KR20050084292A - 캅사이신 수용체 조절체로서 2-치환된 퀴나졸린-4-일아민동족체 - Google Patents

캅사이신 수용체 조절체로서 2-치환된 퀴나졸린-4-일아민동족체 Download PDF

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헤리 브리엘만
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스테판 드 롬베르트
케빈 제이. 호드겟츠
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Abstract

(I)
특정한 2-치환된 퀴나졸린-4-일아민 동족체가 제공된다. 이러한 화합물은 시험관내 또는 시험관외 특이성 수용체 활성을 조절하는데 사용될 수 있는 리간드이며, 또한 인간, 가정사육에 용이한 동물 및 가축동물의 병리학적 수용체 활성과 연관된 증상의 치료에 특히 유용하다. 이러한 증상을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 이의 사용방법이 제공되는데, 이는 수용체 국소 연구를 위한 수용체용 리간드를 사용하는 방법이다.

Description

캅사이신 수용체 조절체로서 2-치환된 퀴나졸린-4-일아민 동족체{2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulator}
본 발명은 일반적으로 캅사이신 수용체의 조절체인 2-치환된 퀴나졸린-4-일아민 동족체, 및 캅사이신 수용체 활성화에 관련된 증상의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 캅사이신 수용체의 검출 및 정위를 위한 탐색자(probe)로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
[관련 출원의 참조]
이 출원은 2002년12월13일자 출원된 미국 가특허출원 60/433,139호의 우선권을 주장한다.
통증지각 또는 외상지각은 "외상수용기"(nociceptors)로 명명되는 특수 감각 신경세포 그룹의 말초말단에 의해 전달된다. 광범위한 물리적 및 화학적 자극은 포유류에서 이러한 신경세포의 활성화를 유발하여, 잠재적으로 해로운 자극의 인식을 유도한다. 그러나 외상수용기의 부적절한 또는 과도한 활성화는 급성 또는 만성 통증을 쇠약하게 할 수 있다.
신경병질 통증은 자극의 없을 때 통증 신호전달을 수반하며 또한 대표적으로 신경계에 손상을 일으킨다. 대부분의 경우에, 이러한 통증은 말초계에 초기 손상 (예, 직접 손상 또는 전신 질환) 이후에 말초 및 중심 신경계의 민감성 때문에 발생하는 것으로 생각된다. 신경병질 통증은 대표적으로 그의 강도가 타는 듯하고, 욱신거리고 꾸준하며 또한 때때로 유발된 초기 상처 또는 질환을 더욱 감쇄시킬 수 있다.
신경병질 통증의 치료는 크게 비효과적이다. 모르핀과 같은 아편은 강력한 마취제이지만, 그의 유용성은 부작용, 예를 들어 육체적 탐닉 및 금단쇠퇴는 물론 호흡곤란, 기분변화, 및 수반성 변비를 갖는 장운동성, 오심, 구토, 및 내분비성 및 자율신경계의 변화 때문에 제한되어 있다. 그 외에, 신경병질 통증은 흔히 통상적인 아편 진통제에 비-반응성 또는 단지 부분적으로 반응성이 있다. N-메틸-D-아스타테이트 길항제 케타민 또는 알파(2)-아드레너직 작용제 클로니딘을 사용하는 치료는 급성 또는 만성 통증을 감소시키거나 또는 아편 소비를 감소하게 할 수 있지만, 이들 제제는 흔히 부작용 때문에 거의 허용되지 않는다.
캅사이신에 의한 국소치료는 신경병질 통증을 포함한 만성 및 급성 통증을 치료하는데 사용되어 왔다. 캅사이신은 솔라나세아에(Solanaceae)속 식물로부터 유래된 자극성 물질이며 또한 통증을 전달하는 것으로 믿어지는 소직경 구심성 신경 섬유 (A-델타 및 C 섬유)에 선택적으로 작용하는 것으로 보인다. 캅사이신에 대한 반응은 말초조직에서 외상수용기의 일관적인 활성화를 나타낸 다음 하나 이상의 자극에 말초 외상수용기의 점차적인 탈감작을 나타낸다. 동물 연구로부터, 캅사이신은 칼슘 및 나트륨의 양이온 선택촉매를 개방하여 C 섬유 막 탈분극을 개시하는 것으로 보인다.
유사한 반응은 또한 공통 바닐로이드 부위(common vanilloid moity)를 공유하는 캅사이신의 구조적 동족체에 의해 야기된다. 바닐로이드 수용체(VR)의 용어는 캅사이신 및 이와 관련된 자극성 화합물을 위한 신경막 인지 부위를 설명하는데 쓰인다. 캅사이신 반응은 또 다른 캅사이신 동족체, 즉 캅사제핀에 의해 경쟁적으로 억제 (및 따라서 상쇄)되며 또한 비-선택적 양이온 채널 봉쇄제 루테늄 레드에 의해 억제된다. 이들 길항제는 단지 적당한 친화성 (대표적으로 단지 140 μM의 Ki값)을 갖는 VR에 결합한다.
래트 및 인간 바닐로이드 수용체는 배면근 신경절 세포로부터 클론화 된다. 확인할 수 있는 제1 유형의 바닐로이드 수용체는 바닐로이드 수용체 타입 1 (VR1)로 알려져 있고 또한 용어 "VR1" 및 "캅사이신 수용체"는 이 유형의 래트 및/또는 인간 수용체는 물론 포유류 동족체를 언급하는데 상호 교환적으로 사용된다. 통증감각에서 VR1의 역할은 이 수용체가 부족한 마우스를 사용하면 바닐로이드-유발 통증거동 및 가열 및 염증에 대한 손상된 반응을 나타내지 않는 것으로 확인되었다. VR1은 상승 온도, 낮은 pH, 및 캅사이신 수용체 작용제(capsaicin receptor agonist)에 대한 반응시 저하되는 개방용 스레시홀드(threshold)를 갖는 비선택적 양이온 채널이다. 예를 들어, 이 채널은 통상 45℃이상의 온도에서 개방한다. 캅사이신 수용체의 개방은 일반적으로 통증반응을 증가시키면서 수용체 및 다른 신경원을 표현하는 신경원으로부터 염증성 펩타이드의 방출을 수반한다. 캅사이신에 의한 초기 활성화 후, 캅사이신 수용체는 cAMP-의존 단백질 키나제에 의한 인산화를 거쳐 빠른 탈감작을 수행한다.
말초 조직에서 외상수용기를 탈감작할 수 있는 능력 때문에, VR1 작용제 바닐로이드 화합물은 국소 마취제로 사용되어 왔다. 그러나 작용제 적용(agonist application)은 그 자체가 치료용도를 제한하는 타는 듯한 통증의 원인이 될 수 있다.
최근에, 비-바닐로이드(nonvaniloid) 화합물을 포함한 VR1 길항제가 또한 통증 치료에 유용한 것으로 보고되었다 (참조, 2002년1월31일자로 공개된 PCT국제출원 WO02/08221).
따라서 VR1과 상호작용하지만, VR1 작용제 바닐로이드 화합물의 초기 통증 감각을 유도하지 않는 화합물들이 신경병질 통증을 포함한 만성 및 급성 통증의 치료에 바람직하다. 이 수용체의 길항제는 통증 치료 뿐만 아니라 최루가스 노출, 가려움증 및 뇨실금 같은 증상 치료에 특히 바람직하다. 본 발명은 이러한 요건을 충족시키며, 또한 더욱 관련된 이점을 제공한다.
본 발명은 캅사이신 수용체 활성화를 변화하고 바람직하게는 억제하는 VR1조절체(modulator)를 제공한다. 특정한 태양에서, 여기에 기술된 VR1 조절체는 하기 화학식 (I)의 2-치환 퀴나졸린-4-일아민 동족체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태이다.
화학식 (I)
상기 식중,
X, V, W, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR1이며, 단 V 및 X중 적어도 하나는 N이며;
R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 임의로 치환된 알킬 또는 더욱 바람직하게 C1-C6알킬, 임의로 치환된 할로알킬 또는 더욱 바람직하게 할로C1-C6알킬, 임의로 치환된 알콕시 또는 더욱 바람직하게 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 할로칼콕시 또는 더욱 바람직하게 할로C1-C6알콕시, 임의로 치환된 알콕시카르보닐 또는 더욱 바람직하게 C1-C4알콕시카르보닐 및 임의로 치환된 모노- 및 디알킬아미노 또는 더욱 바람직하게 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 각각 동시에 선택되며;
R은 -O-R7 또는 이며;
R7은 (i) 수소; (ii) 임의로 치환된 알킬 또는 더욱 바람직하게 C1-C6알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 더욱 바람직하게 C2-C8알케닐, 임의로 치환된 알키닐 또는 더욱 바람직하게 C2-C8알키닐, 임의로 치환된 알카노일 또는 더욱 바람직하게 C2-C8알카노일, 임의로 치환된 알카논 또는 더욱 바람직하게 C3-C8알카논, 임의로 치환된 알킬 에테르 또는 더욱 바람직하게 C2-C8알킬 에테르, 임의로 치환된 아릴 또는 아르알킬 또는 더욱 바람직하게 C6-C10아릴C0-C8알킬 또는 임의로 치환된 헤테로 사이클 또는 헤테로사이클-알킬 또는 더욱 바람직하게 (5- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C8알킬, 이들의 각각은 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환됨; 또는 (iii) R5 또는 R6와 함께 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 4-내지 10-원 헤테로사이클을 형성하며;
R3 및 R4는 (i) 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) 임의로 치환된 알킬 또는 더욱 바람직하게 C1-C8알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 더욱 바람직하게 C2-C8알케닐, 임의로 치환된 알키닐 또는 더욱 바람직하게 C2-C8알키닐, 임의로 치환된 알카논 또는 더욱 바람직하게 C3-C8알카논, 임의로 치환된 알카노일 또는 더욱 바람직하게 C2-C8알카노일, 임의로 치환된 알킬 에테르 또는 더욱 바람직하게 C2-C8알킬 에테르, 임의로 치환된 아릴 또는 아르알킬 또는 더욱 바람직하게 C6-C10아릴C0-C8알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-알킬 또는 더욱 바람직하게 (5- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C8알킬 및 임의로 치환된 알킬설포네이트 또는 더욱 바람직하게 -(SO2)C1-C8알킬, 이들의 각각은 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환됨; 및 (c) R5 또는 R6와 함께 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 4-내지 10-원 헤테로사이클을 형성하는 그룹으로부터 선택되거나; 또는 (ii) 함께 취하여 여기에 N가 결합되어 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 4-내지 10-원 헤테로사이클을 형성하며; 또한
R5 및 R6은 독립적으로 각각 동시에 (i) 각각 독립적으로 수소, Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 치환된 C1-C8알킬, 또는 R3, R4 또는 R7과 함께 취하여 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 4-내지 10-원 헤테로사이클 그룹을 형성하며; (ii) 함께 취하여 케토 그룹 (C=O)를 형성하며; 또는 (iii) 함께 취하여 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 3-내지 7-원 카르복실릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며;
n은 1, 2 또는 3이며;
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 카르보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되며 또는 바람직하게는 LRa로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환된 6- 내지 10-원 카브로사이클(바람직하게 아릴) 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며;
L은 독립적으로 결합, O, S(O)m, C(=O), OC(=O), C(=O)O, O-C(=O)O, N(Rx), C(=O)N(Rx), N(Rx)C(=O), N(Rx)S(O)m, S(O)mN(Rx) 및 N[S(O)mRx]S(O)m으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 m은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 각각 동시에 선택되며; 또한 Rx는 독립적으로 수소 및 C1-C8알킬로부터 각각 동시에 선택되며;
Ra는 독립적으로 (i) 수소, 할로겐, 시아노 및 니트로; 및 (ii) 알킬 또는 더욱 바람직하게 C1-C8알킬, 알케닐 또는 더욱 바람직하게 C1-C8알케닐, 알키닐 또는 더욱 바람직하게 C2-C8알키닐, 알킬 에테르 또는 더욱 바람직하게 C2-C8알킬 에테르, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-알킬 또는 더욱 바람직하게 (4- 내지 10-원 헤테로사이클)C1-C10알킬 및 모노- 및 디-알킬아미노 또는 더욱 바람직하게 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노로부터 각각 동시에 선택되며, 이들 각각은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, 하이드록시C1-C4알킬, 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되며; 또한
Rb는 독립적으로 (i) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 니트로, 옥소 및 -COOH; 및 (ii) 알킬 또는 더욱 바람직하게 C1-C8알킬, 할로알킬 또는 더욱 바람직하게 C1-C8할로알킬, 알콕시 또는 더욱 바람직하게 C1-C8알콕시, 할로알콕시 또는 더욱 바람직하게 C1-C8할로알콕시, 알카노일 또는 더욱 바람직하게 C1-C8알카노일, 알콕시카르보닐 또는 더욱 바람직하게 C2-C8알콕시카르보닐, 알카노일옥시 또는 더욱 바람직하게 C2-C8알카노일옥시, 알킬티오 또는 더욱 바람직하게 C1-C8알킬티오, 알킬 에테르 또는 더욱 바람직하게 C2-C8알킬 에테르, 페닐 또는 페닐-알킬 또는 더욱 바람직하게 페닐C0-C8알킬, 페닐 또는 페닐-알콕시 또는 더욱 바람직하게 페닐C0-C8알콕시, 모노- 또는 디-알킬 아미노 또는 모노- 및 디-알킬아미노 알킬 또는 더욱 바람직하게 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, 알킬설포네이트 또는 더욱 바람직하게 -(SO2)C1-C8알킬 및 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-알킬 또는 더욱 바람직하게 (4- 내지 7-원 헤테로사이클)(C0C8알킬); 이들 각각은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 각각 동시에 선택된다.
본 발명의 다른 태양에서, 여기서 제공되는 화합물은 하기 화학식(II)의 2-하이드록시알킬-퀴나졸린-4-일아민 동족체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태이다.
화학식 (II)
상기 식중,
X, W, Y, Z, R5, R6, R7, n, Ar1 및Ar2는 화학식(I)에서 기술된 바와 같다.
본 발명의 추가의 태양에서, 여기에서 제공된 화합물은 하기 화학식(III)의 2-아미노알킬-퀴나졸린-4-일아민 동족체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태이다.
(III)
상기 식중,
X, W, Y, Z, R3, R4, R5, R6, n, Ar1 및Ar2는 화학식(I)에서 기술된 바와 같다.
본 발명의 특정한 태양에서, 여기에 기술된 VR1 조절체는 캅사이신 수용체 결합 평가에서 1 미크로몰, 100 미크로몰, 100나노몰, 50 나노몰, 10 나노몰, 또는 1 나노몰 이하의 Ki를 나타내며/내거나 캅사이신 수용체 길항제 활성의 측정 평가에서 1 미크로몰, 100 나노몰, 50 나노몰, 10 나노몰 또는 1 나노몰 이하의 EC50 또는 IC50 값을 갖는다.
특정한 실시태양에서 여기에 기술된 VR1 조절체는 VR1길항제이며 또한 캅사이신 수용체 활성화의 시험관내 평가에서 검출할 수 없는 작용제 활성을 나타낸다 (예, 방사-표지 또는 형광 공액결합).
본 발명은 다른 태양에서 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 결합되게 여기에 기술된 적어도 하나의 VR1 조절체(즉, 여기에 기술된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 태양에서, 캅사이신 수용체를 표현하는 세포(예, 신경세포)에 여기에 기술된 적어도 하나의 VR1 조절체의 캅사이신 수용체 조절량으로 접촉시킴을 포함하는 세포상 캅사이신 수용체의 칼슘 전도도를 감소시키는 방법이 제공된다. 이러한 접촉은 시험관내 또는 시험관외에서 일어날 수 있다.
추가로 캅사이신 수용체에 바닐로이드 리간드의 결합을 억제하는 방법이 제공된다. 특정한 이 태양에서, 억제는 시험관 내에서 발생한다. 이러한 방법은 캅사이신 수용체에 결합하는 바닐로이드 리간드를 검출가능하게 억제하는데 충분한 량으로 또한 조건하에 여기에 기술된 적어도 하나의 VR1 조절체로 캅사이신 수용체를 접촉시킴을 포함한다. 다른 태양에서 캅사이신 수용체는 환자에게 있다. 이러한 방법은 시험관내 클론화 캅사이신 수용체를 표현하는 세포에 결합하는 바닐로이드 리간드를 검출 가능하게 억제하는데 충분한 량으로 여기에 기술된 적어도 하나의 VR1 조절체로 환자에게 있는 캅사이신 수용체를 표현하는 세포를 접촉시키며, 따라서 환자의 캅사이신 수용체에 바닐로이드 리간드의 결합을 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명은 추가로 여기에 기술된 적어도 하나의 VR1 조절체의 캅사이신 수용체 조절량을 환자에에 투여함을 포함하는 환자의 캅사이신 수용체 조절에 반응하는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 태양에서 여기에 기술되는 적어도 하나의 VR1 조절체의 캅사이신 수용체 조절량을 통증으로 고통하는 환자에게 투여함을 포함하는 환자의 통증을 치료하는 방법이 제공된다.
추가로, 여기에 기술되는 적어도 하나의 VR1 조절체의 캅사이신 수용체 조절량을 전술한 증상중의 하나 이상으로 고통하는 환자에게 투여함을 포함하는 환자의 가려움증, 뇨금실, 감기 및/또는 딸꾹질을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명은 추가로 여기에 기술된 적어도 하나의 VR1 조절체의 캅사이신 수용체 조절량을 비만환자에게 투여함을 포함하는 비만 환자의 체중감량을 증진시키는 방법이 제공된다.
추가의 태양에서 본 발명은 (a) 캅사이신 수용체에 VR1 조절체를 결합시키는 조건하에 여기에 기술된 VR1 조절체로 샘플을 접촉시키고, 또한 (b) 캅사이신 수용체에 결합된 VR1 조절체질의 농도를 검출함을 포함하는 샘플내에 캅사이신 수용체의 존재 또는 부재를 측정하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 용기내의 여기에 기술된 약제학적 조성물; 및 (b) 통증, 가려움, 뇨금실, 감기, 딸꾹질 및/또는 비만 같은 캅사이신 수용체 조절체에 반응성인 하나 이상의 증상을 치료하가 위해 조성물을 사용하는 지시를 포함하는 패키지형 약제학적 제제를 제공한다.
또 다른 태양에서 본 발명은 중간체를 포함하여 여기에 기술된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 태양은 다음 상세한 설명을 참조하면 명백해질 것이다.
상기 지적한 바와 같이, 본 발명은 캅사이신 수용체 조절체인 2-치환된 퀴나졸린-4-일아민 동족체를 제공한다. 이러한 조절체는 다양한 내용으로 캅사이신 수용체 활성을 조절하기 위해 시험관내 또는 시험관외에서 사용할 수 있다.
[용어]
화합물들은 일반적으로 표준 명명법을 사용하여 기술된다. 비대칭 중심을 갖는 화합물의 경우, (별도의 언급이 없는 한) 광학 이성체 및 그의 혼합물의 전부가 포함되는 것으로 이해해야 한다. 그 외에, 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물들은 Z- 및 E-형태를 가질 수 있으며, 상기 화합물의 모든 이성체 형태는 별도의 언급이 없는 한 본 발명에 포함된다. 화합물이 다양한 호변이성형으로 존재하는 경우, 인용된 화합물은 특정한 호변이성체로 제한되지 않지만, 모든 호변이성 형을 포함하는 것으로 의도된다. 특정한 화합물은 변체 (예, R, Ar, Y, Z)를 포함하는 화학식을 사용하여 여기에 기술된다. 별도의 언급이 없는 한, 이러한 화학식 내의 각 변체는 다른 변체와 독립적으로 정의되며 또한 화학식에서 한번 이상 발생하는 변체는 각각의 경우에 독립적으로 정의된다.
여기서 사용되는 용어 "2-치환 퀴나졸린-일아민 동족체"는 거울상 이성체, 라세메이트 및 입체이성체를 포함한 하나 이상의 화학식 (I), (II) 및 (III)을 만족시키는 모든 화합물 뿐만 아니라 이러한 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 형태를 언급한다. 여기서 사용되는 용어 "2-하이드록시알킬-퀴나졸린-4-일아민 동족체" 및 "2-아미노알킬-퀴나졸린-4-일아민 동족체"는 거울상 이성체, 라세메이트 및 입체이성체를 각각 포함한 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 모든 화합물 뿐만 아니라 이러한 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 형태를 포함한다. 2-치환된 퀴나졸린-4-일아민 동족체는 바이사이클 핵(V, X, W, Y 및 Z를 포함)이 환 질소원자의 번호 및/또는 위치에서 변형되는 화합물 뿐만 아니라, 이하에 더욱 상세히 기술되는 변형 치환체가 이러한 핵 구조에 부착되는 동족체를 포함한다. 다시 말하면, 치환된 퀴놀린-4-일아민인 화합물, 퀴놀린-2-일아민, 퀴나졸린-4-일아민 (뿐만 아니라 W, Y 및 Z의 하나 이상이 질소인 전술한 화합물의 동족체, 예를 들어 [2,3-d]피리미딘-4-일아민, 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아민, [1,8]나프티리딘-4-일아민 및 [1,6]나프티리딘-5-일아민)은 2-치환된 퀴나졸린-4-일아민 동족체의 범위에 포함된다.
여기서 인용되는 화합물의 "약제학적으로 허용되는 형태"는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 결정형태, 폴리모르프, 칠레이트, 비공유 착물, 에스테르, 클라트레이트 및 프로드러그이다. 여기서 사용되는 약제학적으로 허용되는 염은 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병 없이 사람 또는 동물의 조직과 접촉시 사용하기에 적합한 것으로 당 업계에서 일반적으로 간주되는 산 또는 염기염이다. 이러한 염은 아민과 같은 염기성 잔기의 광물 및 유기산 염은 물론 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염을 포함한다. 구체적인 약제학적 염은 제한되어 있지는 않지만 하이드로클로릭산, 인산, 하이드로브롬산, 말산, 글리콜산, 푸마르산, 황산, 설팜산, 설파닐산, 포름산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 에탄디설폰산, 2-하이드록시에틸설폰산, 질산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 시트르산, 타타르산, 락산, 스테아르산, 살리실산, 글루탐산, 아스코브산, 파모산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 하이드록시 말레산, 하이드로요드산, 페닐아세트산, 알칸산 예를 들어 아세트산, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서 n은 0-4임) 등의 염을 포함한다. 유사하게, 약제학적으로 허용되는 양이온은 제한되는 것은 아니지만 소듐, 포타슘, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함한다. 당업계의 통상의 기술자는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985)에 목록되어 있는 화합물들을 포함하여 여기서 기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 인식할 것이다. 일반적으로, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성부위를 포함하는 모화합물로부터 합성할 수 있다. 간략히, 이러한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 유기 용매 중 또는 물중 또는 이들 두 가지의 혼합물중에 화학량론적 량의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 비수성 매체, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다.
"프로드러그"(prodrug)는 여기서 기술된 화합물의 구조적 요건들을 충분히 만족시킬 수 없는 화합물이지만, 환자에게 투여후 시험관외 변형되며, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 생성한다. 예를 들어, 프로드러그는 여기에 기술된 바와 같은 화합물의 아실화 유도체일 수 있다. 프로드러그는 하이드록시, 아민 또는 설프하이드릴 그룹이 포유류에 투여시 분열하여 각각 자유 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹을 형성하는 특정한 그룹에 결합되는 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 제한되지는 않지만 여기서 기술된 호합물 범위내의 알콜 및 아민 작용 그룹의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함한다. 여기에 기술된 화합물의 프로드러그는 변형이 모화합물로 개열되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시켜 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄, 측쇄 또는 환상 포화 지방족 탄화수소를 언급한다. 알킬 그룹은 특정의 화학적으로 적합한 부분을 통해 분자 내의 원자에 결합할 수 있다. 알킬그룹은 1 내지 8개 탄수원자 (C1-C8 알킬), 1 내지 6개 탄수원자 (C1-C6 알킬) 및 1 내지 4개 탄수원자 (C1-C4 알킬)을 갖는 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 노르보닐을 포함한다. "C0-C4 알킬"은 1, 2, 3 또는 4개 탄소원자를 갖는 알킬그룹 또는 결합을 언급한다. "C0-C6 알킬"은 결합 또는 C1-C4 알킬그룹을 언급한다. "C0-C8알킬"은 결합 또는 C1-C8알킬그룹을 언급한다. 특정의 실시태양에서, 바람직한 알킬그룹은 직쇄 또는 측쇄이다. 약간의 예에서, 알킬그룹의 치환체는 여기에 구체적으로 명시되어 있다. 예를 들면, "시아노C1-C4알킬"은 CN치환체를 갖는 C1-C4알킬을 언급한다. 하나의 대표적인 측쇄 시아노알킬은 -C(CH3)2CN이다.
유사하게, "알케닐"은 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 이중결합이 존재하는 직쇄 또는 측쇄 알켄 그룹 또는 사이클로알켄 그룹을 언급한다. 알케닐 그룹은 C2-C8알케닐, C2-C6알케닐 및 C2-C4알케닐을 포함하며, 이들은 각각 2 내지 8개, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개 탄소원자를 가지며, 예를 들어 에테닐, 알릴 또는 이소프로페닐이다. "알키닐"은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킨 그룹을 언급하며, 이들중 적어도 하나는 삼중결합이다. 알키닐 그룹은 각각 2 내지 8개, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개 탄소원자를 갖는 C2-C8알키닐, C2-C6알키닐 및 C2-C4알키닐을 포함한다. 특정한 실시태양에서 바람직한 알케닐 및 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄이다.
여기서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소다리를 통해 상술한 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 의미한다. 알콕시 그룹은 각각 1 내지 8개, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 C1-C8알콕시, C1-C6알콕시 및 C1-C4알콕시를 포함한다. 알콕시 그룹은 예를 들어 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시 및 3-메틸펜톡시를 포함한다. 유사하게 "알킬티오"는 황 브리지를 통해 부착된 상술한 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 언급한다. 바람직한 알콕시 및 알키닐티오 그룹은 알킬 그룹이 헤테로 원자 브리지를 통해 부착된 것이다.
용어 "알카노일"은 선형, 분지형 또는 환형 배열의 아실 그룹 (예, -(C=O)-알킬)을 언급한다. 알카노일 그룹은 각각 2 내지 8개, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개 탄소원자를 갖는 C2-C8알카노일, C2-C6알카노일 및 C2-C4알카노일을 포함한다. "C1알카노일"은 -(C=O)-H를 의미하며, 이는 (C2-C8알카노일과 함께) 용어 "C1-C8알카노일"에 포함된다.
용어 "알칸온(alkanone)"은 탄소원자가 선형, 분지형 또는 환형 알킬 배열인 케톤 그룹이다. "C3-C8알칸온", "C3-C6알칸온" 및 "C3-C4알칸온"은 각각 3 내지 8개, 6 또는 4개 탄소원자를 갖는 알칸온을 언급한다. 예로서, C3알칸온 그룹은 -(CH2-(C=O)-CH3를 갖는다.
유사하게, "알킬 에테르"는 탄소-탄소 결합을 통해 결합된 선형, 분지형 에테르 치환체를 언급한다. 알킬그룹은 각각 2 내지 8개, 6 또는 4개 탄소원자를 갖는 C2-C8알킬 에테르, C2-C6알킬 에테르 및 C2-C4알킬 에테르를 포함한다. 예로서, C2알킬 에테르는 구조 -CH2-O-CH3를 갖는다. 대표적인 분지쇄 에테르 치환체는 -(CH3)2CH2-O-CH3이다.
용어 "알콕시카보닐"은 카보닐을 통해 결합된 알콕시 그룹(즉, 구조식 -(=O)-O-알킬을 갖는 그룹)을 언급한다. 알콕시카보닐 그룹은 각각 2 내지 8개, 6 또는 4개 탄소원자를 갖는 C2-C8, C2-C6 및 C2-C4알콕시카보닐 그룹을 포함한다. "C1알콕시카보닐"은 -(C=O)-OH를 의미하며, 이는 용어 "C1-C8알콕시카보닐"에 포함된다.
여기서 사용되는 용어 "알카노일옥시"는 산소 브리지를 통해 결합된 알카노일 그룹(즉, 구조식 -C(=O)-O-알킬을 갖는 그룹)을 언급한다. 알카노일옥시 그룹은 각각 2 내지 8개, 6 또는 4개 탄소원자를 갖는 C2-C8, C2-C6 및 C2-C4알카노일옥시 그룹을 포함한다.
"알킬아미노"는 식 -NH-알킬 또는 -N(알킬)(알킬)을 갖는 2차 또는 3차 아민이며, 여기서 각각의 알킬은 동일 또는 상이할 수 있다. 이러한 그룹은 예를 들어 각각의 알킬은 동일 또는 상이할 수 있으며 또한 1 내지 8개 탄소원자를 포함할 수 있는 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노 그룹 뿐만 아니라 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노 그룹 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노 그룹을 포함한다.
"알킬아미노알킬"은 각각의 알킬이 독립적으로 선택되는 그룹 (즉 식 -알킬-NH-알킬 또는 -알킬-N(알킬)(알킬)을 갖는 그룹)을 언급한다. 이러한 그룹은 예를 들어 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C1-C8알킬, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬를 포함하며, 여기서 각각의 알킬은 동일 또는 상이할 수 있다. "모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬"은 직접결합 또는 C1-C6알킬 그룹을 통해 결합된 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 그룹을 언급한다. 다음은 대표적인 알킬아미노알킬 그룹이다:
용어 "아미노카보닐"은 아미노 그룹 (즉 -(C=O)NH2)을 언급한다. "모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카보닐"은 수소원자중의 하나 또는 두개가 C1-C6알킬로 치환된 아미노카보닐 그룹이다. 두개의 수소원자가 그렇게 치환되는 경우, C1-C8알킬 그룹은 동일 또는 상이할 수 있다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 취소 및 옥소를 언급한다.
"할로알킬"은 1 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 분지쇄, 직쇄 또는 환상 알킬 그룹 (예, "할로C1-C6알킬" 그룹은 1 내지 8개 탄소원자를 갖지며; "할로C1-C6알킬" 그룹은 1 내지 6개 탄소원자를 갖는다)이다. 할로알킬 그룹의 예는 제한되지는 않지만 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸; 모노-, 디- 또는 트리-클로로메틸; 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-플루오로메틸; 모노-, 디- 또는 트리-클로로메틸; 모노-, 디-, 테트라 또는 펜타-플루오로에틸; 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-클로로에틸; 및 1,2,2,2-,테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸을 포함한다. 대표적인 할로알킬 그룹은 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸이다. 용어 "할로알콕시"는 산소 브리지를 통해 부착된 상술한 할로알킬 그룹을 언급한다. "할로C1-C8알콕시" 그룹은 1 내지 8개 탄소원자를 갖는다.
두개의 문자 또는 부호 사이에 없는 대시("-")는 치환체의 부착지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소원자를 통해 부착된다.
여기서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 산소, 황 또는 질소이다.
"카르보사이클" 또는 "카르보사이클릭 그룹"은 탄소-탄소 결합에 의해 완전히 형성된 적어도 하나의 고리를 포함하며 (여기서는 카르보사이클릭 고리로 언급함) 또한 헤테로사이클릭 고리를 함유하지 않는다. 별도의 언급이 없는 한, 카르보사이클 내의 각각의 카르보사이클릭 고리는 포화, 부분 포화 또는 방향성일 수 있다. 카르보사이클은 일반적으로 1 내지 3개의 융합, 펜던트 또는 시피로 고리를 가지며; 특정한 실시태양에서 카르보사이클은 하나의 고리 또는 두개의 융합 고리를 갖는다. 대표적으로, 각각의 고리는 3 내지 8개의 고리 멤버 (예, C3-C8)을 함유하며; C5-C7고리는 특정의 실시태양에서 인용된다. 융합, 펜던트 또는 시피로 고리를 포함하는 카르보사이클은 대표적으로 9 내지 14개 고리 멤버를 함유한다. 특정한 대표적인 카르보사이클은 사이클로알킬 (즉, 포화 및/또는 부분 포화된 고리를 포함하는 그룹, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 아다만틸, 데카하이드로-나프탈렌일, 옥타하이드로-인데닐, 및 전술한 것 중의 부분 포화된 변체, 예를 들어 사이클로헥센일)이다. 다른 카르보사이클은 아릴 (즉, 적어도 하나의 방향족 카르보사이클 고리를 함유)이다. 이러한 카르보사이클은 예를 들어 펜틸, 나프틸, 플루오렌일, 인단일 및 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸을 포함한다. 이러한 카르보사이클은 예를 들어 페닐, 나프틸, 플루오렌일, 인단일 및 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸을 포함한다.
여기서 인용되는 특정한 카르보사이클은 C6-C10아릴C0-C8알킬 그룹 (즉 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 카르보사이클릭 그룹이 직접 결합 또는 C1-C8알킬 그룹에 의해 결합됨)이다. 이러한 그룹은 예를 들어 페닐 및 인단일을 포함할 뿐만 아니라 전술한 것 중의 하나가 C1-C8알킬을 통해, 바람직하게는 C1-C4알킬을 통해 결합된 그룹을 포함한다. 직접 결합 또는 알킬 그룹에 의해 결합된 페닐은 페닐 C0-C8알킬 (예, 벤질, 1-페닐-에틸, 1-페닐-프로필 및 2-페닐-에틸)로 표시될 수 있다. 페닐 C0-C8알콕시 그룹은 산소 브리지에 의해 결합된 페닐 또는 1 내지 8개 탄소원자를 갖는 알콕시(예, 펜옥시 또는 벤족시)이다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 그룹"은 1 내지 3개 융합, 펜던트 또는 스피로 고리를 가지며, 이들 중 적어도 하나가 헤테로사이클릭 고리이다 (즉, 하나 이상의 고리 원자는 헤테로 원자이며, 나머지 고리는 탄소이다). 대표적으로, 헤테로사이클릭 고리는 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자를 포함하며; 특정의 실시태양에서 각각의 헤테로사이클릭 고리는 고리당 1 또는 2개 헤테로 원자를 갖는다. 각각의 헤테로사이클릭 고리는 일반적으로 3 또는 8개 고리 멤버 (4 또는 5 내지 7개 고리 멤버가 특정한 실시태양에 인용되어 있음)을 함유하며 또한 융합, 펜던트 또는 스피로 고리를 포함한 헤테로사이클은 대표적으로 9 내지 14개 고리 멤버를 함유한다. 특정한 헤테로사이클은 고리 멤버로서 황 원자를 포함하며; 특정한 실시태양에서 황 원자는 SO 또는 SO2로 산화된다. 헤테로사이클은 상술한 바와 같이 다양한 치환체에 의해 임으로 치환될 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 헤테로사이클은 헤테로사이클로알킬 그룹 (즉, 각각의 고리는 포화 또는 부분 포화됨) 또는 헤테로아릴 그룹 (즉, 그룹 내에서 적어도 하나의 고리는 방향족임)일 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹은 일반적으로 특정한 고리 또는 치환체 원자에 의해 결합되며, 단 안정한 화합물이 생성된다. N-결합 헤테로사이클릭 그룹은 성분 질소 원자를 통해 결합된다.
헤테로사이클릭 그룹은 예를 들어 아제판일, 아조시닐, 벤즈이미다졸일, 벤즈이미다졸리닐, 벤즈이소티아졸일, 벤즈이속사졸일, 벤조푸란일, 벤조티오푸란일, 벤족사졸일, 벤조티아졸일, 벤즈테트라졸일, 클로만일, 크로멘일, 신노린일, 데타하이드로퀴놀린일, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란일, 디하이드로이소퀴놀린일, 디하이드로테트라하이드로푸란일, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4,5]데실, 디티아지닐, 푸란일, 푸라잔일, 이미자졸리닐, 이미다졸리딘일, 이미다졸일, 인다졸일, 인돌렌일, 인돌린일, 인돌리지닐, 인돌일, 이소벤조푸란일, 이소트로만일, 이소인다졸일, 이소인돌린일, 이소인돌일, 이소티아졸일, 이소아졸일, 이소퀴놀린일, 모르폴린일, 나프틸리딘일, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸일, 옥사졸리딘일, 옥사졸일, 프탈아지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리딘일, 피레리돈일, 프테리딘일, 푸린일, 피란일, 피라진일, 피라졸리딘일, 피라졸리닐, 피라졸일, 피리다지닐, 피리도이미자졸일, 피리도옥사졸일, 피리도티아졸일, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딘일, 피롤리돈일, 피롤리닐, 피롤일, 퀴나졸린일, 퀴놀리닐, 퀴녹사린일, 퀴누클리딘일, 테트라아이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라졸일, 티아디아진일, 티아디아졸일, 티아졸일, 티에노티아졸일, 티에노옥사졸일, 티에노이미자졸일, 티에닐, 티오페닐, 티오모르폴리닐 및 황원자가 산환된 그의 변체, 트리아지닐, 및 상술한 바와 같이 1 내지 4개 치환체로 치환된 전술한 것중의 어느 하나를 포함한다.
"헤테로사이클C0-C8알킬"은 직접결합 또는 C1-C8알킬 그룹을 통해 결합된 헤테로사이클릭 그룹이다. (5-내지 10-원 헤테로사이클)C0-C8알킬은 직접 결합 또는 1 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬 그룹을 통해 결합된 5 내지 10개 고리 멤버를 갖는 헤테로사이클릭 그룹이다. 헤테로사이클이 헤테로아릴인 경우, 그룹은 (5-내지 10-원 헤테로아릴)C0-C8알킬으로 표시된다. (5-내지 7-원 헤테로사이클)C0-C8알킬은 결합 또는 C1-C8알킬 그룹을 통해 결합된 5-내지 7-원 헤테로사이클릭 고리이며; (4-내지 7-원 헤테로사이클)C0-C8알킬은 결합 또는 C1-C8알킬 그룹을 통해 결합된 4-내지 7-원 헤테로사이클릭 고리이다.
특정한 헤테로사이클릭 그룹은 임의로 치환된, 1개 헤테로사이클릭 고리 또는 2개 융합 또는 스피로 고리를 함유하는 4- 내지 10-원, 5- 내지 10-원, 3- 내지 7-원, 4- 내지 7-원 또는 5- 내지 7-원 그룹이다. 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 그룹은 예를 들어 피페리딘일, 피레라지닐, 피롤리딘일, 아제판일, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데크-8-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일을 포함한다. 이러한 그룹들은 지적한 바와 같이 치환될 수 있다. 대표적인 방향족 헤테로사이클은 아조신일, 피리딜, 피리미딜, 이미다졸일, 테트라졸일 및 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일이다.
여기서 사용되는 용어 "치환체"는 하나의 분자내의 한 원소에 공유결합된 분자부위를 언급한다. 예를 들어, 고리 치환체는 할로겐, 알킬 그룹, 할로알킬 그룹, 또는 고리 부재인 한 원소 (바람직하게 탄소 또는 질소 원소)에 공유 결합된 다른 그룹과 같은 부위일 수 있다. 용어 "치환"은 분자구조중의 수소원자를 상술한 치환체로 치환하며, 지정된 원소상의 공유가가 초과되지 않고 또한 화학적으로 안정한 화합물 (즉, 생물학적 활성을 위해 분리, 특성화 및 시험할 수 있는 화합물)이 상기 치환으로부터 생성되는 것을 의미한다.
"임의로 치환" 된 그룹은 비치환되거나 또는 하나 이상의 이용 가능한 부위, 대표적으로 1, 2, 3, 4 또는 5 위치에서, 수소 이외의 하나의 적절한 그룹 (동일 또는 상이할 수 있음)에 의해 치환된다. 이러한 임의 치환체는 예를 들어 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8알콕시, C2-C8알킬 에테르, C3-C8알카논, C1-C8알킬티오, 아미노, 모노-또는 디-(C1-C8알킬)아미노, 할로C1-C8알킬, 할로C1-C8알콕시, 할로C1-C8알카노일, C2-C8알카노일옥시, C1-C8알콕시카르보닐, -COOH, -CONH2, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐, -SO2NH2, 및/또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)설폰아미도는 물론, 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다. 임의의 치환은 또한 문구 "0 내지 X 개 치환체로 치환"으로 표시되며, 여기서 X는 가능한 치환체의 최대수이다. 특정한 임의로 치환된 그룹은 0 내지 2, 3 또는 4개 독립적으로 치환된 치환체로 치환된다 (즉 비치환 되거나 또는 상기 인용된 최대수의 치환체까지 치환된다).
여기서 상호 교환적으로 사용되는 용어 "VR1" 및 "캅사이신"은 타입 1 바닐로이드 수용체를 언급한다. 별도의 언급이 없는 한, 이들 용어는 래트 또는 인간 VR1수용체 (예, GenBank 수탁번호 AF327067, AJ277028 및 NM_018727; 특정한 인간VR1 cDNA의 서열은 SEQ ID NOs: 1-3으로 표시되며; 엔코팅화 아미노산 서열은 미국특허 제6,482,611호의 SEQ ID NOs: 4 및 5에 표시되며, 또한 그의 동족체는 다른 종에서 발견된다.
여기서 "조절체"로 또한 언급되는 "VR1 조절체"는 VR1 활성화 및/또는 VR1-매개 신호전달을 조절하는 화합물이다. 여기에 구체적으로 언급되는 VR1조절체는 화학식 (I)의 화합물 및 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태이다. VR1조절체는 VR1 작용제(agonist) 또는 길항제(antagonist)일 수 있다. 조절체는 VR1에서 Ki이 1마이크로몰 미만, 바람직하게 100나노몰, 10나노몰 또는 1나노몰 미만인 경우 "높은 친화성"으로 결합한다. VR1에서 Ki를 측정하는 대표적인 평가는 실시예 5에서 설명된다.
조절체는 VR1 및/또는 VR1-매개 신호전달에 결합하는 바닐로이드 리간드 결합을 억제하는 경우에 검토된다 (예를 들어 실시예 6에 기술된 대표적인 평가를 사용함); 일반적으로 이러한 길항제는 실시예 6에 기술된 평가 범위내에서 1마이크로몰 미만, 바람직하게 100나노몰 미만, 및 더욱 바람직하게 10 나노몰 또는 1 나노몰 미만의 IC50값으로 VR1 활성화를 억제한다. VR1길항제는 중성 길항제 및 가역 길항제를 포함한다. 특정한 실시태양에서 여기에 기술된 캅사이신 수용체 길항제는 바닐로이드가 아니다.
VR1의 "역 작용제"(inverse agonist)는 첨가된 바닐로이드 리간드의 부재 하에 그의 기본 활성 농도 이하로 VR1의 활성을 감소시키는 화합물이다. VR1의 역 작용제는 또한 VR1에서 바닐로이드 리간드의 활성을 억제하며/하거나 또한 VR1에 바닐로이드 리간드의 결합을 억제할 수 있다. VR1에 바닐로이드 리간드의 결합을 억제할 수 있는 능력은 결합 평가, 예를 들어 실시예 5에 기술된 결합평가에 의해 측정할 수 있다. VR1의 기본활성은 물론 VR1의 존재로 인한 VR1활성의 감소는 칼슘 유동 평가, 예를 들어 실시예 6의 평가로부터 측정할 수 있다.
VR1의 "중성 길항제"는 VR1에서 바닐로이드 리간드의 활성을 억제하는 화합물이지만, 수용체의 기본 활성을 현저하게 변화시키지 않는다 (즉, 바닐로이드 리간드의 부재하에 수행된 실시예 6에 기술된 칼슘 유동 평가에서, VR1활성은 단지 10%, 더욱 바람직하게 단지 5%, 및 더욱 바람직하게 단지 2% 감소되며; 가장 바람직하게는 검출 가능한 활성 감소는 없다.). VR1의 중성 길항제는 VR1에 바닐로이드 리간드의 결합을 억제할 수 있다.
여기서 사용되는 "캅사이신 수용체 작용제" 또는 "VR1 작용제"는 수용체의 기본 활성 농도 이상으로 수용체 활성을 상승시키는 화합물 (즉, VR1 활성화 및/또는 VR1-매개 신호전달을 증가시키는 화합물)이다. 캅사이신 수용체 작용제 활성은 실시예 6에 기술된 대표적인 평가를 사용하여 확인할 수 있다. 일반적으로, 이러한 작용제는 실시예 6에 기술된 평가에서 1마이크로몰 미만, 바람직하게 100 나노몰 미만, 및 더욱 바람직하게 10나노몰 미만의 EC50값을 갖는다. 특정한 실시태양에서 여기에 기술된 캅사이신 수용체 작용제는 바닐로이드가 아니다.
"바닐로이드"는 캅사이신, 또는 인접한 고리 탄소원자에 결합된 두개의 산소원자를 갖는 페닐 고리를 포함하는 캅사이신 동족체이다 (이들 탄소원자의 하나는 페닐고리에 결합되는 제3 부위의 부착지점 (para)에 위치한다). 바닐로이드는 10μM 이하인 Ki(여기에 기술된 바와 같이 측정함)로 VR1에 결합하는 경우 "바닐로이드 리간드"이다. 바닐로이드 리간드 길항제는 캅사이신, 올바닐, N-아라키돈노일-도파민 및 제시니페라톡신(RTX)를 포함한다. 바닐로이드 리간드 길항제는 캅사제핀 및 요도-레시니페라톡신을 포함한다.
"캅사이신 수용체 조절량"은 환자에게 투여시 (실시예 5에 기술된 평가를 이용하여) 시험관외 VR1에 바닐로이드 리간드의 결합 및/또는 (실시예 6에 기술된 평가를 사용하여) VR1-매개 신호전달을 변화시키는데 충분한 환자 내에 캅사이신 수용체에서 VR1의 농도를 달성하는 량이다. 캅사이신 수용체는 예를 들어 혈액, 플라스마, 혈청, CSF, 윤활액, 림프, 세포상 장액, 눈물 또는 뇨 같은 체액에 존재할 수 있다.
"치료학적 유효량"은, 투여시, 치료 대상의 증상으로부터 검출 가능한 환자 회복을 제공하기에 충분한 량이다. 이러한 회복은 통증등 하나 이상의 증상의 경감을 포함한 적절힌 기준을 사용하여 검출할 수 있다.
"환자"는 여기에 기술된 VR1 조절체로 치료된 개개인이다. 환자는 인간은 물론 다른 동물 예를 들어 동반동물 (예, 개 및 고양이) 및 가축을 포함한다. 환자는 캅사이신 수용체 조절에 반응하는 증상의 하나 이상의 증후군(예, 통증, 바닐로이드 리간드에 노출, 가려움증, 뇨실금, 호흡기 질환, 감기 및/또는 구토)을 경험할 수 있거나 또는 이러한 증상이 없을 수 있다 (즉 예방적인 치료).
VR1 조절체
상술한 바와 같이, 본 발명은 통증 치료 (예, 신경병질 또는 말초신경 매개 통증); 캅사이신에 노출; 산, 열, 광, 최루가스 오염물, 후추 분사 또는 관련 약제에 노출; 호흡기 증상 예를 들어 천식 또는 만성 장애 폐질환; 가려움, 뇨실금, 기침 또는 구역; 및/또는 비만을 포함하여 다양한 분야에 사용될 수 있는 VR1조절체를 제공한다. VR1 조절체는 또한 VR1의 검출 및 위치측정을 위한 프로브로서 또한 리간드 결합 및 VR1-매개 신호전달 평가에서 사용될 수 있다.
여기에 기술된 VR1 조절체는 나노몰 (즉 서브-마이크로몰) 농도, 바람직하게는 서브-나노몰 농도, 더욱 바람직하게는 100피코몰, 20피코몰, 10피코몰 또는 5피코몰 이하의 농도에서 VR1에 캅사이신의 결합을 검출 가능하게 조절하는 2-치환된-퀴나졸린-4-일아민 동족체이다. 이러한 조절체는 바람직하게는 바닐로이드가 아니다. 특정한 바람직한 조절체는 VR1 길항제이며 또한 실시예 6에 기술된 평가에서 검출 가능한 작용제 활성이 없다. 바람직한 VR1 조절체는 VR1에 높은 친화성으로 결합하여 또한 인간 EGF 수용체 티로신 키나제의 활성을 실질적으로 억제하지 않는다.
상기 지적한 바와 같이, X, V, W, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR1이며, X 및 V의 적어도 하나는 N이고 R1은 상술한 바와 같다. 특정한 실시태양에서, W, Y 및 Z중 단지 2개는 N이며 각각의 R1은 수소이다. 대표적인 2-치환된 퀴나졸린-4-일아민 동족체는 제한되지 않지만 W가 CH이고 X, V, Y 및 Z가 표 I에 목록된 실시예들의 하나에 대해 나타낸 바와 같은 화합물을 포함한다.
표 1
대표적인 퀴나졸린-4-일아민 동족체 핵구조
X V Y Z
CH N CH CH
N CH CH CH
N N CH CH
CH N N CH
N CH N CH
N N N CH
CH N CH N
N CH CH N
N N CH N
CH N N N
N CH N N
N N N N
화학식(I) 및 화학식(II)의 특정한 실시태양에서, R7은 (i) 수소 또는 (ii) C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C2-C8알카노일, C3-C8알카논, C2-C8알킬 에테르, C6-C10아릴C0-C8알킬, 또는 (5- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C8알킬이며, 이들의 각각은 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된다. 다른 실시태양에서, R7은 (i) 수소 또는 (ii) C1-C6알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알카노일, C2-C8알킬 에테르, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, 페닐C0-C4알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴C0-C4알킬, 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬C0-C4알킬이며, 이들의 각각은 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-C4알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된다. 대표적인 R7그룹은 C1-C4알킬, C2-C4알킬 에테르, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C6알킬, 6-원 헤테로사이클 또는 벤질이며, 이들의 각각은 하이드록시, 할로겐 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환된다.
이와는 달리, R7은 R5 또는 R6그룹과 함께 (R7이 결합되는 O, 및 O와 R5 또는 R6사이의 탄소원자와 함께) 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클 예를 들어 4-내지 10-원 모노- 또는 바이-사이클 그룹을 형성한다. 수득된 헤테로 사이클은 예를 들어 하이드록시, 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, C1-C4알카노일, C1-C4알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 헤테로사이클C0-C8알킬 및 헤테로사이클C1-C8알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 (예, 0, 1 또는 2개) 치환체로 치환될 수 있다.
특정한 실시태양에서, 화학식 (I) 및 (III)의 R3 및 R4는 (i) 수소; 및 (ii) C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8알카논, C2-C8알카노일, C2-C8알킬 에테르, C6-C10아릴C0-C8알킬, (5- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C8알킬 및 -(SO2)C1-C8알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이들의 각각은 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된다. 다른 실시태양에서, R3 및 R4는 (i) 수소 및 (ii) C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 페닐C0-C4알킬, 인다닐C0-C4알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴C0-C4알킬 및 (5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이들의 각각은 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된다. 대표적인 R3 및 R4 그룹은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, (5- 내지 7-원 헤테로사이클)C0-C4알킬, C2-C6알킬에테르, 인다닐, 벤질, 1-페닐-에틸, 1-페닐-프로필 및 2-페닐-에틸로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이들의 각각은 하이드록시, 할로겐 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환된다. 예를 들어, R3 및 R4 중의 적어도 하나는 피리딜C0-C4알킬, 피리미딜C0-C4알킬, 이미자졸일C0-C4알킬 또는 테트라졸일C0-C4알킬일 수 있으며, 이들 각각은 0, 1 또는 2개 치환체로 치환된다. 바람직하게, R3 및 R4 중의 적어도 하나는 수소가 아니다. 특정한 실시태양에서 화학식 (I) 및 (III)의 화합물은[2-피롤리딘-1-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민이 아니다.
다른 실시태양에서 화학식 (I) 및 (III)의 R3 및/또는 R4는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, R3 및 R4는 함께 취하여 이들이 결합된 N와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있으며; R3 및 R4의 하나는 R5 또는 R6부위와 함께 (R3 및 R4가 결합되는 N, 및 N와 결합 R5 또는 R6사이에 위치한 특정의 탄소원자와 함께) 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 각각의 경우에, 수득된 헤테로사이클은 예를 들어 0 내지 4개 치환체 (예, 1 내지 4개 치환체 또는 0, 1 또는 2개 치환체)로 치환된 4-, 5- 또는 6- 내지 10-원, 모노- 또는 바이-사이클릭 그룹일 수 있다. 특정한 실시태양에서, 각각의 치환체는 하이드록시, 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, C1-C4알카노일, C1-C4알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 (4- 내지 10-원) 헤테로사이클C0-C8알킬로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 실시태양에서, 각각의 치환체는 필요시 메틸 또는 에틸 등의 저급 알킬그룹이다.
R3 및/또는 R4를 포함하는 헤테로사이클릭 그룹은 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭 그룹은 예를 들어 헤테로사이클릭 그룹은 예를 들어 아제판일, 아조신, 벤즈이미다졸린, 벤즈이미다졸, 벤즈이소티아졸, 신놀린, 데하이드로퀴놀린, 데타하이드로이소퀴놀린, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4,5]데칸, 이미다졸, 이미다졸린, 인다졸, 인돌린, 인돌, 인돌린, 퀴녹살린, 모르폴린, 나프티리딘, 옥타하이드로이소퀴놀린, 프타졸린, 피페라진, 피페리딘, 프테리딘, 푸린, 피라다진, 피라졸리딘, 피라졸린, 피롤리딘, 피롤린, 퀴놀린, 퀴녹사졸린, 퀴나졸린, 테트라아이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 티오모르폴린, 또는 티오모르폴린 1,1-디옥사이드를 포함한다. 하나의 적절한 헤테로아릴 그룹은 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일이다.
화학식 (I)-(III)의 특정한 화합물에서, R5 및 R6은 독립적으로 (동시에) 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 C1-C4알킬이며; 그 외에, 또는 R5 또는 R6은 R5 또는 R6과 함께 취하여 임의로 치환된 5- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하거나 또는 (상술한 바와 같이) R7, R3 또는 R4와 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 바람직하게, 단지 하나의 R5 또는 R6부위는 또 하나의 그룹과 함께 취하여 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성한다. 특정한 화합물에서, 하나의 R5 또는 R6은 수소 또는 메틸이며 또한 다른 것은 수소이다. 추가의 화합물에서, 각각의 R5 및 R6은 수소이다. 변체 n은 일반적으로 1, 2 또는 3이다; 특정한 화합물에서 n은 1이다. 화학식 (I)-(III)의 다른 화합물에서, n은 2 및 3으로부터 선택된다.
화학식 (I)-(III)의 특정한 실시태양에서, Ar1 및 Ar2는 독립적으로 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 선택된다. 예를 들어, Ar1 및 Ar2는 각각 0, 1 또는 2개 치환체로 치환된 페닐 및 6-원 방향족 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택될 수 있다. Ar1 및 Ar2의 치환체는 일반적으로 화학식 LRa의 그룹이며, 여기서 L은 결합, S(O)m (즉, S, 또는 ), C(=O) (즉,), C(=O)O (즉, ), O-C(=O)O (즉, ), N(Rx) (즉, ), C(=O)N(Rx) (즉,), N(Rx)C(=O) (즉, ), N(Rx)S(O)m (예, ), S(O)mN(Rx) (예, ) 또는 N[S(O)mRx]S(O)m (예,)이며, 또한 Ra는 상술한 바와 같다. L이 결합인 경우, Ra는 Ar1 또는 Ar2의 고리원자에 직접 결합된다. 그렇치 않으면 L은 고리원자와 Ra사이에 위치한다. L은 일반적으로 Ra가 할로겐, 시아노 또는 니트로인 경우 결합이다. 상기 도시한 L부위의 구조도면에서 좌측의 결합은 고리원자에 부착되며 또한 우측의 결합은 Ra에 부착된다.
특정한 실시태양에서, Ar1은 상술한 바와 같이 각각이 0 내지 3개 치환체로 치환된 페닐 또는 피리딜이며; 바람직하게 이러한 치환체는 필요시 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된다. Ar1은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알콕시로부터 선택된 하나의 치환체를 포함할 수 있다. 하나 이상의 Ar1 치환체가 존재하는 경우, 적어도 하나의 이러한 치환체는 바람직하게는 오르토 위치에 위치한다. (예, Ar1은 2-위치에서 치환된 페닐 또는 3-위치에서 치환된 피리딘-2-일일 수 있다). Ar1그룹은 제한되지는 않지만 피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-할로-피리딘-2-일, 페닐, 2-메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐 및 3-할로-페닐을 포함한다.
Ar2그룹은 제한되지는 않지만 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일 및 티아디아졸일이며, 이들 각각은 상술한 바와 같이 임의로 치환된다. 바람직한 Ar2그룹은 페닐, 피리딜, 이속사졸일, 티아디아졸일 및 피라졸일이며, 이들 각각은 상술한 바와 같이 임의로 치환된다. 특정한 실시태양에서, Ar2는 각각이 상술한 바와 같이 0, 1 또는 2개 치환체로 치환된 페닐 또는 피리딜이다.
전술한 Ar2그룹에 대한 임의의 치환체는 바람직하게는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, -(SO2)Rd, -N(Rx)S(O)mRd, 및 -N[S(Om)Rx]S(O)mRd로부터 선택되며, 여기서 m은 1 또는 2이며, Rx는 수소 또는 C1-C6알킬이며 또한 Rd는 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 5- 내지 10-원 N-결합 헤테로사이클릭 그룹이며, 이들 Rd의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 및 할로C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 치환된다. Ar2의 특정한 치환체 (예, Ar2가 페닐 또는 피리딜인 경우) 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C2-C4알킬 에테르, C1-C4알카노일, 및 식 -(SO2)Rd 또는 -SO2N(Rx)-Rd (여기서 Rd는 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬임)으로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들면, 각각의 치환체는 특정한 실시태양에서는 독립적으로 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 시아노 및 식-(SO2)Rd (여기서 Rd는 C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬임)의 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 Ar2그룹은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬 및 할로C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체를 갖는다.
특정한 실시태양에서 하나의 Ar2그룹은 6-원 Ar2의 파라 위치에 위치한다. 임의의 Ar2그룹은 상술한 바와 같으며 또한 예를 들어 Ra가 각각 동시에 (i) 수소, 할로겐, 시아노 및 니트로; 및 (ii) C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 및 4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 하이드록시, 할로겐, C1-C6알킬 및 할로C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된다. 바람직한 Ra부위는 할로겐, 하이록시, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C2-C6알킬에테르, C1-C6알카노일, -(SO2)Ra, NRxS(O)m, 및 -N(S(O)m)2 (여기서 n은 1 또는 2이며, Rx는 수소 또는 C1-C6알킬이며 또한 Ra는 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 또는 5- 내지 10-원, N-결합된 헤테로사이클릭 고리를 포함하며, Ra는 의 각각은 화학식 (I)에 기술한 바와 같이 0 내지 4개 치환체로 치환된다. 바람직한 Ar2치환체는 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬 및 식-(SO2)Ra (여기서 Ra는 C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬을 포함한다.
특정한 바람직한 Ar2그룹은 페닐, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이며, 이들 각각이 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 프로판-2-설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 또는 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐로 파라-위치에서 치환된다. 여기서 사용되는 용어 "파라-위치"는 분자 핵에 부착지점에서 파라위치인 6-원 Ar2그룹에 대한 위치를 의미한다. 다시 말하면, Ar2가 페닐이면 4-위치가 파라-위치이다. Ar2가 피리딘-2-일이면 5-위치가 파라-위치이다. Ar2가 피리딘-3-일이면 6-위치가 파라-위치이다. 파라-위치에서가 아닌 부가적인 치환체는 또한 특정한 바람직한 Ar2그룹, 바람직하게는 단지 2개의 추가적인 치환, 및 더욱 바람직하게는 0 또는 1개의 추가적인 치환으로 존재할 수 있다.
여기에 기술된 특정한 화합물은 A, B 및 C가 독립적으로 N 또는 CH이고 다른 변체가 화학식 (I)-(III)에 대해 상술한 바와 같은 서브-화학식 (Ia)-(Ic), (IIa)-(IId) 및 (IIIa)-(IIId) 또는 그의 바람직한 실시태양의 하나 이상을 만족시킨다. 특정한 실시태양에서 X는 N 또는 CH이다. (LRa)1-3은 상술한 바와 같은 LRa로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 고리 치환체를 나타내며; (LRa)0-2는 상술한 LRa로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개 고리 치환체를 나타낸다.
상기 서브-구조식의 특정한 화합물에서 Y 및 Z는 독립적으로 CH 또는 N이다. 화학식 (Ia), (IIb) 및 (IIIb)의 추가 화합물에서 Ar1은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬로 치환 또는 비치환된 피리딜이며, Ar2는 C1-C4알킬, 시아노C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C2-C6알킬 에테르 및 식-(SO2)Rd(여기서 Rd는 C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬임)의 그룹으로 치환 또는 비치환된, 페닐 또는 피리딘이며; R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택된다. 화학식 (IIa)-(IIe)의 특정한 화합물에서, R7은 (a) 수소; 또는 (b) C1-C6알킬, C2-C8알케닐, 또는 페닐C0-C4알킬이며 이들의 각각은 하이드록시, 할로겐, C1-C4알킬 및 할로C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개 치환체로 치환된다. 화학식 (IIIa)-(IIIe)의 특정한 화합물에서, R3 및 R4는 (i) 수소; 및 (ii) C1-C6알킬, C2-C8알케닐, (5- 내지 7-원 헤테로사이클)C0-C4알킬, C2-C6알킬 에테르, 인다닐, 벤질, 1-페닐-에틸, 1-페닐-프로필 및 2-페닐-에틸로부터 선택되며, 이들 각각은 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬 및 할로C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되며; 또는 (b) 함께 취하여 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬 및 할로C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 화학식 (IIc)-(IIe) 및 (IIIc)-(IIIe)에서 R6은 바람직하게 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 특정한 실시태양에서, 화학식 (III) 및 그의 서브-화학식 (예, IIIa-IIIe)의 바람직한 화합물은 R5 및 R6의 적어도 하나가 n이 1인 경우 수소가 아닌 화합물을 포함한다.
화학식 (I)-(III) 및 그의 서브-화학식의 대표적인 화합물은 제한되지는 않지만 실시예 1-3에 구체적으로 기술된 것을 포함한다. 여기에 인용된 구체 화합물은 단지 대표적인 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 의도가 아니다는 것이 분명할 것이다. 또한 상술한 바와 같이 본 발명의 모든 화합물은 수화물 또는 산부가염 같은 약제학적으로 허용되는 형태로 존재할 수 있다.
여기에 기술된 2-치환된 퀴나졸린-4-일아민 동족체는 시험관내 VR1 리간드 결합 평가 및/또는 작용 평가 예를 들어 칼슘 유동 평가, 후근 신경평가 또는 시험관외 통증이완평가를 사용하여 측정한 바와 같이 VR1 활성을 검출 가능하게 변경 (조절)한다. 여기서 참고로 인용하는 "VR1 리간드 결합 평가"는 실시예 5에 기술된 바와 같은 표준 시험관내 수용체 결합을 언급하며, 또한 "칼슘 유동화 평가" (여기에 또한 "신호전달 평가"로 인용됨)는 실시예 6에 기술된 바와같이 수행할 수 있다. 간략하게, VR1에 결합을 평가하기 위하여, 경쟁평가를 수행할 수 있으며 여기서 VR1제제는 VR1에 결합하는 방사-표시된 (예, 125I 또는 3H) 화합물 또는 미표시된 시험 화합물로 배양한다. 여기에 기술된 평가에서, 사용된 VR1은 바람직하게는 포유류 VR1, 더욱 바람직하게 인간 또는 래트 VR1이다. 수용체는 재조합 가능하게 표현하거나 또는 천연적으로 표현할 수 있다. VR1제제는 예를 들면 인간 VR1을 재조합 가능하게 표현하는 HEK293 또는 CHO로부터 막제제일 수 있다. VR1에 바닐로이드 리간드 결합을 검출 가능하게 조절하는 화합물로 배양하면 화합물의 부재하에 결합된 표시량에 대하여 VR1제제에 결합된 표시량의 감소 또는 증가가 일어날 수 있다. 이러한 증가 또는 감소는 여기에 기술되는 VR1에서 Ki을 측정하는데 사용할 수 있다. 일반적으로, 이러한 평가에서 VR1제제에 결합된 표시량을 감소시키는 화합물이 바람직하다.
상술한 바와 같이, VR1 길항제인 화합물은 특정한 실시태양에서 바람직하다. 이러한 화합물에 대한 IC50 값은 실시예 6에 기술된 바와 같은 표준 시험관내 VR1-매개 칼슘 유동 평가를 사용하여 측정할 수 있다. 간략히, 캅사이신 수용체를 표현하는 수용체는 관심있는 화합물 및 세포내 칼슘 농도의 인디케이터 (플루오-3 또는 푸라-2와 같은 막침투 칼슘 민감도 (이들 둘다 예를 들면 분자 프로브, Eugene, OR로부터 입수 가능함), 이들의 각각은 Ca++에 결합되었을 때 형광신호를 생성함)로 접촉시킨다. 이러한 접촉은 바람직하게 화합물의 하나 또는 두개 및 인디케이터를 포함하는 완충제 또는 배양배지중의 세포의 하나 이상의 배양에 의해 수행한다. 접촉은 염료를 세포에 투입시키는데 충분한 시간동안 유지시킨다 (예, 1-2시간). 세포는 세척 또는 여과하여 과잉의 염료를 제거한 다음 대표적으로 EC50 농도와 동일한 농도에서 바닐로이드 수용체 길항제 (예, 캅사이신, RTX 또는 올바닐)로 접촉시키며, 또한 형광반응을 측정한다. 길항제-접촉 세포가 VR1 길항제인 화합물과 접촉하는 경우 형광반응은 일반적으로 시험화합물의 부재하에 길항제와 접촉되는 세포에 비하여 적어도 20%, 바람직하게 적어도 50% 및 더욱 바람직하게 적어도 80%로 감소한다. 여기에 기술된 VR1 길항제에 대한 IC50은 바람직하게는 1마이크로몰 미만, 100nM 미만, 10nM 미만 또는 1nM 미만이다.
다른 실시태양에서, 캅사이신 수용체 길항제인 화합물이 바람직하다. 캅사이신 수용체 길항제 활성은 일반적으로 실시예 6에 기술된 바와 같이 측정할 수 있다. 세포가 VR1 작용제인 화합물의 1마이크로몰로 접촉되는 경우, 형광반응은 일반적으로 세포가 100nM 캅사이신으로 접촉될 때 관찰된 적어도 30%의 증가인 량으로 증가한다. 여기에 기술된 VR1 작용제에 대한 EC50은 바람직하게는 1마이크로몰 미만, 100nM 미만 또는 10nM 미만이다.
VR1조절활성은 또한 실시예 9에 기술된 바와 같은 배양된 후근신경 평가 및/또는 실시예 10에 기술된 바와 같은 시험관외 통증 경감 평가를 사용하여 평가할 수 있다. 여기에 기술된 화합물은 바람직하게는 여기에 기술된 하나 이상의 작용평가에서 VR1 활성에 대한 통계적으로 현저한 구체 효과를 나타낸다.
특정한 실시태양에서, 여기에 기술된 VR1조절체는 EGF 수용체 티로신 키나제 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체와 같은 다른 세포 표면 수용체에 결합하는 리간드를 실질적으로 조절하지 않는다. 다시 말하면 이러한 조절체는 인간 상치 성장 인자 (EGF) 수용체 티로신 키나제 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체와 같은 세포 표면 수용체의 활성을 실질적으로 억제하지 않는다. (예, 이러한 수용체에서 IC50또는IC40은 바람직하게 1마이크로몰 이상, 및 가장 바람직하게 10마이크로몰 이상이다). 바람직하게 조절체는 0.5마이크로몰, 1마이크로몰 또는 더욱 바람직하게 10 마이크로몰의 농도에서 EGF 수용체 활성 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체 활성을 검출 가능하게 억제하지 않는다. 세포 표면 수용체 활성을 측정하는 평가는 상업적으로 이용가능하며, 또한 판베라(Madson, WI)로부터 입수 가능한 티로신 키나제 평가 키트를 포함한다.
여기에 기술된 바람직한 VR1 조절체는 비-안정적이다. 다시 말하면 통증 경감을 측정하기 위한 동물모델(예를 들어 실시예 10에 기술된 모델)에서 마취를 제공하는데 충분한 최소 투여량의 두배인 VR1 조절체의 투여량은 단지 잠재적이거나 (즉 통증 경감이 지속하는 시간의 단지 1/2배 지속함) 또는 바람직하게는 (Fitzgerald 등 (1998) Toxicology 49(2-3):433-9)에 기술된 방법을 사용하여) 안정화의 동물모델 평가에서 통계적으로 현저한 안정이 이루어지지 않는다. 바람직하게, 마취를 제공하는데 충분한 최소 투여량의 5배인 투여량은 통계적으로 현저한 안정을 제공하지 않는다. 더욱 바람직하게, 여기에 기술된 VR1 조절체는 25mg/kg 미만 (바람직하게 10mg/kg 미만)의 정맥투여량에서 또는 140mg/kg 미만 (바람직하게는 50mg/kg 미만, 더욱 바람직하게 30mg/kg 미만)의 경구투여량에서 안정을 제공하지 않는다.
필요에 따라, 여기에 기술된 VR1 조절체는 제한되지는 않지만 경구 생체이용성 (바람직한 화합물은 140mg/kg 미만, 바람직하게는 50mg/kg 미만, 더욱 바람직하게 30mg/kg 미만, 더더욱 바람직하게 10mg/kg 미만, 추가로 더욱 바람직하게 10mg/kg 미만 및 가장 바람직하게 0.1mg/kg 미만의 경구투여량에서 치료학적으로 유효한 농도의 화합물을 달성시키는 정도로 경구적으로 생체이용 가능하다), 독성 (바람직한 VR1 조절체는 캅사이신 수용체 조절량이 환자에게 투여되는 경우 위약에 필적할 만한 부작용을 제공한다). 혈청 단백질 결합 및 시험관내 및 시험관외 반감기 (바람직한 VR1 조절체는 Q.I.D. 투여, 바람직하게 T.I.D. 투여, 더욱 바람직하게 B.I.D.투여, 및 가장 바람직하게 한번 일일 투여를 위해 시험관외 반감기에 대등한 시험관외 반감기를 나타낸다)를 포함한 특정한 약리학적 특성을 평가할 수 있다. 그 외에, 혈뇌 장애의 차등 침투는 CNS VR1 활성을 조절하여 통증을 치료하는데 사용되는 VR1 조절체에 바람직할 수 있으며, 따라서 상술한 바와 같은 총 일일 경구투여량은 치료학적으로 유효한 정도로 조절을 제공하는 반면, 말초신경 매개 통증을 치료하는데 사용되는 VR1 조절체의 낮은 뇌 농도가 바람직할 수 있다 (예, 이러한 투여량은 VR1 활성을 현저하게 조절하는데 충분한 화합물의 뇌 (예, CSF) 농도를 제공하지 않는다). 당업계에 잘 알려진 통상적인 평가는 이들 특성을 평가하는데 사용할 수 있으며 또한 특수 용도를 위해 우수한 화합물을 확인할 수 있다. 예를 들면, 생체이용율을 예측하는데 사용되는 평가는 Caco-2 세포 단층을 포함한 인간 장세포 단층에 걸쳐 이송을 포함한다. 인간에서 화합물의 혈뇌 장애의 침투는 화합물을 투여한 실험 동물에서 화합물의 뇌 농도로부터 예측할 수 있다 (예, 정맥내 투여). 혈청 단백질 결합은 알부민 결합 평가로부터 예측할 수 있다. 화합물 반감기는 화합물의 투여량의 회수에 반비례한다. 화합물의 시험관내 반감기는 실시예 7에 기술된 바와 같이 마이크로솜 반감기의 평가로부터 예측할 수 있다.
상술한 바와 같이, 여기에 기술된 바람직한 VR1 반감기는 비독성이다. 일반적으로, 여기서 사용되는 용어 "비독성"은 상대적인 의미로 이해해야 하며 또한 포유류 (바람직하게 인간)에 투여를 위해 미국 식품의약청 ("FDA")에 의해 승인된 물질을 언급하거나 또는 설정된 기준을 지키면서 포유류 (바람직하게 인간)에 투여를 위해 FDA에 의한 승인에 민감하다. 그 외에, 고도로 바람직한 비독성 화합물은 일반적으로 다음 기준중의 하나 이상을 만족시킨다: (1) 세포상 ATP 생성을 실질적으로 억제하지 않으며; (2) 심장 QT 간격을 현저하게 연장하지 않으며; (3) 실질적인 간 확장의 원인이 되지 않으며; 또한 (4) 간효소의 실질적인 방출 원인이 되지 않는다.
"세포상 ATP 생산을 실질적으로 억제하지 않는" VR1 조절체는 실시예 8에 기술된 기준을 만족시키는 화합물이다. 다시 말하면, 100 μM의 이러한 화합물로 실시예 8에 기술된 바와 같이 처리된 세포는 비처리 세포에서 검출된 ATP농도의 적어도 50%인 ATP 농도를 나타낸다. 더욱 크게 바람직한 실시태양에서 이러한 세포는 미치리 세포에서 검출된 ATP 농도의 적어도 80%인 ATP 농도를 나타낸다.
"심장 QT 간격을 현저하게 연장하지 않는" VR1조절체는 치료학적으로 유효한 시험관외 농도를 생산하는 최소 투여량의 두 배의 투여시 구니아 피그, 미니피그 또는 개에서 심장 QT 간격(전자심장요법으로 측정)의 통계학적으로 현저한 연장을 생기게 하지 않는다. 특정의 바람직한 실시태양에서 비경구적으로 또는 경구적으로 투여된 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 40 또는 50mg/kg의 투여량은 심장 QT 간격의 통계적으로 현저한 연장을 생기게 하지 않는다. "통계적으로 현저한"은 학생의 T 데스트와 같은 통계적 유의성의 표준 인자 평가를 사용하여 측정할 때 유의성 있는p<0.1수준에서 또는 더욱 바람직하게 p<0.05 수준에서 조절이 변하는 것을 의미한다.
VR1 조절체는 치료학적으로 유효한 시험관외 농도를 생성하는 최소 투여량의 두 배로 5-10일간 실험실 설치류 (예, 마우스 또는 래트)의 매일 치료가 대응하는 대조군보다 단지 100%인 간 대 체중 중량비에서 증가의 원인이 되는 경우에 "실질적인 간 확장의 원인이 되지 않는다". 더욱 고도로 바람직한 실시태양에서, 이러한 투여량은 대응 대조군보다 75% 또는 50% 이상의 간 확장 원인이 되지 않는다. 비-서류 (예, 개)가 사용되는 경우, 이러한 투여량은 대응하는 미처리 대조군보다 50%이상, 바람직하게는 기껏해야 25% 및 더욱 바람직하게 기껏해야 10%의 간 대 체중 비의 증가를 생기게 하지 않아야 한다. 이러한 평가에서 바람직한 투여량은 비경구 또는 경구 투여된 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 40 또는 50mg/kg을 포함한다.
유사하게, VR1 조절체는 치료학적으로 유효한 시험관외 농도을 제공하는 최소 투여량의 두 배의 투여가 대응하는 모방-치리된 대조군보다 100%이상으로 실험실 서류의 ALT, LDH 도는 AST의 혈청 농도를 상승시키지 않는 경우 간 효소의 실질적인 방출을 촉진하지 않는다. 고도로 바람직한 실시태양에서, 이러한 투여량은 대응하는 대조군보다 75% 또는 50% 이상으로 이러한 혈청 농도를 상승시키지 않는다. 이와는 달리, VR1 조절체는, 시험관내 간세포 평가에서, 화합물의 최소 시험관외 치료학적 농도의 두배에 해당하는 농도 (배양배지에서 또는 시험관내 간세포로 접촉 및 배양된 다른 용액에서)가 대응하는 모방-치리된 대조 세포로부터 매체에 나타난 기준선 수준이상의 배양배지내로 이러한 간 효소의 검출 가능한 방출이 원인되지 않으면 "간 효소의 실질적인 방출을 촉진하지 않는다". 더욱 고도로 바람직한 실시태양에서, 이러한 화합물 농도가 화합물의 최소 시험관외 치료농도의 5배 및 바람직하게 10배인 경우 기준선 수준 이상의 배양 배지내로 이러한 간 효소의 검출 가능한 방출이 없다.
다른 실시태양에서, 특정한 바람직한 VR1 조절체는 최소 치료학적으로 유효한 시험관외 농도와 동등한 농도에서 마이크로좀 사이코크롬 p450 효소활성, 예를 들어 CYP1A2 활성, CYP2A6 활성, CYP2C9 활성, CYP2C19 활성, CYP2D6 활성, CYP2A2 활성, CYP2A6 활성, CYP2C9 활성, CYP2C19 활성, CYP2D6 활성, CYP2E1 활성 또는 CYP3A4 활성을 억제 또는 유발하지 않는다.
특정한 바람직한 VR1 조절체는 최소 치료학적으로 유효한 시험관외 농도와 동일한 농도에서 (예, 마우스 적혈구 전구세포 마이크로핵 평가, 아메스 마이크로핵 평가, 나선 마이크로 핵 평가 등을 사용하여 측정할 때) 염색체이상 유발성이 아니다. 다른 실시태양에서, 특정의 바람직한 VR1 조절체는 이러한 농도에서 (예, 중국 햄스터 난자 세포에서) 자매 염색분체 교환을 유발하지 않는다.
이후에 더욱 상세히 설명한 바와 같이 검출 목적을 위하여, 여기에 기술된 VR1 조절체는 동위원소-표시 또는 방사-표시할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I-III에서 인용된 화합물은 원자질량 또는 원자질량과 다른 질량수 또는 통상 자연적으로 발견되는 질량수를 갖는 동일 원소의 원자에 의해 치환된 하나 이상의 원자를 가질 수 있다. 여기에 기술된 화합물에 존재할 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동원원소, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 그 외에 중수소(예, 2H)와 같은 중동위원소로 치환은 더 큰 대사안정, 예를 들어 시험관외 반감기 증가 또는 감소된 투여량 조건으로부터 기인하는 특정한 치료이점을 제공할 수 있으며 따라서 약간의 상황에서 바람직할 수 있다.
VR1 조절체의 제조
2-치환된 퀴나졸린-2-일아민 동족체는 일반적으로 표준 합성법을 사용하여 제조할 수 있다. 출발물질은 시그마-아드리치 회사 (St. Louis, MO)등의 공급처로부터 상업적으로 입수가능하거나 또는 설정된 프로토콜을 사용하여 상업적으로 입수 가능한 전구체로부터 합성할 수 있다. 예로서, 반응도식 1-13에 도시된 것과 유사한 합성경로는 합성 유기화학의 분야에서 공지된 합성 방법과 함께 또는 당업자들에 의해 인식되는 변형예와 함께 사용할 수 있다. 다음 반응도식에서 변체는 화학식 I-III중 적어도 하나와 일치하는 어느 그룹을 언급할 수 있다. 구조가 하나 이상의 가변성 "R7"을 함유하는 경우, 각각의 R은 다른 R 그룹(들)과 독립적으로 선택된다.
다음 반응도식에서, 용어 "활성화"는 아미드 부위의 카르보닐이 적절한 이탈기(L)로 전환되는 합성 변환을 언급한다. 이러한 변환은 구조식 II (도식 1), 2G (도식 2),3G 및 3L (도식 3), 4C (도식 4), 5F (도식 5), 7H (도식 7), 10H (도식 10), 12I (도식 12) 및 13I (도식 13)의 화합물들을 제조하는데 사용할 수 있다. 이러한 변환을 수행하는데 적합한 시약은 유기화학 분야의 기술자들에게 잘 알려져 있고 또한 제한되지는 않지만 SOCl2, POCl3 및 무수 트리플릭산을 포함한다.
용어 "촉매"는 적합한 전이금속 촉매 예를 들어 제한되지는 않지만 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐(II)아세테이트를 언급한다. 그 외에, 촉매계는 리간드 예를 들어 제한되지는 않지만 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 및 트리-tert-부틸포스핀을 포함할 수 있으며 또한 K3PO4, Na2CO3, 또는 소듐 또는 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 염기를 포함할 수 있다. 전이금속 촉매화 반응은 제한되지는 않지만 톨루엔, 디옥산, DMF, N-메틸피롤리디논, 에틸렌글리콜, 디메틸 에테르, 디글림 및 아세토니트릴을 포함한 다양한 불활성 용매를 사용하여 주위 또는 상승 온도에서 수행할 수 있다. 적절한 금속-아릴 시약과 함께 사용되는 경우, 전이금속-촉매화 (헤테로)아릴-아릴 커플링 반응은 구조식 1C (도식 1), 2A (도식 2), 3D (도식 3), 5C (도식 5), 6C (도식 6), 11D (도식 11), 12C (도식 12) 및 13C (도식 13)에 포함된 화합물들을 제조하는데 사용할 수 있다. 통상 사용되는 시약/촉매 쌍은 아릴 보론산/팔라듐(0) (스즈키 반응; Miyaura 및 Suzuki (1995) Chemical Review 95: 2457) 및 아릴 트라알킬스탄난/팔라듐(0) (Stille reaction; T. N. Mitchell, (1992) Synthesis 9:803-815), 아릴아연/팔라듐(0) 및 아릴 그린나드.닉켈(II)을 포함한다.
용어 "탈메틸화"는 3-D의 3-E으로의 전환(도식 3)으로 예사한 바와 같이 메틸 에테르 작용성에서 Me-O 결합의 개열을 의미한다. 이 변환은 제한되지는 않지만 HBr로 처리, 루이스 산/핵결합물로 처리, 트리메틸실릴 요다이드로 처리 등을 포함하는 유기합성의 분야에서 기술자들에게 친숙한 다양한 방법에 의해 수행할 수 있다.
반응도식 1I에서 "디아조화"는 일차 방향족 아민이 디아조늄 염으로 전환되는 공정을 언급한다. 이 변환은 방향족 아민을 유기 합성의 분야에서 기술자들에게 잘 알려진 다수의 방법으로 생산할 수 있는 아질산으로 처리하여 수행할 수 있다. 이렇게 하여 생산된 디아조늄 그룹은 반응도식 1I에 도시된 바와 같이 CuCN으로 처리(샌드마이어 반응)시 시아노 그룹으로 치환될 수 있다.
반응도식 12에서 용어 "탈보호"는 유기합성의 분야의 기술자들에게 친숙한 다양한 방법을 사용하여 "탈보호" 알콜을 생산하기 위해 벤질 에테르의C-O 결합을 개열하는 공정을 언급한다. 이것은 화학식 12I의 화합물이 화학식 12J의 탈보호 알콜로 전환될 수 있는 반응도식 12에 예시되어 있다. 이 변환을 수행하기 위한 방법은 제한되지는 않지만 수소 가스를 사용한 수소화 및 탄소 또는 라네이 닉켈 같은 적절한 촉매계를 포함한다. 유기합성의 분야에서 기술자들에게 사용되는 보호 및 탈보호의 검토를 위해: 참조: T. and Wuts, OP. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley and Sons, 1999.
용어 "가수분해"는 물과 반응에 의해 니트릴 작용기의 아미드 작용기로의 전환을 언급한다. 물과의 반응은 유기합성의 분야에서 기술자들에게 잘 알려진 다양한 산 또는 염기에 의해 촉매화 할 수 있다, 이 방법은8-B에서 8C로의 전환 (도식 8) 및 10-E에서 10-F로의 전환(도식 10)으로 예시된다.
용어 "산화"는 메틸그룹이 카르복실산 작용기로 전환되는 합성 변환을 언급한다. 이러한 변환은 1E, 6D, 12E 및 13E (각각 도식 1, 6, 12 및 13)과 같은 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 유기합성의 분야에서 기술자들에게 친숙한 다양한 시약은 제한되지는 않지만 염기성 매체 (예, NaOH 용액 또는 수성 피리딘)에서 KMnO4 및 산성매체(예, H2SO4)에서 K2Cr2O7을 포함한 변환을 수행하는데 사용할 수 있다.
다음 반응도식에서 용어 "환원"은 니트로 작용기를 아미노 작용기로 환원하는 공정을 언급한다. 이 변환은 제한되지는 않지만 촉매적 수소화, SnCl2로 환원 및 삼염화 티타늄으로 환원을 포함하여 유기합성의 분야에서 기술자들에게 잘 알려진 다수의 방법으로 수행할 수 있다. 환원방법의 검토는 참조: Hudlicky, M. Reductions in Organic Chemistry, ACS Monograph 188, 1996.
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특정한 실시태양에서 VR1 조절체는 화합물이 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있도록 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있다. 이러한 형태는 예를 들면 라세메이트 또는 광학적으로 활성형태일 수 있다. 상기 지적한 바와 같이 모든 입체이성체는 본 발명에 포함된다. 그럼에도 불구하고 단일 거울상 이성체 (즉 광학적으로 활성 형태)를 얻는 것이 바람직할 수 있다). 단일 거울상 이성체를 제조하는 표준방법은 라세미체의 비대칭 합성 및 분할을 포함한다. 라세미체의 분할은 예를 들어 키랄 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피 또는 분할제의 존재 하에 결정화 같은 통상적인 방법에 의해 수행할 수 있다.
화합물은 방사성 동위원소인 적어도 하나의 원자를 포함하는 전구체를 사용하여 그의 합성을 수행함으로써 방사-표지할 수 있다. 각각의 방사성 동위원소는 바람직하게는 탄소 (예, 14C), 수소 (예, 3H), 황 (예, 35S), 또는 요오드 (예, 125I)이다. 트리튬 표지된 화합물은 또한 삼중수소화 초산에서 팔라티늄-촉매화 교환, 삼중수소화 트리플루오로아세트산에서 산-촉매화 교환, 또는 기질로서 화합물을 사용하는 트리튬 가스로 이질-촉매화 교환을 거쳐 촉매적으로 제조할 수 있다. 그 외에 특정의 전구체는 트리튬 가스로 트리튬-할로겐 교환, 불포화 결합의 트리튬 가스 환원, 또는 필요시 소듐 보로트리타이드을 사용하는 환원으로 처리할 수 있다. 방사성-표지된 화합물들의 제조는 방사성 표지된 프로브 화합물의 합성에 전문적인 방사성 동위원소 공급업체에 의해 편리하게 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 하나 이상의 VR1 조절체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 예를 들면 하나 이상의 물, 완충제 (예, 중성 완충 염수 또는 인산염 완충 염수), 에탄올, 광물유, 식물성유, 디메틸설폭사이드, 카보하이드레이트 (예, 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란), 만니톨, 단백질, 보조제, 폴리펩티드 또는 아미노산, 예를 들어 글리신, 항산화제, 킬레이팅제 예를 들러 EDTA 또는 클루타티온 및/또는 보존제를 포함할 수 있다. 그 외에 다른 활성 성분은 여기에 기술된 약제학적 조성물에 포함될 수 있다 (그러나 필요 없을 수도 있음).
약제학적 조성물은 적절한 투여방법, 예를 들어 국소, 경구, 경비, 직장 또는 비경구 투여에 의해 제형화 할 수 있다. 여기서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 피내, 혈관내 (예, 정맥내), 근육내, 척수, 두개골내, 척수강내 및 복강내 주사는 물론 유사한 주사 또는 침출기술을 포함한다. 특정한 실시태양에서 경구용으로 적절한 조성물이 바람직하다. 이러한 조성물은 예를 들면 정제, 트로키제, 구중정, 수성 또는 오일상 현탁제, 분산성 산제 또는 과립제, 유화제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭시르를 포함한다. 또 다른 실시태양에서 본 발명의 조성물은 동결건조로 제형화 할 수 있다. 국소투여용 제형은 특정한 증상 (예, 화상 또는 가려움 등의 피부증상의 치료에) 바람직할 수 있다. 주머니 털내에 직접 투여(혈관내 투여)용 제형은 뇨실금의 치료에 바람직할 수 있다.
경구용으로 의도된 조성물은 기호성 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및/또는 방부제와 같은 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합되게 활성성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제 (예, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 인산나트륨), 과립화 및 분해제 (예, 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제 (예, 전분, 젤라틴 또는 아카시아) 및 윤활제 (예, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크)를 포함한다. 정제는 코팅될 수 있거나 또는 공지된 방법에 의해 코팅하여 위장관에서 분해 및 흡수를 지연하며 따라서 더 장기간에 걸쳐 서방작용을 제공한다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 등의 서방성 물질이 사용될 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성성분이 불활성 고체 희석제(예, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서 또는 활성성분이 물 또는 오일 매체 (예, 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일)과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합되게 활성물질(들)을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제 (예, 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 고무 트라칸트 및 고무 아카시아); 및 분산 또는 습윤제 (예, 천연-발생 포스파타이드 예를 들어 렉시틴, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 등의 지방산과 산화알킬렌의 축합 생성물, 헵타데카에틸렌옥시세탄올 등의 장쇄 지방족 알콜과 산화에틸렌의 축합 생성물, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트 등의 헥시톨 또는 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합생성물, 또는 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트 등의 헥시톨 무수물 및 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합생성물)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들면 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
오일상 현탁액은 식물성 오일 (예, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참께 오일 또는 코코넛 오일) 또는 액상 파라핀 등의 광물 오일중에 활성성분(들)을 현탁시켜 제형화 할 수 있다. 오일상 현탁액은 밀납 또는 경질 파라핀 또는 세틸알콜 등의 농화제를 함유할 수 있다. 상술한 감미제 및/또는 향미제는 기호성 경구 제제를 제공하기 위하여 첨가할 수 있다. 이러한 현탁액은 아스코르브산 등의 산화방지제의 첨가에 의해 보존할 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산 가능한 산제 및 과립제는 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합되게 활성성분을 제공한다. 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상술한 것들로 예시된다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제가 또한 존재할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 O/W형 에멀젼으로 제형화 할 수 있다. 오일상은 식물성 오일 (예, 올리브 오일 또는 아라키스 오일), 광물오일 (예, 액상 파라핀) 또는 그의 혼합물일 수 있다. 적절한 에멀젼은 천연발생 고무 (예, 고무 아카시아 또는 고무 트라가칸스), 천연발생 포스파이드 (예, 대두 렉시틴, 및 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르), 무수물 (예, 소르비탄 모노올레이트), 및 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)를 포함한다. 에멀젼은 또한 하나 이상의 감미 및/또는 향미제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비탄 또는 수크로스로 제형화 할 수 있다. 이러한 제형은 또한 하나 이상의 점활제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 제형은 대표적으로 추가의 임의 성분의 존재 또는 부재하에 활성제(들)과 결합된 국소 부형제를 포함한다. 적합한 국소 부형제 및 추가의 성분들은 당업계에 잘 알려져 있으며 또한 부형제의 선택이 특별한 물리적 형태 및 전달양상에 따라 달라진다는 것이 분명할 것이다. 국소제형은 물; 유기용매 예를 들어 알콜 (예, 에탄올 또는 이소프로필 알콜) 또는 글리세린; 글리콜 (예, 부틸렌, 이소프렌 또는 프로필렌 글리콜); 지방족 알콜 (예, 라놀린); 물과 유기용매의 혼합물, 및 알콜 및 글리세린 등의 유기용매의 혼합물; 지질 기본 물질 예를 들어 지방산, 아실글리세롤 (오일, 예를 들어 광물 오일, 및 천연 또는 합성 지방), 포스포글리세라이드, 스핀고리피드 및 왁스; 단백질 기본 물질 예를 들어 콜라겐 및 젤라틴; 실리콘-기본 물질 (비휘발성 및 휘발성); 및 탄화수소 기본 물질 예를 들어 마이크로스폰지 및 고분자 매트릭스를 포함한다. 조성물은 적용된 제형의 안정성 또는 효용성을 증가시키기에 적합한 하나 이상의 성분들, 예를 들어 안정화제, 현탁제, 유화제, 점도조절제, 겔화제, 보존제, 항산화제, 피부침투 증진제, 흡습제 및 서방성 물질을 포함한다. 이러한 성분의 예는 Martindale-The Exra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, 런던 1993) 및 Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences에 기술되어 있다. 제형은 마이크로캡슐, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로오즈 또는 젤라틴-마이크로캡슐, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에먼젼, 나노입자 또는 나노캡슐을 포함할 수 있다.
국소 제형은 예를 들어 고체, 페이스트, 크림, 기포, 로션, 겔, 분말, 수성 액체 및 에먼젼을 포함한 다양한 물리형태로 제조할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 형태의 물리적 외관 및 점도는 제형중에 존재하는 유화제(들) 및 점도조절제(들)의 존재 및 사용량에 의해 조정할 수 있다. 고체는 일반적으로 견고하고 비-유동성(non-pourable)이며 또한 통상적으로 막대 또는 스틱, 또는 특별한 형태로 제형화 되며; 고체는 불투명 또는 투명하며 또한 임의로는 용매, 유화제, 습윤제, 점활제, 향, 염료/착색제, 방부제, 및 최종 생성물의 효능을 증가 또는 증진하는 다른 활성성분을 함유할 수 있다, 크림 및 로션은 서로 점도가 상이하면서 서로 불투명, 투명 또는 깨끗할 수 있으며 또한 흔히 유화제, 용제, 및 점도 조절제는 물론 흡습제, 점활제, 향료, 염료/착색제, 보존제, 및 최종 생성물의 효능을 증가 또는 증진하는 다른 활성성분을 함유한다. 겔은 진한 또는 높은 점도 내지 얇은 또는 낮은 점도 등 광범위한 점도로 제조할 수 있다. 이들 제형은, 로션 및 크림의 제형 같이, 용제, 유화제, 습윤제, 점활제, 향료, 염료/착색제, 보존제 및 최종 생성물의 효능을 증가 또는 개선하는 다른 활성성분을 함유할 수 있다. 액체는 크림, 로션 또는 겔보다 더 연하며, 또한 흔히 유화제를 함유하지 않는다. 액상 국소 제품은 흔히 용제, 유화제, 습윤제, 점활제, 향료, 염료/방부제 및 최종 생성물의 효능을 증가 또는 개선하는 다른 활성성분을 함유할 수 있다.
국소 제형에 사용하기에 적합한 유화제는 제한되지는 않지만 이온성 유화제, 세테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 같은 비이온성 유화제, PEG-40 스테아레이트, 세테아레트-12, 세테아레트-20, 세테아레트-30, 세테아레트 알콜, PEG-100 스테아레이트 및 글리세릴 스테아레이트를 포함한다. 적절한 점도조절제는 제한되지는 않지만 보호 콜로이드 또는 비이온성 고무 예를 들어 하이드록시에틸셀룰로오즈, 잔탄검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 실리카, 마이크로결정성 왁스, 밀납, 파라핀, 및 세틸 팔미테이트를 포함한다. 겔 조성물은 키토산, 메틸 셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 폴리비닐알콜, 폴리퀴터늄, 하이드록시에틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 카보머 또는 암모니아화 글리시리진네이트를 첨가하여 형성할 수 있다. 적합한 계면활성제는 제한되지는 않지만 비이온성, 양성, 이온성 및 비이온 계면활성제를 포함한다. 예를 들면 하나 이상의 디메티콘 코폴리올, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 라우르아미드 DEA, 코카미드 DEA, 및 코카미드 MEA, 올레일 베타인, 코카미도프로필 포스파티딜 PG-디모늄 클로라이드, 및 암모늄 하우레트 설페이트가 국소 제형에서 사용될 수 있다. 적절한 보존제는 제한되지는 않지만 항균제 예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르빅산, 벤조산, 및 포름알데히드는 물론 물리적 안정제 및 항산화제 예를 들어 비타민 E, 소듐 아스코베이트/아스코빅산 및 프로필 갈레이트를 포함한다.
적절힌 습윤제는 제한되지는 않지만 락산 및 다른 하이드록시산 및 그의 염, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 부틸렌 글리콜을 포함한다. 적절한 점활제는 라놀린알콜, 라놀린, 라놀린 유도체, 콜레스테론, 석유, 이소스테아릴 네오펜타노에이트 및 광물오일을 포함한다. 적절한 향료 및 착색제는 제한되지는 않지만 FD&C Red No. 40 및 FD&C Yellow No. 5를 포함한다. 국소제형에 포함될 수 있는 다른 적절한 추가성분은 제한적이지 않지만 연마제, 흡수제, 항-케이킹제, 항기포제, 대전방지제, 수렴제 (예, 하마메리스, 알콜 및 샴모밀 추출물 등의 향신료 추출물), 결합제/부형제, 완충제, 킬레이팅제, 필름 형성제, 컨디셔닝제, 추질제, 유백제, pH조절제 및 보호제를 포함한다.
겔의 제형화에 적합한 국소 부형제의 예는 하이드록시프로필셀룰로오스(2.1%); 70/30 이소프로필알콜/물 (90.9%); 프로필렌 글리콜 (5.1%); 및 폴리소르베이트 80 (1.9%)이다. 기포제로서 제형화에 적합한 국소 부형제의 예는 세틸알콜(1.1%); 스테아릴 알콜(0.5%; 퀴터늄 52 (1.0%); 프로필렌 글리콜 (2.0%); 에탄올 95 PGF3 (61.05%); 탈이온수 (30.05%); P75 탄화수소 추진제 (4.30%)가 있다. 모든 백분율은 중량당이다.
국소 조성물의 대표적인 전달양상은 손가락을 이용한 적용; 직물, 조직, 면봉, 스틱 또는 브러쉬 등의 물리적 적용기를 이용한 적용; 분사 (안개, 에어로졸 또는 거품 분사를 포함); 드롭퍼 적용; 스프링클링; 소우킹; 및 헹굼을 포함한다. 서방성 부형제가 또한 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유용성 현탁액으로 제조할 수 있다. 사용된 부형제 및 농도에 따라, 조절체는 부형제중에 현탁 또는 용해할 수 있다. 이러한 조성물은 상술한 것과 같은 적절한 분산, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여 공지기술에 따라 제형화 할 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제 및 용제중에서 물, 1,3-부탄디올, 링거용액 및 등장성 염화수소 용액이 있다.
그 외에 멸균, 고정오일은 용제 또는 현탁 매체로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 블란드 고정 오일이 사용될 수 있다. 그 외에 올레산 등의 지방산은 주사 가능한 조성물의 제조에 사용하며, 또한 국소 마취제, 보존제 및/또는 완충제와 같은 보조제가 부형제에 용해될 수 있다.
조절체는 또한 좌제 (예, 직장 투여용)로 제형화 할 수 있다. 이러한 조성물은 통상의 온도에서 고체(단 직장온도에서는 액체)인 적절한 비-자극성 부형제와 약제를 혼합시켜 제조할 수 있으며, 따라서 약제를 방출하기 위해 직장에서 녹는다. 적절한 부형제는 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 클리콜을 포함한다.
약제학적 조성물은 서방성 제형 (예, 투여 후 조절체의 서방성을 수행하는 캡슐로서 제형)으로 제형화할 수 있다. 이러한 제형은 일반적으로 공지된 기술을 사용하여 제조하며 또한 예를 들어 경구, 직장 또는 피하 삽입에 의해 또는 원하는 표적 부위에 삽입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 제형에 사용하는 담체는 생체 적합성이며 또한 생분해성일 수 있다; 바람직하게 제형은 조절체 방출의 비교적 일정 수준을 제공한다, 서방성 제형에 함유된 조절체의 량은 예를 들어 삽입 부위, 방출의 속도 및 예상기간 및 치료 또는 예방될 증상의 성질에 따라 달라진다.
상기 투여 양태에 추가하여 또는 이와 함께, 조절체는 식품 또는 음료수에 편리하게 첨가할 수 있다 (예, 동반 동물 (개 및 고양이 등) 및 가축을 포함한 비-인간 동물의 경우). 동물사료 및 음료수 조성물은 동물이 다이어트와 함께 적절한 량의 조성물에서 발생하도록 제형화 할 수 있다. 또한 사료 또는 음료수에 첨가하기 위한 예비혼합물로서 조성물을 나타내는데 편리할 수 있다.
조절체는 일반적으로 캅사이신 수용체 조절량 및 바람직하게 치료학적으로 유효한 량으로 투여된다. 바람직한 전신 투여량은 매일 체중의 50mg/kg 이하 (예, 매일 체중의 약 0.001mg/kg 내지 약 50mg/kg 범위)이며, 경구 투여량은 일반적으로 정맥내 투여량보다 약 5-20배 더 높다 (예, 매일 체중의 0.01 내지 40mg/kg 범위).
담체물질과 함께 결합하여 단일 투여단위를 제공할 수 있는 활성성분의 량은 예를 들어 치료 대상의 환자 및 특별한 투여방식에 따라 변할 것이다. 투여량 단위는 일반적으로 활성성분의 약 10㎍ 내지 약50mg을 함유할 것이다. 최적 투여량은 일정한 시험 및 당업계에 잘 공지된 절차를 사용하여 결정할 수 있다.
약제학적 조성물은 VR1 조절에 반응하는 증상을 치료하기 위해 충진할 수 있다 (예, 바닐로이드 리간드, 통증, 가려움, 비만 또는 요실금에 노출치료). 충진된 약제학적 조성물은 여기에 기술된 바와 같이 적어도 하나의 VR1 조절체의 치료학적으로 유효한 량, 및 함유된 조성물이 환자의 VR1 조절에 반응하는 증상을 치료하는데 사용되는 것을 나타내는 설명서를 포함하는 용기를 포함할 수 있다.
여기에 기술된 VR1 조절체는 다양한 내용, 즉 시험관내 및 시험관외에서 캅사이신 수용체의 활성 및/또는 활성화를 변하는데 사용할 수 있다. 특정한 양상에서, VR1 길항제는 시험관외 또는 시험관내 캅사이신 수용체에 바닐로이드 리간드 작용제(예, 캅사이신 및/또는 RTX)의 결합을 억제하는데 사용할 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 캅사이신 수용체에 리간드의 결합에 적합한 조건하에 또한 수용액중에 바닐로이드 리간드의 존재하에 캅사이신 수용체 조절량의 하나 이상의 2-치환된 퀴나졸린-4-일아민 동족체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태로 캅사이신 수용체를 접촉시키는 단계를 포함한다. 캅사이신 수용체는 용액 또는 현탁액 중에 (예, 분리된 막 또는 세포 제제중에) 또는 배양 또는 분리된 세포 중에 존재할 수 있다. 특정한 실시태양에서 캅사이신 수용체는 환자 내에 존재하는 신경원 세포로 표현되며 또한 수용액은 체액이다. 바람직하게, 하나 이상의 VR1 조절체는 1 나노몰 미만; 바람직하게 500 나노몰 이하; 더욱 바람직하게 100 나노몰 이하, 50나노몰 이하, 20나노몰 이하, 또는 10나노몰 이하인 치료학적으로 유효한 농도에서 동물의 적어도 하나의 체액에 존재한다. 예를 들면, 이러한 화합물은 체중 20mg/kg 미만, 바람직하게 5mg/kg 미만, 및 약간의 경우에 1 mg/kg미만인 투여량으로 투여할 수 있다.
또한 캅사이신 수용체의 신호전달 활성을 조절, 바람직하게는 억제하는 방법이 제공된다. 이러한 조절은 수용체의 조절체(들)의 결합에 적절한 조건하에 여기에 기술된 하나 이상의 VR1 조절체의 캅사이신 수용체 조절량으로 캅사이신 수용체 (시험관내 또는 시험관외)를 접촉시켜 수행할 수 있다. 이 수용체는 용액 또는 현탁액 중에, 배양 또는 분리 세포 제제중에 또는 환자중에 존재할 수 있다. 신호전달 활성의 조절은 칼슘이온 전도도(또한 칼슐 유동화 또는 플럭스로도 인용됨)에 대한 영향을 검출하여 평가할 수 있다. 신호전도활성의 조절은 여기에 기술된 하나 이상의 VR1 조절체로 치료되는 환자의 증후군 (예, 통증, 화상 지각, 기관지수축, 염증, 기침, 구역, 가려움 및 요실금)의 변화를 검출하여 평가할 수 있다.
여기에 기술된 VR1 조절체(들)은 바람직하게 환자(예, 인간)에게 경구로 또는 국소적으로 투여되며 또한 VR1 신호전달 활성을 조절하면서 동물의 적어도 하나의 체액내에 존재한다. 이러한 방법에서 사용되는 바람직한 VR1 조절체는 혈액 등의 체액중에서 시험관내 1나노몰 이하, 바람직하게 100피코몰 이하, 더욱 바람직하게 20피코몰 이하의 농도에서 또한 시험관외 1마이크로몰 이하, 500나노몰 이하, 또는 100마노몰 이하의 농도에서 VR1신호전달 활성을 조절한다.
본 발명은 VR1 조절에 반응하는 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 명세서에서, 용어 "치료"는 질환-변형 치료 및 증상 치료 둘 다를 포함하며, 이들의 각각은 (즉, 증상의 심도를 예방, 지연 또는 감소시키기 위하여 증상의 발병 전에) 예방적이거나 또는 (예, 증상의 심도 및/또는 기간을 감소시키기 위하여 증후군의 발병 후에) 치료적일 수 있다. 증상은 국소적으로 존재하는 바닐로이드 리간드의 량에 상관없이 캅사이신 수용체의 부적절한 활성을 나타내고/내거나, 캅사이신 수용체 활성의 조절이 이의 증상 또는 증후군의 경감을 생기게 하는 경우에 VR1 조절에 반응한다. 이러한 증상은 예를 들어 이하에 더욱 자세히 설명되는 VR1-활성 자극에 노출, 호흡질환 예를 들어 천식 및 만성 장애폐질환, 가려움, 요실금, 기침, 구토, 및 비만으로부터 생기는 증상들을 포함한다. 이러한 증상은 당업계에 정립된 기준을 사용하여 진단 및 추적할 수 있다. 환자는 상술한 투여량으로 인간, 가축고양이류 동물 및 가축을 포함할 수 있다.
치료영역은 사용된 화합물 및 치료할 특별한 증상에 따라 변할 수 있다. 그러나, 대부분 질환의 치료에 있어서, 매일 4회 미만의 투여빈도가 바람직하다. 일반적으로 매일 2회 투여영역이 더욱 바람직하며, 하루에 한번 투여가 특히 바람직하다. 급성 통증의 치료에 있어서, 유효농도에 신속하게 도달하는 단일 투여량이 바람직하다. 그러나 특수한 환자에 대한 구체적 투여량 농도 및 치료 영역은 사용된 구체 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반 건강, 성, 식이, 투여시간, 투여경로, 및 분비속도, 약제결합 및 특수한 질환 치료요법의 심도를 포함한 다양한 요소에 따라 달라진다. 일반적으로 유효 치료요법을 제공하는데 충분한 최소 투여량의 사용이 바람직하다. 환자는 일반적으로 치료 또는 예방 대상이 되는 증상에 적합한 의약 또는 수의 기준을 사용하는 치료 유효성에 검색할 수 있다,
캅사이신 수용체 활성화 자극에 대한 노출로부터 생기는 증후군 표현 환자는 열, 광, 최루가스 또는 산에 의해 원인이 되는 열상 환자를 포함하며 또한 점액막은 캅사이신 (예, 매운 후추 또는 후추 분사)에 (예, 섭식, 서식 또는 눈 접촉을 통해) 노출되거나 또는 산, 최루가스 또는 공기 오염물 등의 관련 자극제를 포함한다. 얻어지는 증후군 (VR1 조절체, 특히 여기에 기술된 길항제)는 예를 들어 통증, 기관지수축 및 염증을 포함할 수 있다.
여기에 기술된 VR1 조절체를 사용하여 치료할 수 있는 통증은 만성 또는 급성일 수 있으며 또한 제한되지는 않지만 말초신경-매개 통증 (특히 신경병질 통증)을 포함한다. 여기에 기술되는 화합물은 예를 들어 유방절제술후성 통증 증후군, 단서통, 환지통, 경구신경병질 통증, 치통, 의치통, 당뇨병 신경변통, 대상포진후 신경통, 반사교감 영양장애, 삼차 신경통, 골관절염, 류마티스성 관절염, 섬유근종, 기란-바레 증후군, 착감각성 대퇴통, 입이 타는 증후군 및/또는 양방향 말초 신경변증의 치료에 사용할 수 있다. 추가적인 신경병질 통증 증상은 작열통 (반사 감정 이상긴장 -RSD, 말초신경의 상처에 부수적임), 신경원염 (예를 들어 좌골신경통, 말초신경통, 다발성 신경염, 옵틱 신경염, 후열성신경염, 이동 신경염, 분절 신경염 및 곰바울트 신경염), 대퇴통, 신경통 (예, 상술한 것, 경완신경통, 두부신경통, 술상 신경통, 설인신경통, 편두신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 하악골 결합 신경통, 모르톤 신경통, 비모양부 신경통, 후두골 신경통, 레드 신경통, 슬루더 신경통, 비질환 신경통, 안와상 신경통 및 비디우스 신경통), 외과-관련통증, 근골격통, AIDS-관련 신경변증, MS-관련 신경변증, 및 척추상처-관련 통증을 포함한다. 도관, 클러스터 (즉, 편두신경통) 및 약간의 긴장 두통 및 편두통과 같은 말초신경 활성을 수반하는 두통을 포함한 두통은 여기에 기술한 바와 같이 치료할 수 있다. 예를 들면, 편두통은 편두통 징후가 환자에게 경험하자마자 여기에 기술된 화합물의 투여에 의해 예방할 수 있다. 추가로 여기에 기술된 바와 같이 치료될 수 있는 통증 증세는 "입이 타는 증후군", 분만통, 샤르코 통증, 내장 가스통증, 월경통, 급성 및 만성 배부토 (예, 아래 배통), 치질통, 소화불량통, 협심증, 신경근통, 동위치 통 및 이질위치 통-암관련 통증 포함 (예, 골암의 환자), 독물노출 (예, 뱀, 거미, 또는 곤충으로 인함) 및 외상 관련 통증 (예, 수술후 통증, 절단 통증, 좌상 및 부러진 뼈, 및 열상통증)을 포함한다. 여기에 기술한 바와 같이 치료할 수 있는 추가적인 통증 증세는 염증성 장질환과 관련된 통증, 자극성 장 증후군 및/또는 염증성 장질환을 포함한다.
ADVILTM, MOTRINTM), 플로비프로펜(ANSAIDTM), 나프록센 또는 나프록센 소듐 (예, NAPROSYN, ANAPROX, ALEVETM), 디클로페낙 (예, CATAFLAMTM, VOLTARENTM), 디클로로페낙 소듐과 미소프로스톨의 결합물 (예, ARTHROTECTM), 설린닥(CLINORILTM), 옥사프로진(DAYPROTM), 디플루니살(DOLOBIDTM), 피록시캄(FELDENETM), 인도메타신(INDOCINTM) 에토돌락(LONDINETM), 페노프로펜 칼슘(NALFONTM), 케토프로펜(예, ORUDISTM, ORUDISTM), 소듐 나부메톤(RELAFENTM), 설파살라진(AZULFIDINETM), 톨메틴 소듐 (TOLECTINTM), 및 하이드록시클로로퀴인(PLAQUENILTM). 특수한 부류의 NSAID는 사이클록시게나제(COX) 효소 예를 들어 셀레코십 (CELECREXTM) 및 로페코십(VIOXXTM)을 억제하는 화합물로 이루어져 있다. NSAID는 추가로 살리실산염 예를 들어 아세틸살리실릭 산 또는 아스피린, 소듐 살리실레이트, 콜린 및 마그네슘 살리실레이트(TRILISATETM), 및 살살레이트(DISALCIDTM)는 물론 코르티코스테로이드 예를 들어 코티손(CORTONETM아세테이트), 덱사메타손 (예, DECADRONTM), 메틸프레드니솔론(MEDROLTM) 프레드니솔론(PRELONETM), 프레드니솔론 소듐 포스페이트(PEDIAPREDTM) 및 프레드니손(예, PREDNICEN-MTM, DELTASONETM, STERAPREDTM)을 추가로 포함한다.
이러한 결합치료요법에서 적합한 VR1조절체는 일반적으로 상술한 바와 같다. 항염증제의 투여용량 및 방법은 예를 들어 Physician's Desk Reference의 제조업자 설명서에서 발견할 수 있다. 특정한 실시태양에서, 항염증제와 VR1 조절체의 결합투여는 치료효과를 나타내는데 요구되는 항염증제의 투여량의 감소를 초래한다. 따라서 바람직하게 본 발명의 결합 또는 결합치료 방법에서 항염증제의 투여량은 VR1길항제의 결합투여 없이 항염증제의 투여를 위해 제조업자에게 설명되는 최대 투여량보다 적다. 더욱 바람직하게 이 투여량은 최대 투여량의 3/4미만, 더욱 바람직하게 1/2미만 및 추가로 고도로 바람직하게 1/4미만인 반면, 가장 바람직하게 투여량은 VR1길항제의 결합투여 없이 투여시 항염증제(들)의 투여를 위해 제조업자에게 설명되는 최대 투여량의 10%미만이다. 원하는 효과를 달성하는데 필요한 결합의 VR1 길항제 성분의 투여량은 유결합의 항염증제 성분의 투여량 및 잠재성에 의해 유사하게 영향을 미칠 수 있다.
특정한 바람직한 실시태양에서 항염증제와 VR1조절체의 결합투여는 동일한 패키지에, 패키지 내의 별도 용기에 또는 하나 이상의 VR1 길항제와 하나 이상의 항염증제의 혼합물로서 함유된 동일한 것에, 하나 이상의 VR1 조절체와 하나 이상의 항염증제를 충진시켜 수행할 수 있다. 바람직한 혼합물은 경구투여용으로 제형화 된다 (예, 환, 캡슐, 정제 등). 특정한 실시태양에서 패키지는 하나 이상의 VR1 길항제와 하나 이상의 항염증제가 염증성 통증 증세의 치료를 위해 함께 취할 수 있음을 설명하는 설명서 라벨을 포함한다. 고도로 바람직한 결합은 항염증제가 적어도 하나의 COX-2 특이 사이클로옥시게나제 효소 억제제 예를 들어 발데코십 (BEXTRA®), 루미라코십(PREXIGETM), 에토리코십(ARCOXIA®), 셀레코십(CELEBREX®), 및/또는 로페코십(VIOXX®)을 포함한다.
추가의 태양에서, 여기에 기술된 VR1조절체는 하나 이상의 추가적인 통증 경감 약제와 결합되게 사용할 수 있다. 특정한 이 약제는 또한 항염증제이며 또한 상기에 목록되어 있다. 다른 약제는 마취제이며, 이는 대표적으로 하나 이상의 아편 수용체 서브타입 (예, μ, κ및/또는 δ), 바람직하게 작용제 또는 부분 작용제로 작용한다. 이러한 약제는 아편, 아편 유도체 및 아편은 물론 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 포함한다. 마취제의 구체예는 바람직한 실시태양의 범위내에 알펜탄일, 알파프로딘, 아닐러리딘, 벤지트라미드, 부프레노핀, 코데인, 디아세틸디하이드로모르핀, 디아세틸모르핀, 디하이드로코데인, 디페옥실레이트, 에틸모르핀, 펜탄일, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르핀, 이소메타돈, 레보메토르판, 레보르판, 레보르판올, 메페리단, 메타조신, 메토르판, 메토폰, 모르핀, 아편추출물, 아편액 추출물, 분말 아편, 과립 아편, 아편원료, 아편 팅크제, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파레고릭, 펜타조신, 페티딘, 페나조신, 피미노딘, 프로폭시펜, 라세메토판, 라세모르판, 테바인 및 전술한 약제의 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 포함한다.
마취제의 다른 예는 아세토핀, 아세틸디하이드로코데인, 아세틸메타돌, 알릴프로딘, 알프라세틸메타돌, 알파메프로딘, 알파메타돌, 벤즈에티딘, 벤질모르핀, 베타아세틸메타돌, 베타메프로딘, 베타메타돌, 베타프로딘, 부토판올, 클로니타젠, 코데인 메틸프로마이드, 코데인-N-옥사이드, 시프레노핀, 데소모르핀, 데스트로모라미드, 디암프로미드, 디에틸티암부텐, 디하이드로모르핀, 디멘옥사돌, 디메펩탄올, 디메틸티아무부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 드로테반올, 에탄올, 에틸메틸티암부텐, 에토니타젠, 에도르핀, 에토세딘, 푸레티딘, 하이드로모르핀올, 하이드록시에티딘, 케토베미돈, 레보모라미드, 레보펜아실모르판, 메틸데소르핀, 메틸디하이드로모르핀, 모르페리딘, 모르핀 메틸프로미드, 모르핀 메틸설포네이트, 모르핀-N-옥사이드, 미로핀, 날옥손, 날부이핀, 날티헥손, 니코코데인, 니코모르핀, 노르아시메타돌, 노르레보르판올, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피판온, 펜타조카인, 펜나독손, 펜암프로마이드, 페노모르판, 페노페리딘, 피리트라미드, 폴코딘, 프로헵타조인, 프로페리딘, 프로피란, 라세모마미드, 테바콘, 트리메페리딘 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 포함한다.
추가로 구체적인 대표 마취제는 예를 들면 TALWIN® Nx 및 DEMEROL® (둘다 뉴욕 Sanofi Winthrop Pharmaceuticals에서 입수 가능); LEVO-DROMORAN®; BUPRENEX® (Reckitt & Coleman Pharmaceuticals, Inc.; 리취몬드, VA); MSIR® (Purdue Pharma L.P.; 노르왁, CT); DILAUDID®(Knoll Pharmaceutical Co.; 마운트 올리브, NJ); SUBLIMAZE®(Janssen Pharmaceutica Inc.; Titusville, NJ); PERCOCET®, NUBAIN® 및 NUMORPHAN® (모두 Endo Pharmaceuticals Inc.에서 입수가능; Chadds Ford, PA) HYDROSTAT®IR, MS/S 및 MS/L (모두 Richwood Pharmaceutical Co., Inc.; 플로렌스, KY), ORAMORPH®SR 및 ROXICODONE®(둘다 Roxanne Laboratories; 콜럼버스 OH) 및 STADOL®(Bristol-Myers Squibb; 뉴욕, NY)를 포함한다.
이러한 결합 요법에서 VR1조절체에 적절한 투여량은 일반적으로 상술한 바와 같다. 다른 통증 경감 약제의 투여량 및 방법은 예를 들어 Physician's Desk's Reference의 제조업자 설명서에서 발견할 수 있다. 특정한 실시태양에서, 하나 이상의 추가 통증 약제와 VR1 조절체의 결합투여는 치료효과를 나타내는데 필요한 각각의 치료제의 투여량의 감소를 초래한다. (예, 투여량 또는 하나 또는 두개의 약제는 상기 목록되거나 제조업자에게 추천되는 최대 투여량의 3/4 미만, 1/2 미만, 1/4 미만 또는 10% 미만일 수 있다). 특정한 바람직한 실시태양에서 하나 이상의 추가적인 통증 경감 약제와 VR1 조절체의 결합투여는 상술한 바와 같이 동일 패키지에서 하나 이상의 VR1 조절체 및 하나 이상의 추가적인 통증 경감 약제를 충진시켜 수행한다.
VR1 작용제인 조절체는 예를 들면 밀집 대조군 (최루가스의 대체물로서) 군중조절 또는 (예, 분사 제형에서)개인 보호에서 또는 캅사이신 수용체 탈감작에 의한 통증, 가려움 또는 요실금의 치료를 위한 약제학적 제제로서 추가로 사용할 수 있다. 일반적으로, 군중 또는 개인 보호용으로 사용되는 화합물은 통상적인 최루가스 또는 페퍼 분사기술에 따라 제형화 및 사용된다.
별도의 태양에서, 본 발명은 여기에 기술된 화합물의 다양한 비-약제학적 시험관내 및 시험관외 용도를 제공한다. 예를 들면, 이러한 화합물은 (그의 세포제제 또는 조직 영역 등의 샘플, 그의 제제 또는 분획에서) 캅사이신 수용체의 검출 및 검색을 위한 프로브로 표지 및 사용될 수 있다. 화합물은 또한 캅사이신 활성의 평가에서 양성 조절로서, 캅사이신 수용체에 결합할 수 있는 후보약제의 능력을 측정하는 표준으로, 또는 위치방출 단층촬영법 (PET) 또는 단일 광양자 방출 컴퓨터 단층촬영법 (SPECT)을 위한 방사성 추적자로 사용할 수 있다. 이러한 방법은 살아있는 환자에서 캅사이신 수용체를 나타내는데 사용할 수 있다. 예를 들면, VR1 조절체는 다양한 공지 기술(예, 여기에 기술된 바와 같은 트리튬 등의 방사핵으로 방사-표지됨)을 사용하여 표지되며 또한 적절한 배양시간 동안 샘플로 배양한다(결합시간과정으로 처음 평가하여 측정함). 배양 후, 미결합 화합물은 제거되며(예, 세척에 의함), 또한 결합 화합물은 사용된 표지에 적절한 방법을 사용하여 검출된다. (예, 방사표지 화합물을 계수하는 방사선 자동 사진법 또는 섬광계수기; 분광법이 발광그룹 및 형광그룹을 검출하는데 사용될 수 있다). 대조군으로서, 표지된 화합물 및 상당량(예, 10배 이상)의 비표지된 화합물을 함유하는 대응 샘플은 동일 방법으로 가공할 수 있다. 대조군보다 시험샘플에 더 많은 량의 검출 가능한 표지 잔류는 샘플내에 캅사이신 수용체의 존재를 나타낸다, 배양세포 또는 조직 샘플에서 캅사이신 수용체의 수용체 방사선 자동 사진법 (수용체 지도화)을 포함한 검출평가는 Kuhar in sections 8.1.1 내지 8.1.9 of Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, 뉴욕에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
여기에 설명된 조절체는 다양한 공지 세포분리 방법으로 사용할 수 있다. 예를 들면, 조절체는 시험관내 캅사이신 수용체를 고정화하여 분리(예, 수용체-표현 세포를 분리)하기 위한 친화성 리간드로서 사용하기 위해 조직배양판 또는 다른 지지판의 내부 표면에 결합될 수 있다. 하나의 바람직한 실시태양에서, 플루오레신 등의 형광 마커에 결합된 조절체는 세포와 접촉한 다음 형광 활성 세포 분류(FACS)에 의해 분석 (또는 분리)된다.
다음 실시예는 예시를 위해 제공되며 제한을 위해 제공되는 것이 아니다. 별도의 언급이 없는 한, 모든 시약 및 용매는 표준 시판등급이며 또한 추가의 정제 없이 사용된다. 일정한 변형을 사용하여, 출발물질은 변화할 수 있으며 또한 여기에 기술된 다른 화합물을 생성하기 위해 추가적인 단계가 사용될 수 있다.
다음 실시예에서, 질량분광 데이터는 Waters 600 펌프, Waters 996 광다이오드 배열 검출기, Gilson 215 오토샘플러 및 Gilson 841 마이크로인젝터가 장치된 Micromass Time-of-Flight LCT를 사용하여 15V 또는 30V 코운 전압으로 양이온상에서 얻어진 전기분무 MS이다. MassLynz (Advanced Chemistry Development, Inc.; 토론토, 캐나다) 버전 4.0 소프트웨어는 데이터 수집 및 분석을 위해 사용하였다. 1마이크로리터의 샘플 용적은 50x4.6mm 크로모리트 SpeedROD C18 칼럼상에 주입하고 6ml/min 흐름속도에서 2-상 선형 구배를 사용하여 용출하였다. 샘플은 220-340nm 범위에 걸쳐 통 흡수 카운트를 사용하여 검출하였다. 용출조건은 유동상 A-95/5/0.05 물/메탄올/TFA; 유동상 B-5/95/0.025 물/메탄올/TFA이었다.
구배: 시간(분) %B
0 10
0.5 100
1.2 100
1.21 10
총 수행시간은 주입 대 주입을 위해 2분이었다.
여기서 다음 약자가 사용된다:
BOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DCM 디클로로메탄
DME 에틸렌 글리콜 디멘틸 에테르
DMF 디메틸포름아미드
DPPF 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센
EDCl 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
EtOAc 에틸 아세테이트
Pd2(dba)3 트리스[디벤질리딘아세톤]디-팔라듐
Pd(PPh3)3 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래프
실시예 1
대표 화합물의 제조
이 실시예는 대표적인 치환된 2-하이드록시알킬-퀴나졸린-4-일아민 동족체의 제조를 예시한다.
A. [2-이소프로폭시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 (화합물 1)
1. 2-p-톨일-3-트리플루오로메틸-피리딘
DMF(200mL)중 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)-피리딘 (70.1 mmol), p-톨일브론산(70.6mmol) 및 2M Na2CO3 (175.0 mmol)의 탈기체 혼합물에 Pd(PPh3)4 (2.8mmol)을 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하고, 농축하고 EtOAc로 추출한다. Na2SO4로 건조하고, 진공하게 농축하고, 실리카겔 패드를 통과시켜 2-p-톨일-3-트리플루오로메틸-피리딘을 얻는다.
2. 2-(4-메틸-3-니트로-페닐)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘
H2SO4(6mL)중 2-p-톨일-3-(트리플루오로메틸)-피리딘(8.4 mmol)의 용액에 HNO3(2ml)을 조심스럽게 첨가한다. 혼합물을 실온에서 60분간 교반한다. 혼합물을 빙수(30mL)에 붓고, EtOAc로 추출하고, 1N NaOH로 중화하고, Na2SO4로 건조하고, 진공하게 농축하여 2-(4-메틸-3-니트로-페닐)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘을 얻는다.
3. 2-니트로-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤조산
피리딘(10mL) 및 물(5mL)의 혼합물중 2-(4-메틸-3-니트로-페닐)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘(7.1 mmol)의 용액에 KMnO4(25.3mol)을 분가한다. 혼합물을 110℃에서 4시간 교반한 다음 10ml의 물과 또 다른 KMnO4(25.3mol)을 첨가한다. 혼합물을 110℃에서 하룻밤 교반한다. 실온으로 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여과물을 진공하에 농축하고, 몰로 희석하고, 수용액을 EtOAc로 세척한다. 수용액을 1N HCl로 중화하고, 침전물을 수집하여 2-니트로-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤조산을 얻는다.
4. 2-니트로-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드
SOCl2 (50ml)과 2-아미노-4-(3-트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)-벤조산의 혼합물을 4시간 환류하고 농축한다. DCM중 잔사를 용해하고 빙수로 냉각하고 용액을 통해 NH2가스를 30분간 통과시키고, 실온에서 15분간 교반한다. 농축하고 물로 세척하여 2-니트로-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드를 얻는다.
5. 2-아미노-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드
에탄올중 50psi의 H2 및 100mg의 10%Pd/C로 2-니트로-4-(3-트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)-벤즈아미드 (1.0g, 0.0032mol)을 수소화한다. 16시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축하여 고체로서 2-아미노-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드를 얻는다.
6. 2-클로로메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온
2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄 (bp 138℃)중 2-아미노-4-(3-트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)-벤즈아미드 (100g, 0.536mmol)의 용액을 130℃에서 4시간 가열한다. 혼합물을 감압하에 농축하여 정치시 결정화 하는 오일로서 2-클로로메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온을 얻는다.
7. 2-클로로메틸-2-클로로메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린
2-클로로메틸-7-(3-트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온 (상기 반응으로부터 얻음)과 POCl3의 혼합물을 16시간 환류한다. 혼합물을 냉각하고 감압하에 농축한다. 잔사를 EtOAc와 포화 NaHCO3사이에 분획한다. EtOAc부분을 추가적인 NaHCO3로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축한다. 갈색 잔사를 2인치의 실리카 겔 (1:1 EtOAc/헥산 용출물)을 통해 여과하고 감압하고 농축하여 2-클로로메틸-2-클로로메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린을 얻는다.
8. [2-클로로메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-페닐)-아민
이소프로필 알콜 (1mL)중 4-클로로-2-클로로메틸-7-(3-트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)-퀴나졸린 (42mg, 0.117mmol)과 4-트리플루오로메틸-아닐린(19mg, 0.117mmol)의 혼합물을 75℃에서 4시간 가열한다. 혼합물을 냉각하고 침전물을 이소프로필 알콜로 세척한 다음 에테르로 세척하여
모노-HCl염으로서 [2-클로로메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 얻는다.
9. [2-이소프로폭시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
무수 이소프로판올 (100mL)중 [2-클로로메틸-피리딘-2-일]-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산염 (1.9g,0.0037mg)의 용액에 20당량의 NaO-i-Pr(Na 및 이소프로판올로 제조함)을 첨가한다. 담황색 혼합물을 60℃에서 5시간 교반하고 냉각하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에틸아세테이트와 물 사이에 분획하고 유기층을 물(1X)로 세척한다. 유기층(Na2SO4)를 건조하고 농축하여 기포로서 [2-이소프로폭시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 얻는다.
B. 2-[4-(4-프리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)퀴나졸린-2-일]-에탄올 (화합물 2)
1. 3-벤질옥시-프로피온산
톨루엔 (100mL)중 벤질알콜 (4.0g, 37mmol)의 냉(0℃)용액에 수소화 나트륨 (2,22g, 광물오일중 60%분산액, 55.4mmol)을 소량으로 첨가한다. 혼합물에 에틸 3-브로모프로피오네이트 (8.0g, 44mmol)을 첨가하고, 수득된 용액을 실온으로 가온시키고 1시간 교반한다. 모든 기포화가 정지할 때까지 물의 첨가로 반응을 급냉한다. 혼합물을 에틸아세테이트 (100mL)로 건조하고 용매를 감압하에 제거하여 조 에스테르를 순수한 오일로서 생성시킨다. 오일을 메탄올 (20mL) 및 6N NaOH(20mL)중에 용해하고, 1시간 교반하고, 혼합물(~20mL)을 농축하고 물(20mL)로 희석한다. 수성 혼합물을 CH2Cl2 (40mL)로 추출한다. 수성 상을 농HCl로 산성화하고, EtOAc(3x50mL)로 추출하고, 결합된 EtOAc 추출물을 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 정치시 고화되는 순수한 오일로서 표제 화합물을 얻는다.
2. 2-(2-벤질옥시-에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)- 3H-퀴나졸린-4-온
헥산 (40mL)중 3-벤질옥시-프로피온산 (1.66g, 9.10mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 염화 옥살일 (3.50g, 27.6mmol)을 적가한다. 첨가가 완료된 후, DMF(2방울)을 첨가하고 수득된 혼합물을 1시간 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 무수 THF(20mL)중 조 산무수물을 용해시킨다. 별도의 플라스크에 무수 THF (40mL)중 2-아미노-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드 (2.35g, 8.37mmol)을 용해하고 0℃까지 냉각한다. 제2 용액에 조 산염화물을 함유하는 용액을 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 교반한다. 혼합물에 10%NaOH(aq) (20mL)의 용액을 첨가한다. 혼합물(~ 20mL)을 농축하고 물(20mL)로 희석하고 농 HCl로 산성화한다. 수득된 용액을 EtOAc(3x50mL)로 추출한다. 결합된 유기추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 백색고체로서 표제 화합물을 얻는다.
3. 2-(2-벤질옥시-에틸)4-클로로-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린
CHCl3(40mL) 및 2,6-루티딘 (2.45g, 22.9mmol)중 2-(2-벤질옥시-에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온(3.24g, 7.62mmol)을 용해한다. 인옥시염화물 (1.77mL, 19.0mmol)을 적가하고 수득된 용액을 가열하여 18시간 환류시킨다. 용액을 냉각하고 용매를 감압하에 제거한다. 조잔사를 EtOAc (200mL)와 포화 NaHCO3(aq)(200mL)사이에 분획한다. 유기상을 제거하고 수성상을 EtOAc(200mL)로 추출한다. 두개의 유기 추출물을 결합시키고 염수(200mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하여 연한 갈색고체로서 표제 화합물을 얻는다.
4. [2-(2-벤질옥시-에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
아세토니트릴 용액(50mL) 및 4-트리플루오로메틸-아닐린 (0.986g, 6.12mmol)의 용액중에 2-(2-벤질옥시-에틸)-4-클로로-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린(2.47g, 5.57mmol)을 용해한다. 혼합물을 80℃에서 2시간 가열한다. 백색 침전물을 형성한다. 용액을 빙욕중에 냉각하고 디에틸 에테르 (24mL)를 첨가한다. 백색고체를 여과 제거하고 진공오븐에 건조시켜 일-하이드로클로라이드 염으로 표제화합물을 얻는다.
5. 2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-에탄올
MeOH(150mL)중에 [2-(2-벤질옥시-에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리디닐-2-일)-3H-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산염(2.96g, 4.89mmol)을 용해하고 10%Pd/C (200mg)을 첨가한다. 혼합물을 50p.s.i.로 60℃에서 8시간 수소화한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 빠르게 여과하고 셀라이트 여과 케이크를 뜨거운 MeOH (200mL)로 세척한다. 용매를 감압하에 제거하여 백색고체로서 표제화합물의 모노-하이드로클로라이드 염을 얻는다.
C. [2-(2-메톡시-에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 (화합물 3)
1. 2-(2-메톡시-에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-올
THF(20mL)중에 2-아미노-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드(3.56mmol)의 용액에 4-메톡시-부티릴 클로라이드(3.91mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다. 농축하고, 물을 첨가하고, 여과하고, pH=6으로 산성화하고, 침전물을 수집하여 2-(2-메톡시-에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-올을 얻는다.
2. 2-(2-메톡시-에틸)-4-클로로-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린
상술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 2-(2-메톡시-에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-올로부터 2-(2-메톡시-에틸)-4-클로로-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린을 얻는다.
3. [2-[2-(2-메톡시-에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
상술한 것과 유사한 절차를 사용하여, [2-(2-메톡시-에틸)-4-클로로-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린으로부터 2-[2-(2-메톡시-에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 얻는다.
D. 3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로판-1-올 (화합물 4)
1. 2-(3-벤질옥시-프로필)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-올
THF(20mL)중 2-아미노-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드(3.56mmol) 및 피리딘(3.91mmol)의 용액에 4-벤질옥시-부티릴 클로라이드(3.91mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고 20ml의 20% NaOH를 첨가하고, 50℃에서 60분간 교반한다. 교반하고, 물을 첨가하고, 여과하고, pH=6으로 산성화하고, 침전물을 수집하여 2-(3-벤질옥시-프로필)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-올을 얻는다.
2. 2-(3-벤질옥시-프로필)-4-클로로-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린
상술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 2-(3-벤질옥시-프로필)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-올로부터 2-(3-벤질옥시-프로필)-4-클로로-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린을 얻는다.
3. [2-(3-벤질옥시-프로필)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
상술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 2-(3-벤질옥시-프로필)-4-클로로-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린으로부터 [2-(3-벤질옥시-프로필)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 제조한다.
4. 3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-프로판-1-올
50psi에서 EtOH (100ml)중 2-(3-벤질옥시-프로필)-4-클로로-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린 (0.5mmol) 및 10%Pd-C의 혼합물을 30분간 수소화한다. 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피하여 3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-프로판-1-올을 얻는다.
E. [2-메톡시메틸-7-(3-메틸피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일)-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민 (화합물 5)
1. 7-브로모-2-메톡시메틸퀴나졸린-4-일)-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민
7-브로모-2-클로로메틸퀴나졸린-4-일)-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민 (실시예 C로부터, 3200mg, 0.48mmol), 메탄올 (1mL)중 4.4M 소듐 메톡사이드 및 메탄올 (1mL)의 혼합물을 60℃로 4시간 가열한다. 실온에서 냉각하고 혼합물을 증발시킨다. EtOAc (10mL)로 희석하고 물(각각 10mL)로 2X 세척한다. 유기층(NaSO4)를 건조하고 증발시킨다. 준비성 TLC (3:1 헥산:EtOAc)러 정제하여 황색 고체로서 2-메톡시메틸-7-피리딘-4-일-퀴나졸린-4-일)-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민을 얻는다.
2. [2-메톡시메틸-7-(3-아미노피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일)-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민
1,2-디메톡시메탄(5mL)중 2-메톡시메틸-7-피리딘-4-일-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민 (100mg, 0.243mmol), 3-메틸-2-피리딜징크 브로마이드 (0.5M THF 용액의 1mL), 테트라키스(트리페닐포스핀팔라듐(0)(50mg, 0.043mmol)의 혼합물을 질소하에 80℃에서 3시간 가열한다. 물(2x10mL)로 세척하고 유기층(Na2SO4)를 건조하고 증발시킨다. 준비성 TLC로 정제하여 탈-백색고체로서 [2-메톡시메틸-7-(3-아미노피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일)-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민을 얻는다.
F. 7-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-일)-메톡시메틸-피리도[3,2-d]피리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 (화합물 6)
1. 6'-메톡시-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
톨루엔(500mL)중 2-클로로-3-트리플루오로메틸피리딘 (37g, 0.2mol), 2-메톡시피리딘-5-보론산(32g, 0.21mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(9g, 7mmol) 및 2M 탄산칼륨 (150mL)의 혼합물을 질소하에 90℃에서 8시간 가열한다. 반응혼합물을 냉각하고 층을 분리한다. 유기층을 에틸아세테이트(2x250mL)로 추출하고 결합 유기물을 4M 수산화나트륨 (250mL) 및 염수 (250mL)로 세척한다. 건조하고(MgSO4) 감압하에 농축한다. 수득된 오일을 실리카 겔(50%에테르/50%헥산)로 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제화합물을 얻는다.
2. 3-트리플루오로메틸-1'H-[2,3]비피리디닐-6'-온
30%HBr/AcOH (100mL)중 6'-메톡시-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리디닐 (41g, 0.16mol)을 가열하여 1시간 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고 여과하고, 침전물을 에테르(100mL)로 세척한다. 침전물을 10M 수산화나트륨(500mL)로 이동시켜 1시간 교반한다. 용액이 pH 7이 될 때까지 염산으로 용액을 처리한다. 백색고체를 여과 수집하고 공기 건조시켜 백색고체로서 표제화합물을 얻는다.
3. 5'-니트로-3-트리플루오로메틸-1'H-[2,3]비피리디닐-6'-온
0℃에서 농황산 (100mL)중 3-트리플루오로메틸-1H'-[2,3']비피리디닐-6'-온 (25g, 0.1mol)의 용액에 훈증 질산(35mL) 및 농황산 (10mL)의 용액을 적가한다. 반응혼합물을 70℃까지 1시간 가열하고 냉각하고 얼음(500mL)에 붓는다. 혼합물을 여과하고 여과물을 용액이 pH 4-5가 될 때까지 10M 수산화나트륨으로 처리한다. 침전물을 여과 수집하고 공기 건조시켜 백색고체로서 표제화합물을 얻는다.
4. 6'-클로로-5'-니트로-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리디닐
5'-니트로-3-트리플루오로메틸-1H'-[2,3']비피리디닐-6-온 (25g, 0.088mol), 염화티오닐(300ml) 및 DMF (3mL)의 용액을 가열하고 4시간 환류시킨다. 휘발물을 로타리 증발에 의해 제거하고 잔사를 에틸아세이트(350mL) 및 포화 소듐 비카보네이트 용액 (250mL)사이에 분획한다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트(250mL)로 추출하고 결합된 유기물을 염수(250mL)로 세척한다. 건조하고 (MgSO4) 및 감압하에 농축시켜 황색오일로서 표제화합물을 얻는다.
5. 6'-클로로-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리디닐-5'-일아민
에탄올 (300mL) 및 물(50mL)중에 6'-클로로-5'-니트로-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리디닐 (25g, 0.082mol) 및 염화칼슘(11g, 0.1mol)의 용액에 철분말(45g, 0.82mol)을 첨가한다. 용액을 1.5시간 가열하고 셀라이트를 통해 여과한다. 혼합물을 감압하에 농축하고 에틸아세테이트 (300mL)에 재-용해하고 염수(200mL)로 세척한다. 용액을 감압하에 농축하고 실리카겔(50%에테르/50%헥산)의 플래시 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색오일로서 표제화합물을 얻는다.
6. 3-아미노-5-[3-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]피리딘-2-카복사미드
DMF (250mL) 및 물(2.5mL)중에 6'-클로로-2-트리플루오로메틸-[2,3']비피리디닐-5'-일아민 (25g, 0.019mol), 시안화아연(6.75g, 0.058mol), pd2(dba)3(2.63g, 2.86mmol) 및 DPPF (3.16g, 5.72mmol)의 용액을 질소기류 하에 120℃에서 1시간 가열한다. 물(30mL)을 첨가하고 용액을 120℃에서 4시간 더 가열하여 가수분해를 완료한다. 반응을 0℃로 냉각하고 포화염화암모늄(200ml), 물(200mL) 및 농수산화 암모늄(50mL)의 용액을 첨가한다. 고체를 대기 건조한 다음 진공 오븐에 건조하여 표제 화합물을 얻는다.
7. 2-(클로로메틸)-7-[3-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]-3-하이드록시피리디노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-아미노-5-[3-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)피리딘-2-카르복사미드 (23g, 81.5mmol) 및 2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄(250mL)의 용액을 130℃에서 1시간 가열한다. 휘발물을 증발에 의해 제거하고 고체(50%에테르/50%헥산)을 적정하여 담갈색 고체로서 표제 화합물을 제공한다.
8. 2-클로로-2-클로로메틸-7-(3-클로로-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘
2-(클로로메틸)-7-[3-(3-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)-3-하이드로피리디노[3,2-d]피리미딘-4-온 (2.49g, 7.31mmol), 옥시염화인(10mL), 2,6-루티딘 (2.13mL, 18.3mmol) 및 톨루엔의 용액을 가열하여 8시간 환류한다. 용매를 제거하고 조 잔사를 EtOAc (150mL)과 H2O (150mL) 사이에 분획한다. 유기상을 제거하고 수성상을 EtOAc(150mL)로 추출한다. 유기추출을 결합하고 포화 NaHCO3(aq) (150mL) 및 염수 (150mL)로 세척하고 MgSO4로 건조한다. 용매를 제거하고 담갈색 고체로서 표제화합물을 얻는다.
9. [2-(2-클로로메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트로플루오로메틸-페닐)-아민
아세토니트릴(20mL) 및 4-트리플루오로메틸 아닐린(1.13g, 7.04mmol)중에 4-클로로-2-클로로-메틸-7-(3-클로로-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘 (2.30g, 6.40mmol)을 용해한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 디에틸 에테르 (20mL)로 희석한다. 표제화합물의 모노-하이드로클로라이드 염은 담갈색 침전을 형성하며 여과에 의해 제거하고 진공 오븐에 건조한다.
10. 7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
실시예 1A 단계 9에 기술된 바와 같이 [2-(2-클로로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 NaOMe로 처리한다. 이것은 고체로서 7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 제공한다.
G. 7-(3-메틸-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-D]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐-아민 (화합물 7)
1. 5-브로모-3-니트로피리딘-2-카르보니트릴
아세토니트릴 (50mL)중 2-아미노-5-브로모-3-니트로피리딘 (2.18g, 10mmol), 시안화구리(1.33g, 15mmol) 및 tert-부틸니트라이드(2.0mL, 15mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 가열한다. 용액을 냉각하고 에틸아세테이트 (100mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (100mL)사이에 분리한다. 수성층을 에틸아세테이트 (2x50mL)로 추출하고 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 증발시킨다. 고체를 실리카겔(25%에테르/75%헥산)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 표제화합물을 얻는다.
2. 5-(3-메틸(2-피리딜)-3-니트로피리딘-2-카보니트릴
THF(5mL)중 5-브로모-3-니트로피리딘-2-카르보니트릴(228mg, 1.0mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (15mg), 3-메틸-2-피리딜아연 브로마이드(THF중 0.5M, 3mL, 1.5mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 가열한다. 용액을 냉각하고 에틸아세테이트 (10mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10mL)사이에 분리한다. 수성층을 에틸아세테이트 (2x50mL)로 추출하고 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 증발시켜 담황색 고체로서 표제화합물을 얻는다.
3. 3-아미노-5-(3-메틸(2-피리딜)피리미딘-2-카르복사미드
에탄올(15mL) 및 물(4mL)중 5-(3-메틸(2-피리딜)-3-니트로피리딘-2-카르보니트릴(1g, 4.1mmol), 철(2.3g, 40mmol) 및 염화칼슘(560mg, 5mmol)의 용액을 가열하고 1시간 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 에틸아세테이트로 세척한다. 여과물을 증발시키고 에틸아세테이트중에 잔사를 재-용해한다. 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 증발시켜 담황색 고체로서 표제화합물을 얻는다.
4. 7-(3-메틸-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐-아민
표제 화합물은 전술한 실시예에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 3-아미노-5-(3-메틸(2-피리딜)피리딘-2-카르복사미드로부터 제조한다.
H. 7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-D]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 (화합물 6)
1. 7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온
THF (5mL) 및 피리딘 (0.11mL)중에 3-아미노-5-[3-클로로-피리딘-2-일)]피리딘-2-카르복사미드 (340mg, 1.21mmol)을 메톡시-염화아세틸(0.11mL, 144mmol)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 이어서 5N NaOH (10mL)를 첨가하고 농 HCl로 산성화한다. 수성 혼합물을 EtOAc (3x25mL)로 추출하고 결합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조한다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻는다.
2. 4-클로로-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-d]피리미딘
CHCl3 (25mL) 및 2,6-루티딘 (294mg, 2.74mmol)중에 7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온 (276mg, 0.822mmol)을 용해한다. 옥시염화인(0.255mL, 2.74mmol)을 적가하고 수득된 용액을 가열하고 24시간 환류시킨다. 용액을 냉각하고 용매를 감압하에 제거한다. 조잔사를 EtOAc(50mL)과 포화 NaHCO3(aq) (50mL)사이에 분리한다. 유기상을 제거하고 수성 상을 추가의 EtOAc (50mL)로 추출한다. 두개의 유기 추출물을 결합하고, 염수 (100mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조한다. 용매를 제거하여 담갈색 고체로서 표제 화합물을 얻는다.
3. 7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
아세토니트릴(3mL) 및 4-트리플루오로메틸-아닐린(18.0mg, 0.112mmol)의 용액중에 4-클로로-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-d]피리미딘 (30mg, 0.0934mmol)을 용해한다. 혼합물을 80℃에서 16시간 가열한다. 반응혼합물을 빙욕에 냉각하고 디에틸에테르(3mL)를 첨가한다. 탈-백색 침전물을 여과하고 진공 오븐에 건조하여 모노-하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 얻는다.
I. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-D]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 (화합물 8)
1. 2-아세틸-3-클로로피리딘
N2대기 하에 무수 THF (200mL)중 3-클로로-2-시아노피리딘 (10.0g, 0.072mol, Chem. Pharm. Bull. (1985) 33:565-571)을 용해하고 빙욕으로 냉각한다. 반응혼합물에 디에틸에테르 (48ml, 0.14mol)중 3.0M MeMgI를 적가하고 빙욕을 2시간 교반한다. 반응혼합물을 빙냉수에 붓고, 혼합물을 2.0N 수성 HCl로 pH 2 내지 3으로 산성화한다. 반응혼합물을 EtOAc(3x100mL)로 추출하고 무수 MgSO4로 건조한다. 여과하고 진공하에 농축하고 용출물로서 20% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔의 패드를 통하여 여과한다. 감압하에 용매를 제거하여 오일로서 순수한 2-아세틸-3-클로로피리딘을 얻는다.
2. 1-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-디메틸아미노프로페논
N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (3.0g)과 함께 2-아세틸-3-클로로피리딘 (0.77g, 5.0mmol)을 105℃에서 20시간 가열한다. 감압하에 농축하여 오일로서 1-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-디메틸아미노프로페논을 얻는다.
3. 2-아미노-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-벤조니트릴
에탄올(25mL0중에 1-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-디메틸아미노프로페논 (105g, 5mmol), 3-아미노-3-메톡시-아크릴로니트릴 염산염 (1.35g, 10mmol) 및 암모늄 아세테이트 (2.2g, 15.0mmol)의 용액을 환류하에 20시간 가열한다. 혼합물을 냉각하고 감압하에 농축하여 암색 오일을 생성한다. 잔사를 EtOAc/물 (100ml)중에 용해한다. 수용액을 EtOAc로 추출하고 EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압하에 농축시켜 갈색 고체로서 2-아미노-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-벤조니트릴을 얻는다.
4. 6-아미노-3'-클로로-[2,2]비피리디닐-5-카르복실산 아미드
질소대기하에 빙욕중에 농황산 (210mL)을 냉각한다. 2-아미노-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-벤조니트릴 (1.0g, 4.3mmol)을 15분간에 걸쳐 조금씩 첨가한다. 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응혼합물을 얼음위에 붓고 10N 수성 NaOH를 사용하여 pH를 10으로 조절하고, 고체를 여과하고 고체를 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 황색 고체로서 6-아미노-3'-클로로-[2,2]비피리디닐-5-카르복실산 아미드를 얻는다.
5. 7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온
N2 기류하에 무수 THF (10mL)중에 6-아미노-3'-클로로-[2,2']비피리디닐-5-카르복실산 아미드(0.5g, 2.02mmol)을 용해한다. 반응 혼합물에 피리딘 (0.36g.4.04mmol) 및 메톡시아세틸클로라이드(0.48g, 4.04mmol)을 적가한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다. 10% 수성 NaOH(10mL)를 첨가하고 4시간 환류한다. 진공하에 농축하고, AcOH를 사용하여 pH를 6.0으로 조절하고, 고체를 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻는다.
6. 4-클로로-7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-3H-피리도[2,3-d]피리미딘
CHCl3 (5mL)중에 7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온 (0.25g), 2,6-루티딘 (0.44g) 및 POCl3 (0.51g)의 혼합물을 20시간 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고 감압하에 농축한다. 잔사를 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분리한다. EtOAc부분을 추가의 NaHCO3로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축한다. 갈색 잔사를 2인치의 실리카 겔 (1:1 EtOAc/헥산 용출물)을 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 4-클로로-7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-3H-피리도[2,3-d]피리미딘을 얻는다.
7. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-D]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
AcCN (1mL)중에 4-클로로-7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘 (0.1mmol) 및 4-트리플루오로메틸-아닐린 (16.1mg. 0.1mmol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 가열한다. 혼합물을 냉각하고 침전물을 에테르로 세척하여 모노-HCl 염으로서 [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-D]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 얻는다.
실시예 2
추가의 대표적인 치환된 2-하이드록시알킬-퀴나졸린-4-일아민 동족체
일정한 변형을 사용하여, 출발물질은 변할 수 있으며 또한 추가의 단계는 여기에 기술된 다른 화합물을 생산하기 위해 사용될 수 있다.표 II에 목록된 화합물들은 용이하게 분명한 변형과 함께 상기 방법들을 사용하여 제조하였다. 표 II에서 Ki 표지된 칼럼에서, *은 실시예 5에서 기술된 바와 같이 측정된 화합물의 Ki이 1마이크로몰 미만임을 나타낸다. 질량 분광계는 상술한 바와 같이 얻었으며 또한 M+1로 표시된다.
표 II
대표적인 치환된 2-하이드록시알킬-퀴나졸린-4-일아민 동족체
화합물 명칭 MS(M+1) Ki
9 아세트산4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸에스테르 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
10. [4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-메탄올 465.13 *
11. [2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 479.33 *
12. [2-(3-벤질옥시-프로필)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 583.32 *
13. [2-(3-벤질옥시-프로필)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 584.32 *
14. 3-[7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-2-일]-프로판-1-올 494.26 *
15. [2-(3-벤질옥시-프로필)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-tert-부틸-피리딘-3-일)-아민 572.37 *
16. 3-[4-(6-tert-부틸-피리딘-3-일아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로판-1-올 482.29 *
17. 3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로피온산 메틸에스테르 521.27 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
18. 3-[7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-2-일]-프로피온산 메틸에스테르 522.26 *
19. 3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로피온산 507.20 *
20. [4-(4-(트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]아세트산 에틸 에스테르 521.23 *
21. 아세트산7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-2-일메틸에스테르 508.20 *
22. 3-[7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-2-일]-메탄올 466.17 *
23. [2-벤질옥시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-페닐]-아민 583.28 *
24. [2-벤질옥시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 522.28 *
25. [2-벤질옥시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 556.28 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
26. [2-벤질옥시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 556.28 *
27. [2-벤질옥시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(5-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 571.29 *
28. [2-벤질옥시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-아민 *
29. [2-(2-디에틸아미노-에톡시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 565.14 *
30. [2-(2-피페리딘-1-일-에톡시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 577.156 *
31. [2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 563.13 *
32. (4-메탄설포닐-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 489.18 *
33. [2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-프리플루오로메틸-피리딘-3-일)아민 480.18 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
34. 2-{4-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일아미노]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴 478.24 *
35. [2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일)-(4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-아민 543.18 *
36. [4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일)-아민 497.26 *
37. N-tert-부틸-4-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일아미노]-벤젠설폰아미드 546.26 *
38. 4-[2-벤질옥시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일아미노]-N-tert-부틸-벤젠설폰아미드 622.32 *
39. [2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 480.19 *
40. [2-벤질옥시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)아민 565.33 *
41. 2-{4-[2-벤질옥시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노]-페닐-2-메틸-프로피오네이트 554.38 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
42. [2-벤질옥시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일]-퀴나졸린-4-일]-[4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]아민 573.39 *
43. [2-벤질옥시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일]-퀴나졸린-4-일]-[4-tert-부틸-페닐)-아민 543.38 *
44. [2-벤질옥시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일]-퀴나졸린-4-일]-[1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-아민 606.39 *
45. [2-(피리딘-3-일메톡시메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 557.09 *
46. [2-(피리딘-3-일메톡시메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 557.09 *
47. (4-tert-부틸-페닐)-[2-(2-메톡시-에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 481.13 *
48. (4-이소프로필-페닐)-[2-(2-메톡시-에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 467.11 *
49. (6-tert-부틸-피리딘-3-일)-[2-(2-메톡시-에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 482.13 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
50. (4-tert-부틸-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민 468.11 *
51. (4-이소프로필-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민 454.09 *
52. (4-에틸-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민 440.07 *
53. [2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 481.04 *
54. 1-{4-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-에탄온 454.06 *
55. 4-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-벤조니트릴 437.04 *
56. (4-사이클로헥실-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-아민 494.13 *
57. 1-{4-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1-온 482.10 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
58. [4-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)-페닐]-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민 498.12 *
59. (4-tert-부틸-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민 434.08 *
60. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 420.18 *
61. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-[4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐)-아민 464.23 *
62. 2-{4-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-2-메틸프로피오네이트 445.20 *
63. (4-sec-부틸-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민 434.20 *
64. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 446.20 *
65. (4-tert-부틸-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민 434.27 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
66. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-이소프로필메틸)-아민 420.25 *
67. [2-에톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(트리플루오로메틸-페닐)-아민 493.30 *
68. (6-tert-부틸-피리딘-3-일)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-퀴나졸린-4-일]아민 434.32 *
69. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-퀴나졸린-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 419.30 *
70. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 445.26 *
71. (4-tert-부틸-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-퀴나졸린-4-일]-아민 433.33 *
72. (4-이소프로필-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 453.35 *
73. (4-tert-부틸-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 467.38 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
74. (6-tert-부틸-피리딘-3-일)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 468.38 *
75. (4-tert-부틸-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2-메톡시-에톡시메틸)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민 *
76. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2-메톡시-에톡시메틸)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 *
77. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2-메톡시-에톡시메틸)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 464.36 *
78. (4-이소프로필-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-메틸피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 394.33 *
79. (4-tert-부틸-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-에톡시메틸-퀴나졸린-4-일]-아민 447.40 *
80. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-에톡시메틸-퀴나졸린-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 433.37 *
81. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-에톡시메틸-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 459.33 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
82. (6-tert-부틸-피리딘-3-일)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-에톡시메틸-퀴나졸린-4-일]-아민 448.39 *
83. 2-{4-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2-메톡시-에톡시메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-메틸-프로피오니트릴 489.42 *
84. (4-sec-부틸-페닐)-7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2-메톡시-에톡시메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 478.43 *
85. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2-메톡시-에틸)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 *
86. [2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 549.47 *
87. [2-(2-디메틸아미노-에톡시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 536.47 *
88. [2-메톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 426.33 *
89. [2-(3-디메틸아미노-프로폭시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 550.47 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
90. [2-에톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 439.36 *
91. [2-이소프로필메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 453.39 *
92. [7-(3-메틸-피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시메틸)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 495.45 *
93. (4-sec-부틸-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 468.20 *
94. [2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)-페닐]-아민 508.16 *
95. (4-tert-부틸-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-메틸피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 414.36 *
96. (4-이소프로필-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-메틸피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 400.34 *
97. (4-sec-부틸-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-메틸피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 414.35 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
98. 2-{4-(2-메톡시메틸-7-(3-메틸피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-2-메틸피로피오니트릴 425.35 *
99. 4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-카르복실산 에틸 에스테르 507.33 *
100. 4-(4-(트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-카르복실산 479.28 *
101. (4-이소프로필-페닐)-[2-테트라하이드로-피란-4-일옥시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 523.45 *
102. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-(테트라하이드로-피란-4-일옥시메틸)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 515.37 *
103. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시메틸)-퀴나졸린-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 489.41 *
104. [2-에톡시메틸-7-(3-메틸피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 413.38 *
105. [2-이소프로폭시메틸-7-(3-메틸피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 427.43 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
106. [4-이소프로필-페닐)-[7-(3-메틸피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시메틸)-퀴나졸린-4-일]-아민 469.49 *
107. [4-tert-부틸-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 468.20 *
108. [4-이소프로필-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 454.19 *
109. [2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 480.13 *
110. (4-사이클로펜틸-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 480.21 *
111. (4-tert-부틸-페닐)-[2-(4-디메틸아미노-부톡시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 552.31 *
112. (4-메탄설포닐-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
113. [2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-아민 *
114. [2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]아민 *
115. [2-(3-디에틸아미노-프로폭시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 578.57 *
116. (4-tert-부틸-페닐)-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 538.57 *
117. (4-tert-부틸-페닐)-[2-(3-디에틸아미노-프로폭시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 566.64 *
118. (4-사이클로프로필-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 451.38 *
119. [7-(3-메틸-피리딘-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-메탄올 412.28 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
120. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[2.3-d]피리미딘-4-일]-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-아민 527.15 *
121. [4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-메탄올 466.10 *
122. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리도[2.3-d]피리미딘-2-일]-메탄올 432.07 *
123. [2-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로폭시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 578.25 *
124. (4-tert-부틸-페닐)-[2-(3-모르폴린-4-일-프로폭시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 580.32 *
125. (4-tert-부틸-페닐)-[2-(4-모르폴린-4-일-부톡시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 594.32 *
126. [2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[4-(모르폴린-4-설폰일)-페닐]-아민 560.21 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
127. [2-에톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[4-(모르폴린-4-설폰일)-페닐]-아민 574.22 *
128. [2-이소프로폭시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[4-(모르폴린-4-설폰일)-페닐]-아민 588.24 *
129. (4-tert-부틸-페닐)-[2-이소부톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민 456.30 *
130. [2-이소부톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 448.28 *
131. [2-이소부톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 468.22 *
132. (4-tert-부틸-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-에톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 448.22 *
133. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-에톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 434.20 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
134. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-에톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 460.15 *
135. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-에톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-아민 *
136. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-에톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-페닐]-아민 488.17 *
137. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-에톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-사이클로펜틸-페닐)-아민 460.22 *
138. [2-에톡시메틸-7-(3-메틸피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐]-아민 440.19 *
139. [2-에톡시메틸-7-(3-메틸피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-이소프로필-페닐]-아민 414.25 *
140. [2-에톡시메틸-7-(3-메틸피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-아민 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
141. [4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-[2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 630.26 *
142. [2-사이클로메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[4-(모르폴린-4-설포닐-페닐]-아민 600.25 *
143. [2-사이클로펜틸옥시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-아민 614.26 *
144. 1-디메틸아미노-3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메톡시]-프로판-2-올 566.24 *
145. (4-tert-부틸-페닐)-[2-(3-디에틸아미노-1-메틸프로폭시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-아민 580.38 *
146. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-에톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 *
147. [2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 481.17 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
148. [2-메톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 427.19 *
149. 1-{4-[2-메톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-사이클로부탄카르보니트릴 437.22 *
150. 1-{4-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-에톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-사이클로부탄카르보니트릴 471.19 *
151. 1-{4-[2-이소부톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-사이클로부탄카르보니트릴 479.42 *
152. [2-에톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 494.31 *
153. [2-이소프로폭시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 508.18 *
154. [2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 550.21 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
155. [4-(4-tert-부틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-메탄올 453.20 *
156. [4-(4-이소프로필-페닐아미노-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-메탄올 439.18 *
157. [4-(4-tert-부틸-페닐아미노-7-(3-클로로-피리딘-2-일)-메탄올 419.17 *
158. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-4-(4-이소프로필-페닐아미노)-퀴나졸린-2-일]-메탄올 405.15 *
159. [2-메톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-아민 490.08 *
160. (2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-(1-{4-(2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-사이클로부틸)-메탄온 607.22 *
161. 2-{4-(2-이소부톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-2-메틸프로피오니트릴 467.21 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
162. (4-tert-부틸-페닐)-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-아민 510.44 *
163. [2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 496.42 *
164. [2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 522.27 *
165. [2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 523.16 *
166. [2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(3-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 536.42 *
167. 2-{4-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-2-메틸프로피오니트릴 521.44 *
168. [2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-아민 586.39 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
169. [4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메톡시]-아세트산 에틸에스테르 551.39 *
170. [4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메톡시]-아세트산 에틸에스테르 523.34 *
171. [4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-메탄올 466.29 *
172. 7-(3-메틸-피리딘-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산에틸에스테르 454.32 *
173. 4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산에틸에스테르 508.32 *
174. 7-(3-메틸-피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 452.16 *
175. 2-메틸-{4-[7-(3-메틸-피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-프로피오네이트 451.22 *
176. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 488.13 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
177. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 489.13 *
178. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(3-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 502.16 *
179. 2-{4-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-2-메틸-프로피오네이트 487.20 *
180. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 504.13 *
181. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-아민 552.10 *
182. [2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(3-메틸-4-트리플루오로메틸페닐)-아민 494.13 *
183. [2-이소부톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(3-메틸-4-트리플루오로메틸페닐)-아민 482.20 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
184. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-에톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(3-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 474.13 *
185. 4-(4-tert-부틸-페닐아미노-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산 에틸에스테르 442.23 *
186. [4-[4-(피페리딘-1-설포닐-페닐아미노]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-메탄올 544.18 *
187. N-tert-부틸-4-[2-하이드록시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일아미노]-N-메틸-벤젠설폰아미드 546.20 *
188. [2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 496.12 *
189. [2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 538.17 *
190. [2-이소부톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 484.20 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
191. [6-tert-부틸-피리딘-3-일)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 469.21 *
192. [6-tert-부틸-피리딘-3-일)-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 511.25 *
193. (6-tert-부틸-피리딘-3-일)-[2-이소부톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 457.29 *
194. (6-tert-부틸-피리딘-3-일)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 477.24 *
195. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 462.11 *
196. [2-메톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 442.16 *
197. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(3-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 460.13 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
198. [2-메톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(3-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 440.18 *
199. (6-tert-부틸-피리딘-3-일)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 435.19 *
200. (6-tert-부틸-피리딘-3-일)-[2-메톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 415.24 *
201. [4-(4-tert-부틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-메탄올 454.35 *
202. [4-[4-(피페피딘-1-설포닐)-페닐아미노]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-메탄올 545.42 *
203. N-tert-부틸-4-[2-하이드록시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠설폰아미드 547.43 *
204. [4-(4-tert-부틸-페닐아미노)-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-메탄올 400.34 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
205. 7-(3-메틸-피리딘-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 *
206. 4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 *
207. 4-(4-tert-부틸-페닐아미노)-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 *
208. 3-{4-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-3-메틸부탄-2-온 496.19 *
209. 3-{4-[2-이소부톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-3-부탄-2-온 484.27 *
210. 3-{4-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-3-부탄-2-온 504.22 *
211. 3-{4-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-3-메틸-부탄-2-온 538.24 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
212. 3-{4-[2-메톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-3-메틸-부탄-2-온 442.23 *
213. 3-{4-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-3-메틸-부탄-2-온 462.18 *
214. [2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-메탄설포닐-페닐)-아민 532.39 *
215. [2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-[4-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)-페닐]-아민 486.47 *
216. [2-이소부톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-[4-메탄설포닐-페닐)-아민 478.37 *
217. 2-[4-(4-tert-부틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-2-메틸-프로판-1-올 495.32 *
218. 2-메틸-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일)-프로판-1-올 507.36 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
219. 4-(4-tert-부틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 에틸에스테르 496.39 *
220. 4-(4-tert-부틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 468.35 *
221. N,N-디에틸-2-{4-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-이소부틸르아미드 553.50 *
222. N,N-디에틸-2-{4-[2-이소부톡시메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-이소부틸라미드 541.56 *
223. [2-에톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 494.34 *
224. [2-에톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 495.34 *
225. 2-{4-[2-에톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-2-메틸프로피오네이트 493.40 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
226. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-페닐]-(4-메탄설포닐-페닐)아민 498.36 *
227. [4-(2-디에틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-[2-메톡시메틸피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리딘-4-일]-아민 243.21 *
228. 2-[4-(4-tert-부틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메톡시]-3-메틸-부티르산 메틸에스테르(S) 567.26 *
229. (R)-2-[4-(4-tert-부틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메톡시]-프로피온산(키랄) 525.23 *
230. (S)-2-[4-(4-tert-부틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메톡시]-3-메틸-부티르산 553.25 *
231. [2-에톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)-페닐]아민 522.17 *
232. [2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)-페닐]아민 550.20 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
233. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-페닐]-아민 516.19 *
234. 2-[4-(4-tert-부틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메톡시]-3-메틸-부티르산(R) 553.48 *
235. [7-(3-클로로-피라진-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로-페닐)-아민 447.26 *
236. (4-tert-부틸-페닐)-[7-(3-클로로-피라진-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 435.28 *
237. [7-(3-클로로-피라진-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-이소프로필페닐)-아민 421.26 *
238. 2-{4-(7-(3-클로로-피라진-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-2-메틸 프로피오네이트 446.27 *
239. [7-(3-클로로-피라진-2-일)-2-메톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-아민 511.24 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
240. (4-디플루오로메틸-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 462.31 *
241. (4-디플루오로메틸-페닐)-[2-에톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 476.33 *
242. (4-디플루오로메틸-페닐)-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 504.39 *
243. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-메톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-디플루오로메틸-페닐)-아민 428.26 *
244. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-에톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-디플루오로메틸-페닐)-아민 442.29 *
245. (R)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(1-메톡시-에틸)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 460.30 *
246.
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
247. [2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 576.51 *
248. (4-플루오로-페닐)-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 472.24 *
249. (4-클로로-페닐)-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 488.22 *
250. 1-{4-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-에탄온 496.27 *
251. (4-에톡시-페닐)-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 498.296 *
252. (3,4-디플루오로-페닐)-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 490.23 *
253. (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 486.26 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
254. (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]아민 540.26 *
255. (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]아민 556.25 *
256. [2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-아민 552.29 *
257. (3,4-디메틸-페닐)-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 482.28 *
258. (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 502.27 *
259. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로페닐)-아민 438.20 *
260. (4-클로로-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 454.19 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
261. 4-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-벤조니트릴 445.22 *
262. 1-{4-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-에탄온 462.25 *
263. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민 505.32 *
264. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-에톡시-페닐)-아민 464.26 *
265. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-에틸-페닐)-아민 448.25 *
266. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-프로필-페닐)-아민 462.28 *
267. 4-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-벤조익산 메틸에스테르 478.25 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
268. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(3,4-디플루오로-페닐)-아민 456.21 *
269. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-아민 452.23 *
270. [2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(3-트리플루오로-페닐)-아민 522.27 *
271. (3-클로로-페닐)-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 488.23 *
272. 4-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-벤조니트릴민 479.26 *
273. (4-클로로-3-플루오로-페닐)-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 506.23 *
274. (4-클로로-3-메틸-페닐)-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 502.26 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
275. (3-클로로-4-플루오로-페닐)-[2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 506.23 *
276. [2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아민 536.29 *
277. {4-[7-(3-클로로-피리딘-2-일-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-메탄올 450.24 *
278. [4-부톡시-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 492.31 *
279. 4-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소프로폭시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-벤젠설폰아미드 499.24 *
280. 1-{-4-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-부탄-1-온 490.30 *
281. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-에틴일-페닐)-아민 444.23 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
282. 5-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-2-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,6]나프티리딘-7-카르복실산 에틸에스테르 507.22 *
283. {4-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-아세트산 에틸에스테르 507.30 *
284. {4-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-아세트산 478.25 *
285. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이소부톡시메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-아민 468.24 *
286. [5-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-2-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,6]나프티리딘-7-일]-메탄올 465.19 *
287. (4-클로로-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 446.10 *
288. 4-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-벤조니트릴 437.13 *
289. 1-{4-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노-페닐}-에탄논 454.15 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
290. 2-{4-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노-페닐}-2-메틸프로피오니트릴 479.18 *
291. (3,4-디플루오로-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 448.12 *
292. (4-클로로-3-플루오로-페닐)-[2-메톡시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리딘-4-일]-아민 464.09 *
293. (4-클로로-3-메틸-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리딘-4-일]-아민 460.12 *
294. (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리딘-4-일]-아민 514.09 *
295. [7-메톡시메틸-2-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,6]나프티리딘-5-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 479.13 *
296. [7-이소부톡시메틸-2-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,6]나프티리딘-5-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 521.18 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
297. [2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 479.16 *
298. (4-tert-부틸-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-아민 467.20 *
299. 2-메톡시메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-일)-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 메틸에스테르 537.23 *
300. [4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-일)-[1,8]나프티리딘-3-일]-메탄올 465.20 *
301. [2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 521.25 *
302. (4-클로로-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-아민 445.19 *
303. (4-플루오로-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-아민 429.21 *
304. (3-클로로-3-플루오로-페닐)-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-아민 463.19 **
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
305. 4-[2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일아미노]-벤조니트릴 436.22 *
306. [2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-[4-(프로판-2-설포닐)-페닐]-아민 517.29 *
307. [2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-[5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 480.26 *
308. [2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-[4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-아민 543.24 *
309. [2-(2-디메틸아미노-에톡시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 536.22 *
310. [2-에톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 493.19 *
311. [2-이소프로폭시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 507.19 *
312 [2-(3-메틸-부톡시메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 535.23 **
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
313. [2-프로폭시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 507.19 *
314. [2-이소부톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 522.20
실시예 3
대표적인 화합물의 제조
이 실시예는 대표적인 치환된-2-아미노알킬-퀴나졸린-4-일아민 동족체
A. [2-피롤리딘-1-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나놀린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 (화합물 13)
1. [2-클로로메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나놀린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
이 화합물은 실시예 1A에 기술된 바와 같이 제조된다.
2. [2-피롤리딘-1-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나놀린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
피롤리딘 (1mL)중에 [2-클로로메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 HCl (30mg, 0.058mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 가열한다. 과량의 피롤리딘을 감압하에 제거하고 잔사를 EtOAc와 10% NaOH 용액 사이에 분리한다, EtOAc층(Na2SO4)를 건조하고 감압하에 농축하여 기포로서 [2-피롤리딘-1-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나놀린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 얻는다. MS 517.2.
B. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리도[4,3-D]피미리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 (CIS) (화합물 316)
1. 4-하이드록시-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴산 에틸에테르
무수 THF (150mL)중에 LiHMDS(34g, 0.20mol)을 용해하고 -70℃에서 N2기류 하에 냉각한다. THF(50mL)중에 4-디메틸아미노-3-에톡시-but-3-엔-2-온 (15g, 0.081mol; 참조 J. Heterocyclic Chem. (1987) 24:1669) 및 2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (20.0g, 0.097mol)을 용액중에 10분간 첨가한다. 냉각욕을 제거하고 10분간 교반한다. 암모늄 아세테이트 (10g) 및 아세트산(200mL)을 반응혼합물에 첨가하고 THF를 감압하에 증류한다. 혼합물을 60-65℃에서 18시간 가열하고 냉각하고 물 (250mL) 및 CH2Cl2(250mL)을 첨가한다. CH2Cl2층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(2x250mL, 각각)로 두 번 추출한다. CH2Cl2추출물을 결합하고, MgSO4로 건조하고 증발시킨다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황색고체로서 4-하이드록시-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴산 에틸에테르를 얻는다.
2. 4-클로로-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴산 에틸에테르
POCl3 (22g)중에 4-하이드록시-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴산 에틸 에스테르의 혼합물 (9.0g, 0.029mol)을 2시간 가열한다. POCl3 를 증발시키고, 얼음(100g)을 첨가한 다음 포화 NaHCO3를 조심스럽게 첨가한다. EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조하고 증발시켜 갈색오일로서 4-클로로-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴산 에틸에테르를 얻는다.
3. 4-아미노-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드
350ml 재밀봉 가능한 압력 용기에 4-클로로-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴산 에틸 에스테르와 28% 수성 NH4OH(100mL)의 혼합물을 60시간 가열한다. 냉각하고, EtOAc(3x100mL, 각각)로 추출하고, MgSO4로 건조하고 증발시켜 조생성물을 생성시킨다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 4-아미노-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드를 얻는다.
4. 2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리도[4,3-d]피미리딘-4-올
EtOH (10mL)중에 4-아미노-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드(1g, 3.5mmol), 2,6-디메틸-모프폴린-4-일)-아세트산 에틸에스테르 (2.85g, 14mmol), NaOEt (5.0eq.)의 용액을 20시간 가열한다. 냉각 후, 반응혼합물을 감압하에 농축하고 혼합물을 물(25mL)로 희석하고 EtOAc(3x25mL, 각각)으로 추출한 다음 물(25mL)로 두 번 세척하고 MgSO4로 건조한다, 증발하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리도[4,3-d]피미리딘-4-올을 얻는다.
5. 4-클로로-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리도[4,3-d]피미리딘
CHCl3 (15mL)중에 2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-7-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리도[4,3-d]-피리미딘-4-올 (0.6g), 2,6-루티딘 (0.62g) 및 POCl3 (1.1g)의 혼합물을 20시간 환류한다. 혼합물을 냉각하고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분리한다. 추가의 NaHCO3로 EtOAc 부분을 세척한 다음 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축시킨다. 2인치의 실리카겔(1:1 EtOAc/헥산 용출물)을 통해 갈색 잔사를 여과하고 감압하에 농축하여 4-클로로-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리도[4,3-d]피미리딘을 얻는다.
6. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리도[4,3-d]피미리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 (cis)
AcCN (1mL)중에 4-클로로-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-7-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리도[4,3-d]-피리미딘(43.7mg) 및 4-트리플루오로메틸아닐린(16.1mg, 0.1mmol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 가열한다. 혼합물을 냉각하고 침전물을 에테르로 세척하여 모노-HCl염으로 [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리도[4,3-d]피미리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 얻는다. MS 561.2
C. [2-모르폴린-4-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리돈[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 (화합물 317)
1. 2-(클로로메틸)-7-[3-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]-3-하이드로피리디노[3,2-d]피리미딘-4-온
이 화합물은 상술한 바와 같이 제조된다 (실시예 1F).
2. 2-(모르폴린-4-일메틸)-7-[3-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]-3-하이드로피리디노[3,2-d]피리미딘-4-온
아세토니트릴 (500mL)중에 2-(클로로메틸)-7-[3-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]-3-하이드로피리디노[3,2-d]피리미딘-4-온 (20g, 0.058mol), 모르폴린 (15.66g, 0.18mol)의 용액을 80℃에서 12시간 가열한다. 용액을 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트 (500mL)와 포화 중탄산나트륨 용액(500mL)사이에 분리한다. 수성층을 추가의 에틸아세테이트 (20mL)로 추출하고 결합 유기물을 염수(500mL)로 세척한다. MgSO4로 건조하고 감압하에 농축시켜 갈색고체로서 표제 화합물을 얻는다.
3. 4-({4-클로로-7-[3-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]피리디노[3,2-d]피리미딘-2-일}메틸-메틸모프폴린
클로로포름(500mL)중에 2-(모르폴린-4-일메틸)-7-[3-트리플루오로메틸)(2-피리딜)]-3-하이드로피리디노[3,2-d]피리미딘-4-온 (11.73g, 0.03mol), POCl3 (13.8g, 0.09mol) 및 2,6-루티딘 (9.63g, 0.09mol)의 용액을 60℃에서 12시간 가열한다. 용액을 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트 (500mL)와 포화 중탄산나트륨 용액(500mL)사이에 분리한다. 수성층을 추가의 에틸아세테이트 (250mL)로 추출하고 결합 유기물을 염수(500mL)로 세척한다. MgSO4로 건조하고 감압하에 농축시켜 갈색고체로서 표제 화합물을 얻는다.
4. [2-모르폴린-4-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-a]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
아세토니트릴(500mL)중에 4-({4-클로로-7-[3-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)피리디노[3,2-d]피리미딘-2-일}메틸)-메틸모르폴린 (12.2g, 0.03g), 4-(트리플루오로메틸)아닐린(4.8g, 0.03mol)의 용액을 80℃에서 12시간 가열한다. 용액을 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트 (500mL)와 포화 중탄산나트륨 용액(500mL)사이에 분리한다. 수성층을 추가의 에틸아세테이트 (2x250mL)로 추출하고 결합 유기물을 염수(500mL)로 세척한다. MgSO4로 건조하고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 (90%에테르/10%헥산, 다음에 100%에테르)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻는다. MS 534.2
D. [2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 (화합물 318)
1. 2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-에탄올
이 화합물은 상술한 바와 같이 제조된다 (실시예 1B).
2. [2-(2-클로로-에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리디닐-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
염화티오닐(20mL)중에 2-[4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-에탄올 염산염 (1.54g, 2.99mmol)을 용해하고 60℃에서 1시간 가열한다. 과량의 염화티오닐을 감압하에 제거하고 잔사를 디에틸 에테르로 분쇄하여 담갈색 고체로서 표제 화합물의 모노-하이드로클로라이드 염을 얻는다.
3. [2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
CH3CN/10%디이소프로필에틸아민(0.187mL)중에 [2-(2-클로로-에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리디닐-2-일]-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산염 (20g, 0.0375mmol)을 용해하고 아세토니트릴(0.281mL)중에 0.2N 피롤리딘 용액을 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 18시간 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고 조 반응혼합물을 EtOAc (1mL)과 1N (NaOH) 사이에 분리한다. 유기 추출물을 제거하고 수성상을 다시 EtOAc(1mL)로 추출한다. 결합유기 추출물을 아세톤으로 용출하면서 실리카겔의 작은 패드를 통해 크로마토그래피하여 담갈색 고체로서 표제 화합물을 생성시킨다.
E. [2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산염 (화합물 320)
1. 3-[4-하이드록시-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로피온산에틸 에스테르
THF (5 mmol)중에 2-아미노-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (0.5mmol)과 피리딘(0.55mmol)의 용액에 3-클로로카르보닐-프로피온산 에틸에스테르 클로라이드 (0.55mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고 EtOH중 20ml의 21%NaOEt를 첨가한다. 농축하고 물을 첨가하고 여과하고 pH6으로 산성화하고 침전물을 수집하여 3-[4-하이드록시-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로피온산에틸 에스테르를 생성시킨다.
2. 3-[4-클로로-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로피온산에틸 에스테르
이미 상술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-[4-하이드록시-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로피온산에틸 에스테르로부터 3-[4-클로로-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로피온산에틸 에스테르를 제조한다.
3. 3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로피온산에틸 에스테르
이미 상술한 것과 유사한 절차를 사용하여,3-[4-클로로-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로피온산에틸 에스테르 로부터 3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로피온산에틸 에스테르를 제조한다.
4. 3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로피온산
THF (20 ml) 및 H2O(20ml)중에 3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로-메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로피온산
에틸 에스테르 혼합물 (0.5mmol)d[ LiOH (1.5mmol)을 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 2시간 교반한다. 농축하고 물을 첨가하고 에테르로 추출하고 수성층을 pH 4-5로 산성화하고 EtOAc로 추출하고 농축하여 3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로피온산을 생성시킨다.
5. 1-모르폴린-4-일-3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로판-1-온 (화합물 319)
DMF (20 ml)중에 3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로-메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로피온산(0.5mmol)과 트리에틸아민(0.5mmol)의 용액에 BOP (0.5mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고 염수로 세척한다. 농축하여 1-모르폴린-4-일-3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로판-1-온을 생성시킨다. MS 575.2
6. [2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산염(화합물 320)
THF (20 ml)중에 1-모르폴린-4-일-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로판-1-온(0.14mmol)의 용액에 LAH (0.67mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 교반하고 10%NaOH로 급냉하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, HCl-EtOAc을 첨가한다. 침전물을 수집하여 [2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산염을 생성시킨다. MS 561.2
F. 4-트리플루오로메틸-페닐-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일옥시메틸)-7-(2-트리플루오로메틸페닐)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민 (화합물 321)
1. 1-브로모-2-클로로메틸-3H-퀴나졸린-4-온
2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄(50mL)중에 2-아미노-4-브로모벤즈아미드 (27g, 0.13mol; 참조 Joshi 및 Chaudhari (1987) Indian J. Sect. B, 26B(6):602-4)의 용액을 30분간 환류하고 이때 다량의 침전물이 나타난다. 혼합물을 충분히 증발시키고 에테르로 분쇄하여 백색고체로서 1-브로모-2-클로로메틸-3H-퀴나졸린-4-온을 수집한다.
2. 7-브로모-4-클로로-2-클로로메틸퀴나졸린
1,2-디메톡시에탄 (500mL)중에 7-브로모-2-클로로메틸-3H-퀴나졸린-4-온 (5g, 18.2mmol), 2,6-루티딘 (5g) 및 옥시염화인 (5mL)의 혼합물을 80℃에서 16시간 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 혼합물을 충분히 증발시킨 다음 에테르로 희석하고 물로 세척한다. 용매(Na2SO4)를 건조하고 에테르를 증발시켜 황색고체로서 7-브로모-4-클로로-2-클로로메틸퀴나졸린을 얻는다.
3. 7-브로모-2-클로로메틸퀴나졸린-4-일)-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민
클로로포름 (50mL)중에 7-브로모-4-클로로-2-클로로메틸퀴나졸린 (1168mg, 4.0mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (644mg, 4.0mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 가열한다. 냉각하여 HCl 염으로서 침전된 생성물 7-브로모-2-클로로메틸퀴나졸린-4-일)-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민을 생성시킨다.
4. [7-브로모-2-(cis-2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일)-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민
N,N-디메틸아세트아미드 (7mL)중에 7-브로모-2-클로로메틸퀴나졸린-4-일)-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민 (416mg, 1.0mmol), cis-2,6-디메틸모르폴린 (150mg, 1.3mmol) 및 트리에틸아민 (202mg, 2.0mmol)의 혼합물을 1시간 가열한다. 실온에서 냉각하고 EtOAc(50mL)로 희석하고, 물(25mL, 각각)로 4회 세척한다. Na2SO4로 건조하고 증발시킨다. 에테르로 분쇄하여 황색고체로서 [7-브로모-2-(cis-2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일)-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민을 생성시킨다.
5. [2-(cis-2,6-디메틸모르폴린-4-일옥시메틸)-7-(2-트리플루오로메틸페닐)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민
질소하에, 물 (1L) 및 1,2-디메톡시에탄(5mL0 중에 [7-브로모-2,6-디메틸모르포린--4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민 (75mg, 0.15mmol), 2-(트리플루오로메틸 페닐)브론산 (45mg, 0.23mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (21mg, 0.018mmol), 2M Na2CO3의 혼합물을 60℃에서 16시간 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc(50mL)로 희석하고, 준비성 TLC (9:1 CH2Cl2:MeOH)으로 정제하여 황색고체로서 [2-(cis-2,6-디메틸모르폴린-4-일옥시메틸)-7-(2-트리플루오로메틸페닐)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민을 생성시킨다. MS 560.2
G. [7-(3-메틸-피리딘-2-일)-2-피롤리딘-1-일메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 (화합물 322)
1. 3-아미노-5-(3-메틸(2-피리딜)피리딘-2-카르복사미드
이 화합물은 상술한 바와 같이 제조한다 (실시예 1G).
2. [7-(3-메틸-피리딘-2-일)-2-피롤리딘-1-일메틸-피리도[3,2-ㅇ]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
이 화합물은 [2-피롤리딘-1-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(실시예 3A)을 제조하는데 사용되는 것과 유사한 방식으로 3-아미노-5-(2-메틸(2-피리elf)피리딘-2-카르복사미드로부터 제조한다.
H. 추가적인 대표 치환된 2-아미노알킬-퀴나졸린-4-일아민 동족체
당업계의 기술자들은 출발물질이 변화될 수 있으며 또한 추가적인 단계들이 본 발명에 포함된 다른 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 표 III에 목록된 화합물은 용이하게 분명한 변형과 함께 상기 방법을 사용하여 제조하였다. 표 III에서 칼럼 표지도니 Ki에서, *은 화합물의 Ki가 1마이크로몰 이하임을 나타낸다. 질량 분광데이터는 상술한 바와 같이 얻었으며 또한 M+1로 기술된다.
표 III
대표적인 치환된 2-아미노알킬-퀴노졸린-4-일아민 동족체
화합물 명칭 MS(M+1) Ki
323. [2-{[메틸-(1-페닐에틸)-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민 582.29 *
324. [2-[인단-(1-일-메틸-아미노)-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민 594.30 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
325. [7-{[메틸-(1-페닐-프로필)-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 596.31 *
326. [2-(1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 594.30 *
327. [2-[벤질-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 568.28 *
328. [2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 580.28 *
329. [2-{[3-플루오로-벤질]-메틸-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 586.27 *
330. [2-{[메틸-(2-메틸벤질)-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 582.29 *
331. [2-{[2-플루오로-벤질]-메틸-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 586.27 *
332. [2-[(벤질-사이클로프로필-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 594.31 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
333. [2-{[메틸-(2-페닐-에틸)-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 582.29 *
334. [2-피페리딘-1-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 532.27 *
335. [2-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 546.29 *
336. [2-아제판-1-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 546.30 *
337. [2-아조칸-1-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 560.32 *
338. (4-트리플루오로메틸-페닐)-[7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2-(3,3,5-트리메틸-아제판-1-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-아민 588.36 *
339. [2-(1,4-디옥사-8-아지스피로[4.5]데크-8-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 590.30 *
340. [2-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 586.34 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
341. [2-디메틸아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 492.25 *
342. [2-[알릴-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 518.26 *
343. [2-디에틸아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 520.27 *
330. [2-디에틸아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 520.27 *
331. [2-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 534.28 *
332. [2-[(에틸-이소프로필-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 534.30 *
333. [2-디알릴아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 544.27 *
334. [2-[(부틸-에틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 548.31 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
335. [2-[(사이클로프로필메틸-프로필-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 560.31 *
336. [2-[(헥실-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 562.32 *
337. [2-부틸아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 576.34 *
338. [2-[(이소프로필-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 520.27 *
339. [2-(2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 546.28 *
340. [2-{[에틸-(2-메틸-알릴)-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 546.28 *
341. [2-[(사이클로헥실-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 560.31 *
342. [2-(2-에틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 560.30 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
343. [2-[(사이클로헥실-에틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 574.33 *
344. [2-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 580.30 *
345. [2-디펜틸아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 604.38 *
346. [2-디펜틸아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 632.43 *
347. [2-(3,5-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 560.30 *
348. [2-{[메틸-(1-페닐-에틸)-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 583.34 *
349. [2-[(인단-1-일-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 595.35 *
350. [2-{[메틸-(1-페닐-프로필)-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 597.36 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
351. [2-(1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 595.35 *
352. [2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 581.34 *
353. [2-{[(3-플루오로-벤질)-메틸-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 587.33 *
354. [2-{[메틸-(2-메틸-벤질)-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 583.34 *
355. [2-{[2-플루오로-벤질)-메틸-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 587.32 *
356. [2-[벤질-사이클로프로필-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 595.35 *
357. [2-[(메틸-펜에틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 583.35 *
358. [2-피롤리딘-1-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 519.31 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
359. [2-피페리딘-1-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 533.32 *
360. [2-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 547.34 *
361. [2-아제판-1-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 547.34 *
362. [2-아조칸-1-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 561.36 *
363. (6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-2-(3,3,5-트리메틸-아제판-1-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-아민 589.40 *
364. [2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데크-8-일메틸)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 591.35 *
365. [2-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일메틸)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 587.38 *
366. [2-디메틸아미노메틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 493.35 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
367. [2-[알릴-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 519.30 *
368. [2-디에틸아미노메틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 521.32 *
369. [2-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 521.32 *
370. [2-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 535.34 *
371. [2-[(에틸-이소프로필-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 535.35 *
372. [2-디알릴아미노메틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 545.33 *
373. [2-디프로필아미노메틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 549.36 *
374. [2-(부틸-에틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 549.36 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
375. [2-(사이클로프로필메틸-프로필-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 561.36 *
376. [2-[(헥실-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 563.37 *
377. [2-디부틸아미노메틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 577.39 *
378. [2-[(이소프로필-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 521.32 *
379. [2-(2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 547.34 *
380. [2-{[에틸-(2-메틸-알릴)-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 547.34 *
381. [2-[(사이클로헥실-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 561.36 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
382. [2-(2-에틸-피레리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 561.36 *
383. [2-(사이클로헥실-에틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 575.38 *
384. [2-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 581.36 *
385. [2-디펜틸아미노메틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 605.43 *
386. [2-디헥실아미노메틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 633.47 *
387. [2-(3,5-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 561.36 *
388. [2-{2-[메틸-(1-페닐에틸)-아미노]-에틸}-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 596.33 *
389. [2-[2-(인단-1-일-메틸-아미노)-에틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 608.34 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
390. [2-{2-[메틸-(1-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 610.35 *
391. [2-[2-(1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 608.34 *
392. [2-[2-(벤질-메틸-아미노)-에틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 582.31 *
393. [2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 594.32 *
394. [2-{2-[3-플루오로-벤질)-메틸-아미노]-에틸}-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 600.30 *
395. [2-{2-[메틸-(2-메틸-벤질)-아미노]-에틸}-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 596.33 *
396. [2-{2-[(2-플루오로-벤질)-메틸-아미노]-에틸}-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 600.30 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
397. [2-[2-[벤질-사이클로프로필-아미노)-에틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 608.32 *
398. [2-[2-(메틸-펜에틸-아미노)-에틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 596.31 *
399. [2-피페리딘-1-일에틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 546.30 *
400. [2-모르폴린-4-일에틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 548.27 *
401. [2-(4-메틸-피페리딘-1-일에틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 560.30 *
402. [2-아제판-1-일에틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 560.30 *
403. [2-티오모르핀-4-일에틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 564.23 *
404. [2-(3,3-디메틸-피페리딘-1-일에틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 574.31 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
405. [2-아조칸-1-일에틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 574.31 *
406. (4-트리플루오로메틸-페닐)-{7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-2-[2-(3,3,5-트리메틸아제판-1-일)-에틸]-퀴나졸린-4-일]-아민 602.34 *
407. [2-[2-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4,5]데크-8-일)-에틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 604.29 *
408. [2-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일에틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 600.35 *
409. [2-디메틸아미노에틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 *
410. [2-[(알릴-메틸-아미노)-에틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 532.25 *
411. [2-디에틸아미노에틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 534.28 *
412. [2-[(프로필-메틸-아미노)-에틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 534.27 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
413. [2-(부틸-메틸-아미노)-에틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 548.29 *
414. [2-[(이소프로필-에틸-아미노)-에틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 548.31 *
415. [2-디알릴아미노에틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 558.27 *
416. [2-디프로필아미노에틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 562.31 *
417. [2-[(부틸-에틸-아미노)-에틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 562.31 *
418. [2-[(사이클로프로필메틸-프로필-아미노)-에틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 574.157 *
419. [2-[(헥실-메틸-아미노)-에틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 576.32 *
420. [2-디부틸아미노에틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 590.33 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
421. [2-[(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 534.29 *
422. [2-(2-메틸-피페리딘-1-일에틸)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 560.30 *
423. [2-{2-[에틸-(2-메틸-알릴)-아미노]-에틸}-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 560.29 *
424. [2-{(사이클로헥실-메틸-아미노)-에틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 574.32 *
425. [2-(2-에틸-피페리딘-1-일에틸)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 574.31 *
426. [2-[(사이클로헥실-에틸-아미노)-에틸]-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 588.34 *
427. [2-{2-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 594.30 *
428. [2-디펜틸아미노에틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 618.37 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
429. [2-디헥실아미노에틸-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 646.40 *
430. [2-(3,5-디메틸-피페리딘-1-일에틸)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 574.30 *
431. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미드 590.21 *
432. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (3-피롤리딘-2-일-프로필)-아미드 590.20 *
433. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 [3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-아미드 *
434. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 [3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-아미드 592.22 *
435. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 550.17 **
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
436. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드 564.19 *
437. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 576.19 *
438. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드 578.21 *
439. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 590.21 *
440. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 [2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아미드 590.22 *
441. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (3-디에틸아미노-프로필)-아미드 592.23 *
442. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 592.19 **
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
443. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (3-모르폴린-4-일)-프로필)-아미드 606.21 *
444. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-아미드 564.20 *
445. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (8-메틸-8-아지-비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)-아미드 *
446. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (4-디에틸아미노-1-메틸-부틸)-아미드 620.26 *
447. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일)-아미드 632.27 *
448. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일)아미드 *
449.. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 메틸아미드 493.13 **
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
450. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 에틸아미드 507.15 *
451. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 알릴아미드 519.15 *
452. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 프로필아미드 521.16 *
453. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 사이클로프로필메틸-아미드 533.17 *
454. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (2-에톡시-에틸)-아미드 551.18 *
455. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드 537.16 *
456.. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드 551.18 **
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
457. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아미드 563.18 *
458. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (2,2-디메틸-프로필)-아미드 549.20 *
459. 피롤리딘-1-일-[4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-메탄온 533.17 *
460. 피페리딘-1-일-[4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-메탄온 547.19 *
461. 모프폴린-4-일-[4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-메탄온 549.17 *
462. (3-메틸-피페리딘-1-일)-[4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-메탄온 561.21 *
463. 티오모르폴린-2-일-[4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-메탄온 565.15 *
464. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 알릴 메틸-아미드 533.17 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
465. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 디알릴아미드 559.19 *
466. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 디프로필아미드 563.22 *
467. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 디메틸아미드 *
468. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (3,3-디메틸-사이클로헥실)-아미드 575.23 *
469. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 비스-(2-메톡시-에틸)-아미드 595.22 *
470. 4-(4-트리플로오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (3,5-디메틸-사이클로헥실)-아미드 575.24 *
471. (4-이소프로필-피페리딘-1-일)-4-(4-트리플루오메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-메탄온 590.25 *
472. (4-메틸-피페리딘-1-일)-4-(4-트리플루오메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-메탄온 562.21 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
473. (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-4-(4-트리플루오메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-메탄온 616.27 *
474. (4-사이클로헵틸-피페라진-1-일)-[4-(4-트리플루오메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-메탄온 644.30 *
475. (4-tert-부틸-페닐)-[2-피롤리딘-1-일메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 506.37 *
476. (4-tert-부틸-페닐)-[2-피페리딘-1-일메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 520.39 *
477. [2-모르폴린-4-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 534.29 *
478. 1-피롤리딘-1-일-3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-온 560.14 *
479. [2-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 546.16 *
480. [2-(2,6-디메틸-모프폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 563.30 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
481. 2-{1-[7-(3--트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-에탄올 577.32 *
482. {1-[7-(3--트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄올 563.30 *
483. 4-[7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 *
484. 1-[7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-4-올 549.13 *
485. [2-(3-메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 547.29 *
486. 1-[7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-3-올 549.28 *
487. 1-[7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 아미드 576.30 *
488. 1-[7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스테르 605.32 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
489. 1-{4-[7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄온 576.15 *
490. {1-[7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-3-일}-메탄올 563.38 *
491. 1-[7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 605.41 *
492. 2-{4-[7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄올 578.17 *
493. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 562.14 *
494. 2-{1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-에탄올 576.32 *
495. {1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄올 562.15 *
496. 1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-4-올 548.12 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
497. {1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-2-일}-메탄올 562.30 *
498. [2-(3-메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 546.39 *
499. 1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-3-올 548.37 *
500. 1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 아미드 575.15 *
501. 1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스테르 604.43 *
502. {1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-3-일}-메탄올 562.39 *
503. 1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 604.43 *
504. 2-{4-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄올 577.42 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
505. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(cis) 562.12 *
506. N-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-메탄설폰아미드 542.27 *
507. [2-피리딘-4-일-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 *
508. [2-피리딘-3-일-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 *
509. [2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 542.08 *
510. [2-(5H-테트라졸-5-일)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 *
511. [2-모르폴린-4-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 535.35 *
512. [2-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 575.18 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
513. [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 601.20 *
514. [2-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 591.17 *
515. [2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 604.22 *
516. [2-[4-(2-디에틸아미노-에틸)-피페라진-1-일메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 632.26 *
517. [2-[4-(2-피롤리딘1-일-에틸)-피페라진-1-일메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 630.25 *
518. [2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 646.24 *
519. [2-[4-(2-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 618.24 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
520. [2-[2,6-디메틸-모프폴린-4-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 563.14 *
521. [2-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 581.15 *
522. [2-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 548.13 *
523. [2-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[4-(2,2,2-트리플로오포-1-메틸-에틸)-페닐]-아민 560.15 *
524. [2-모르폴린-4-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[4-(2,2,2-트리플로오로-1-메틸-에틸)-페닐]-아민 562.13 *
525. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[4-(2,2,2-트리플로오로-1-메틸-에틸)-페닐]-아민 590.17 *
526. [2-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[4-(2,2,2-트리플로오로-1-메틸-에틸)-페닐]-아민 575.17 *
527. [2-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[4-(2,2,2-트리플로오로-1-메틸-에틸)-페닐]-아민 608.19 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
528. [2-모르폴린-4-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 538.08 *
529. [2-(3,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민(cis) 563.12 *
530. [2-메틸아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 478.05 *
531. [2-에틸아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[6-트리플루오로메틸-페닐)-아민 492.07 *
532. [2-(이소프로필아미노-메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[6-트리플루오로메틸-페닐)-아민 506.08 *
533. [2-(tert-부틸아미노-메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[6-트리플루오로메틸-페닐)-아민 520.10 *
534. 2-{[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-에탄올 508.07 *
535. 2-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 522.09 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
536. [2-(이소부틸아미노-메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 520.11 *
537. [2-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 534.14 *
538. [2-사이클로헥실아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 546.14 *
539. [2-헥실아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 548.15 *
540. [2-옥틸아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 576.19 *
541. [2-(2,6-디메틸-모프폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(cis) 563.33 *
542. [2-모르폴린-4-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘)-3-일)-아민 536.28 *
543. [2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-페닐)-아민 581.34 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
544. [2-[3-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-프로필]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 591.39 *
545. [2-모르폴린-4-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 536.28 *
546. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(cis) 563.33 *
547. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민(cis) 564.32 *
548. [2-티오모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 550.27 *
549. [2-(3,3-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 560.34 *
550. [2-디프로필아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 548.33 *
551. [2-[(사이클로프로필메틸-프로필-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 560.34 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
552. [2-(3,5-디메틸-피레리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 560.35 *
553. [2-(1,1-디옥소-1λ8-티오모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 538.28 *
554. [2-[테트라하이드로-티오피란-4-일아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 565.30 *
555. [2-티오모르폴린-4-일메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 551.27 *
556. [2-(3,3-디메틸-피레리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 561.36 *
557. [2-디프로필아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 549.34 *
558. [2-[(사이클로프로필메틸-프로필-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 561.34 *
559. [2-(3,5-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 561.35 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
560. [2-(벤질아미노-메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 555.30 *
561. [2-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 *
562. 4-{2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-에틸}-파페라진-1-카르발데히드 575.34 *
563. [2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 561.36 *
564. [2-(4-에톡시-피페리딘-1-일에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 590.39 *
565. [2-(4-메톡시-피페리딘-1-일에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 576.37 *
566. [2-[3-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-프로필]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 590.37 *
567. [2-[3-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-프로필]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로에틸-페닐)-아민(cis) 590.35 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
568. 2-(1-{3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-에탄올 604.39 *
569. (2-{3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-메탄올 590.37 *
570. 1-{3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로필}-피페리딘-4-올 576.36 *
571. 1-{3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-프로필}-피페리딘-3-올 576.35 *
572. [2-[3-(3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 574.17 *
573. [2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 575.36 *
574. [2-(벤질아미노-메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 *
575. [2-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 569.31 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
576. [2-[(2-메톡시-벤질아미노-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 585.31 *
577. [2-[(4-메톡시-벤질아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 *
578. [2-{[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 *
579. [2-이미다졸-1-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 516.24 *
580. [2-모르폴린-4-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-아민 598.34 *
581. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-아민 626.40 *
582. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-아민(cis) 626.40 *
583. (4-tert-부틸-페닐)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리딘-4-일]-아민(cis) 551.42 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
584. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리딘-4-일]-[4-메탄설포닐-페닐)-아민(cis) 573.38 *
585. 4-{2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 프로필 에스테르 633.41 *
586. [2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 562.35 *
587. [2-(3-메틸-피페리딘-1-일에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 560.36 *
588. [2-(3-하이드록시-피페리딘-1-일에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 562.34 *
589. 1-{2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드 589.37 *
590. 1-{2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 618.39 *
591. [2-(3-메톡시-피페리딘-1-일에틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 576.36 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
592. 1-{2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 618.39 *
593. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리딘-4-일]-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-아민(cis) *
594. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리딘-4-일]-[4-(프로판-1-설포닐)-페닐]-아민(cis) 601.40 *
595. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리딘-4-일]-[4-(프로판-1-설포닐)-페닐]-아민(cis) 601.40 *
596. (R,R)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 562.14 *
597. (S,S)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 562.27 *
598. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(cis) 528.12 *
599. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민(cis) 529.11 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
600. (R,R)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 563.14 *
601. (S,S)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 563.37 *
602. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-아민(cis) 592.10 *
603. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(cis) 509.15 *
604. (S.S)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(cis) 528.12 *
605. (S.S)-(6-tert-부틸-피리딘-3-일)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-아민 517.19 *
606. (R.R)-(7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 528.11 *
607. (R.R)-(6-tert-부틸-피리딘-3-일)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-아민 517.18 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
608. (S.S)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 529.11 *
609. (S.S)-(6-tert-부틸-피리딘-3-일)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 551.22 *
610. (R.R)-(7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 529.11 *
611. (R.R)-(6-tert-부틸-피리딘-3-일)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 551.22 *
612. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(cis) 562.14 *
613. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민(cis) 537.18 *
614. (4-tert-부틸-페닐)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일]-아민(cis) 550.22 *
615. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(cis) 529.10 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
616. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민(cis) 530.10 *
617. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-아민(cis) 593.09 *
618. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(cis) 508.16 *
619. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-피리딘-2-일-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(cis) 494.14 *
620. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(2-트리플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(cis) 561.15 *
621. (R,R)-(4-tert-부틸-페닐)-7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-아민(cis) 516.36 *
622. (R,R)-(4-플루오로-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-아민 478.25 *
623. (R,R)-1-{4-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일아미노]-페닐]-에탄온 502.29 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
624. (R,R)-(4-클로로-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-아민 494.24 *
625. (R,R)-(4-이소프로필-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-아민 502.32 *
626. (R,R)-(4-에틸-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-아민 488.30 *
627. [2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 547.33 *
628. [2-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 561.35 *
629. (R,R)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-아민 519.33 *
630. (R,R)-4-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일아미노]-벤조니트릴 485.25 *
631. (R,R)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-[4-프로판-2-설포닐]-아민 566.30 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
632. (6-tert-부틸-피리딘-3-일)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민(cis) 518.32 *
633. (4-tert-부틸-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민(cis) 517.33 *
634. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일메틸-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 527.27 *
635. (4-tert-부틸-페닐)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민(cis) 496.37 *
636. (4-tert-부틸-페닐)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-피리딘-2-일-퀴나졸린-4-일]-아민(cis) 482.35 *
637. (4-tert-부틸-페닐)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(6-메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민(cis) 496.38 *
638. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(2-메폭시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(cis) *
639. 1-{2-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일]-페닐}-에탄온(cis) *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
640. (S,S)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 536.17 *
641. (S,S)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-에틸-페닐)-아민 522.15 *
642. (S,S)-(4-클로로-페닐)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 528.08 *
643. (S,S)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[4-프로판-2-설포닐)-페닐]-아민 600.16 *
644. (S,S)-(4-클로로-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-[4-프로판-2-설포닐)-페닐]-아민 494.05 *
645. (S,S)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-[4-프로판-2-설포닐)-페닐]-아민 566.12 *
646. (S)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2-메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-[4-(프로판-2-설포닐)-페닐]-아민 552.10 *
647. (S)-(4-tert-부틸-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2-메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-아민 502.14 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
648. (S)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2-메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 488.12 *
649. (S,S)-(4-tert-부틸-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-아민 516.16 *
650. (S,S)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 502.14 *
651. (S,S)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-(4-에틸-페닐)-아민 488.12 *
652. (R,R)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 536.17 *
653. (R,R)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-에틸-페닐)-아민 522.15 *
654. (R,R)-[4-클로로-페닐)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 528.08 *
655. (R,R)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[4-(프로판-2-설포닐)-페닐]-아민 600.16 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
656. (S)-2-(4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질에스테르 638.51 *
657. (R,R)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 563.34 *
658. (S,S)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 563.34 *
659. [2-아제판-1-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 547.34 *
660. [2-티오모르폴린-4-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 551.28 *
661. [2-(3,3-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 561.37 *
662. [2-[(알릴-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 519.28 *
663. [2-디알릴아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 545.32 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
664. [2-디프로필아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 549.36 *
665. [2-[사이클로프로필메틸-프로필-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 561.37 *
666. [2-디부틸아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 577.41 *
667. [2-{[에틸-(2-메틸-알릴)-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 547.34 *
668. [2-(3,5-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(cis) 561.37 *
669. [2-(3-메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 547.34 *
670. [2-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 581.36 *
671. [2-(5,6-디하이드로-4H-피리미딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 531.12 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
672. (R)-(4-tert-부틸-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-아민 502.17 *
673. (R)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2-메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 488.15 *
674. (R)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2-메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 514.09 *
675. (4-tert-부틸-페닐)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-피리딘-4-일-퀴나졸린-4-일]-아민(cis) 482.43 *
676. (4-tert-부틸-페닐)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-피리딘-4-일-퀴나졸린-4-일]-아민(cis) 482.43 *
677. (4-tert-부틸-페닐)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-피리미딘-5-일-퀴나졸린-4-일]-아민(cis) 483.43 *
678. (4-tert-부틸-페닐)-[7-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-아민(cis) 543.50 *
679. [2-피페피딘-4-일-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 518.35 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
680. (4-sec-부틸-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-아민(cis) 516.46 *
681. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민(cis) 502.44 *
682. (R)-(4-tert-부틸-페닐)-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 536.49 *
683. (R)-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 548.43 *
684. (R)-(4-이소프로필-페닐)-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 522.47 *
685. (S)-(4-tert-부틸-페닐)-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 536.50 *
686. (S)-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 548.43 *
687. (S)-(4-이소프로필-페닐)-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 522.47 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
688. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민(cis) 536.50 *
689. [2-(1-에틸-피페리딘-4-일)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 546.45 *
690. [2-(1-프로필-피페리딘-4-일)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 560.48 *
691. [2-(1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-일)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 609.52 *
692. [2-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 612.54 *
693. 1-{4-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-피페리딘-1-일}-에탄온 560.45 *
694. 1-{4-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온 574.47 *
695. (S)-[2-피롤리딘-2-일-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 504.37 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
696 (S)-[2-(1-프로필-피롤리딘-2-일)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 546.50 *
697. (4-tert-부틸-페닐)-[2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 556.46 *
698. 1-{4-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노페닐}-에탄온(cis) 537.51 *
699. [2-이미다졸-1-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 516.41 *
700. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-이미다졸-1-일메틸-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 482.35 *
701. [2-이미다졸-1-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 515.41 *
702. (2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-메탄온(cis) 576.46 *
703. [2-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 596.15 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
704 2-메틸-2-{[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노)}-프로판-1-올 536.19 *
705. [2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 561.23 *
706. N.N,N'-트리메틸-N'-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-프로판-}-1,3-디아민 563.25 *
707. 4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-카르복실산 디메틸아미드 506.40 *
708. 4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-카르복실산 메틸아미드 *
709. 4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-카르복실산(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 591.55 *
710. (4-사이클로프로필-페닐)-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민(cis) 534.53 *
711. [2-디메틸아미노메틸-)-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 412.25 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
712 (4-이소프로필-페닐)-[7-(3-메틸-피리딘-2-일)-2-모르폴린-4-일메틸-퀴나졸린-4-일]-아민 454.25 *
713. (4-이소프로필-페닐)-[7-(3-메틸-피리딘-2-일)-2-티오모르폴린-4-일메틸-퀴나졸린-4-일]-아민 470.23 *
714. [2-(3,3-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 480.30 *
715. [2-[(에틸-프로필-아미노)-메틸]-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 440.27 *
716. (4-이소프로필-페닐)-[2-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 440.27 *
717. [2-[(에틸-이소프로필-아미노)-메틸]-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 454.30 *
718. [2-[(이소프로필-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 440.27 *
719. [2-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 500.31 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
720 [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐}-아민(cis) *
721. [2-디메틸아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-아민 573.21 *
722. [2-(메틸-프로필-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-아민 601.26 *
723. [2-[(이소프로필-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-아민 601.26 *
724. [2-[(에틸-프로필-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-아민 601.24 *
725. [2-[(비스-에톡시메틸아미노)-메틸]-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 526.23 *
726. [2-디프로필아미노메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 494.24 *
727. 3-[7-(3-메틸-피리딘-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 537.19 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
728 1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 576.18 *
729. 1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산 576.18 *
730. (S)-1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-피롤리딘-2-카르복실산 562.16 *
731. [2-(3,3-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 506.24 *
732. (R)-1-[7-(3-메틸-피리딘-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-퀴나졸린-2-일메틸]-피롤리딘-3-올 480.20 *
733. (R)-{1-[7-(3-메틸-피리딘-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-퀴나졸린-2-일메틸]-피롤리딘-3-일}-메탄올 494.21 *
734. (S)-{1-[7-(3-메틸-피리딘-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-퀴나졸린-2-일메틸]-피롤리딘-3-일}-메탄올 494.21 *
735. [2-아제티딘-3-일-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 437.32 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
736 1-{2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 586.39 *
737. 1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 576.45 *
738. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(cis) 509.23 *
739. [2-(2,2-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 562.22 *
740. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(2,2-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 528.42 *
741. [4-사이클로프로필-페닐)-[2-(2,2-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민 534.48 *
742. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 563.44 *
743. [2-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 527.47 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
744 (S)-1-{4-(4-tert-부틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-피롤리딘-2-카르복실산 550.50 *
745. (R)-1-{4-(4-tert-부틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-피롤리딘-2-카르복실산 550.49 *
746. [2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일메틸)-7-(3-메틸피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 507.25 *
747. (S)-1-[7-(3-메틸-피리딘-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]-피롤리딘-2-카르복실산 *
748. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(cis) 563.20 *
749. [2-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 581.21 *
750. [2-(3,3-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 561.23 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
751 (S)-1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일메틸]-피롤리딘-2-카르복실산 *
752. (S)-1-[4-(4-tert-부틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]-피롤리딘-2-카르복실산 551.24 *
753. (R,S)-1-[4-(4-tert-부틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-4-하이드록시-피롤리딘-2-카르복실산 566.50 *
754. 2-{[4-(4-tert-부틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-프로필-아미노}-에탄올 538.50 *
755. {1-[4-(4-tert-부틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-일메틸]-피롤리딘-2-일}-메탄올 536.49 *
756. [2-(1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 582.41 *
757. (4-tert-부틸-페닐)-[2-(2,6-미테딜-포르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민(cis) 551.54 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
758 (S)-1-[4-(4-tert-부틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]-피롤리딘-2-카르복실산 551.51 *
759. 피레리딘-1-일-[4-(4-트리플루오로페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-일)-퀴나졸린-2-일]-메탄온 546.42 *
760. (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[4-(4-트리플루오로페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-일)-퀴나졸린-2-일]-메탄온 *
761. 4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-카르복실산(3-메틸-부틸)-아미드 548.43 *
762. 4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-카르복실산(2-메틸-에틸)-아미드 536.39 *
763. 4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴나졸린-2-카르복실산(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 575.47 *
764. {[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산 537.37 *
765. 3-{[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피온산 551.40 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
766 4-{[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]-아미노}-부티르산 565.42 *
767. 1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 591.46 *
768. (S)-1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]-피폴리딘-2-카르복실산 577.44 *
769. (4-tert-부틸-페닐)-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민 487.46 *
770. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-이소프로필-페닐)-아민 473.43 *
771. [7-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 499.39 *
772. (R)-2-[4-(4-클로로-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 529.26 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
773. [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(cis) 562.2 *
774. [2-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 *
775. [2-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 580.3 *
776. [2-프로필아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
777. [2-[(2-메틸-부틸아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
778. [2-[(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
779. [2-(이소부틸아미노-메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
780 [2-(사이클로헥실메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
781. [2-[(2,2-디메틸-프로필아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
782. [2-[(2-에톡시-에틸아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
783. [2-[(2-이소프로폭시-에틸아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
784. [2-{[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
785. N.N-디메틸-N'-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-2-일메틸]-에탄-1,2-디아민
786. [2-사이클로프로필아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
787. [2-사이클로헥실아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
788 [2-사이클로부틸아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
789. [2-사이클로펜틸아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
790. [2-[(4-메틸-사이클로헥실아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
791. [2-[(2-메틸-사이클로헥실아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
792. [2-(이소프로필아미노-메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
793. [2-(sec-부틸아미노-메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
794. [2-[(1,2-디메틸-프로필아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
795. [2-[(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
796 [2-(tert-부틸아미노-메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
797. N1,N1-디메틸-N2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-2-일메틸]-프로판-1,2-디아민
798. [2-피롤리딘-1-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
799. [2-피페리딘-1-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 532.22 *
800. [2-모르폴린-4-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 534.20 *
801. [2-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 546.23 *
802. [2-티오모르폴린-4-일메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 550.17 *
803. [2-디에틸아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 520.22 *
804 [2-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 520.22 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
805. [2-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 534.23
806. [2-[에틸-이소프로필-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
807. [2-디프로필아미노메틸-7-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 548.25
808. [2-디메틸아미노메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
809. [2-[이소프로필-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 520.22
810. [2-(2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 546.23 *
811. [2-[(사이클로헥실-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 560.25
812. [2-(2-에틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 560.24 *
화합물 명 칭 MS(M+1) Ki
813. [2-[(사이클로헥실-에틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 574.26 *
814. [2-(3,5-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 560.25
815. [2-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
816. [2-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 530.20 *
817. [2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 547.22 *
818. [2-[(디이소프로필아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
819. [2-(벤질-메틸-아미노)-메틸]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 568.22
실시예 4
VR1-트랜스펙트 세포 및 막 제제
이 실시예는 캅사이신 결합평가에 사용되는 VR1-트랜스펙트 세포 및 VR1-함유 막제제의 제조를 예시한다 (실시예 5). 전체 길이 인간 캅사이신 수용체 (미국특허 6,482,611호의 SEQ ID NO: 1, 2 또는 3)를 엔코딩하는 cDNA는 포유류 세포에서 재조합 표현을 위해 플라스미드 pBK-CMV(Stratagene, LA Jolla, CA)에서 서브-클론화 한다. 인간 배아 신장(HEK 293)을 표준방법을 사용하여 전체 길이 인간 캅사이신 수용체를 엔코딩하는 pBK-CMV 표현 구조물로 트랜스펙트 한다. 트랜스펙트 세포는 안정하게 트랜스펙트 된 세포의 풀을 얻기 위하여 G418(400㎍/ml)을 함유하는 배지 중에 2주간 선택한다. 독립 클론은 후속 실험에 사용되는 클론 안정한 세포라인을 얻기 위해 희석을 제한시켜 이 풀로부터 분리한다.
방사 리간드 실험의 경우, 세포는 항균제 없이 배지중 T175 세포 배양 플라스크에 파종하고 약 90% 합류점으로 성장한다. 이어서 플라스크를 PBS로 세척하고 5mM EDTA 함유 PBS중에서 수확한다. 세포는 온화한 원심분리에 의해 펠렛화 하고 평가할 때까지 -80℃에서 저장한다.
이전에 냉동된 세포는 빙냉 HEPES 균질화 완충제 (5mM KCl 5, 5.8mM NaCl, 0.75mM CaCl2, 2mM MgCl2, 320mM 수크로오스 및 10mM HEPES pH 7.4)중에 조직 균질기의 도움으로 파열한다. 조직 균질물은 먼저 1000 x g (4℃)에서 10분간 원심분리하여 핵 분획물 및 부스러기를 제거하고 첫 번째 원심분리로부터 상등액을 35,000 x g(4℃)에서 30분간 더 원심분리 하여 부분적으로 정제된 막 분획을 얻는다. 막은 평가 전에 HEPES 균질화 완충제 중에 재현탁한다. 이 막 균질물의 분취량을 사용하여 브라포드 방법 (BIO-RAD 단백질 평가 Kit, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA)을 통해 단백질 농도를 측정한다.
실시예 5
캅사이신 수용체 결합 평가
이 실시예는 캅사이신(VR1) 수용체용 화합물의 결합 친화성을 측정하기 위해 사용될 수 있는 캅사이신 수용체 결합의 대표적인 평가를 예시한다.
[3H] 레지니페라톡신 (VR1) 수용체로 결합 연구는 실질적으로 Szallasi and Blumberg (1992) J. Pharmacol. Exp. Ter. 262:883-888에 기술된 바와 같이 수행한다. 이 프로토콜에서 비-특이성 RTX 결합은 결합 반응이 정지된 후 소 알파 산 글리코단백질 (튜브당 100㎍)를 첨가함으로써 감소된다.
[3H]RTX(37 Ci/mmol)을 화학합성 및 분석 실험실, 국가암 연구센터 연구 및 개발센터, Frederick, MD로부터 합성하고 입수하였다. [3H]RTX는 또한 상업 납품업자 (예, Amersham Pharmacia Biotec, Inc.; Piscataway, NJ)로부터 입수할 수 있다.
실시예 4의 막 균질물은 앞에서와 같이 원심분리하고 균질화 완충제중에 333㎍/ml의 단백질 농도로 재현탁한다. 결합 평가 혼합물은 얼음위에 고정하고 [3H]RTX (비활성 2200 mCi/ml), 2㎕ 비방사성 시험 화합물, 0.25mg/ml 소혈청 알부민 (Cohn 분획 V), 및 5x104-1x105 VR1-트랜스펙트 세포를 함유한다. 최종 용적은 상술한 빙냉 HEPES 균질화 완중제 용액(pH 7.4)으로 500㎕ (경쟁 결합 평가시) 또는 1,000㎕ (포화 결합 평가시)로 조절한다. 비-특이성 결합은 1 μM 비-방사성 RTX (Alexis Corp.; San Die해, CA)의 존재 하에 발생하는 것으로 정의된다. 포화 결합의 경우, [3H]RTX는 1 내지 2 희석을 사용하여 7-1,000pM의 농도 범위로 첨가한다. 대표적으로 11 농도점은 포화결합 곡선마다 수집한다.
결합 반응은 평가 혼합물을 37℃ 물에 옮김으로써 개시되며 얼음위에 튜브를 냉각시켜 60분 배양 후 정지된다. 막-결합 RTX는 사용 전에 1.0% PEI (폴리에틸렌이민)으로 미리-적셔진 WALLAC 글래스 섬유 여과기 (PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD)상에 여과에 의해 자유-는 물론 알파1-산 글리코프로테인-결합 RTX로부터 분리한다. 여과기를 하룻밤 건조시킨 다음 WALLAC BETA SCINT 섬광 유체의 첨가 후 WALLAC 1205 BETA PLATE 계수기로 계수한다.
평형 결합인자는 알로스테릭 힐 방정식을 Szallasi 등 (1993) J. Pharmacol. Exp. Ther. 266:678-683에 기술된 바와 같이 컴퓨터 프로그램 (Biosoft, Ferugson, MO)의 도움으로 측정값에 맞추어서 측정한다. 여기에 기술된 화합물은 일반적으로 이 평가에서 1μM, 100nM, 50nM, 25nM, 10nM 또는 1nM 미만의 캅사이신 수용체의 Ki값을 나타낸다.
실시예 6
칼슘 유동화 평가
이 실시예는 작용제 및 길항제 활성용 시험 화합물을 평가하는데 사용되는 대표적인 칼슘 유동화 평가를 예시한다.
(실시예 4에 기술된 바와 같이) 표현 플라스미드로 형질전환되고 인간 캅사이신 수용체를 표현하는 세포를 접종하고 FACON 블랙-월드, 깨끗한 바닥 96-웰 플레이트 (#3904, BECTON-DICKINSON, Franklin Lakes, NJ)에서 70-90% 합류점으로 성장한다. 배지 매체는 96웰 플레이트로부터 비워지며 또한 FLUO-3 AM 칼슘 민감성 염료 (분자 프로브, Eugene, OR)를 각각의 웰에 첨가한다 (염료용액: DMSO중 1mg FLUO-3 AM, 440㎕ DMSO 및 440㎕ 20% 플루론산, 크렙스-링거 HEPES (KRH) 완충제중에 1:250으로 희석 (25mM HEPES, 5mM KCl, 0.96 mM NaH2PO4, 1mM MgSO4, 2mM CaCl2, 5mM 글루코오스, 1mM 프로베세시트, pH 7.4), 50㎕ 희석된 용액/웰). 플레이트를 알루미늄 호일로 커버하고 5% CO2를 함유하는 환경에서 37℃에서 1-2시간 배양한다. 배양 후, 염료를 플레이트로부터 제거하고 세포를 KRH 완충제로 한번 세척하고, KRH완충제로 재현탁한다.
캅사이신 EC50의 측정
캅사이신 또는 다른 바닐로이드 작용제에 캅사이신 수용체를 표현하는 세포에서 칼슐 유동화 반응을 촉진 또는 방해할 수 있는 시험화합물의 능력을 측정하기 위하여, 작용제의 EC50을 먼저 측정한다. 추가적인 20㎕의 KRH 완충제와 1㎕ DMSO를 세포의 각 웰에 첨가하고, 상술한 바와 같이 제조한다. KRH 완충체중 100㎕ 캅사이신을 각각의 웰에 FLIPR 기구로 자동으로 트랜스펙트 한다. 캅사이신-유발 칼슘 유동화는 FLUOROSKAN ASCENT (Labsystems; Franklin, MA) 또는 FLIPR (형광분석 영상판 해독 시스템; 분자장치, Sunnyvale, CA)기구를 사용하여 검색한다. 작용제 적용 후 30 내지 60초 사이에 얻어진 데이터는 1nM 내지 3ΔμM의 최종 캅사이신 농도와 함께 8-점 농도 반응을 발생하게 하는데 사용된다. KALEIDAGRAPH 소프트웨어 (시너지 소프트웨어, 해독, PA)는 데이터를 다음 식에 맞추어 사용하여 반응에 대한 50% 자극농도(EC50)를 측정한다.
y = a*(1/(1+(b/x)c))
이 반응에서, y는 최대 형광 신호이며, x는 작용제 또는 길항제(이 경우에 캅사이신)의 농도이며, a는 Emax이며, b는 EC50값에 해당하며 또한 c는 힐 계수이다.
작용제 활성의 측정
시험화합물은 DMSO중에 용해하고, KRH 완충제로 희석하고, 상술한 바와 같이 제조된 세포에 즉각적으로 첨가한다. 100nM 캅사이신 (약 EC50 농도)는 또한 양성 대조군과 동일한 96-웰 플레이트중의 세포에 첨가한다. 평가 웰에서 시험화합물의 최종농도는 0.1nM 내지 5μM이다.
캅사이신 수용체의 작용제로 작용할 수 있는 시험화합물의 능력은 화합물 농도의 관수로서 화합물에 의해 유도된 캅사이신 수용체를 표현하는 세포의 형광반응을 측정하여 결정한다. 이 데이터는 일반적으로 1마이크로 몰 미만, 바람직하게 100nM 미만, 및 더욱 바람직하게 10nM 미만인 EC50을 얻기 위해 상술한 바와 같이 맞춘다. 각각의 시험화합물의 효능 정도는 또한 100nM 캅사이신에 의해 유도된 반응에 대하여 시험화합물의 농도 (대표적으로1μM)에 의해 유도된 반응을 계산함으로써 결정된다. 신호 백분율 (POS)로 불리우는 이 값은 다음 식으로 계산한다.
POS = 100*시험화합물 반응/100nM 캅사이신 반응
이 분석은 인간 캅사이신 수용체 작용제로서 시험화합물의 잠재성 및 효능의 정량적 평가를 제공한다. 인간 캅사이신 수용체의 작용제는 일반적으로 100μM미만의 농도, 또는 바람직하게 1Mμ미만의 농도 또는 가장 바람직하게 10nM미만의 농도에서 검출 가능한 반응을 유도한다. 인간 캅사이신 수용체의 효력 정도는 1μM의 농도에서 30 POS 이상, 더욱 바람직하게 80 POS 이상이다. 특정한 작용제는 4nM 이하의 화합물 농도, 더욱 바람직하게 10μM이하의 농도 및 가장 바람직하게 100μM 미만 또는 이와 동등한 농도에서 후술되는 평가에서 검출 가능한 길항제 활성의 부재에 의해 입증되는 바와 같은 길항제 활성이 거의 없다.
길항제 활성의 측정
시험화합물은 DMSO중에 용해하고, 20㎕ KRH완충제에 희석하여 평가에서 시험화합물의 농도가 1μM 내지 5μM 이 되게 한 다음 상술한 바와 같이 제조된 세포에 첨가한다. 제조된 세포 및 시험화합물을 함유하는 96웰 플레이트를 실온에서 0.5 내지 6시간 암실에서 배양한다. 배양은 6시간 이상 계속하지 않는 것이 중요하다. 형광반응을 측정하기 직전에, 상술한 바와 같이 측정된 두 차례 EC50 농도에서 KRH완충제중의 100㎕ 캅사이신은 200㎕의 최종 샘플 농도 및 EC50과 동등한 최종 캅사이신 농도를 위해 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 FLIPR 기구에 의해 자동적으로 첨가한다. 평가 웰에서 시험화합물의 최종 농도는 1 μM 내지 5 μM이다. 캅사이신 수용체의 길항제는 10 마이크로몰 이하, 바람직하게는 1 마이크로몰 이하의 농도에서 대응 대조군 (즉 시험화합물의 부재하에 두 차례 EC50 농도에서 캅사이신으로 처리된 세포)에 비하여, 적어도 약 20%까지, 바람직하게는 적어도 약 50%까지 및 가장 바람직하게는 적어도 80%까지 이 반응을 감소시킨다. 길항제 없이 및 캅사이신의 부재하에 관찰된 반응에 대하여 50% 감소를 제공하는데 필요한 길항제의 농도는 길항제의 경우 IC이며, 또한 바람직하게는 1마이크로몰, 100나노몰, 10 나노몰 또는 1 나노몰 이하이다.
특정한 바람직한 VR1 조절체는 4nM 이하의 화합물 농도, 더욱 바람직하게 10μM이하의 농도 및 가장 바람직하게 100 μM 미만 또는 이와 동등한 농도에서 상술한 평가에서 검출 가능한 길항제 활성의 부재에 의해 입증되는 바와 같은 길항제 활성이 거의 없다.
실시예 7
마이크로좀 시험관내 반감기
이 실시예는 대표적인 간 마이크로좀 반감기 평가를 사용한 화합물 반감기 (t1/2 값)의 평가를 나타낸다.
풀(pooled) 인간 간 마이크로좀은 XenoTech LLC (칸사스 시티, KS)로부터 입수한다. 이러한 간 마이크로좀은 또한 시험관내 기술 (발티모어, MD) 또는 조직 변형 기술 (에디슨, NJ)로부터 입수할 수 있다. 6개의 시험반응이 준비되며, 각각은 시험 화합물의 25㎕ 마이크로좀, 5㎕의 100μM 용액, 및 399㎕의 0.1M 인산염 완충제 (19mL 0.1M NaH2PO4, 81mL 0.1M Na2HPO4, H3PO4로 pH7.4로 조절)을 함유한다. 7번째 반응은 공지된 대사성질을 갖는 화합물 (예, DIAZEPAM 또는 CLOZAPINE)의 25㎕ 마이크로좀, 399㎕ 0.1M 인산염 완충제, 및 5㎕의 100μM 용액을 함유하는 양성 대조군으로 제조한다. 반응은 39℃에서 10분간 미리 배양한다.
공인자 혼합물은 4mL 100mM MgCl2중에 45.4mg 글루코스-6-인산염 및 16.2mg NADP를 희석시켜 제조한다. 글루코오스-6-인산염 탈할로게나제 용액은 1285.7㎕ 희석수 중에 214.3㎕ 글루코오스-6-인산염 탈할로게나제 현탁액 (로쉐 분자화학; 인디아니폴리스, IN)를 희석시켜 제조한다. 71㎕ 출발 반응 혼합물(3mL 공인자 혼합물; 1,2mL 글루코오스-6-인산염 탈 하이드로겐화제 용액)을 6개 시험반응의 5개에 및 양성 대조군에 첨가한다. 71㎕ 100mM MgCl2는 6번째 시험 반응에 첨가하고, 음성 대조군으로 사용한다. 각각 회수 포인트 (0, 1, 3, 5, 및 10분)에서, 75㎕의 각 반응혼합은 75㎕ 빙냉 아세토니트릴을 함유하는 96-웰 디프-웰 플레이트내애 피펫트화 한다. 샘플을 와류하고 3500rpm에서 10분 원심분리한다 (Sorval T 6000D 원심분리, H1000B 로터). 각각의 반응으로부터 75㎕의 상등액은 웰당 공지의 LCMS 프로파일 (내부 표준)을 갖는 화합물의 0.5μM 용액 150㎕을 함유하는 96-웰 플레이트에 트랜스펙트 한다. 각 샘플의 LCMS 분석을 수행하고 미대사 시험화합물의 량을 AUC로 측정한다. 화합물 농도 대 시간을 플롯하고 시험화합물의 t1/2 값을 외삽한다.
여기에 제공된 바람직한 화합물은 인간 간 마이크로좀에서 10 분 이상 및 4시간 미만, 바람직하게 30분 내지 1시간의 시험관내 t1/2값을 나타낸다.
실시예 8
MDCK 독성평가
이 실시예는 마딘 다비카인 신장(MDCK) 세포독성 평가를 사용한 화합물 독성의 평가를 예시한다.
1μL의 시험화합물은 클리어 보텀 96-웰 플레이트 (PACKARD, 메리덴, CT)의 각 웰에 첨가하여 10 마이크로몰, 100마이크로몰 또는 200마이크로몰의 평가에서 화합물의 최종 농도를 제공한다. 시험 화합물없는 용매는 대조 웰에 첨가한다.
MDCK 세포, ATCC 번호 CCL-34 (아메리칸 타입 배양 수집, 마나사스, VA)는 ATCC 생산 정보 시트의 설명서에 따라 멸균 조건에 유지한다. 합류 MDCK 세포는 트립신화 하고, 증식하고 또한 따뜻한 (37℃) 배지 (VITACELL, 최소 필수배지 이글, ATCC 카탈로그# 30-2003)으로 0.1 x106 세포/ml의 농도로 희석한다. 세포 없는 뜨거운 배지 100μL을 함유하는 5개 표준 곡선 조절 웰을 제외하고는 각각의 웰에 첨가한다. 이어서 플레이트를 일정하게 흔들면서 95% CO2, 5% CO2하에 2시간 배양한다. 배양 후, 50μL의 포유류 세포 용균 용액 (PACKARD (메리덴, CT) ATP-LITE-M 발광 ATP 검출 키트로부터)을 웰마다 첨가하고, 웰을 PACKARD TOPSEAL 스티커로 커버하고, 플레이트를 적절한 쉐이커 상에 약 700rpm에서 2시간 흔든다.
독성 원인 화합물은 미처리된 세포에 대해 ATP 생산을 저하시킨다. ATP-LITE-M 발광 ATP 검출키트는 일반적으로 처리 및 미처리 MDCK 세포중의 ATP 생성을 측정하기 위해 제조업자의 설명서에 따라 사용된다. PACKARD ATP LIFE-M 시약은 실온에서 평형화 시킨다. 일단 평형이 이루어지면, 동결건조된 기질용액은 5.5mL의 기질 완충제 용액 (키트로부터) 5.5mL에 재구성한다. 동결건조 ATP 표준용액은 탈이온수에 재구성시켜 10mM 스톡을 제공한다. 5개 대조웰의 경우, 10 μL의 멸균 희석 PACKARD 표준을 표준 곡선 대조 웰의 각각에 첨가하여 200nM, 100M, 50nM, 25nM 및 12.5nM의 각각의 후속 웰에 최종 농도를 생성시킨다. PACKARD 기질용액 (50 μL)은 각각의 웰에 첨가한 다음 커버하고, 플레이트를 적절한 쉐이커상에 약 700rpm에서2분간 흔든다. 백색 PACKARD 스티커는 각각의 플레이트의 바닥에 부착하고 샘플은 포일중에 플레이트를 래핑하고 암실에 10분간 넣어두어 어둠에 적응시킨다. 이어서 발광도는 발광 계수기(예, PACKARD TOPCOUNT 마이크로플레이트 섬광 및 발광 계수기 또는 TECAN SPECTRAFLUOR PLUS)를 사용하여 22℃에서 측정한 다음 표준 곡선으로부터 ATP 수준을 측정한다. 시험화합물(들)로 처리된 세포중의 ATP 농도는 미처리된 세포에 대해 측정한 농도와 비교된다. 10μM의 바람직한 시험 화합물로 처리된 세포는 미처리된 세포의 적어도 80%, 바람직하게 적어도 90%인 ATP 농도를 나타낸다. 시험화합물의 100μM 농도를 사용하는 경우,바람직한 시험 화합물로 처리된 세포는 미처리된 세포에서 검출된 ATP수준의 적어도 50%, 바람직하게 적어도 80%인 ATP 농도를 나타낸다.
실시예 9
후근 신경절 세포 평가
이 실시예는 화합물의 VR1 길항제 또는 작용제 활성을 평가하기 위한 대표적인 후근 신경절 세포 평가를 예시한다.
DRG는 신생아 래트로부터 절개하고, 표준방법(Aguayo 및 White (1992) Brain Research 570:61-67)을 사용하여 분리하고 배양한다. 48시간 배양 후, 세포를 한번 세척하고 칼슘 민감성 염료 플루오 4 AM(2.5-10ug/ml; TefLabs, Austin, TX)로 30-60분간 배양한다. 이어서 세포를 한번 세척한다. 세포에 캅사이신의 첨가는 형광분석기로 플루오-4 형광의 변화를 검색하는 내세포상의 칼슘 농도의 VR1-의존 증가를 생기게 한다. 데이터를 60-180초간 수집하여 최대 형광 신호를 측정한다.
길항제 평가의 경우, 다양한 농도의 화합물을 세포에 첨가한다. 이어서 형광 신호는 캅사이신-활성화 반응의 50% 억제 또는 IC50을 달성하는데 필요한 농도를 확인하기 위한 화합물 농도의 관수로서 플롯한다. 캅사이신 수용체의 길항제는 바람직하게는 1마이크로몰, 100나노몰, 10나노몰 또는 1나노몰 이하의 IC50를 갖는다.
작용제 평가의 경우, 다양한 농도의 화합물이 캅사이신의 첨가 없이 세포에 첨가된다. 캅사이신 수용체 작용제인 화합물은 형광분석기로 플루오-4 형광의 변화를 검색하는 내세포상 칼슘농도의 VR1-의존 증가를 생기게 한다. IC50, 또는 캅사이신-활성화 반응의 최대신호의 50%를 달성하는데 필요한 농도는 바람직하게는 1마이크로몰 이하, 100나노몰 이하 또는 10나노몰 이하이다.
실시예 10
통증 경감을 측정하기 위한 동물 모델
이 실시예는 화합물로 제공되는 통증 경감의 정도를 평가하기 위한 대표적인 방법을 예시한다.
A. 통증 경감 시험
다음 방법은 통증 경감을 평가하기 위해 사용할 수 있다.
기계적 알로디니아(mechanical allodynia)
기계적 알로디니아 (접종 자극에 대한 비정상 반응)은 실질적으로 Chaplan 등 (1994), J. Neurosci. Methods 53:55-63 및 Tal and Eliav (1998) Pain 64(3):511-518에 기술된 바와 같이 평가한다. 견고성이 변화하는 일련의 본 프레이 필라멘트 (대표적으로 일련의 8-14 필라멘트)는 필라멘트를 굴곡시키는데 충분한 힘으로 뒷발의 발바닥 표면에 적용한다. 필라멘트는 단지 10초 동안 또는 양성 이통반응이 래트에 표현될 때까지 이 위치에서 유지시킨다. 양성 이상반응은 감염된 발을 옮긴 다음 즉각적으로 발을 떼리거나 흔드는 것으로 이루어진다. 개개의 필라멘트가 적용되는 순서 및 빈도는 딕손 업-다운 방법을 사용하여 결정한다. 시험은 일련의 중앙 헤어로 개시하며 다음 필라멘트는 연속 방식으로 적용되며, 음성 또는 양성 반응이 각각 초기 필라멘트와 함께 얻어지는지 여부에 따라 상승 또는 하강한다.
화합물은 대조 미처리 또는 부형제 처리 래트에 비하여 양성 이통 반응을 유발하기 위해 상기 화합물로 처리된 래트가 더 높은 견고성 강도의 본 프레이 필라멘트로 자극을 요구하는 경우 기계적 이통류 증후군을 치료 또는 예방하는데 효과적이다. 이와는 달리, 또는 그 외에, 만성 통증의 동물 의 시험은 화합물 투여 전후에 수행할 수 있다. 이러한 평가에서, 효과적인 화합물은 만성 통증에 있지만 미처리 상태로 있거나 부형제로 처리된 동물에서 또는 치료 전 반응을 유발하는 필라멘트와 비교하여, 치료 후 반응을 유발하는데 필요한 필라멘트의 견고성의 증가를 생기게 한다. 시험 화합물은 통증의 개시 전후에 투여된다. 시험 화합물이 통증 개시 후 투여되는 경우, 시험은 투여 후 10분 내지 3시간 수행한다.
기계적 통각과민 (mechanicla hyperalgesia)
육체적 통각과민 (통증자극에 과도한 반응)은 실질적으로 Koch 등 (1996) Analgesia 3(3): 157-164에 기술된 바와 같이 시험한다. 래트는 가온, 천공 금속 플루어를 갖는 케이지의 개개 분획에 위치시킨다. 뒷발 유지 기간 (즉 플루어에 래트를 다시 넣기 전에 동물이 발을 유지하는 시간의 양)은 뒷발의 발바닥 표면에 온화한 콕 찌름 후에 측정한다.
화합물은 뒷발 지속시간에 통계적으로 현저한 감소를 생기게 한다. 시험 화합물은 통증의 개시 전후에 투여할 수 있다. 통증 개시후 투여된 화합물의 경우, 시험은 투여 후 10분 내지 3시간 수행한다.
열적 통각과민(thermal hyperalgesia)
열적 통각과민 (해로운 열 자극에 대한 과도한 반응)은 실질적으로 Hargreaves 등 (1988) Pain. 32(1): 77-88에 기술된 바와 같이 측정한다. 간략하게는, 일정 방사열 원은 뒷발의 동물 발바닥 표면에 적용한다. 열적 스레시홀드 또는 잠재성으로 별도로 기술된, 지속 시간 (즉 동물이 그의 발을 움직이기 전에 열을 가한 시간의 양)은 열에 대한 동물 뒷발 민감성을 결정한다.
화합물은 뒷발 지속시간에 통계적으로 현저한 감소를 생기게 하는 경우에 열 통각과민의 감소를 일으킨다. (즉 반응 또는 잠재성에 대한 열 스레쉬홀드가 증가함). 시험 화합물은 통증의 개시 전후에 투여할 수 있다. 통증 개시후 투여된 화합물의 경우, 시험은 투여 후 10분 내지 3시간 수행한다.
B. 통증 모델
통증은 다음 방법중의 어느 하나를 사용하여 화합물의 마취효능을 시험할 수 있다. 일반적으로, 여기에 기술된 화합물은 SD래트를 사용하여 전술한 시험모델의 적어도 하나 및 다음 모델의 적어도 하나에 의해 측정한 바와 같이 통증의 통계학적으로 현저한 감소를 일으킨다.
급성 염증성 통증 모델
급성 염증성 통증 모델은 실질적으로 Field 등 (1997) Br. J. Pharacol. 121(8): 1513-1522에 기술된 바와 같은 카라기난 모델을 사용하여 유발한다. 100-200㎕의 1-2% 카라기난 용액은 래트의 뒷발에 주사한다. 주사 3 내지 4시간 후에, 열 및 기계적 자극에 대한 동물 민감성은 상술한 방법을 사용하여 수행한다. 시험 화합물(0.01 내지 50mg/kg)은 시험 전에 또는 카라기난의 주사 전에 동물에 투여한다. 화합물은 경구적으로 또는 비경루 경로를 통해 또는 발에 국소적으로 투여할 수 있다. 모델에서 통증을 경감하는 화합물은 기계적 통각과민 및/또는 열 통각과민에서 통계적으로 현저한 감소를 생기게 한다.
만성 염증성 통증 모델
만성 염증성 통증 모델은 다음 프로토콜중의 하나를 사용하여 유도한다:
1. 실질적으로 Bortorelli 등 (1999) Br. J. Pharmacol. 128(6):1252-1258, 및 Stein 등 (1998) Pharmacol. Biochem. Behav. 31(2):455-51에 기술된 바와 같이, 200㎕의 완전한 Freund 조제 (0.1mg 가열 치사 및 M. Tuberculosis 건조)를 래트의 뒷발에 주사한다. 100㎕을 발등 표면에 또한 100㎕을 발바닥 표면에 주사한다.
2. 실질적으로 Abbnadie 등 (1994), J. Neurosci. 14(10):5865-5871에 기술된 바와 같이, 래트를 티바이오-발목뼈 접합점에서 150㎕의 CFA (1.5mg)으로 주사한다.
프로토콜중에 CFA로 주사 전에, 동물 뒷발의 기계적 및 열적 자극에 대한 개개 기본 민감성은 각각의 실험동물에 대해서 얻는다.
CFA의 주사후, 래트를 상술한 바와 같은 열적 통각과민, 기계적 이통증 및 기계적 통각과민에 대해 시험한다. 증상의 전개를 검증하기 위하여, 래트는 CFA 주사후 5, 6 및 7일에 시험한다. 7일에, 동물은 시험화합물, 모르폴린 또는 부형제로 처리한다. 경구투여량의 모르폴린 1-5mg/kg은 양성 대조군에 적합한다. 대표적으로, 시험화합물의 투여량 0.01-50mg/kg이 사용된다. 화합물은 시험 전에 또는 매일 한번 또는 두 번 또는 세 번 단일 대형환제로서 투여할 수 있다. 약제는 경구적으로 또는 비경구 경로를 통해 또는 동물에 국소적으로 투여한다.
결과는 최대 백분율 잠재성 효율 (MPE)로서 표현된다. 0% MPE는 부형제의 마취효과로서 정의되며, 100% MPE는 프리-CFA 기준 민감성에 대한 동물 회복으로 정의된다. 이 모델에서 통증을 경감하는 화합물은 적어도 30%의 MPE를 생기게 한다.
만성 신경병질 통증 모델
만성 신경병질 통증은 실질적으로 Bennett and Xie (1988) Pain 33:87-107에 기술된 바와 같이 래트의 좌골 신경에 대한 만성 수축 상처(CCI)를 사용하여 유발한다. 래트는(예, 필요에 따라 투여되는 추가 투여량으로 50-65mg/kg 펜토바비탈의 복강내 투여량으로) 마취시킨다. 각각의 사지의의 측면을 면도하고 절개한다. 무균 기술을 사용하여, 중앙 넓적다리 수준에서 사지의 측면에 대해 절개를 한다. 넓적다리 두 갈래를 대충 절개하고 좌골신경을 노출시킨다. 각 동물의 하나의 사지에서, 4개의 느슨히 결합된 결찰은 약 1-2mm 분리된 좌골 신경에 대해 행한다. 다른 한편 좌골신경은 결찰하지 않고 조정하지 않는다. 근육은 연속 모양으로 밀폐하고 피부는 상처 클립 또는 봉합사로 밀봉한다. 래트는 상술한 바와 같이 기계적 이통증, 기계적 통각과민 및 열적 통각과민을 평가한다.
이 모델에서 통증을 경감하는 화합물은 대형환제로 시험 직전에 또는 7일간; 시험 전에 매일 한번 또는 두 번 또는 세 번 (0.01-50mg/kg, 경구적으로, 비경구적으로 또는 국소적으로) 투여한 경우 기계적 이통증, 기계적 통각과민 또는 열적 통각과민의 통계적으로 현저한 감소를 일으킨다.
전술한 내용으로부터, 본 발명의 구체적인 실시태양들은 여기서 예시 목적으로 기술되어 있지만, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해 제한되지 않는다.;

Claims (109)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
    (I)
    상기 식 중,
    X, V, W, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR1이며, 단 V 및 X중 적어도 하나는 N이며;
    R1은 독립적으로 각각 동시에 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C4알콕시카르보닐 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 선택되며;
    R은 -O-R7 또는 이며;
    R7은 (i) 수소; (ii) C1-C6알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C2-C8알카노일, C3-C8알카논, C2-C8알킬 에테르, C6-C10아릴C0-C8알킬 또는 (5- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C8알킬, 이들의 각각은 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환됨; 또는 (iii) R5 또는 R6와 함께 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 4-내지 10-원 헤테로사이클을 형성하며;
    R3 및 R4는 (i) 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8알카논, C2-C8알카노일, C2-C8알킬 에테르, C6-C10아릴C0-C8알킬, (5- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C8알킬 및 -(SO2)C1-C8알킬, 이들의 각각은 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환됨; 및 (c) R5 또는 R6와 함께 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 4-내지 10-원 헤테로사이클을 형성하는 그룹으로부터 선택되거나; 또는 (ii) 함께 취하여 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 4-내지 10-원 헤테로사이클을 형성하며; 또한
    R5 및 R6은 독립적으로 각각 동시에 (i) 각각 독립적으로 수소, Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 치환된 C1-C8알킬, 또는 R3, R4 또는 R7과 함께 취하여 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 4-내지 10-원 헤테로사이클 그룹을 형성하며; (ii) 함께 취하여 케토 그룹을 형성하며; 또는 (iii) 함께 취하여 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 3-내지 7-원 카르복실릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며;
    n은 1, 2 또는 3이며;
    Ar1 및 Ar2는 독립적으로 6- 내지 10-원 아릴그룹 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 이들 각각은 식 LRa의 그룹으부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되며;
    L은 독립적으로 결합, O, S(O)m, C(=O), OC(=O), C(=O)O, O-C(=O)O, N(Rx), C(=O)N(Rx), N(Rx)C(=O), N(Rx)S(O)m, S(O)mN(Rx) 및 N[S(O)mRx]S(O)m으로부터 선택되며; 여기서 m은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 각각 동시에 선택되며; 또한 Rx는 독립적으로 수소 및 C1-C8알킬로부터 각각 동시에 선택되며;
    Ra는 독립적으로 (i) 수소, 할로겐, 시아노 및 니트로; 및 (ii) C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C2-C8알킬 에테르, (4- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C8알킬 및 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노로부터 각각 동시에 선택되며, 이들 각각은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, 하이드록시C1-C4알킬, 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되며; 또한
    Rb는 독립적으로 (i) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 니트로, 니트로, 옥소 및 -COOH; 및 (ii) C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알카노일, C2-C8알콕시카르보닐, C2-C8알카노일옥시, C1-C8알킬티오, C2-C8알킬 에테르, 페닐C0-C8알킬, 페닐C0-C8알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, -(SO2)C1-C8알킬 및 (4- 내지 7-원 헤테로사이클)(C0C8알킬)로부터 각각 동시에 선택되며; 이들 각각은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 각각 동시에 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, V 및 X가 N인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  3. 제1항에 있어서, V가 N이고 X가 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  4. 제1항에 있어서, X가 N이고 V가 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고 W 및 Z가 각각 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N이고 W 및 Y가 각각 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, W, Y 및 Z가 각각 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  8. 제1항에 있어서, Ar1 및 Ar2가 페닐 및 6-원 방향족 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 식 LR8의 그룹으부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개 치환기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  9. 제8항에 있어서, Ar1이 페닐 또는 피리딜이며, 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 치환되며; 또한 Ar2가 페닐 또는 피리딜이며, 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 시아노C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, -(SO2)Rd, -N(Rx)S(O)mRd, 및 -N[S(Om)Rx]S(O)mRd로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 치환되며; 여기서 m은 1 또는 2이며, Rx는 수소 또는 C1-C6알킬이며 또한 Rd는 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 5- 내지 10-원 N-결합 헤테로사이클릭 그룹이며, 이들 Rd의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  10. 제9항에 있어서, Ar1이 할로겐, 시아노, C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬로 치환 또는 비치환된, 피리딘이며, 또한 Ar2가 할로겐, C1-C4알킬, 시아노C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C2-C6알킬 에테르 및 식-(SO2)Rd (여기서 Rd는 C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬임)의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 치환된, 페닐 또는 피리딘인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  11. 제9항에 있어서, Ar1이 할로겐, 시아노, C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬로 치환 또는 비치환된 피리딘이며, 또한 Ar2가 할로겐, C1-C4알킬, 시아노C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C2-C6알킬 에테르 및 식-(SO2)Rd (여기서 Rd는 C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬임)의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 환된, 페닐 또는 피리딘인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  12. 제9항에 있어서, Ar1이 피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-플루오로메틸-피리딘-2-일, 또는 3-할로-피리딘-2-일이며; 또한 Ar2가 페닐, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이며, 이들 각각이 파라-위치에서 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 프로판-2-설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 또는 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐로 치환된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  13. 제9항에 있어서, Ar1이 페닐, 2-메틸-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐 또는 2-할로-페닐이며; 또한 Ar2가 페닐, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이며, 이들 각각이 파라-위치에서 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 프로판-2-설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 또는 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐로 치환된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  14. 하기 화학식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
    (II)
    상기 식중,
    V, X, W, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR1이며, 단 V 및 X중 적어도 하나는 N이며;
    R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C4알콕시카르보닐 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 각각 동시에 선택되며;
    R7은 (i) 수소; (ii) C1-C6알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C2-C8알카노일, C3-C8알카논, C2-C8알킬 에테르, C6-C10아릴C0-C8알킬 또는 (5- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C8알킬, 이들의 각각은 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환됨; 또는 (iii) R5 또는 R6와 함께 취하여 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 4-내지 10-원 헤테로사이클을 형성하며;
    R5 및 R6은 독립적으로 각각 동시에 (i) 각각 독립적으로 수소, Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 치환된 C1-C8알킬, 또는 R7과 함께 취하여 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 4-내지 10-원 헤테로사이클 그룹을 형성하며; (ii) 함께 취하여 케토 그룹을 형성하며; 또는 (iii) 함께 취하여 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 3-내지 7-원 카르복시릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며;
    n은 1, 2 또는 3이며;
    Ar1 및 Ar2는 독립적으로 6- 내지 10-원 아릴그룹 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 이들 각각은 LRa의 그룹으부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되며;
    L은 각각 동시에 결합, O, S(O)m, C(=O), OC(=O), C(=O)O, O-C(=O)O, N(Rx), C(=O)N(Rx), N(Rx)C(=O), N(Rx)S(O)m, S(O)mN(Rx) 및 N[S(O)mRx]S(O)m으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 m은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 각각 동시에 선택되며; 또한 Rx는 독립적으로 수소 및 C1-C8알킬로부터 각각 동시에 선택되며;
    Ra는 독립적으로 (i) 수소, 할로겐, 시아노 및 니트로; 및 (ii) C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C2-C8알킬 에테르, (4- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C8알킬 및 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노로부터 각각 동시에 선택되며, 이들 각각은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, 하이드록시C1-C4알킬, 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되며; 또한,
    Rb는 독립적으로 (i) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 니트로, 옥소 및 -COOH; 및 (ii) C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알카노일, C2-C8알콕시카르보닐, C2-C8알카노일옥시, C1-C8알킬티오, C2-C8알킬 에테르, 페닐C0-C8알킬, 페닐C0-C8알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, -(SO2)C1-C8알킬 및 (4- 내지 7-원 헤테로사이클)(C0C8알킬)로부터 각각 동시에 선택되며; 이들 각각은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 각각 동시에 선택된다.
  15. 제14항에 있어서, V 및 X가 N인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  16. 제14항에 있어서, V가 N이고 X가 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  17. 제14항에 있어서, X가 N이고 V가 각각 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고 W 및 Y가 각각 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  19. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N이고 W 및 Y가 각각 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  20. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, W, Y 및 Z가 각각 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  21. 제14항에 있어서, Ar1 및 Ar2가 페닐 및 6-원 방향족 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 식 LR8의 그룹으부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개 치환기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  22. 제21항에 있어서, Ar1이 페닐 또는 피리딜이며, 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 치환되며; 또한 Ar2가 페닐 또는 피리딜이며, 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 시아노C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, -(SO2)Rd, -N(Rx)S(O)mRd, 및 -N[S(Om)Rx]S(O)mRd로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 치환되며; 여기서 m은 1 또는 2이며, Rx는 수소 또는 C1-C6알킬이며 또한 Rd는 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 5- 내지 10-원 N-결합 헤테로사이클릭 그룹이며, 이들 Rd의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 및 할로C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  23. 제22항에 있어서, Ar1이 할로겐, 시아노, C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬로 치환 또는 비치환된 피리딘이며, 또한 Ar2가 할로겐, C1-C4알킬, 시아노C1-C6알킬, 할로C1-C4알킬, C2-C6알킬 에테르 및 식-(SO2)Rd (여기서 Rd는 C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬임)의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 치환된, 페닐 또는 피리딘인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  24. 제22항에 있어서, Ar1이 할로겐, 시아노, C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬로 치환 또는 비치환된 피리딘이며, 또한 Ar2가 할로겐, C1-C4알킬, 시아노C1-C6알킬, 할로C1-C4알킬, C2-C6알킬 에테르 및 식-(SO2)Rd (여기서 Rd는 C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬임)의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 치환된, 페닐 또는 피리딘인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  25. 제22항에 있어서, Ar1이 피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-플루오로메틸-피리딘-2-일, 또는 3-할로-피리딘-2-일이며; 또한 Ar2가 페닐, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이며, 이들 각각이 파라-위치에서 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 프로판-2-설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 또는 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐로 치환된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  26. 제22항에 있어서, Ar1이 페닐, 3-메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐 또는 3-할로-페닐이며; 또한 Ar2가 페닐, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이며, 이들 각각이 파라-위치에서 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 프로판-2-설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 또는 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐로 치환된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  27. 제14항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태:
    상기 식중,
    A, B, C, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CH 또는 N이며,
    각각의 "(LRa)1-3"은 식 LRa의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기를 나타낸다.
  28. 제27항에 있어서, X가 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  29. 제27항에 있어서, X가 N인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  30. 제14항 또는 제27항에 있어서, R7은 (i) 수소; (ii) C1-C6알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C2-C8알카노일, C3-C8알카논, C2-C8알킬 에테르, C6-C10아릴C0-C8알킬 또는 (5- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C8알킬이며, 이들의 각각은 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  31. 제30항에 있어서, R7은 (i) 수소; (ii) C1-C6알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알카노일, C2-C8알킬 에테르, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, 페닐C0-C4알킬, (5- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C4알킬 또는 (5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4알킬이며, 이들의 각각은 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  32. 제30항에 있어서, R7은 C1-C4알킬, C2-C4알킬 에테르, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C6알킬, 6-원 헤테로사이클 또는 벤질이며, 이들의 각각은 하이드록시, 할로겐 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  33. 제14항 또는 제29항에 있어서, 각각의 R5 및 R6은 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  34. 제33항에 있어서, 각각의 R5 및 R6은 수소인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  35. 제14항 또는 제27항에 있어서, 동일 탄소원자에 부착된 하나의 R5 및 R6이 함께 취하여 케토 그룹을 형성하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  36. 제14항 또는 27항에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  37. 제14항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
    상기 식 중,
    X, Y 및 Z는 독립적으로 CH 또는 N이며;
    Ar1은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬 또는 할로 C1-C4알킬로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    Ar2는 C1-C4알킬, 시아노C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C2-C6알킬 에테르 및 식-(SO2)Rd (여기서 Rd는 C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬임)의 그룹으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이며,
    R5 및 R6은 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되며,
    R7은 (a) 수소; 또는 (b) C1-C6알킬, C2-C8알케닐, 또는 페닐C0-C4알킬이며, 이들 각각은 하이드록시, 할로겐, C1-C4알킬 및 할로 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개 치환기로 치환된다.
  38. 제27항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
    상기 식 중,
    A, B, C, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CH 또는 N이며;
    R7은 (a) 수소; 또는 (b) C1-C6알킬, C2-C8알케닐, 또는 페닐C0-C4알킬이며, 이들 각각은 하이드록시, 할로겐, C1-C4알킬 및 할로 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개 치환기로 치환된다.
  39. 제27항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
    상기 식중,
    A, B, C, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CH 또는 N이며;
    R7은 (a) 수소; 또는 (b) C1-C6알킬, C2-C8알케닐, 또는 페닐C0-C4알킬이며, 이들 각각은 하이드록시, 할로겐, C1-C4알킬 및 할로C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개 치환기로 치환된다.
  40. 제14항에 있어서, 상기 화합물이 표 II에 목록된 화합물로부터 선택되는 화합물.
  41. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태.
    상기 식중,
    V, X, W, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR1이며, 단 V 및 X중 적어도 하나는 N이며;
    R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C4알콕시카르보닐 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 각각 동시에 선택되며;
    R3 및 R4는 (i) 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8알카논, C2-C8알카노일, C2-C8알킬 에테르, (C6-C10아릴)C0-C8알킬, (5- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C8알킬 및 -(SO2)C1-C8알킬, 이들의 각각은 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환됨; 및 (c) R5 또는 R6와 함께 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 4-내지 10-원 헤테로사이클을 형성하는 그룹으로부터 선택되거나; 또는 (ii) 함께 취하여 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 4-내지 10-원 헤테로사이클을 형성하며; 또한
    R5 및 R6은 독립적으로 각각 동시에 (i) 각각 독립적으로 수소, Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 치환된 C1-C8알킬, 또는 R3 또는 R4와 함께 취하여 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 4-내지 10-원 헤테로사이클 그룹을 형성하며; (ii) 함께 취하여 케토 그룹을 형성하며; 또는 (iii) 함께 취하여 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 3-내지 7-원 카르복시실릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며;
    n은 1, 2 또는 3이며;
    Ar1 및 Ar2는 독립적으로 6- 내지 10-원 아릴그룹 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 이들 각각은 LRa의 그룹으부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되며;
    L은 독립적으로 결합, O, S(O)m, C(=O), OC(=O), C(=O)O, O-C(=O)O, N(Rx), C(=O)N(Rx), N(Rx)C(=O), N(Rx)S(O)m, S(O)mN(Rx) 및 N[S(O)mRx]S(O)m으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 m은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 각각 동시에 선택되며; 또한 Rx는 독립적으로 수소 및 C1-C8알킬로부터 각각 동시에 선택되며;
    Ra는 독립적으로 (i) 수소, 할로겐, 시아노 및 니트로; 및 (ii) C1-C8알킬, C1-C8알케닐, C2-C8알키닐, C2-C8알킬 에테르, (4- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C8알킬 및 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노로부터 각각 동시에 선택되며, 이들 각각은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, 하이드록시C1-C4알킬, 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되며; 또한
    Rb는 독립적으로 (i) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 니트로, 니트로, 옥소 및 -COOH; 및 (ii) C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알카노일, C2-C8알콕시카르보닐, C2-C8알카노일옥시, C1-C8알킬티오, C2-C8알킬 에테르, 페닐C0-C8알킬, 페닐C0-C8알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, -(SO2)C1-C8알킬 및 (4- 내지 7-원 헤테로사이클)(C0C8알킬)로부터 각각 동시에 선택되며; 이들 각각은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노로부터 각각 동시에 선택된다.
  42. 제41항에 있어서, V 및 X가 N인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  43. 제41항에 있어서, V가 N이고 X가 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  44. 제41항에 있어서, X가 N이고 V가 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고 W 및 Z가 각각 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  46. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N이고 W 및 Y가 각각 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  47. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, W, Y 및 Z가 각각 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  48. 제41항에 있어서, Ar1 및 Ar2가 페닐 및 6-원 방향족 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 식 LR8의 그룹으부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개 치환기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  49. 제48항에 있어서, Ar1이 페닐 또는 피리딜이며, 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 치환되며; 또한 Ar2가 페닐 또는 피리딜이며, 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 시아노C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, -(SO2)Rd, -N(Rx)S(O)mRd, 및 -N[S(Om)Rx]S(O)mRd로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 치환되며; 여기서 m은 1 또는 2이며, Rx는 수소 또는 C1-C6알킬이며 또한 Rd는 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 5- 내지 10-원 N-결합 헤테로사이클릭 그룹이며, 이들 Rd의 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 및 할로C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  50. 제49항에 있어서, Ar1이 할로겐, 시아노, C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬로 치환 또는 비치환된 피리딜이며, 또한 Ar2가 할로겐, C1-C4알킬, 시아노C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C2-C6알킬 에테르 및 식-(SO2)Rd (여기서 Rd는 C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬임)의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 환된, 페닐 또는 피리딘인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  51. 제49항에 있어서, Ar1이 할로겐, 시아노, C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬로 치환 또는 비치환된 페닐이며, 또한 Ar2가 할로겐, C1-C4알킬, 시아노C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C2-C6알킬 에테르 및 식-(SO2)Rd (여기서 Rd는 C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬임)의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 치환기로 환된, 페닐 또는 피리딘인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  52. 제49항에 있어서, Ar1이 피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 또는 3-할로-피리딘-2-일이며; 또한 Ar2가 페닐, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이며, 이들 각각이 파라-위치에서 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 프로판-2-설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 또는 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐로 치환된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  53. 제49항에 있어서, Ar1이 페닐, 2-메틸-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐 또는 2-할로-페닐이며; 또한 Ar2가 페닐, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이며, 이들 각각이 파라-위치에서 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 프로판-2-설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 또는 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐로 치환된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  54. 제30항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
    상기 식중,
    A, B, C, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CH 또는 N이며,
    각각의 "(LRa)1-3"은 식 LRa의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기를 나타낸다.
  55. 제41항 또는 제54항에 있어서, R3 및 R4는 (i) 수소 및 (ii) C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8알카논, C1-C8알카노일, C2-C8알킬 에테르, (C6-C10아릴)C0-C8알킬, (5- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C8알킬 및 -(SO2)C1-C8알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이들의 각각은 Rb로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환되는 화합물 또는 그의 형태.
  56. 제55항에 있어서, R3 및 R4는 (i) 수소 및 (ii) C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 페닐C0-C4알킬, 인다닐C0-C4알킬, (5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이들의 각각은 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  57. 제56항에 있어서, R3 및 R4는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, (5- 내지 7-원 헤테로사이클)C0-C4알킬 에테르, 인다닐, 벤질, 1-페닐-에틸, 1-페닐-프로필 및 2-페닐-에틸로부터 독립적으로 선택되며, 이들의 각각은 하이드록시, 할로겐 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되며, 단 R3 및 R4중 적어도 하나는 수소가 아닌 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  58. 제41항 또는 제54항에 있어서, R3 및 R4의 하나가 R5 또는 R6과 함께 취하여 하이드록시, 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, C1-C4알카노일, C1-C4알콕시카르보닐 및 (4- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C8알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클 그룹을 형성하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  59. 제41항 또는 제54항에 있어서, R3 및 R4가 함께 취하여 하이드록시, 할로겐, 아미노카르보닐, C1-C4알킬, 하이드록시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, C1-C4알카노일, C2-C4알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 (4- 내지 7-원 헤테로사이클)C0-C8알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클 그룹을 형성하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  60. 제59항에 있어서, 4- 내지 10-원 헤테로사이클이 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 티오모르폴리닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  61. 제41항 또는 제54항에 있어서, 각각의 R5 및 R6이 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  62. 제61항에 있어서, 각각의 R5 및 R6이 수소인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  63. 제41항 또는 제54항에 있어서, 동일 탄소원자에 부착된 하나의 R5 및 하나의 R6이 함께 취하여 케토 그룹을 형성하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  64. 제41항 또는 제54항에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  65. 제30항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
    상기 식 중,
    Ar1은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    Ar2는 C1-C4알킬, 시아노C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C2-C6알킬 에테르 및 식-(SO2)Rd (여기서 Rd는 C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬임)의 그룹으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    R3 및 R4는 (a) 독립적으로 (i) 수소; 및 (ii) C1-C6알킬, C2-C8알케닐, (5- 내지 7-원 헤테로사이클)C0-C4알킬, C2-C6알킬 에테르, 인다닐, 벤질, 1-페닐-에틸, 1-페닐-프로필 및 2-페닐-에틸로부터 선택되며, 이들 각각은 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬 및 할로C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되며; 또는 (b) 함께 취하여 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬 및 할로C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하며; 또한
    R5 및 R6은 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  66. 제54항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
    상기 식 중,
    A, B, C, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CH 또는 N이며;
    R3 및 R4는 (a) 독립적으로 (i) 수소; 및 (ii) C1-C6알킬, C2-C8알케닐, (5- 내지 7-원 헤테로사이클)C0-C4알킬, C2-C6알킬 에테르, 인다닐, 벤질, 1-페닐-에틸, 1-페닐-프로필 및 2-페닐-에틸로부터 선택되며, 이들 각각은 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬 및 할로C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되며; 또는 (b) 함께 취하여 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬 및 할로C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하며; 또한
    각각의 R6은 수소 또는 메틸이다.
  67. 제54항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 형태.
    상기 식 중,
    A, B, C, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CH 또는 N이며;
    R3 및 R4는 (a) 독립적으로 (i) 수소; 및 (ii) C1-C6알킬, C2-C8알케닐, (5- 내지 7-원 헤테로사이클)C0-C4알킬, C2-C6알킬 에테르, 인다닐, 벤질, 1-페닐-에틸, 1-페닐-프로필 및 2-페닐-에틸로부터 선택되며, 이들 각각은 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬 및 할로C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되며; 또는 (b) 함께 취하여 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬 및 할로C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하며; 또한
    각각의 R6은 수소 또는 메틸이다.
  68. 제30항에 있어서, 상기 화합물이 표 III에 목록된 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  69. 제1항, 제14항 또는 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 캅사이신 수용체 칼슘 유동 평가에서 100나노몰 또는 그 이하의 IC50값을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  70. 제1항, 제14항 또는 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 캅사이신 수용체 칼슘 유동 평가에서 10나노몰 또는 그 이하의 IC50값을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태.
  71. 제1항, 제14항 또는 제41항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 형태를 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 결합되게 함유하는 약제학적 조성물.
  72. 제71항에 있어서, 상기 조성물이 주사액, 에어로졸, 크림, 겔, 환제, 캡슐제, 시럽제 도는 경피 패치제로서 제형화되는 약제학적 조성물.
  73. 제1항, 제14항 또는 제41항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 형태로 캅사이신 수용체를 표현하는 세포를 접촉시켜 캅사이신 수용체의 전도도를 감소시킴을 포함하는 세포상 캅사이신 수용체의 칼슘 전도도를 감소시키는 방법.
  74. 제73항에 있어서, 세포가 동물에서 시험관외에서 접촉되는 신경세포인 방법.
  75. 제74항에 있어서, 접촉도중 화합물이 동물의 체액에 존재하는 방법.
  76. 제74항에 있어서, 상기 화합물이 1미크로몰 또는 그 이하의 농도로 동물의 혈액에 존재하는 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 화합물이 500미크로몰 또는 그 이하의 농도로 동물의 혈액에 존재하는 방법.
  78. 제77항에 있어서, 상기 화합물이 100미크로몰 또는 그 이하의 농도로 동물의 혈액에 존재하는 방법.
  79. 제74항에 있어서, 상기 동물이 인간인 방법.
  80. 제74항에 있어서, 상기 화합물이 경구적으로 투여되는 방법.
  81. 캅사이신 수용체에 결합하는 바닐로이드 리간드를 검출가능하게 억제하는데 충분한 양으로 또한 조건하에 제1항, 제14항 또는 제41항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 형태로 캅사이신 수용체를 접촉시킴을 포함하는, 시험관내 캅사이신 수용체에 바닐로이드 리간드의 결합을 억제하는 방법.
  82. 시험관내 클론화 캅사이신 수용체를 표현하는 세포에 결합하는 바닐로이드 리간드를 검출 가능하게 억제하는데 충분한 량으로 제1항, 제14항 또는 제41항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 형태로 캅사이신 수용체를 표현하는 세포를 접촉시킴으로써, 환자의 캅사이신 수용체에 바닐로이드 리간드의 결합을 억제함을 포함하는, 환자의 캅사이신 수용체에 바닐로이드 리간드의 결합을 억제하는 방법.
  83. 제82항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  84. 제82항에 있어서, 상기 화합물이 1미크로몰 또는 그 이하의 농도로 환자의 혈액에 존재하는 방법.
  85. 제1항, 제14항 또는 제41항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 형태의 캅사이신 수용체 조절량을 환자에게 투여함으로써, 환자의 증상을 경감시킴을 포함하는, 환자의 캅사이신 조절에 반응하는 증상을 치료하는 방법.
  86. 제85항에 있어서, 상기 환자가 (i) 캅사이신에 노출, (ii) 열 노출로 인한 열상 또는 자극, (iii) 광노출로 인한 열상 또는 자극, (iv) 최루가스 노출로 인한 열상, 기관지수축 또는 자극, 또는 (v) 산 노출로 인한 열상 또는 자극으로 고통하는 방법.
  87. 제85항에 있어서, 상기 증상이 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환인 방법.
  88. 제1항, 제14항 또는 제41항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 형태의 캅사이신 수용체 조절양을 환자에게 투여함으로써, 환자의 증상을 경감시킴을 포함하는, 환자의 통증을 경감시킴을 포함하는 환자의 통증을 치료하는 방법.
  89. 제88항에 있어서, 상기 화합물이 1마이크로몰 또는 그 이하의 농도로 환자의 혈액에 존재하는 방법.
  90. 제89항에 있어서, 상기 화합물이 500마이크로몰 또는 그 이하의 농도로 환자의 혈액에 존재하는 방법.
  91. 제89항에 있어서, 상기 화합물이 100나노몰 또는 그 이하의 농도로 환자의 혈액에 존재하는 방법.
  92. 제88항에 있어서, 상기 환자가 신경병질통을 겪는 환자인 방법.
  93. 제88항에 있어서, 상기 통증이 유방절제술후성 통증 증후군, 단서통, 환지통, 경구 신경병질통, 치통, 대상포진후 신경통, 당뇨 신경변증, 반사교감 영양장애, 삼차 신경통, 골관절염, 류마티스성 관절염, 섬유근종, 기란-바레 증후군, 착감각성 대퇴통, 입이 타는 증후군, 양방향 말초 신경변증, 작열통, 신경원염, 신경통, AIDS-관련 신경변증, MS-관련 신경변증, 척추상처-관련 통증, 외과-관련통증, 근골격통, 배부통, 두통, 편두통, 분만, 치질, 소화불량, 샤르코 통증, 내장가스, 월경, 암, 독물 노출, 자극성 배변 증후군, 염증성 장질환 및 외상으로부터 선택된 증상과 관련된 방법.
  94. 제88항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
  95. 제1항, 제14항 또는 제41항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 형태의 캅사이신 수용체 조절양을 환자에게 투여함으로써, 환자의 가려움증을 경감시킴을 포함하는, 환자의 가려움증을 치료하는 방법.
  96. 제1항, 제14항 또는 제41항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 형태의 캅사이신 수용체 조절양을 환자에게 투여함으로써, 환자의 기침 또는 딸꾹질을 경감시킴을 포함하는, 환자의 기침 또는 딸꿀질을 치료하는 방법.
  97. 제1항, 제14항 또는 제41항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 형태의 캅사이신 수용체 조절양을 환자에게 투여함으로써, 환자의 요실금을 경감시킴을 포함하는, 환자의 요실금을 치료하는 방법.
  98. 제1항, 제14항 또는 제41항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 형태의 캅사이신 수용체 조절양을 환자에게 투여함으로써, 환자의 체중감량을 촉진함을 포함하는, 비만 환자의 체중감량을 촉진하는 방법.
  99. 제1항, 제14항 또는 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 형태가 방사성 표지된 화합물 또는 그의 형태.
  100. (a) 캅사이신 수용체에 제1항, 제14항 또는 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 형태로 샘플을 접촉시키고, (b) 캅사이신 수용체에 결합된 화합물의 농도를 검출하며 샘플내의 캅사이신 수용체의 존재 또는 부재를 측정함을 포함하는 샘플내의 캅사이신 수용체의 존재 또는 부재를 측정하는 방법.
  101. 제100항에 있어서, 상기 화합물이 제99항에 따른 방사성 표지 화합물이며 또한 상기 검출단계가 (i) 결합 화합물로부터 비결합 화합물을 분리하고, (ii) 샘플내에 결합 화합물의 존재 또는 부재를 검출하는 방법.
  102. (a) 용기내에 제71항에 따른 약제학적 조성물; 및 (b) 통증을 치료하기 위해 상기 조성물을 사용하는 설명서를 포함하는 패키지형 약제학적 제제.
  103. (a) 용기내에 제71항에 따른 약제학적 조성물; 및 (b) 기침 또는 딸꾹질을 치료하기 위해 상기 조성물을 사용하는 설명서를 포함하는 패키지형 약제학적 제제.
  104. (a) 용기 내에 제71항에 따른 약제학적 조성물; 및 (b) 비만을 치료하기 위해 상기 조성물을 사용하는 설명서를 포함하는 패키지형 약제학적 제제.
  105. (a) 용기 내에 제71항에 따른 약제학적 조성물; 및 (b) 요실금을 치료하기 위해 상기 조성물을 사용하는 설명서를 포함하는 패키지형 약제학적 제제.
  106. 캅사이신 수용체 조절에 반응하는 증상으로부터 고통하는 환자의 치료를 위한 약제로서 제1항에 따른 화합물의 용도.
  107. (i) 캅사이신에 노출, (ii) 열 노출로 인한 열상 또는 자극, (iii) 광노출로 인한 열상 또는 자극, (iv) 최루가스 노출로 인한 열상, 기관지수축 또는 자극, 또는 (v) 산 노출로 인한 열상 또는 자극으로부터 선택된 캅사이신 수용체 조절에 반응하는 증상으로 고통하는 환자의 치료를 위한 약제로서 제1항에 따른 화합물의 용도.
  108. 통증을 겪는 환자의 치료를 위한 약제로서 제 1항에 따른 화합물의 용도.
  109. 유방절제술후성 통증 증후군, 단서통, 환지통, 경구 신경병질통, 치통, 대상포진후 신경통, 당뇨 신경변증, 반사교감 영양장애, 삼차 신경통, 골관절염, 류마티스성 관절염, 섬유근종, 기란-바레 증후군, 착감각성 대퇴통, 입이 타는 증후군, 양방향 말초 신경변증, 작열통, 신경원염, 신경통, AIDS-관련 신경변증, MS-관련 신경변증, 척추상처-관련 통증, 외과-관련통증, 근골격통, 배부통, 두통, 편두통, 분만, 치질, 소화불량, 샤르코 통증, 내장가스, 월경, 암, 독물 노출, 자극성 배변 증후군, 염증성 장질환 및 외상으로부터 선택된 증상과 관련된 신경병질 통증으로 고통하는 환자의 치료를 위한 약제로서 제1항에 따른 화합물의 용도.
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