDR test:

Cytosolická kinázová oblast KDR kinázy byla exprimována jako 6His fúzovaný protein v Sf9 hmyzích buňkách. KDR kinázový doménový fúzovaný protein byl čištěn na Ni++ chelační koloně. 96-jamkové ELISA destičky byly pokryty 5 pg póly(Glu4;Tyrl) (Sigma Chemical Co., St Louis, MO) v 100 μΐ pufru HEPES (20 mM HEPES, pH 7,5, 150 mM NaCI, 0,02%

Thimerosal) za teploty 4° přes noc. Před použitím byly destičky promývány pufrem HEPES, NaCI a destičky byly blokovány pomocí 1% BSA, 0,1% Tween 20 v HEPES, NaCI pufru.

- 145 ·0·· ·· *· ···* ·· >· • · · · * to to to to ··· to to ··· to « to toto·· ·· · · to * ·· >· ·· ·χ· *···

Testované sloučeniny byly sériově zředěny v 100% DMSO od 4 mM do 0,12 μΜ v polologaritmických ředěních. Tato ředění byla dále zředěna dvacetkrát v H₂O pro získání roztoků sloučenin v 5% DMSO. Po naplnění testovacích desek 85 μΐ testovacího pufru (20 mM HEPES, pH 7,5, 100 mM KC1, 10 mM MgCl₂, 3 mM MnCl₂, 0,05% glycerol, 0,005% Triton X-100, 1 mM -merkaptoethanol, s nebo bez 3,3 μΜ ATP) bylo přidáno 5 μΐ zředěných sloučenin na celkový závěrečný testovací objem 100 μΐ. Konečné koncentrace byly mezi 10 μΜ a 0,3 nM v 0,25% DMSO. Test byl iniciován přidáním 10 μΐ (30 ng) KDR kinázové oblasti.

Testy byly inkubovány s testovanými sloučeninami nebo samotným vehikulem za mírného míchání za teploty okolí po dobu 60 minut. Jamky byly promývány a fosfotyrosiny (PY) byly sondovány pomocí anti-fosfotyrosinu (PY), mAb klon 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) . PY/anti-PY komplexy byly detekovány pomocí konjugátů anti-myší IgG/HRP (Amersham International plc, Buckinghamshire, Anglie). Fosfotyrosin byl kvantifikován inkubací s 100 μΐ 3,3',5,5'tetramethylbenzidinového roztoku (Kirkegaard and Perry, TMB Microwell 1 Component peroxidase substráte). Vývoj barvy byl zastaven přidáním 100 μΐ stop roztoku na bázi 1% HC1 (Kirkegaard a Perry, TMB 1 Component Stop Solution).

Optické hustoty byly určovány spektrofotometricky při 450 nm ve čtečce 96-jamkových destiček SpectraMax 250 (Molecular Devices). Hodnoty optické hustoty pozadí (žádné ATP v testu) byly odečítány od všech optických hustot a procento inhibice bylo vypočteno z následující rovnice:

- 146 • * ·· ···· ·· • · « * · • · · · ···· · · ·· · · · · · · · · ·

9 9 9 ·· · · · ·· 9 9 9 (Opt. hustota(vehikulum)-Opt. hustota (se slouč.)) X 100 % Inhibice = -------------------------------------------------------Opt. hustota(vehikulum) - Opt.hustota(ATP nepřidáno)

Hodnoty IC₅₀ byly určeny pomocí programu pro analýzu metodou nejmenších čtverců použitím koncentrací sloučenin a odpovídajícího procenta inhibice. Sloučeniny, které měly IC50 < 100 nM v tomto testu, zahrnovaly sloučeniny z

Příkladů 1, 2, 4, 6, 8,	9, 10, 11, 12, 13,	14,	16,	17,	18,
19, 20, 22, 23, 24, 34,	37, 38, 39, 40, 42,	43,	44,	47,	49,
51, 52, 53, 54, 56, 57,	59, 60, 62, 63, 65,	66,	68,	69,	70,
71, 72, 73, 74, 75, 78,	82B, 82C, 82D, 85,	88,	93,	96,	97,
98, 101, 102, 103, 104,	105, 106, 107, 108,	109	, 110, 111 a
112. Sloučeniny, které	měly IC50 mezi 100	nM	a	1000	nM,
zahrnovaly sloučeniny z	příkladů 3, 5, 7,	21,	27,	28,	35,

36, 45, 46, 48, 50, 55, 58, 61, 64, 67, 76, 79, 82A, 89,

95, 99 a 100. Sloučeniny, které měly IC50 > 1000 nM, zahrnovaly sloučeniny z příkladů 26, 29, 30, 31, 32, 33,

41, 77, 80, 81 a 94. Příklady čísel neuvedených v tomto seznamu jsou sloučeniny, které mohou být pokládány za slabě aktivní, s hodnotami IC50 většími než 1 μΜ.

Test buněčné mechaniky - Inhibice 3T3 KDR fosforylace:

NIH3T3 buňky, exprimující KDR receptor v plné délce, byly pěstovány v DMEM (Life Technologies, lne., Grand Island, • · • · · · • ·

NY) doplněném 10% fetálním telecím sérem, glukózou, 25 mM /1 pyruvátu sodného, hydrochloridem pyridoxinu a 0,2 mg/ ml G418 (Life Technologies lne., Grand Island, NY). Buňky byly drženy v kolagenem I pokrytých T75 baňkách (Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) ve zvlhčené 5% C0₂atmosféře za teploty 37°C.

Patnáct tisíc buněk bylo vloženo do každé jamky v kolagenem I pokrytých 96-jamkových destičkách v DMEM růstovém médiu. Šest hodin později byly buňky promývány a médium bylo nahrazeno novým DMEM bez séra. Po kultivaci přes noc pro zklidnění buněk bylo médium nahrazeno Dulbeccovým fosfátově pufrovaným solným roztokem (Life Technologies lne., Grand Island, NY) s 0,1% hovězím albuminem (Sigma Chemical Co., St Louis, MO) . Po přidání různých koncentrací (0-300 nM) testovaných sloučenin k buňkám v konečné 1% koncentraci DMSO byly buňky inkubovány za teploty okolí po dobu 30 minut. Na buňky bylo potom působeno VEGF (30 ng / ml) po dobu 10 minut za teploty okolí. Po VEGF stimulaci byl pufr odstraněn a buňky byly lýzovány přidáním 150 μΐ extrakčního pufru (50 mM Tris, pH 7,8, doplněný 10% glycerolu, 50 mM BGP, 2 mM EDTA, 10 mM NaF, 0,5 mM NaVO₄ a 0,3% TX-100) za teploty 4°C po dobu 30 minut.

Pro určení fosforylace receptoru bylo 100 mikrolitrů každého buněčného lyzátu přidáno do jamek ELISA destičky předem pokryté 300 ng protilátky C20 (Santa Cruz Biotechnology, lne., Santa Cruz, CA). Po uplynutí 60minutové inkubace byly destičky promývány a vázaný KDR byl ··«· · · ·· ··· ··· ··· • · · · ···· · · ·· ♦ · · · ··· · · 148 - *..*...* *.....

sondován na fosfotyrosin použitím klonu antifosfotyrosinových' mAb o označení 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). Destičky byly promývány a jamky byly inkubovány konjugátem anti-myšího IgG/HRP (Amersham International plc, Buckinghamshire, Anglie) po dobu 60 minut. Jamky byly promývány a fosfotyrosin byl kvantitativně určován přidáním 100 μΐ na jamku roztoku 3,3',5,5'-tetramethylbenzidinu (Kirkegaard and Perry, TMB Microwell 1 Component peroxidase substráte). Vývoj barvy byl zastaven přidáním 100 μΐ 1% stop roztoku na bázi HCI (Kirkegaard and Perry, TMB 1 Component Stop Solution).

Optické hustoty (OD) byly určeny spektrofotometricky na vlnové délce 450 nm ve čtečce 96-jamkových destiček (SpectraMax 250, Molecular Devices). Hodnoty optické hustoty pozadí (nepřidáno žádné VEGF) byly odečítány od všech optických hustot a procento inhibice bylo vypočteno z následující rovnice:

(Opt. hustota(VEGF kontrola)-Opt. hustota (se slouč.)) X 100 % Inhibice = -------------------------------------------------------Opt. hustota(VEGF kontrola) - Opt.hustota(nepřidáno VEGF)

Hodnoty IC₅₀ byly určeny pro některé příklady testovaných sloučenin programem pro analýzu metodou nejmenších čtverců zkoumáním procenta inhibice v závislosti na koncentraci sloučeniny. Sloučeniny, které měly IC₅₀ < 20 nM v tomto testu, zahrnují sloučeniny z Příkladů 2, 6, 10, 11, 14, 23, 96, 101, 102, 103, 104, 105. Sloučeniny, které měly hodnoty IC₅₀ mezi 20 nM a 50 nM v tomto testu zahrnují, sloučeniny ··«· ·· ·* ··«· · · · · ··· · · · ··· ·· · · ···· · ·

149 z Příkladů 1, 4, 8, 9, 12, 13, 17, 24, 93, 98. Sloučeniny, které měly hodnoty IC₅₀ mezi 50 nM a 400 nM v tomto testu, zahrnují sloučeniny z Příkladů 97, 99 a 100.

Model angiogeneze Matrigel®:

Příprava Matrigelu a fáze in vivo: Matrigel® (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) je membránový extrakt z myšího nádoru, skládající se primárně z lamininu, colagenu IV a heparan sulfát proteoglykanu. Je dodáván jako sterilní kapalina o teplotě 4° C, ale rychle vytváří pevný gel za teploty 37° C.

Kapalný Matrigel o teplotě 4° C byl smíchán s SK-MEL2 lidskými nádorovými buňkami, které byly transfektovány plasmidem obsahujícím myší VEGF gen se selekčním markérem. Nádorové buňky byly pěstovány in vitro se selekcí a buňky byly smíchány se studeným kapalným Matrigelem v poměru 2 X 10⁶ na 0,5 ml. Polovina mililitru byla implantována subkutánně poblíž abdominální linie použitím jehly 25 gauge. Testované sloučeniny byly dávkovány jako roztoky ve směsi ethanol/Cremafor EL/solný roztok (12,5%:12,5%:75%) v dávkách 30, 100 a 300 mg/kg po jednou denně ode dne implantace. Myši byly euthanizovány 12 dní po implantaci a Matrigel pelety byly shromážděny pro analýzu obsahu hemoglobinu.

Test hemoglobinu: Pelety Matrigelu byly vloženy do 4 objemů (hmot./obj.) 4° C lýzovacího pufru (20mM Tris pH 7,5, lmM

EGTA, lmM EDTA, 1% Triton X-100 [EM Science, Gibbstown, • · • ·

- 150

N.J.] a úplné směsi EDTA prostého inhibitoru proteázy [Mannheim, Germany]) a homogenizovány za teploty 4°C. Homogenáty byly inkubovány na ledu po dobu 30 minut za třepání a centrifugovány při 14000 x g po dobu 30 minut za teploty 4° C. Supernatanty byly přeneseny do studených mikrofugačních zkumavek a uchovávány za teploty 4° C pro test hemoglobinu.

Myší hemoglobin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) byl suspendován v autoklávované vodě (BioWhittaker, lne, Walkersville, MD.) s 5 mg/ ml. Byla generována standardní křivka z 500 mikrogramů/ml až 30 mikrogramů/ml v lýzovacím pufru (viz výše). Standardní křivka a vzorky lyzátu byly přidán v množství 5 mikrolitrů/jamku dvojmo do polystyrénových 96-jamkových destiček. Použitím soupravy Sigma Plasma Hemoglobin Kit (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) byl TMB substrát rekonstituován v 50 ml roztoku kyseliny octové o teplotě okolí. Do každé jamky bylo přidáno sto mikrolitrů substrátu, následovaných 100 mikrolitry/jamku roztoku peroxidu vodíku za teploty okolí. Destička byla inkubována za teploty okolí po dobu 10 minut.

Optické hustoty (OD) byly vlnové délce 600 nm ve SpectraMax 250 Microplate Devices, Sunnyvale, CA). pozadílýzovacího pufru byly všech jamek:

určeny spektrofotometricky na čtečce 96-jamkových destiček

Spectrophotometer (Molecular Hodnoty optické hustoty odečteny od optických hustot

- 151

Celkový obsah hemoglobinu vzorků byl vypočten pomocí následující rovnice:

Celkový hemoglobin = (Objem vzorku lyzátu) x (Koncentrace hemoglobinu)

Střední hodnota celkového hemoglobinu Matrigelových vzorků bez buněk byla odečtena odkaždé hodnoty celkového hemoglobinu Matrigelových vzorků s buňkami. Procento inhibice bylo vypočteno pomocí následující rovnice:

(Stř. celkový hemoglobin ošetřených nádorových lyzátů) X 100 % Inhibice = -------------------------------------------------------(Stř. celkový hemoglobin neošetřených nádorových lyzátů)

Příklad 8 vykázal významnou účinnost v tomto testu při 100 a 300 mg/kg po jednou denně s více než 60% inhibice obsahu celkového hemoglobinu Matrigelových vzorků u dávkovaných zvířat ve srovnání se kontrolními zvířaty s vehikulem. Další z látek podle vynálezu nebyly v tomto modelu testovány.

Další provedení předloženého vynálezu jsou odborníkovi v oboru zřejmá z úvah v tomto popisu a nebo z provádění předloženého vynálezu, tak jak je zde popsán. Uvedený popis a příklady jsou zamýšleny pouze jako ilustrace předmětu vynálezu a skutečný rozsah a povaha předmětu předloženého vynálezu vyplývá z následujících patentových nároků.

Claims

00·· ·· 165 ·· «· ·*»· • · • · · 0 0 pokud arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je popřípadě substituovaný, pak kruh může nést až 5 substituentů, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanou skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanou skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atom halogenu, nižší alkyl, halogenovanou skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogenovanou skupinu nižší alkoxy, halogenovanou skupinu nižší alkylthio, nižší alkanoyloxy, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON (R6)2, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a pokud libovolná alkylová skupina je vázaná k 0, S nebo N a nese hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku od 0, S nebo N, ke kterým je alkylová skupina vázána.

1. Sloučenina, která má obecný strukturní vzorec (G³)_q ve kterém

R¹ a R² spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T² a jednu skupinu T³, uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následujícího obecného vzorce ve kterém každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG¹; a T³ představuje S, O, CR⁴G^X, C(R⁴)₂ nebo NR³;

a kde • ·

- 153

G¹ je substituent nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího • -N(R⁶)₂;

• -NR³COR⁶;

• atom halogenu;

• alkyl;

• cykloalkyl;

• nižší alkenyl;

• nižší cykloalkenyl;

• skupinu alkyl substituovanou halogenem;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou amino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl;

• skupinu alkylamino substituovanou halogenem;

• aminoalkyl substituovaný skupinou amino;

154 • skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino;' • skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N-dinižší alkylamino;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou kyano;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou karboxy;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou fenylnižší alkoxykarbonyl;

• -OR⁶;

• -SR⁶;

• -S(O)R⁶;

• -S(O)₂R⁶;

• halogenovanou skupinu nižší alkoxy;

• halogenovanou skupinu nižší alkylthio;

• halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl;

• -OCOR⁶;

• -COR⁶;

• -CO₂R⁶;

• -CON(R⁶)₂;

• -CH₂OR³;

• -N0₂;

• -CN;

• toto·

- 155 • amidino;

• guanidino;

• sulfo;

• -B(OH)2;

• popřípadě substituovaný aryl;

• popřípadě substituovaný heteroaryl;

• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl;

• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklylalkyl;

• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl;

• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklylalkyl;

• -OCO₂R³;

• popřípadě substituovaný heteroarylalkyl;

• popřípadě substituovaný heteroaryloxy;

• -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroaryl);

• popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;

• -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl);

• -CHO;

• -OCON(R⁶)2;

• -NR³CO₂R⁶;

• -NR³CON(R⁶)2

R³ je H nebo nižší alkyl;

R⁶ je nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího • · · · ·· ··

- 156 • Η;

• alkyl;

• cykloalkyl;

• popřípadě substituovaný aryl; a • popřípadě substituovaný aryl-nižší alkyl;

• nižší alkyl-N (R³) ₂; a • nižší alkyl-OH;

R⁴ je H, halogen nebo nižší alkyl;

p je 0, 1 nebo 2;

X je zvolený ze souboru, zahrnujícího O, S a NR³;

Y je zvolený ze souboru, zahrnujícího • nižší alkylen;

• -CH2-O-;

• -CH2-S-;

• -CH2-NH-;

• -O- ;

• -S-;

• -NH-;

• - (CR⁴2) _n ^-S (O) _p-(5-členný heteroaryl) - (CR⁴2) _s-;

• - (CR⁴2) _n-C (G²) (R⁴) - (CR⁴2) _s-;

kde n a s jsou nezávisle na sobě 0 nebo celé číslo v rozmezí 1 až 2; a

157 ···· ·· ·* · ··· ·· · · ··· ··♦ · · ·

G² je zvolený ze souboru, zahrnujícího -CN, CO2R³, -CON (R⁶) 2 a -CH₂N (R⁶) ₂ ;

• -O-CH₂-;

• -S(O)-;

• -S(0)₂-;

• -SCH₂-;

• -S(O)CH₂-;

• -S(O)₂CH₂-;

• -CH₂S(O)-; a • -CH₂S(O)₂Z je CR⁴ nebo N;

q je 0, 1 nebo 2;

G³ je monovalentní nebo bivalentní skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího:

• nižší alkyl;

• -NR³COR⁶;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;

• -OR⁶;

• -SR⁶;

• -S(O)R⁶;

-S(O)₂R⁶;

»· · • · • ·

- 158 • -OCOR⁶;

• -COR⁶;

• -CO₂R⁶;

• -CH₂OR³;

• -CON(R⁶)₂;

• -S (O) ₂N (R⁶) ₂;

• -NO₂;

• -CN;

• popřípadě substituovaný aryl;

• popřípadě substituovaný heteroaryl;

• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl;

• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl;

• popřípadě substituovaný heteroarylalkyl;

• popřípadě substituovaný heteroaryloxy;

• -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroaryl);

• popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;

• -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl);

• -OCON(R⁶)₂;

• -NR³CO₂R⁶;

• -NR³C0N (R⁶)_2; a • bivalentní můstek obecného vzorce T²=T²-T³kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG³'; a T³ představuje S, 0, CR⁴G³', C(R⁴)₂ nebo NR³; kde

G³' představuje libovolnou z výše uvedených o

skupin G , ktere jsou monovalentní; a • · • · ft · • · • ft · · * ·

- 159 zakončení T² je vázáno k L a T³ je vázáno k D, vytvářejíce 5-členný kondenzovaný kruh;

A a D nezávisle představují N nebo CH;

B a E nezávisle představují N nebo CH;

L představuje N nebo CH; a s dodatečnou podmínkou, že

a) celkový počet atomů dusíku v kruhu obsahující A, B, D, EaLjeO, 1, 2 nebo 3; a

b) pokud L představuje CH a libovolný G³ je monovalentní substituent, pak alespoň jeden z A a D je atom dusíku; a

c) pokud L představuje CH a a G³ je bivalentní můstek obecného vzorce T²=T²-T³, potom A, B, D a E jsou také CH;

J je kruh zvolený ze souboru, zahrnujícího • aryl;

• pyridyl; a • cykloalkyl;

q' představuje počet substituentů G⁴ na kruhu J a je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a

G⁴ je monovalentní nebo bivalentní skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího

- 160 ···· ·· ·» ··»· ·♦ ·· • · · · · · ··«<

• -n(r⁶)₂;

• -NR³COR⁶;

• atom halogenu;

• alkyl;

• cykloalkyl;

• nižší alkenyl;

• nižší cykloalkenyl;

• skupinu alkyl substituovanou halogenem;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou amino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl;

• skupina alkylamino substituovaná halogenem;

• aminoalkyl substituovaný skupinou amino;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino;

• · · · • ·

- 161 • skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N-dinižší alkylamino;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou kyano;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou karboxy;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou fenylnižší alkoxykarbonyl;

• -OR⁶;

• -SR⁶;

• -S(O)R⁶;

• -S(O)₂R⁶;

• halogenovanou skupinu nižší alkoxy;

• halogenovanou skupinu nižší alkylthio;

• halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl;

• -OCOR⁶;

• -COR⁶;

• -CO₂R⁶;

• -CON(R⁶)₂;

• -CH₂OR³;

• -NO₂;

• -CN;

• amidino;

• guanidino;

- 162 ·« fc*·· fc» fcfc • sulfo;

• -B(OH)2;

• popřípadě substituovaný aryl;

• popřípadě substituovaný heteroaryl;

• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl;

• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl;

• -OCO₂R³;

• popřípadě substituovaný heteroarylalkyl;

• popřípadě substituovaný heteroaryloxy;

• -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroaryl);

• popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;

• -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl);

• -CHO;

• -OCON(R⁶)₂;

• -NR³CO₂R⁶;

• -NR³C0N (R⁶) _2; a • kondenzovaný kruh vytvářející bivalentní můstky vázané k a spojující sousedící polohy kruhu J, uvedené můstky mají obecný vzorec:

a) kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴ ;

• k · ·

- 163

T³ představuje S, O, CR⁴G⁴', C(R⁴)₂ nebo NR³; kde

G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin

G⁴, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T² a T³;

b)

T²^ kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴'; kde

G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin

G⁴, které jsou monovalentní; a s dodatečnou podmínkou, že nejvýše dva atomy můstku T² mohou být N; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T²; a

c)

T⁴ l· ^T\ r⁵/

T⁶

T⁶ or

T⁵

T⁵—T⁶ kde každý T⁴, T⁵ a T⁶ nezávisle představuje 0, S, CR⁴G⁴', C(R⁴)₂ nebo NR³; kde

- 164 • * ftft ftft • ftft · » · ft · • · ftftft • ftftft · • ft «· • ft ftft • ftft · ftft * • · · · • ftft • · «ftftft wt «ftftft « r • « ft *

G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G⁴, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T⁴ nebo T⁵;

s dodatečnou podmínkou, že:

i) pokud jeden z T⁴ je 0, S nebo NR³, druhý z T⁴ je CR⁴G⁴’ nebo C(R⁴)₂;

ii) můstek obsahující atomy T⁵ a T⁶ může obsahovat nejvýše dva heteroatomy 0, S nebo N; a iii) v můstku obsahujícím atomy T⁵ a T⁶, pokud jedna ze skupin T⁵ a jedna ze skupin T⁶ jsou atomy kyslíku nebo dvě skupiny T⁶ jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku;

pokud G⁴ je alkylová skupina nacházející se na kruhu J sousedící s vazbou -(CR⁴2)_p- a X je NR³, kde R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X mohou být spojeny pro vytváření můstku struktury -(CH₂)_P· - kde p' je 2, 3 nebo 4, s dodatečnou podmínkou, že součet p a p' je 2, 3 nebo 4, což vede k vytvoření dusík obsahujícího kruhu o 5, 6 nebo 7 členech;

a s další podmínkou, že:

- v G¹, G², G³ a G⁴, pokud dvě skupiny R³ nebo R⁶ jsou každá alkyl a nacházejí se na témže atomu dusíku, pak mohou být spojeny vazbou, atomem 0, atomem S nebo skupinou NR³ pro vytvoření N-obsahujícího heterocyklu o 5 - 7 atomech kruhu;

2. Sloučenina podle nároku 1 ve které

R¹ a R² spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T² a jednu skupinu T³, uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následujícího obecného vzorce

- 166 • · · · · · · • * · · · · · ......

·· · · · ·· ···· kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG¹; a

T³ představuje S, O, CH₂ nebo NR³;

s dodatečnou podmínkou, že pokud T³ je O nebo S, alespoň jeden T² je CH nebo CG¹.

3. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.

4. Způsob léčení savce, který trpí stavem charakterizovaným abnormální angiogenezi nebo hyperpermeabilitou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému savci takového množství sloučeniny podle nároku 1, které je účinné pro léčení uvedeného stavu.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedený stav je růst nádoru; retinopatie, včetně diabetické retinopatie, ischemická retinálně-cévní okluze, retinopatie nedonošenců a na věku závislá makulární degenerace; reumatoidní artritida; psoriáza; nebo bulózní porucha související s vytvářením subepidermálních puchýřů, včetně bulózního pemfigoidu, multiformního erytému a herpetiformní dermatitidy.

6. Sloučenina, která má obecný strukturní vzorec • · ve kterém

R¹ a R² :

i) nezávisle představují H nebo nižší alkyl;

ii) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce ve kterém vazby je dosaženo koncovými atomy uhlíku;

iii) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce

G¹)_m ve kterém vazby je dosaženo koncovými atomy uhlíku;

iv) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce

- 168

X ···· ·· ·· • « · · * · * · · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ··· ve kterém jeden nebo dva členy T¹ jsou N a další jsou CH nebo CG¹ a vazby je dosaženo koncovými atomy; nebo

v) spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T² a jednu skupinu T³, uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následujícího obecného vzorce ve kterém každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG¹; a

T³ představuje S, 0, CR⁴G¹, C(R⁴)₂ nebo NR³;

a kde m je 0 nebo celé číslo 1 - 4; a

G¹ je substituent nezávisle zvolený ze souboru, zahrnuj ícího

- 169 • -N(R⁶)₂ • -NR³COR⁶;

• atom halogenu;

• alkyl;

• cykloalkyl;

• nižší alkenyl;

• nižší cykloalkenyl;

• skupinu alkyl substituovanou halogenem;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou amino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl;

• skupina alkylamino substituovaná halogenem;

• aminoalkyl substituovaný skupinou amino;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino;

• · · • · to · ·

- 170 • t · · · · • · · to · « · · • skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N-dinižší alkylamino;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou kyano;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou karboxy;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou fenylnižší alkoxykarbonyl;

• -OR⁶;

• -SR⁶;

• -S(O)R⁶;

• -S(O)₂R⁶;

• halogenovanou skupinu nižší alkoxy;

• halogenovanou skupinu nižší alkylthio;

• halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl;

• -OCOR⁶;

• -COR⁶;

• -CO₂R⁶;

• -CON(R⁶)₂;

• -CH₂OR³;

• -NO₂;

• -CN;

• amidino;

• guanidino;

- 171 ·· ·· • · · · • · « · · · • sulfo;

• -B(OH)₂;

• popřípadě substituovaný aryl;

• popřípadě substituovaný heteroaryl;

• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl;

• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklylalkyl;

• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl;

• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklylalkyl;

• -OCO₂R³;

• popřípadě substituovaný heteroarylalkyl;

• popřípadě substituovaný heteroaryloxy;

• -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroaryl);

• popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;

• -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl);

• -CHO;

• -OCON(R⁶)₂;

• -NR³CO₂R⁶;

• -NR³CON(R⁶)₂

R³ je H nebo nižší alkyl;

R⁶ je nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího • H;

• alkyl;

- 172 ·· ·· • cykloalkyl;

• nižší alkyl-N (R³) ₂; a • nižší alkyl-OH;

R⁴ je H, halogen nebo nižší alkyl;

p j e 0, 1 nebo 2;

X je zvolený ze souboru, zahrnujícího 0, S a NR³;

Y je zvolený ze souboru, zahrnujícího • nižší alkylen;

• -CH₂-O-;

• -CH₂-S-;

• -CH₂-NH-;

• -0-;

• -S-;

• -NH-;

• - (CR⁴2) _n—S (0) _p- (5-členný heteroaryl) - (CR⁴2) _s-;

• - (CR⁴2) _n-C (G²) (R⁴)-(CR⁴2)_s-; kde n a s jsou nezávisle na sobě 0 nebo celé číslo v rozmezí 1-2; a

G² je zvolený ze souboru, zahrnujícího -CN, CO2R³, -CON (R⁶) 2 a -CH₂N (R⁶) ₂;

• ·

- 173 • -O-CH₂-;

• -S(0)-;

• -S(0)₂-;

• -SCH₂-;

• -S(O)CH₂-;

• -S(O)₂CH₂-;

• -CH₂S(O)-; a • -CH₂S(O)₂Z je N nebo CR⁴;

q je 1 nebo 2;

G³ je monovalentní nebo bivalentní skupina, zvolená ze souboru, zahrnujícího • nižší alkyl;

• -NR³COR⁶;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;

• -OR⁶;

• -SR⁶;

• -S(O)R⁶;

• -S(O)₂R⁶;

• -OCOR⁶;

• -COR⁶;

• · · · • · · ' • · • · • · · ·

- 174 • -CO₂R⁶;

• -CH₂OR³;

• -CON(R⁶)₂;

• -S (O) ₂N (R⁶) ₂;

• -NO₂;

• -CN;

• popřípadě substituovaný aryl;

• popřípadě substituovaný heteroaryl;

• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl;

• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl;

• popřípadě substituovaný heteroarylalkyl;

• popřípadě substituovaný heteroaryloxy;

• -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroaryl);

• popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;

• -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl);

• -OCON(R⁶)₂;

• -NR³CO₂R⁶;

• -NR³C0N (R⁶) _2; a • bivalentní můstek obecného vzorce t²=T²-T³ :

kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG³'; a T³ představuje S, 0, CR⁴G³', C(R⁴)₂ nebo NR³; kde G³' představuje libovolnou z výše uvedených skupin

G³, které jsou monovalentní; a zakončení T² je vázáno k L a T³ je vázáno k D, vytvářejíce 5-členný kondenzovaný kruh;

- 175 A a D jsou CH;

B a E jsou CH;

L je CH;

s dodatečnou podmínkou, že výsledný fenylový kruh nese jako G³ substituent uvedený bivalentní můstek obecného vzorce rp2_jji2_rp3 .

J je kruh zvolený ze souboru, zahrnujícího • aryl;

• pyridyl; a • cykloalkyl;

G⁴ je monovalentní nebo bivalentní skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího • -N(R⁶)₂;

• -NR³COR⁶;

• atom halogenu;

• alkyl;

• cykloalkyl;

• · · ·

176 « · ti · · • nižší alkenyl;

• nižší cykloalkenyl;

• skupinu alkyl substituovanou halogenem;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou amino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl;

• skupina alkylamino substituovaná halogenem;

• aminoalkyl substituovaný skupinou amino;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; • skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N-dí- nižší alkylamino; • skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší

alkanoylamino;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou kyano;

- 177 • skupinu alkylamino substituovanou skupinou karboxy;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou fenylnižší alkoxykarbonyl;

• -OR⁶;

• -SR⁶;

• -S(O)R⁶;

• -S(O)₂R⁶;

• halogenovanou skupinu nižší alkoxy;

• halogenovanou skupinu nižší alkylthio;

• halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl;

• -OCOR⁶;

• -COR⁶;

• -CO₂R⁶;

• -CON(R⁶)₂;

• -CH₂OR³;

• -no₂ ;

• -CN;

• amidino;

• guanidino;

• sulfo;

• -B(OH)2;

• popřípadě substituovaný aryl;

• popřípadě substituovaný heteroaryl;

• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl;

- 178 • popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl;

• -OCO₂R³;

• popřípadě substituovaný heteroarylalkyl;

• popřípadě substituovaný heteroaryloxy;

• -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroaryl);

• popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;

• -S(0)p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl);

• -CHO;

• -OCON(R⁶)₂;

• -NR³CO₂R⁶;

• -NR³C0N (R⁶)_2; a • kondenzovaný kruh vytvářející bivalentní můstky vázaný k a spojující sousedící polohy kruhu J, uvedené můstky mají obecný vzorec:

a) kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴'^;

T³ představuje S, 0, CR⁴G⁴', C(R⁴)₂ nebo NR³; kde

G⁴' představuje libovolnou z výše uvedených skupin

• · · · • · · · · ·

- 179 b) kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴'^; kde G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G⁴, které jsou monovalentní; a s dodatečnou podmínkou, že nejvýše dva atomy můstku T²mohou vazba ke

c) být N; a kruhu J je dosažena koncovými atomy T²; a

T⁶

Xf⁶

Ig T⁶ ^TA⁶

Τ⁵—T® or τ⁵—T⁶ , T⁵ a T⁶ nezávisle představuje O, S, CR⁴G⁴', nebo NR³; kde kde každý T⁴C(R⁴)₂

G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T⁴ nebo T⁵;

s dodatečnou podmínkou, že:

- 180 ·· «· «···· ·«····

i) pokud jeden z T⁴ je O, S nebo NR³, druhý z T⁴ je CR⁴G⁴' nebo C-(R⁴)₂;

ii) můstek obsahující atomy T⁵ a T⁶ může obsahovat nejvýše dva heteroatomy O, S nebo N; a iii) v můstku obsahujícím atomy T⁵ a T⁶, pokud jedna ze skupin T⁵ a jedna ze skupin T⁶ jsou atomy kyslíku nebo dvě skupiny T⁶ jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku;

pokud G⁴ je alkylová skupina nacházející se na kruhu J sousedící s vazbou -(CR⁴2)_P- a X je NR³ kde R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X mohou být spojeny pro vytváření můstku struktury -(CH₂)_P< - kde p' je 2, 3 nebo 4, s dodatečnou podmínkou, že součet p a p' je 2, 3 nebo 4, což vede k vytvoření dusík obsahujícího kruhu o 5, 6 nebo 7 členech;

a s další podmínkou, že:

- v G¹, G², G³ a G⁴, pokud dvě skupiny R³ nebo R⁶ jsou každá alkyl a nacházejí se na témže atomu dusíku, pak mohou být spojeny vazbou, atomem O, atomem S nebo skupinou NR³ pro vytvoření N-obsahujícího heterocyklů o 5 - 7 atomech;

- pokud arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je popřípadě substituovaný, pak kruh může nést až 5 substituentů, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanou skupinou nižší alkyl, skupinu amino di- 181

7. Sloučenina podle nároku 6 ve které v kruhu obsahujícím A, B, D, E a L a bivalentní můstek obecného vzorce T²=T²-T³zakončení T² představuje N a jednotka T³ uvedeného můstku představuje S, 0, CR⁴2 nebo NR³.

8. Farmaceutická kompozice, vyznačující zahrnuje sloučeninu podle nároku 6 a přijatelný nosič.

se tím, že farmaceuticky

9 · • 9 • · · 4 · t

- 196 • 9 9·9 · • 9 • 9 · 9 · spojeny vazbou, atomem 0, atomem S nebo skupinou NR³ pro vytvoření N-obsahuj-ícího heterocyklů s 5 - 7 atomy kruhu;

- pokud arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je popřípadě substituovaný, pak kruh může nést až 5 substituentů, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanou skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanou skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atom halogenu, nižší alkyl, halogenovanou skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogenovanou skupinu nižší alkoxy, halogenovanou skupinu nižší alkylthio, nižší alkanoyloxy, -CO₂R³, -CHO, -CH2OR³, OCO2R³, -CON(R⁶)2, -OCON(R⁶)2, -NR³CON (R⁶) ₂, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a pokud libovolná alkylová skupina je vázaná k 0, S nebo N a nese hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku od atomů 0, S nebo N, ke kterým je alkylová skupina vázána.

9 « • skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl;

• skupina alkylamino substituovaná halogenem;

• aminoalkyl substituovaný skupinou amino;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší alkylamino; • skupinu alkylamino substituovanou skupinou N,N-di- nižší alkylamino; • skupinu alkylamino substituovanou skupinou N-nižší

alkanoylamino;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou kyano;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou karboxy;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou fenylnižší alkoxykarbonyl;

• -OR⁶;

• -SR⁶;

• -S(O)R⁶;

• -S(O)₂R⁶;

• halogenovanou skupinu nižší alkoxy;

• halogenovanou skupinu nižší alkylthio;

• halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl;

• -OCOR⁶;

• -COR⁶;

• -CO₂R⁶;

• · »·

186 • *Φ· ·« • · « • · · • · · • · · · 4« Τ· ·4«· • ' • ··· • -con(r⁶)₂;

• -CH₂OR³;

• -Ν0₂;

• -CN;

• amidino;

• guanidino;

• sulfo;

• -B(OH)2;

• popřípadě substituovaný aryl;

• popřípadě substituovaný heteroaryl;

• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl;

• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklylalkyl;

• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl;

• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklylalkyl;

• -OCO₂R³;

• popřípadě substituovaný heteroarylalkyl;

• popřípadě substituovaný heteroaryloxy;

• -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroaryl);

• popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;

• -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl);

• -CHO;

• -OCON(R⁶)₂;

• -NR³CO₂R⁶;

• -NR³CON(R⁶)₂

- 187 • ·· · • · ·

R³ je H nebo nižší alkyl;

R⁶ je nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího H;

alkyl;

cykloalkyl;

popřípadě substituovaný aryl; a popřípadě substituovaný aryl-nižší alkyl;

nižší alkyl-N (R³) ₂; a nižší alkyl-OH;

R⁴ je H, halogen nebo nižší alkyl;

p j e 0, 1 nebo 2;

X je zvolený ze souboru, zahrnujícího 0, S a NR³;

Y je zvolený ze souboru, zahrnujícího nižší alkylen;

-CH2-O-;

-CH₂-S~;

-CH2-NH-;

-0-;

-S-;

-NH- ;

- (CR⁴2) _n-S (0) _p- (5-členný heteroaryl) - (CR⁴2) _s ^-;

- (CR⁴2) _n-C (G²) (R⁴) - (CR⁴2) _s-;

kde n a s jsou nezávisle na sobě 0 nebo celé číslo v rozmezí 1-2; a

G² je zvolený ze souboru, zahrnujícího -CN, -CO2R³, CON(R⁶)2 a -CH₂N(R⁶)₂;

··

- 188 • · · · • -O-CH₂-;

• -S(0)-;

• -S(0)₂-;

• -SCH₂-;

• -S(O)CH₂-;

• -S(O)₂CH₂~;

• -CH₂S(O)-; a • -CH₂S(O)₂Z je CR⁴;

q je 1 nebo 2;

G³ je a monovalentní nebo bivalentní skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího • -NR³COR⁶;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;

• -OR⁶;

• -SR⁶;

• -S(O)R⁶;

• -S(O)₂R⁶;

• -OCOR⁶;

• -COR⁶;

• -CO₂R⁶;

• -CH₂OR³;

• -CON(R⁶)₂;

• -S (O) ₂N (R⁶) ₂;

• -NO₂;

• -CN;

• popřípadě substituovaný aryl;

• popřípadě substituovaný heteroaryl;

• popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl;

• popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl;

• popřípadě substituovaný heteroarylalkyl;

• popřípadě substituovaný heteroaryloxy;

• -S (0)p(popřípadě substituovaný heteroaryl);

• popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;

• -S (0) p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl);

• -OCON(R⁶)₂;

• -NR³CO₂R⁶;

• -NR³CON(R⁶)_2; a • bivalentní můstek obecného vzorce t²=T²-T³ kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG³'; a T³ představuje S, 0, CR⁴G³', C(R⁴)₂ nebo NR³; kde

G³' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G³, které jsou monovalentní; a zakončení T² je vázáno k L a T³ je vázáno k D, vytvářejíce 5-členný kondenzovaný kruh;

190

A a D nezávisle představují N nebo CH;

B a E nezávisle představují N nebo CH;

L představuje N nebo CH;

s dodatečnou podmínkou, že

b) pokud L představuje CH a libovolný G³ je monovalentní substituent, alespoň jeden z A a D je atom dusíku; a

J je kruh zvolený ze souboru, zahrnujícího • aryl;

• pyridyl; a • cykloalkyl;

q' představuje počet substituentů G⁴ na kruhu J a je 0, 1 2, 3, 4 nebo 5 a • · · · • ·

• -NR³COR⁶;

• halogen;

• alkyl;

• cykloalkyl;

• nižší alkenyl;

• nižší cykloalkenyl;

• skupinu alkyl substituovanou halogenem;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou amino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl;

• skupina alkylamino substituovaná halogenem;

• aminoalkyl substituovaný skupinou amino;

- 192 skupinou N-nižší skupinou N,N-di• skupinu alkylamino substituovanou alkylamino;

• skupinu alkylamino substituovanou nižší alkylamino;

• skupinu alkylamino substituovanou alkanoylamino;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou hydroxy;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou kyano;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou karboxy;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;

• skupinu alkylamino substituovanou skupinou fenylnižší alkoxykarbonyl;

• -OR⁶;

• -SR⁶;

• -S(O)R⁶;

• -S(O)₂R⁶;

• halogenovanou skupinu nižší alkoxy;

• halogenovanou skupinu nižší alkylthio;

• halogenovanou skupinu nižší alkylsulfonyl;

• -OCOR⁶;

• -COR⁶;

• -CO₂R⁶;

• -CON(R⁶)₂;

• -CH₂OR³;

• -N0₂;

skupinou N-nižší

-CN;

• · • ·

- 193 amidino;

guanidino;

sulfo;

-B(OH)2;

popřípadě substituovaný aryl;

popřípadě substituovaný heteroaryl;

popřípadě substituovaný nasycený heterocyklyl; popřípadě substituovaný částečně nenasycený heterocyklyl;

-OCO₂R³;

popřípadě substituovaný heteroarylalkyl;

popřípadě substituovaný heteroaryloxy;

-S (0)p(popřípadě substituovaný heteroaryl);

popřípadě substituovaný heteroarylalkyloxy;

—S (0) _p(popřípadě substituovaný heteroarylalkyl);

-CHO;

-OCON(R⁶)₂;

-NR³CO₂R⁶;

-NR³CON(R⁶)_2; a kondenzovaný kruh vytvářející bivalentní můstky vázané k a spojující sousedící polohy kruhu J, uvedený můstky mají obecný vzorec:

a) « · • · · · • ·

194 ·· kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴ ;

T³ představuje S, O, CR⁴G⁴', C(R⁴)₂ nebo NR³; kde

G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou monovalentní; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T² a

b)

Τ' kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴'; kde G4' představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou monovalentní; a s dodatečnou podmínkou, že nejvýše dva atomy můstku T² mohou být N; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T²; a or τ⁵—τ⁶ • · • · · • · • ·

- 195 - ..............

kde každý T⁴, T⁵- a T⁶ nezávisle představuje O, S, CR⁴G⁴', C(R⁴)₂ nebo NR³; kde

s dodatečnou podmínkou, že:

i) pokud jeden z T⁴ je 0, S nebo NR³, druhý z T⁴ je CR⁴G⁴' nebo C(R⁴)₂;

pokud G⁴ je alkylová skupina nacházející se na kruhu J sousedící s vazbou -(CR⁴2)_p- a X je NR³ kde R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X mohou být spojeny pro vytvoření můstkové struktury -(CH₂)p· - kde p' je 2, 3 nebo 4, s dodatečnou podmínkou, že součet p a p' je 2, 3 nebo 4, což vede k vytvoření dusík obsahujícího kruhu s 5, 6 nebo 7 členy;

a s další podmínkou, že:

- v G¹, G², G³ a G⁴, pokud dvě skupiny R³ nebo R⁶ jsou každá alkyl a nacházejí se na témže atomu dusíku, potom mohou být

99 ·· » · · • «

9« • 9

• 9 fc 9 •

» * · ·

- 185 fc · «9 •9 4·»· • · * • · · · * • · · « • · · • 9 999

• · 9 9 · ·· ·· • » · * · » • · · t · * * « · · « r ·

- 184 - ·· ·· a kde m je O nebo celé číslo 1-4; a

G¹ je substituent nezávisle zvolený ze souboru, zahrnuj ícího • -N(R⁶)₂;

• -NR³COR⁶;

• halogen;

• alkyl;

• cykloalkyl;

• nižší alkenyl;

• nižší cykloalkenyl;

• skupinu alkyl substituovanou halogenem;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou amino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkylamino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou N,N-di-nižší alkylamino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou N-nižší alkanoylamino;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou hydroxy;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou kyano;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou karboxy;

• skupinu alkyl substituovanou skupinou nižší alkoxykarbonyl;

9. Způsob léčení charakterizovaným hyperpermeabilitou, savce, abnormální vyznačující který trpí angiogenezi se tím, že stavem nebo zahrnuj e podávání uvedenému savci množství sloučeniny podle nároku 6, které je účinné pro léčení uvedeného stavu.

9*99 ·· ·· substituovanou skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atom halogenu, nižší alkyl, halogenovanou skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogenovanou skupinu nižší alkoxy, halogenovanou skupinu nižší alkylthio, nižší alkanoyloxy, -CO₂R³, -CHO, -CH2OR³, 0CO2R³, -CON(R⁶)2, -OCON(R⁶)2, -NR³CON (R⁶) ₂, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a pokud libovolná alkylová skupina je vázaná k 0, S nebo N a nese hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku od atomů 0, S nebo N, ke kterým je alkylová skupina vázána.

9 9

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedený stav je růst nádoru; retinopatie, včetně diabetické • · · · to* *·· ♦ ·· ·» retinopatie, ischemická retinálně-cévní okluze, retinopatie nedonošenou a na' věku závislá makulární degenerace; reumatoidní artritida; psoriáza; nebo bulózní porucha související s vytvářením subepidermálních puchýřů, včetně bulózního pemfigoidu, multiformního erytému a herpetiformní dermatitidy.

11. Sloučenina, která má obecný strukturní vzorec ve kterém

R¹ a R² :

i) nezávisle představují H nebo nižší alkyl;

iii) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce • · » · 9 ·

- 183 r 9 · · • 4 ··· ů¹)_m ve kterém vazby je dosaženo koncovými atomy uhlíku;

iv) spolu vytvářejí můstek obecného vzorce ve kterém jeden nebo dva členy T¹ kruhu jsou N a další jsou CH nebo CG¹ a vazby je dosaženo koncovými atomy; nebo

v) spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T² a jednu skupinu T³, uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následujícího obecného vzorce or kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG¹; a

T³ představuje S, 0, CR⁴G¹, C(R⁴)₂ nebo NR³;

12. Sloučenina podle nároku 11 ve které R⁴ je H.

13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 11 a farmaceuticky přijatelný nosič.

14. Způsob léčení savce, charakterizovaným abnormální hyperpermeabilitou, vyznačující který trpí stavem angiogenezi nebo se tím, že zahrnuje «9 9999 • · ·

- 197 podávání uvedenému savci množství sloučeniny podle nároku 11, které je účinné pro léčení uvedeného stavu.

15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedený stav je růst nádoru; retinopatie, včetně diabetické retinopatie, ischemická retinálně-cévní okluze, retinopatie nedonošenců a na věku závislá makulární degenerace; reumatoidní artritida; psoriáza; nebo bulózní porucha související s vytvářením subepidermálních puchýřů, včetně bulózního pemfigoidu, multiformního erytému a herpetiformní dermatitidy.

16. Sloučenina zvolená ze souboru, zahrnujícího příklady 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16 , 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 27, 28, 34, 35, 36, 37, 38 , 39, 40, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 , 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 , 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 82A, 82B, 82C, 82D, 85 , 88, 89, 93, 95, 96, 97, 98, 99, 100 , 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107 , 108, 109, 110, 111 a 112.

Zastupuje: