TW200406390A - Substituted quinazolin-4-ylamine analogues - Google Patents

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methyl
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Rajagopal Bakthavatchalam
Charles A Blum
Harry Brielmann
Timothy M Caldwell
Stephane De Lombaert
J Hodgetts Kevin
Yoon Taeyoung
Zheng Xiaozhang
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Neurogen Corp
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Description

200406390 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關經取代p奎吐淋-4 _基胺類似物，其為番椒晶素 受體之調節劑，及有關該化合物用於治療與番椒晶素受體 活化作用有關之病況之用途。本發明又有關使用該化合物 作為偵測及定位番椒晶素受體之探針之用途。 【先前技術】 疼痛感覺或傷害識別係受專一化感知神經元類（稱為，，傷 害雙器’’）之末梢端所調節。廣泛種類之物理及化學刺激包 含於哺乳類中此神經元之活化作用，引起潛在有害刺激之 辨哉。然而’傷害受器之不當或過度活化作用可引起急性 或慢性疼痛變弱。 神經病性疼痛包含無刺激下之疼痛訊號傳遞，且典型上 源自對神經系統之傷害。大邵分例中，此疼痛被認為係因 為對末梢系統起始傷害（如經直接損害或全身性疾病）而於 不梢及中;^神經系統中敏感化所發生者。神經病性疼痛典 型上強度為燒灼、劇痛及持續且有時可更減弱謗發該疼痛 之最初損害或疾病過程。 神經性疼痛之既有治療大多無效。阿片類如嗎啡為強效 鎮痛Μ ’但由於其不利副作用而使利用性受到限制，如生 理上瘾及戒除性質以及呼吸道窘迫、情緒改變、及伴發性 便秘之降低腸道蠕動、噁心、嘔吐、及内分泌及自主神經 系統之’k化。此外，神經病性疼痛經常對習知阿片鎮痛療 紅為非反應性或僅部分反應。利用N_甲基天冬胺酸酯拮 83203.doc 200406390 抗劑氯胺酮或 m 或慢性疼痛Λ 劑降壓片治療可降低急性 不甬’且降低阿片消耗量，但該等藥劑 、，二吊有不艮之耐受性。 神::番:二晶素局部治療已用以治療慢性及急性疼痛，包含 病广痛。番椒晶素為衍生自益科屬植物（包含辛辣椒 胡椒)？、激性物質且似乎選擇性作用在相信可調節疼痛 < J直仏 < 向心神經纖維（Α_ 5及c纖維）上。對番椒晶素之 :應特，係在末梢組織中傷害受器之持續活化，隨後末梢 傷害受器對—或多種刺激之最終去敏匕。對動物研究中， 田椒日θ素似乎可藉打開舞及鋼纟陽離子選擇性通道而約制 c纖維膜去極化°番椒晶素於隔離之感知神經元之反應顯示 劑量相關性。 此反應吓由共用一般類香草蘭基團之番椒晶素結構類似 物而唤起。此類似物之一為樹脂性毒素（resiniferatoxin) (RTX)，為大蕺屬植物之天然產物。該類香草蘭受體（VR) 名Θ係用以4田述對资椒晶素及相關刺激性化合物之神經元 膜辨識位置。該番椒晶素反應係藉另一番椒晶素類似物（番 椒塞平（capsazepine))而競爭性受抑制，且易受非選擇性陽 離子通道阻斷劑釕紅之抑制。該等拮抗劑以不高於適度親 和性結合至VR (典型上&質不低於140 μΜ)。 最近，自背根神經結細胞選殖老鼠及人類對番椒晶素之 受體。此受體亦稱為VR1且” VR1”及，，番椒晶素受體，，之名詞 在本文中交替使用以代表老鼠及/或人類此類受體以及哺 乳類同族。VR1在疼痛感知中之角色已使用缺乏此受體之 83203.doc 200406390 小鼠加以確認，其並未展現類香草蘭唤起之疼痛行為，及 對熱及發炎之受損反應。該番椒晶素受體為具有對反應於 咼溫、低pH及番椒晶素受體促效劑反應而降低打開閥值之 非選擇性陽離子通道。例如，該通道一般在高於约45。〇之 溫度下打開。此番膠晶素受體通道打開一般接著會自表現 該受體之神經元及其他鄰近神經元釋出發炎性胜肽，而增 加該疼痛反應。藉番椒晶素起始活化作用後，該番椒晶素 文體藉cAMP-相關性蛋白質激酶之磷醯化作用而經歷快速 去敏化。 由於其在末梢組織中使傷害受器去敏化之能力，vri促 政d ^員香草蘭化合物已使用作為局部鎮痛劑。然而，促效 劑應用本身引起燒灼疼痛，而限制了治療用途。 因此’與VR1可相互作用但不誘出VR1促效劑類香草蘭化 合物 < 最初疼痛感之化合物為治療慢性及急性疼痛（包含 神經性疼痛）所需要者。此受體之拮抗劑對治療疼痛以及如 暴露至催淚氣體、發癢及尿失禁等病沉中特別需要。本發 明滿足此需求且提供進一步之相關優點。 【發明内容】 本發明提供一種可調節（較好可抑制）番椒晶素受體活化 作用之番椒晶素受體調節劑。某些目的中，本文提供之化 合物 < 特徵為具有下列結構式：
S3203.doc 200406390 或其醫藥可接受性鹽。 式I中，V及X各獨立為N或CRi，但ν&χ之至少一個為N ,U為N或CR2，但若ν&χ為N，則1;為（：112。w、¥及2各獨 互為N或CR!。1^在各例中係獨立選自氫、鹵素、羥基、氰 基、胺基、Ci-cs烷基、鹵基Ci_C8烷基、Ci_C8烷氧基、鹵 基匸广^烷氧基及單-及二_(Ci-C8烷基）胺基。 為··⑴氫、自素、氰基或-C〇〇H ; (ii)(VC8烷氧基羰基 、Ci-c^si基、C2_(V完酿I、（VC8燒驢基氧基、cvc8竣酸 酯或Ci-Cs胺基甲酸酯，其各為未經取代或經1至9個獨立選 自Rb之取代基取代；或（出）式HA為之基，其中：&為 CVC3统基；Μ為化學鍵、N(Rz)、〇、S、S02、-C(=C〇pNd) 、N(Rz)C( = 〇)p、S〇2N(RZ)或 N(RZ)S〇2，其中 p為 〇或 i ; a為 化學鍵或視情況經1至3個獨立選自1之取代基取代之c _ 1 L 8 坑基；及R#RZ獨立為⑷氫、Cl_C8烷基、C2-C8缔基、 ^ ^ 8 炔基、C6-C1G芳基Ci-Cs燒基、C2_c8烷基醚、CVC8烷氧基、 4-至10-員碳環或雜環，或結合至R。形成扣至1〇_員碳環或雜 環’其中各心及Rz獨立為未經取代或經1至9個獨立選自& 之取代基取代；或（b)結合形成4-至10-員雜環，其為未經取 代或經1至9個獨立選自Rb之取代基取代。
Rb在各例中係獨立選自經基、鹵素、胺基、胺基幾基、 醯胺基、氰基、硝基、氧代基、Ci-Cs烷基、（：^(：8烷氧基、c -c l L 8 燒硫基、Ci-Cd完基醚、#i基燒基、鹵基Ci-CVi：完基、笨 基、笨基（Ci-Cs烷基）、單-及二-(CVC6烷基）胺基、（s〇2)Ci_C8 燒基、5-至7-員雜環及（5-至7-員雜環MCVCs燒基）。 83203.doc 200406390 ;ΑιΆΑιΆ獨互選自5·至1〇-員芳族後環及雜環，其各為 未經取代或經1至3個獨立選自式A之基所取代。L在各例 中獨立選自化學鍵、H(哪、·〇(：㈣）、c(=〇)〇_ 〇 C( 0)〇-、s(〇)m.、-NRx-、.c( = 〇)NHRx,、-NHRXC(二〇）- ’1^^(〇)〇1-、^(〇)1^1^及4[3(0、1^]3(〇)01-;其中111在 各例中獨乂選自0、1及2 ;及1^在各例中獨立選自氫及。丨-(：8 烷基，Ra在各例中獨立選自：⑴氫、齒素、氰基及硝基； 及（lOCrCA 基、c2-c8 缔基、C2-C8 炔:基、c2-C8 燒基醚、3-至ίο-員庫環、單-及二_(Ci-C8烷基）胺基及（3_至丨〇_員雜環）
Ci_C0烷基，其各視情況經個獨立選自心之取代基取代 。式I某些化合物中，Αι«2為視情況如上述取代之5_至7-員芳 族雜環。 其他目的中’本文提供之化合物特徵為具下列結構式：
式II 或其醫藥可接受性鹽。式II中，U、V、W、X、Υ及ζ如前 述定義。式II之An及人!*2各獨立選自苯基及5-及6-員芳族雜 環且視情況經1至3個獨立選自上述之LRa取代基取代。式η 之R^CrC8烷基、C2-C8烯基、c2-C8炔基、單-或二-(cvc8 燒基）胺基或3-至10-員雜環，其視情況經1至5個獨立選自羥 基、鹵素、CrC6烷基、匕-仏烷氧基、C2-C8烷基醚、鹵基 Ci-Cs烷基及烷氧基之取代基取代。 83203.doc -10- 200406390 又其他目的中，本文提供之化合物為式III之經取代2-胺 基烷基喳唑啉-4-基胺類似物：
式III 或其醫藥可接受性鹽或前藥，其中： V、X、W、γ&ζ如前述定義； ΑΓι及AQ各獨立選自苯基及5-及7-員芳族雜環，其各為未經 取代或經1至3個獨立選自上述之LRa取代基取代； R3及及4為： (i)各獨立選自： ⑷氫； (WCVCs烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、CVC8烷氧基、 C3-C8：t完銅、c2-c8燒酿基、c2_c8燒基_、C6-Ci〇芳 基C『C8燒基、5-至10-員雜環Cg-c8燒基及 •(SOdCVC8燒基，其各視情況經丨至9個獨立選自 Rb之取代基取代；及 (C)聯結至Rs或R6而形成4-至1〇_員雜環基之基，其為未 經取代或經1至6個獨立選自心之取代基取代；或 (Π)與其所鍵結之N聯結形成4_至1〇_員雜環基之基，其為 未經取代或經1至6個獨立選自Rb、（：1_〇8烷醯基、4_至 7-員雜環烷基C0-C4烷基及單-及二烷基）胺基 c 1 - C 6坑基之取代基取代； 83203.doc -11 - 200406390 R5及Re在各例中獨立為·· (i) 各獨立選自： (a) 氫或經基； (b) C「C8烷基，為未經取代或經1或2個獨立選自心之 取代基取代；及 _ (c) 聯結至汉3或114而形成4-至10-員雜環基之基，其為未 經取代或經1至6個獨立選自Rb之取代基取代； (ii) 一起形成嗣基；或 (iii) 聯結形成3-至7-員碳環或雜環，其為未經取代或經1 至4個獨立選自Rb之取代基取代；
Rb如上述；及 η為1、2或3。 某些其他目的中，本文所提供之化合物為式IV之經取代 2-幾基燒基-喳唑啉_4-基胺類似物：
式IV V、X、w、 或其醫藥可接受性鹽或前藥，其中·· V、X、w、Υ及Ζ如前述定義； 獨互選自苯基及5-至7-員芳族雜環，其各為未經
R3係選自： ⑴氫； 83203.doc 200406390 (u)crc8烷基、c2-c8烯基、c2_C8炔基、CrC8烷基醚、CfCio 芳基CQ-C8烷基及5•至10_員雜環CQ_C8烷基，其各視产 況經1至9個獨立選自心之取代基取代；及、 、 (111)聯結至Rs或R0而形成4_至1〇•員雜環基之基，其為未 經取代或經1至6個獨立選自Rb之取代基取代；“… •R5及R6在各例中獨立為： (i)各獨立選自 (a) 氫或羥基；
(b) Cl-C8烷基，為未經取代或經1或2個獨立選自心之 取代基取代；及 ⑷聯結至I而形成％至1〇_員雜環基之基，其為未經取 代或經1至6個獨立選自！^之取代基取代；或 (11)½結形成3-至7-員碳環或雜環，其為未經取代或經工 至4個獨互選自Rb之取代基取代；
Rb如上述；及 η為1、2或3。
人2些其他目的中，本文所述之化合物在番椒晶素受體結 口 7刀析中展現之1值不大於1微莫耳當*、100奈莫耳當量 触1+0奈莫耳當量或丨奈莫耳當量，及/或於測定番椒晶素受 :j抗/舌性又分析中具有IC5〇值不大於1微莫耳當量、100 丁莫耳田I、1〇奈莫耳當量或i奈莫耳當量。較佳之化合物 一般包含較高效力者（亦即較低Ki或較低ic^)。 -目的中，本文所述化合物以可偵測標記物標記（如放 射標記或螢光素共軛者）。 B3203.doc -13 - 200406390 其他目的中，本發明又提供一種醫藥組合物，包括至少— 種本文所述之化合物組合與生理可接受性載體或賦型劑。 其他目的中’才是供一 #降低細胞番椒晶素受體之舞誇事 性之方法，包括使可表現番椒晶素受體之細胞（如神經元\ 與有效量之至少一種本文所述化合物或鹽接觸。此接^可 在體内或體外發生。 其他目的中，又提供一種抑制類香草蘭配位體結合至番 椒晶素受體〈方法。某些此目的中’該抑制作用於體外發 生。此方法包括使番椒晶素與至少一種上述化合物或鹽〇 在足以可偵測地抑制類香草蘭配位體結合至該番椒晶素受 體之條件及量之下接觸。其他此目的中，該番椒晶素受體 係在病患中。此方法包括使可於病患中表現番椒晶素受體 之細胞與足以可偵測地抑制類香草蘭配位體結合至於體外 表現該選殖杳椒晶素受體之量之至少一種本文所述化合物 或鹽接觸，因此抑制類香草蘭配位體結合至病患之番椒晶 素受體。 其他目的中，本發明提供一種於病患中治療反應於番椒 晶素文體凋郎作用之病況之方法，包括對該病患投與番椒 晶素文體调節有效量之至少一種本文所述化合物或鹽，因 而舒緩病患之該病徵。 其他目的中，提供一種於病患中治療疼痛之方法，包括 對患有该疼痛之病患投與番椒晶素受體調節量之至少一種 本文所述化合物或鹽，因而舒緩病患之該疼痛。 其他目的中，本發明提供一種於病患中治療發癢、尿失 83203.doc ，14- 200406390 市、$嗷及/或打嗝之方法，包括對患有一或多種前述病況 之病患投與番椒晶素受體調節量之至少_種本文所述化合 物或鹽，因而舒缓病患之該病徵。 本發明又提供一種促進肥胖病患體重減輕之方法，包括 對肥胖病患投與番椒晶素受體調節量之至少一種本文所述 化合物或鹽，因而促進病患體重減輕。 其他目的中，本發明提供一種測定樣品中番椒晶素受體 存在與否之方法，包括下列步驟：（a)使樣品與本文所述化 合物在可使該化合物結合至番椒晶素受體之條件下接觸； 及（b)偵測結合至番椒晶素受體之化合物量。 本發明又提供一種包裝之醫藥組合物，包括：（a)於容器 中之本文所述醫藥組合物；及（b)使用該組合物以治療一或 多種反應於番椒晶素受體調節作用之病況之指示物，該病 況如疼痛、發癢、尿失禁、咳嗽、打嗝及/或肥胖症。 又另一目的中，本發明提供一種製備本文所述化合物之 方法，包含其中間物。 本發明該等及其他目的將參考下列實施方式變得更顯而 易見。 【實施方式】 如上述’本發明提供一種包括經取代喳唑啉基胺類似 物之番椒晶素受體調節劑。此調節劑可於體外或體内用以 調節（較好抑制）各種背景下之番椒晶素受體活性。 式I某些化合物包含其中·· V、X、W、Y及Z各獨立為N*cRi，但¥及乂之至少一個為N ; 83203.doc • 15 - 200406390 U為N或CR2，仞戈 仁右V及XgN，則;
Ri在各例中係獨 J二逑自虱、鹵素、羥基、胺基、Cl-c8烷基 :基cvc8^基、Ci-C8烷氧基、鹵基匕·。烷氧基及單· 及—-(Ci-C8烷基）胺基； R2為·⑴氫、卣素、氰基或_c〇〇H ; (U)C”C8;fe酸基、C2-C8烷酮或Ci_C8胺基甲酸酯，其 各為未經取代或經1至9個獨立選自Rb之取代基 取代；或 (111)式-Rc-M-A-Ry之基，其中··
Rc為C〇-C3燒基； Μ為化學鍵、N(RZ)、0、s、S〇2、C(=〇)pN(；Rz) 、N(Rz)(c=o)p、so2N(Rz)或 N(Rz)S02，其中 p 為0或1 ; A為化學鍵或視情況經1至3個獨立選自Rb之取代 基取代之(^-(：8烷基；及 Ry及Rz(若存在）： (a) 獨立為氣、C「Cs燒基、C2-Cg締基、 炔基、C6-C1G芳基C「C8烷基、c2-C8烷基醚 、Ci-C8烷氧基、4-至10-員碳環或雜環，或 聯結至Rc形成4-至10-員碳環或雜環，其中 各Ry及Rz獨立為未經取代或經1至9個獨六 選自Rb之取代基取代；或 (b) 聯結形成4-至10-員碳環或雜環，其為未經取 代或經1至9個獨立選自Rb之取代基取代； 83203.doc -16- 200406390
之基取代； 其视情況經1至3個獨立
選自式LR 其視情況經1至3個獨立選
mNRr 及-N[s(〇)mRx]S(〇)m- 其中m在各例中獨立選自〇、 、1及2 ,及Rx在各例中獨立 ΑΓι為％至10·員芳族碳環或雜環 自式LRa之基取代； 選自氫及)ci-C8淀基；
Ra在各例中獨立選自·· (1)氫、#素、氰基及硝基；及 (li)(VC8燒基、CrC8缔基、C2-C^基、C2-C成基醚、 3-至10-員雜環、單-及二_((VC8烷基）胺基及（3•至員 燒基，其各視情況經1至9個獨立選自&之取 代基取代；
Rb在各例中係獨立選自羥基、鹵素、胺基、胺基羰基、醯 胺基、氰基、硝基、Cl-C8烷基、crcv^氧基、Ci-C8烷 石荒基、C^C：8烷基醚、羥基Ci-C8淀基、鹵基Cl_c8烷基、 苯基、笨基（crc8烷基）、單-及二_(cvc6烷基）胺基、 (S02)CVCs烷基、5-至'員雜環及（5-至7-員雜環）（Ci-c8 烷基）。 此化合物在本文稱為式比化合物。 某些式lb化合物中，Ar2係選自说淀基、塔畊基、嘧啶基 、外1:啡基、峨p各基、咪吐基、p比唆基、，嗅基、異4吐基 83203.doc -17- 200406390 、噻唑基、異噻唑基及嘍二唑基，其各為未經取代或經i或 2個獨立選自鹵素、氰基、烷基、鹵基Cl_C6烷基、羥 基CVC6烷基、CrQ烷基醚、（：〖-(：6烷醯基、胺基、單·及二 -(CrC6烷基）胺基之取代基取代。某些具體例中，Αγ2為吡啶 基、兴吟唑基、嘍二唑基或吡唑基，其各為未經取代或經 1¾素、C i -C4坑基或鹵基c i -c4燒基之取代基取代。 某些具體例中，An為苯基或吡啶基，其視情況經画素、 c「c6燒基、鹵基Ci-Q烷基、C「C6烷氧基或鹵基(^-^烷氧 基之取代基取代。 某些式lb化合物中，u為CR2。某些具體例中，r2為： ⑴氩或自素；或 (ii)C「C6烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(CVC8烷基）、 •(CH2)nN(Ci_C8 烷基）2、-(CH2)n(5-至 8-員雜環烷基）、 _(CH2)n〇H或-(CHACKCVQ烷基），其各為未經取代或經！ 至4個獨立選自鹵素、氰基、羥基、胺基、單-及二气Cl_c6 燒基）胺基、〇：「(：6烷基及鹵基C「C6烷基之取代基取代。 另一目的中，本發明提供式IIb之化合物，亦即式Π化合 物，其中： V、X、w、Y及Z各獨立為N或CR〖，但V及X之至少一個為N ; ϋ為N或CR2，但若V及X為N，則U為CR2 ; 心在各例中係獨立選自氩、鹵素、羥基、胺基、^-(^烷基 、_基CVCs烷基、Ci-Cs烷氧基、鹵基氧基及單· 及二-(CrC8烷基）胺基； R2為：⑴氫、鹵素、氰基或<〇〇^ ; 83203.doc 200406390 (WCrCs烷醯基、c2-C8烷酮或C^Cs胺基甲酸酯，其 各為未經取代或經1至9個獨立選自心之取代基 取代；或 (出）式-Rc-M-A-Ry之基，其中：
Rc為C〇-C3燒基； Μ為化學鍵、n(Rz)、〇、S、S02、C(=〇)pN(Rz) 、N(Rz)(C = 〇)p、S〇2N(Rz)或 N(Rz)S02，其中 p 為0或1 ; A為化學鍵或視情況經1至3個獨立選自之取代 基取代之(VCs烷基；及 Ry 及 Rz : (a) 獨立為氫、CrCs烷基、c2-C8烯基、c2-C8 炔基、C6-C1()芳基CVCs燒基、c2-C8燒基醚 、Ci-C8烷氧基、4-至10-員碳環或雜環，或 聯結至Rc形成4-至10-員碳環或雜環，其中 各Ry及112獨JL為未經取代或經1至9個獨立 選自Rb之取代基取代；或 (b) 聯結形成4-至10-員碳環或雜環，其為未經取 代或經1至9個獨立選自Rb之取代基取代； An及An獨立選自苯基及5-及6-員芳族雜環，其視情況經1 至3個獨立選自式LRa之基取代； L在各例中獨立選自化學鍵、-〇-、-C〇〇）_、_〇c(=〇)·、 -C(=0)0- ^ -0-C(=0)0- ^ -S(0)m- > 'NRX. Λ -C(=0)NHRx- 、-NHRxC(=0)-、-NRxS(0)m-、-S(0)mNRx，及_N[s(〇)mR ]s(〇）- -19- 83203.doc 200406390 ，其中m在各例中獨立選自0、;及1在各例中獨立 選自氫及Ci-Cs烷基；
Ra在各例中獨立選自： (D氩、i素、氰基及硝基；及 (iiKrQ燒基、CW希基、Crq炔基、C2_Cs^基醚、 3-至10-員雜環、單-及二-(Ci_C8烷基）胺基及（3_至1〇•員 雜環）C「C6烷基，其各視情況經1至9個獨立選自1之取 代基取代；
Rb在各例中係獨立選自羥基、鹵素、胺基、胺基羰基、酿 胺基、氰基、硝基、Ci-Cs烷基、Ci-C8烷氧基、（:广匕烷 硫基、CVC8烷基醚、羥基Cl_c8烷基、鹵基Ci_c8烷基、 苯基、苯基（C「c8烷基）、單-及二-(Cl-C6烷基）胺基、 (3〇2)(：1-(：8烷基、5-至7-員雜環及（5-至7-員雜環）（(：1-(：8 烷基）；及 R7為C「C8抗基、C2-C8晞基、C2-C8決基、單-或二-(C^Cs燒 基）胺基或3-至10-員雜環，其各視情況經丨至5個獨立選 自羥基、鹵素、Ci-C6烷基、（ν(：8烷氧基、C2-C8烷基醚 、鹵基CVC：8烷基及鹵基CVCdt氧基之取代基取代。 某些式lib化合物中，Αγ2為苯基或吡啶基，其視情況經鹵 素、氰基、Ci-Cs烷基及鹵基C「C6烷基之取代基取代。某些 具體例中，Αγ2為苯基，其視情況經鹵素、Ci-CU烷基或鹵基 Ci-C*燒基之取代基取代。 某些式lib化合物中，An為苯基或吡啶基，其視情況經鹵 素、C「C6烷基、鹵基(VC6烷基、（VC6烷氧基或鹵基(^-(：6 83203.doc -20 - 200406390 燒氧基之取代基取代m體例中，μ及仏各為⑽基 :經獨立選_、Cl-C4烷基、以函基烷基及Ci_C4 燒氧基之1個取代基取代。 某些式lib化合物中，！；為CR2。某些具體例中，&為·· (i)氫或_素；或 (1队<6烷基、_(CH2)nNH2、（CH2)nNH(CVC8烷基）、 -(cH2)nN(CVC8 烷基）2、_(CH2)n(5-至 8-員雜環烷基）、 (CH2)n〇H或-(CH2)n〇(CrC8坑基），其各為未經取代或經j 至4個獨立選自鹵素、氰基、羥基、胺基、單-及二_(c广G 心基）胺基、C^C：6烷基及鹵基Ci-C6烷基之取代基取代。某 些具體例中，X及V各為N。 某些式lib化合物，&包括直接鍵結至s〇2之氮原子。某些 具體例中，R7為胺基、單-或二-(Cl-C6烷基）胺基、嗎啉基、 喊呢基、哌畊基或吡咯啶基，其各為未經取代或經1至3個 獨立選自鹵素、CrC6烷基及鹵基烷基之取代基取代。 式lib另一化合物中，r?為c^C：6烷基、鹵基(^-(：6烷基、嗎 啉基、哌啶基、哌畊基或吡咯啶基，其視情況經1至5個獨 立選自C「C6坑基、Ci-C6燒氧基、Ci_C6燒基酸、鹵基C丨-Cs 烷基及鹵基Ci-C^烷氧基之取代基取代。 另一目的中，本發明提供式nib之化合物，亦即其中： V、X、W、Y及z各獨立為N或CRi，但v及X之至少一個為N ; K在各例中係獨立選自氫、_素、羥基、氰基、胺基、 基、鹵基Ci-Cg坑基、Ci-CW充乳基、鹵基Ci-Cs燒氧基 及單-及二-(Ci-C6烷基）胺基； 83203.doc -21 - 200406390 ΑΓΐ&ΑΓ2獨互選自笨基及5-至7-員芳族雜環，其為未取代或 、您1至3個獨立選自式LRa之基取代；
L在各例中獨立選自化學鍵、-〇-、-C(=0)-、-OC〇〇)… ，C(=〇)〇-、·〇<(=〇）〇、s(〇、n、_c卜〇)N Λ ^ 'NHRxc(-〇)^> -NRxS(0)m^ .S(0)mNRx-^.N[S(0)mRx]S(〇)m. ’其中m在各例中獨立選自0、1及2 ;及Rx在各例中獨立 選自氫及（^(：8烷基；
Ra在各例中獨立選自： (1)氫、i素、氰基及硝基；及 GOCVCs燒基、c2-c8缔基、c2_c8炔基、（：2-(：8烷基醚、 3-至10-員雜環及（3-至10_員雜環）Ci-C6烷基，其為未經取 代或經1至9個獨立選自Rb之取代基取代； R3及R4為： ⑴各獨立選自： ⑷氫； (b) CVC8燒基、C2-C8埽基、c2-C8炔基、Ci-Cs烷氧基、 C3-C8烷酮、C2-C8烷醯基、〇2-(：8烷基醚、C6-C10| 基Cg-C8、坑基、5-至10-員雜環C()-C8燒基及 -(S〇2)Ci-C8：fe基，其各視情況經丨至9個獨立選自 Rbi取代基取代；及 (c) 聯結至尺5或R6而开^成4-至ίο,員雜環基之基，其為未 經取代或經1至6個獨立選自心之取代基取代；或 (ii)與其所键結之N聯結形成4-至10_員雜環基之基，其為 未經取代或經1至6個獨立選自Rb、Cl_Cd^醯基、4-至 83203.doc -22- 一 - (Ci-Cs燒基）胺基 7-員雜環烷基Co-C4烷基及單·及 Ci_C6烷基之取代基取代；
Rs及I在各例中獨立為： ⑴各獨立選自： (a)氫或羥基； ()Ci 0：8烷基，為未經取代或經個獨立選自&之 取代基取代；及 ⑷聯結至rar4而形成心至1〇_員雜環基之基，其為未 ..經取代或經1至6個獨立選自&之取代基取代； (ii) 一起形成嗣基；或 ⑽聯結形成3.至7項碳環或雜環，其為未經取代或μ 至4個獨立選自Rb之取代基取代； &在各例中係獨立選自經基、自素、胺基、胺基窥基、酿 胺基、氰基、硝基、Ci-Cs烷基、Cl-C8烷氧基、c广(^烷 硫基、cvcs烷基醚、羥基Ci-C8烷基、鹵基烷基、 冬基、苯基（Ci-Cs烷基）、單_及二-(Ci_c6烷基）胺基、 (S〇2)Ci-C8烷基、5-至7-員雜環及（5-至7-員雜環）（Cl-c8 烷基）；及 η為1、2或3。 某些式Illb化合物中，八巧及八!*2係獨立選自苯基及6-員芳 族雜環，其各為經〇、1或2個取代基取代。某些具體例中， (i)Ari為苯基或吡啶基，其為未經取代或經1或2個選自_素 、羥基、氰基、胺基、硝基、單-及二-(CrCa烷基）胺基、 CrC6烷基、鹵基Ci-q烷基、CVC6烷氧基及鹵基(^-(：6烷氧 83203.doc -23- 200406390 基之取代基取代，及（ii)Ar*2為苯基或峨淀基，其為未經取代 或經1或2個獨立選自||素、羥基、氰基、胺基、單·及二 -(CVC6燒基）胺基、C「C6燒基、i基CVC6燒基、（^-(：6燒氧 基、鹵基CVC6烷氧基、〔2-(：6烷基醚、CrC6燒醯基、-(S〇2)R2 、-NRxS(0)m-及-N(S(0)m)2之取代基取代；其中1或2 ; Rx為氫或CKC6烷基，及烷基、函基Ci-Cs烷基、 胺基、單-或二-(CVC6燒基）胺基或5-至10-員N-鍵結之雜環 基，R2各視情況經Rb取代。例如，有些具體例中，（i)Ar!為 吡咬基，其為未經取代或經鹵素、Cl-c4烷基或鹵基Cl — C4 烷基取代；及（η)An為苯基或吡啶基，其各為未經取代或經 鹵素、氰基、C1-C4烷基、鹵基（^匕烷基、CrQ烷基醚、 eve：4烷醯基或-(s〇2)Ra取代，其中Rag Ci_C4烷基或_基 Ci-c：4烷基。某些此化合物為其中（i)Ari為吡啶_2_基、3_甲 基-峨啶-2-基、3-三氟甲基-峨啶基或弘自基-吡啶基； 及（11) Ah為苯基、2-吡啶基或3_吡啶基，其各在4_位置經三 氟甲烷％醯基、丙烷磺醯基、丙烷_2_磺醯基、第三丁基、 二氟甲基或2,2,2_三氟-1-甲基_乙基取代。 某些式Illb化合物中，心及心各獨立為：⑴氫；或（ii)Ci_C8 烷基、C2-C8烯基、苯基Cq_C4烷基、 0-C4烷基、茚滿基CVC4烷基、5-
基、c2_c6晞基、 f7，R3及R4各獨立為（i)氫；或 5-至7-員雜環C(rC4烷基、C2-C6 83203.doc 200406390 $元基酸、印滿基、爷基、苯基-乙基、苯基-丙基及2 -笨 基-乙基，其各為未經取代或經1至3個獨立選自羥基、鹵素 及CrCU烷基之取代基取代。例如，r3&r4之一可為吡啶基 C0-C4烷基、嘧啶基C()-C4烷基、咪唑基CQ-C4烷基或四唑基 C0-C4烷基，其各經〇、1或2個取代基取代。
某些式Illb化合物中，r3&R4聯結形成5-至ίο-員雜環基， 其經0至4個取代基取代。某些具體例中，該雜環基經至少 一個選自經基、鹵素、Cl-C4烷基、鹵基（VC4烷基、CrC4
燒氧基、_基（^-(：4烷氧基、烷醯基及胺基羰基之取代 基取代。某些具體例中，該雜環基包括芳族環。一雜環基 為經0、1或2個取代基取代之3,肛二氫_1Η_異喳啉基。另 一具體例中，該雜環基為經〇至4個取代基取代之5_至1〇_員 雜環烷基。例如，該雜環烷基可為哌啶基、哌畊基、吡咯 走基王氫σ「庚因基、氮雜環辛基（azocinyl)、十氫α奎淋基 或1，4-二氧雜氮-雜螺[45]癸_8_基，其各為未經取代或經 1至4個獨立選自_素、幾基、Ci_C4燒基、虎氧基、函 基（^ CJ/o基、鹵基C1-C4烷氧基、Ci-q烷醯基及烷氧 基羰基之取代基取代。又其他雜環基包含嗎4基、硫嗎4 基或1，1-二氧代-硫嗎啉基，其各為未經取代或經1至4個 獨立選自*素、羥基、Ci-C4烷羞、CVC4烷氧基、闺基CrC4 基、、S基(VC道氧基、Ci々^基及Ci々燒氧基幾基 《取代基取代。某些化合物中，該雜環基經i至4個獨立選 自甲基及乙基之取代基取代。 某些式Illb化合物中 尺5及R6獨立選自氫及Ci-C6烷基。 83203.doc -25« 200406390 有些具體例中，心及116為氫。 某些式Illb化合物中，i。 式Illb某些代表化合物為其中： (i) V及 X為 N ; (n)Ari為吡啶基，為未經取代或經自素、Μ 基Ci-C4烷基取代； 土或1¾ (lil)Ar2為苯基或吡啶基，為未經取代或經cvc4烷基、商 扣-以基或式-(S02)RA基取代，其中R2 鹵基(VC4烷基； 基或 、C2-C6埽基、燒基 苯基CQ-C4烷基及茚滿基 、函素、心<4烷基及自 (iv) R〇及R4各獨立選自境基 醚、5-至10-員雜芳基CQ-C4烷基、 ’其各經0、1或2個獨立選自幾某 基C1 -C4坑基之取代基取代；及 ⑺η為1。 式Illb之又其他化合物為其中： (i) V及 X為 N ; C1-C4烷基或鹵 卩”八^為吡啶基，為未經取代或經_素 基C 1 - C 4燒基取代； (iii) Ar*2為苯基或说淀基，為未經取代或經 , 、工1_匕4坡基、齒 基C「C4燒基或式-(S〇2)R2之基取代， η /、中R2為（Vc4烷基咬 鹵基Ci-G烷基； 4 其為未經取代或 (iv) 113及114聯結形成5-至10-員雜環基 經1至3個取代基取代；及 (v) η為 1。 83203.doc -26- 200406390 另 目的中本發明提供式ivb之化合物，亦即式iv化合 物其中： v、x、w、Y及z各獨立為]^或(：1^，但丫及又之至少一個為N ;
各例中係獨三選自氫、齒素、藉基、氰基、胺基、Ci-Q ^、自垸基、crc8燒氧基、画基Ci_c8燒氧基 及草-及二-(Cl_C6燒基）胺基；
An及仏獨立選自苯基及5_至7項芳族雜環，其為未經取代 或經1至3個獨立選自式LRa之基取代；
L在各例中獨立選自化學鍵、…_c( = 〇)_、_〇e(=〇)_、 (〇)〇 0_c(=0)0_、-s(o)m_、_NRx…·。卜⑽肌· 、视xC(K)).、视xSWm〜s(mN剛⑻s(〇)m ，其中m在各例中獨立選自〇、1及mx在各例中獨立 選自氫及CrCs烷基；
Ra在各例中獨立選自： (iGCrCs烷基、c”C8烯其、r ^
-^布基、c2-c8炔基、C2-C8烷基醚、 至10-員雜環、單-及-0 一 <C”C8烷基）胺基及（3_至10- 雜環）Ci-C6烷基，其為夫絲 為禾t取代或經1至9個獨立選
Rb之取代基取代； R3係選自·· ⑴氫； (H) CrCVJ：完基、c2-c8烯基、r r 、 決基、C2-C8烷酮、C2-C8 、上元基醚、C6-Ci〇芳基c〇*»c8燒其另《 冲 8疋基及％至10-員雜環CVC8烷基 ’其各視情況經1至9個獨立選 词上1^自1之取代基取代·，及 (111)聯結至r5或r6而形成4 5 1Λ 取4-至1L員雜環基之基，其為未 83203.doc '27- 200406390 經取代或經1至6個獨立選自Rb之取代基取代； ^及心在各例中獨立為： (1)各獨立選自： (a) 氫或輕基； (b) CrC8燒基，為未經取代或經1或2個獨立選自心之 取代基取代；及 (c) 聯結至&而形成4-至ι〇_員雜環基之基，其為未經取 代或經1至6個獨立選自Rbi取代基取代；或 (1〇聯結形成3-至7-員碳環或雜環狀環，其為未經取代或 經1至4個獨立選自Rb之取代基取代；
Rb在各例中係獨立選自羥基、_素、胺基、胺基羰基、醯 月文基、氰基、硝基、Crc8烷基、CrC8烷氧基、CrCs烷 硫基、Ci-q烷基醚、羥基Cl-Cs烷基、鹵基Cl-C8烷基、 苯基、苯基（c「c8烷基）、單-及二-(Cl-C6烷基）胺基、 (S02)C「CVJ：_t基、5-至7-員雜環及（5-至7-員雜環）（(ν(：8 烷基）；及 η為1、2或3。 某些式IVb化合物中，八^及八巧係獨立選自苯基及6_員芳 族雜環，其各為經〇、1或2個取代基取代。某些具體例中， (OAn為笨基或吡啶基，其為未經取代或經1或2個選自鹵素 、每基、氰基、胺基、硝基、單-及二基）胺基、 CVC6燒基、鹵基CVC6烷基、CVC6烷氧基及鹵基C「C6烷氧 基之取代基取代·，及（ii)Ai*2為苯基或吡啶基，其為未經取代 或經1或2個選自画素、經基、氰基、胺基、硝基、單-及二 83203.doc -28 - 200406390 -(CVC6淀基）胺基、（VC6燒基、齒基^心燒基、Cl_c6燒氧 基、自基cvc^氧基、（：2-(：6燒基醚、匕心燒酸基、_(s〇2)R2 、-NRxS(0)m-及-N(s(〇)m)2之取代基取代；其中;
Rx為氲或基，及1^2為（^-€6坑基、_基（^-(^6燒基、 胺基、單-或二-(Ci_C0烷基）胺基或5·至1〇-員氺鍵結之雜環 基，R2各視情況經Rb取代。有些具體例中，⑴Ari為吡啶基 ，其為未經取代或經_素、Ci-C4烷基或鹵基(：1_(：4烷基取代 ’及（u)Ar2為苯基或吡啶基，其各為未經取代或經Ci-C4烷 _ 基、函基C「C4烷基-(S〇2)R2取代，其中心為匕-匕烷基或画 基Ci-CUk基。某些此化合物中，⑴αΓι為p比淀基、3 -甲 基比走2基、3 -二氣甲基- π比淀-2-基或3-_基4比淀基； 及（ii) At*2為私基、2-17比淀基或3-ρ比淀基，其各在4-位置經三 氟甲烷磺醯基、丙烷磺醯基、丙烷磺醯基、第三丁基、 三氟甲基或2,2,2-三氟-1-甲基-乙基取代。 某些式ivb化合物中，:^為：⑴氩；或（ii)Ci-C8烷基、C2-C8 締基、苯基CVC4烷基、5-至6_員雜芳基Cq-CU烷基或4-至7- φ 員雜環基CQ-C4烷基，其各為未經取代或經1至4個獨立選 自經基、商素、胺基、Ci-C6烷基、函基Cl_c6烷基、Cl-c6 燒氧基及函基C^C：6烷氧基之取代基取代。某些具體例中， R3為（1)氩；或烷基或芊基，其各為未經取代或經1 至3個獨JL選自幾基 '鹵素及C1-C4燒基之取代基取代。 某些式IVb化合物中，心及心獨立選自氫及Cl-C6烷基。 有些具體例中，R51R6為氫。 某些式IVb化合物中，11為1。 83203.doc •29· 200406390 式IVb某些代表化合物為其中： (i) V及 X為 n ; (11)八~為吡啶基，為未經取代或經鹵素、Ci_C4烷基或鹵基 C 1 - C 4燒基取代； (ill) Αι*2為苯基或吡啶基，為未經取代或經c广C4燒基、鹵基 c「C4境基或式_(s〇2)R2之基取代，其中R^Ci-c^基或鹵 基C!-C4烷基； (iv) R3係選自（a)氫；及（b)C「C6烷基、C2-C6烯基及苯基CQ-C4 烷基，其各經0、1或2個獨立選自羥基、鹵素、Cl-C4烷基 及鹵基Ci-C4虎基之取代基取代；及 (v) n為 1 。 式lb、lib、Illb及IVb之較佳化合物在番椒晶素受體鈣移 動分析中具有ICw值為1〇〇奈莫耳當量或更小、10奈莫耳當 量或更小或1奈莫耳當量或更小。 另一目妁中，本發明提供一種醫藥組合物，包括至少一 種式lb、lib、Illb或IVb之化合物或鹽組合有生理可接受性 載體或賦型劑。 本文所述各方法中，所用之VR1調節劑可滿足一或多個 下列化學式：I、II、III、IV、la、Ila、Ilia、IVa、lb、lib 、Illb或IVb。某些此調節劑滿足式i，其中： V、X、W、Y及Z各獨立為N或CR!，但V及X之至少一個為n ; U為N或CR2，但若V及X為N，則U為CR2 ;
Ri在各例中係獨立選自氫、鹵素、幾基、氰基、胺基、C1 火元基、鹵基Ci-Cs：^基、Ci-C8燒氧基、鹵基Ci-Cg燒氧基 83203.doc -30- 200406390 及單·及二-(ci，C8燒基）胺基； R2為··（i)氫、鹵素、氰基或<〇〇只； (11)C「C8燒酿基、c2_c8烷酮或CrG胺基甲酸酯，其 各為未經取代或經1至9個獨立選自1^之取代基 取代；或 (出）式-Rc-M-A-Ry之基，其中：
Rc 為 C〇-C3、i%» 基； Μ為化學鍵、N(Rz)、〇、S、s〇2、c( = 〇)pN(Rz) n(rz)(c-〇)p、S02N(Rz)或N(Rz)S02，其中 p 為0或1 ; A為化學鍵或視情況經1至3個獨立選自Rb之取代 基取代之Ci-Cs烷基；及 RylRz 為： (a) 獨立為氫、Cl-C8烷基、c2-C8烯基、C2_C8 炔基、C6-C1G芳基CnC8烷基、C2-C8烷基醚 、烷氧基、4-至10-員碳環或雜環’或 耳汁結至Rc形成4 -至1 〇 -員碳環或雜環，其中 各Ry及Rz獨立為未經取代或經1至9個獨立 選自Rb之取代基取代；或 (b) 聯結形成4-至ίο—員雜環，其為未經取代或 經1至9個獨立選自心之取代基取代；
An及Ah各獨立選自5_至1〇_員芳族碳環及雜環，其各為未 4取代或經1至3個獨立選自式LRa之基取代； L在各例中獨乂選自化學鍵、_〇·、·〔（ = 〇)_、·〇〔（ = 〇）_、 83203.doc 200406390 ，(:(=〇)〇…〇-c(=〇)〇-、-S(0)m_m(==〇)NHRx_ 、NHRxC(=0)-、-NRxS(0)m〜S(〇)mNRxj-N[S(〇)mRx]s(〇)m_ :其中m在各例中獨立選自〇、1及2 ;及Rx在各例中獨立 選自氫及（^-(：8烷基；
Ra在各例中獨立選自： (1)氫、_素、氰基及硝基；及 (ii)CVC8垸基、C2-C8晞基、C2-C8块基、C2.C8坡基醚、 3-至10-員雜環、單-及二兴Cl_c8烷基）胺基及（3·至1〇_員 雜環）C^C：6烷基’其各為未經取代或經1至9個獨立選自 Rb之取代基取代；
Rb在各例中係獨三選自羥基、鹵素、胺基、胺基羰基、醯 胺基、氰基、硝基、（VCs烷基、氧基、匕心烷 硫基、cvc8烷基醚、羥基Cl_c8烷基、鹵基Ci_C8烷基、 苯基、苯基（C「C8烷基）、單·及二-(Cl-C6烷基）胺基、 (SOOCVCs烷基、5-至7-員雜環及（5-至7_員雜環）（Crc8 坑基）。 術語 化合物一般使用標準命名法描述。對具有不對稱中心之 化合物而言，需了解（除非另有說明）包含所有光學異構物及 其混合物。此外，具有碳_碳雙鍵之化合物可出現乙及^態 ’該化合物之所有異構態均包含於本發明，除非另有說明 。當化合物存在有各種互變態時，所述之化合物並未限制 在任何一種特定互變體，但較好欲包含所有互變態。某些 化合物在本文使用包含變數（如Ri、n、Ari)之—般式描述。 除非另有說明，否則各式中之各變數與其他變數獨立定義 83203.doc 200406390 ，且在式中出現-次以上之任何變數在各例中獨立定義。 本又所用之",奎峻琳_4_基胺類似物,,包含滿足本文式w 之-或多種之所有化合物，以及此化合物之醫藥可接受性 鹽及水合物。此化合物包含其中㈣木核之環氮原子數及/ 或位置經修飾之類㈣以及其中更詳述如下之改變取代基 係鍵結至此核結構之類似物。換言之，峨咬并^^^喊咬-4_ 基胺”比< 并[3,2♦密K基胺、異如林小基胺及酉太呼小 基胺之化合物在喹唑啉-4_基胺類似物之範圍内。 本文所用之”燒基”代表直鏈、分支鏈或環狀飽和脂族烴 。烷基可經任何化學適宜部分鍵結至相關分子類之原子上 。烷基包含含1至8個碳原子之基（C「C8烷基）、含丨至6個碳 原子之基（C^C：6烷基）及含1至4個碳原子之基（(：1-(：4烷基）， 如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三 丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、己基、％ 己基、3 -甲基戊基、環丙基、環丙基甲基、環戊基、環戊 基甲基、環己基、環庚基及原冰片基。"c〇_c4烷基，，代表化 學鍵或Ci-c：4烷基；”cQ-C8烷基”代表化學鍵或C「C8烷基。 類似地，”晞基”代表直鏈、分支鏈烯基或環晞基。烯基 中，存在有一或多個不飽和碳-碳雙鍵。烯基包含c2-C8晞基 、C2-C6烯基及C2-C4烯基，其分別含有2至8、2至6或2至4 個碳原子’如乙烯基、烯丙基或異丙烯基。”炔基"代表直 鏈、分支鏈炔基，其含有一或多個不飽和碳_碳鍵且至少一 個為參鍵。炔基包含C2-C8炔基、C2-C6炔基及C2-C4炔基， 其分別含有2至8、2至6或2至4個碳原子。 83203.doc ，33 - 200406390 本文所用之”烷氧基”意指經氧橋接之上述烷基、晞基或 炔基。烷氧基包含Cl-C8烷氧基、Cl-C6烷氧基&Ci-C4烷氧 基，其分別含有1至8、1至6或1至4個碳原子。烷氧基包含 例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第 二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、％戊氧基、 異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3—己氧基及％ 甲基戊氧基。
π烷醯基” 一詞代表直鏈、分支或環狀排列之醯基（如 -(〇〇）-烷基）。烷醯基包含eves烷醯基、CrQ烷醯基及 CrC4烷醯基，其分別含有2至8、2至6或2至4個碳原子。”^ 烷醯基”代表-(OO)-H，其包含於”Cl-C8烷醯基，，中。 1 死酮"為其中碳原子為直鏈、分支或環狀烷基排列之酮 基。，，C3-c8烷酮，，、”CVC6烷酮”及，，cvc：4烷酮”代表分別含有 3至8、至6或至4個碳原子。例如，q烷酮之結構式為 -CH2-(〇〇）-CH3。
類似地，”烷基醚”代表經碳_碳鍵鍵結之直鏈或分支醚取 代基。烷基醚包含CrCs烷基醚、CrC：6烷基醚及CrQ烷基 醚，其分別含有2至8、至6或至4個碳原子。例如，C2烷基 醚基之結構式為-CH2-0-CH3。 ”烷氧基羰基"代表經羰基鍵結之烷氧基（如一般 -c(=〇)-〇-烷基之基）。烷氧基羰基包含c2-c8、匕-匕及^ 烷氧基羰基，其分別含有2至8、至6或至4個碳原予。”q烷 基狹基’’代表-C(=0)-0H，其包含於"Cl_Cs烷氧基羰基，，中 本文之"烷醯基氧基"代表經氧橋鍵結之烷醯基（如一般 83203.doc •34- 200406390 -〇-C(=0)-燒基之基）。烷醯基氧基包含^^、CrCACrQ 健Sf基氧基’其分別含有2至8、至6或至4個碳原子。”Ci烷醯 基氧基’’代表〇-C(=〇)-H，其包含於” C「C8烷醯基氧基，，中。 "CrC：8碳酸酯，，代表經氧橋鍵結之烷氧基羰基。換言之， 碳酸酯基之一般式為·〇<卜〇>〇_烷基。一般較好為Ci-C6 碳酸酯基，以Ci-C4碳酸酯基特佳。 本文所用之”CrC8胺基甲酸酯，，代表具有一般結構 -N-C( = 0)-〇-烷基之基。一般較好為Ci-C6胺基甲酸酯基，以 C1-C4胺基甲酸酉旨基特佳。 烷胺基代表具有一般結構-NH-烷基或-N(烷基）（烷基）之 一級或二級胺’各燒基可相同或不同。此基包含例如單_及 二-(CrCs烷基）胺基，其中各烷基可相同或不同且可含1至8 個碳原子，以及單-及二-(CrQ烷基）胺基及單-及二-(Ci-CU 纪基）胺基。院胺基燒基代表經垸基键結之淀胺基（亦即具一 般結構-烷基-NH-烷基或-烷基-N(烷基）（烷基）之基）。此基包 含例如單-及二-(Ci-Cs烷基）胺基（：广(：8烷基、單-及二-(CrG 烷基）胺基€：「(：6烷基及單-及二-(CrC*烷基）胺基烷基 ’其中各烷基可相同或不同。 π胺基羰基π —詞代表酿胺基（亦即-(C=0)NH2)。 π鹵素” 一詞包含氟、氣、溴及碘。”鹵烷基’’為經1或多個 鹵原子取代之分支、直鏈或環狀烷基（如”鹵基烷基” 具有1至8個碳原子；”鹵基（^-(：6烷基”具有1至6個碳原子） 。鹵烷基實例包含（但不限於）單-、二-或三-氟甲基；單-、 一或二-氣甲基，早-、*一 _、二-、四-或五-氣乙基；及單- 83203.doc -35 - 200406390 、Γ、三…四*或五-氯乙基。典型之㈣基為三氟甲基及 一鼠甲基。某些本文所提供化合物由 土 加上 ，存在有不多於，5或3 個画烷基。”齒烷氧基，，代表經氧橋鍵結之上 基。’’鹵基cvcs烷氧基”含有1至8個碳原子。 我u心 兩罕母或符號間之長劃符號（”·，，）用 如丄 ν )用以表不取代基鍵結點 。例如，-CONH2係經碳原子鍵結。 本文所用之”雜原子”為氧、硫或氮。 "碳環"或"碳環狀基"包括至少一 < y個整個由碳-碳鍵所形成 (衷（本文表示為後環狀環）且不含有雜環。除非另有說明， 碳環内之各碳環狀料為飽和、部分飽和或芳族。碳環一 般含有山個稠合、懸垂或螺環，某些具體例内之碳環且有 -個環或二個稠合環。典型上’各環含有⑴個環成員（亦即 C3-cs);某些具體例中述及Cs_C7環。包括祠合、踢垂或螺 環之竣環典型上含有9至14個環成員。某些代表性碳環為環 燒基…P包括飽和及/或部分飽和環之基，如環丙基、環丁 ―基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基、十氫 ’丁·基八氫印基及任何刖述《邵分飽和之變化體如環己埽 基），以及芳族基（如含至少—個芳族碳環狀環，如苯基、爷 基、茶基、苯氧基、节氧基、苯乙酿基、苗基、樹及 1，2,3,4-四氫-苔基）。碳環狀環内存在之碳原子當然可進一 步鍵結至H兩個氫原子上及/或環取代基任何變數—土 ，如羥基、齒素、氰基、硝基、C|_Cs烷基、c2_C8烯基、C2_—q 炔基、Cl-c8燒氧基、c2_c8垸基鍵、C3_c8燒酮、ci_c^ 硫基、胺基、單-或二-(C|.c8燒基）胺基、c3_C7環燒基c〇_c4 83203.doc •36· 200406390
虎基、函基CVCA基、自基CrC戌氧基、胺基ci_c8淀基 、羥基(VCs烷基、CVC8烷醯基、Ci_Cs烷氧基羰基、_c〇〇H C( 〇)NH2 單-或—-(crC8燒基）羧酿胺基、_s(〇2)NH2 及/或單-或二-(Ci-C：8烷基）磺醯胺基。 本文所述某些碳環包含C6_Ci〇芳基cG_c8烷基（亦即其中 包括至少一個芳族環之碳環基經化學鍵直接或經CA烷 基鍵結之基）。此基包含例如苯基及印滿基以及其中前述基 經6<8烷基，較好經6<4垸基鍵結之基。經化學鍵直接或 經烷基鍵結之苯基可稱為笨基CQ_C8烷基（如苄基、丨_苯基-乙基、1-苯基-丙基及2-苯基-乙基）。 ’’雜環”或”雜環基”含有丨至3個稠合、懸垂或螺環，其至少 一個為雜環狀環（亦即一或多個環原子為雜原子，其餘環原 子為碳）。典型上，雜環狀環包括丨_4個雜原子；某些具體例 中，各雜環狀環每環含1或2個雜原子。各雜環狀環一般含 有3至8個環成員（某些具體例中述及含5至7個環成員之環） 且包括稠合、懸垂或螺環之雜環典型上含有9至14個環成員 。雜環可視情況在氮及/或碳原子上經各種取代基取代，如 上述碳環所述者。除非另有說明，該雜環可為雜環烷基（亦 即各環為飽和或部分飽和）或雜芳基（亦即該基内至少—個 環為芳族）。雜環基一般經任何環或取代基原子鍵結， 產生穩定化合物。N-鍵結之雜環基係經成分之氮原 ^ )吉 ° π雜環Co-C8烷基”為經化學鍵直接或經Cl-Cs烷基鍵結之、 環基。(3-至1。-員雜環)Cl-C6^基為含3至難環成員：： Ci-C6烷基鍵結之雜環基。 83203.doc -37- 200406390 雜環基包含例如< 丁淀基、全氫u丫庚因基、氮雜環辛基 、苯并咪唑基、笨并咪唑啉基、苯并異噻唑基、笨并異噚 唆基、木并\喃基、苯并魂喃基、苯并p塞吩基 '笨并α号唾 基、苯并0塞峻基、苯并三α坐基叶也基、苯并四。坐基、ΝΗ_ 7 σ坐基、啼淋基、色滿基' 色烯基、嗱淋基、十氫p套啦基 一氲吱喃并[2，3 - b ]四氫吱喃、二氫異tr查ΪΤ林基、二氫四氫 呋喃基、1，4-二氧雜-8-氮雜_螺[45]癸基、二噻畊基、呋 喃基、呋咕基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑基、吲唑基、 啕哚烯基、啕哚啉基、吲哚畊基、啕哚基、異苯并呋喃基 、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異嘍唑 基、異呤唑基、異喳啉基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喳啉 基号一嗤基、$ σ坐淀基、号唆基、菲淀基、繞菲琳基、 %畊基、吩π塞畊基、吩噚畊烯基、吩$畊基、眩畊基、喊 畊基、哌啶基、哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡 井基π比唆淀基、p比吨琳基、p比嗤基、塔呼基、峨淀并咪 嗤基、吨淀并噚唑基、吡啶并嘍唑基、吡啶基、嘧啶基、 比口 4基、批洛嗣基、？比哈淋基、口比洛基、p奎吐，林基、口套 #基、嗜4啉基、喳寧環基、四氫異喳啉基、四氫喹啉基 、四唑基、噻二畊基、喳二唑基、嘧嗯基、喳唑基、嘍吩 并11塞嗤基、嘍吩并嘮唑基、噻吩并咪唑基、嘧吩基、硫苯 基、硫嗎琳基及其中硫原子經氧化之變體、三畊基、咕一鳴 基及前述任何經1至4個上述取代基取代之基。 〜 某些雖環基為含1個雜環基或2個稠合或螺環之3_至1〇_員 或至1 〇_員基’其視情況如上述般經取代。（c3-Ci〇)雜環境 83203.doc 200406390 基包含例如^基”Η基、㈣咬基、全氫σ 丫庚因基、 Μ-二氧雜I氮雜-螺[4·5]癸{基、嗎，林基、硫嗎淋基及u· 二氧代-硫嗎啉-4-基，以及其中各前述基經丨至6個（較好/至 4個）獨义選自自素、㈣、c「c及基、氧基、齒基 Clf4烷基、鹵基烷氧基、CVC4烷基羰基及Cl-C4烷氧 基叛基〈取代基取代之基。某些具體例中，雜環院基可為 4至7員_環烷基Cq_C4烷基。此基包括上述之經化學間或 經CrC4烷基鍵結之4_至7-員雜環烷基。 某些芳族雜環包含5_至10_員雜芳*C(rC8烷基（亦即其中 包括至少一個芳族環之雜環基經化學間或C^-Cs烷基鍵結 <基）。此基包含例如上述之雜芳基以及其中前述經ci-(：8 k基、C「C6烷基或Ci-C4烷基鍵結之任何基。代表性芳族雜 環為氮#環辛基、p比咬基、p密淀基、咪嗤基、四唆基及3，4_ 二氫-1H-異喳啉-2-基以及其中前述各經Cl-c4鍵結之基。 本文所用之”取代基，，代表共價鍵結至相關分子内之原子 之分子基團。例如π環取代基”可為如自素、烷基、函烷基 或其他上述之基，其供價鍵結至環成員之原子上（較好為碳 或氮原子）。該’'取代π —詞代表以上述取代基置換分子結構 中氫原子，因而不超過所指原子之價數，且由該取代可獲 得化學穩定之化合物（亦即可單離、特徵化且用於生物活性 測試之化合物）。 -- "視情況經取代”之基為未經取代或在一或多個可提供長 置經氫以外之基取代，典型上在1、2、3、4或5位置經一或 多個適宜基（可相同或不同）取代。此視情況之取代基包含例 83203.doc -39· 200406390 如經基、鹵素、氰基、硝基、Cl-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8 決基、Cl_c8烷氧基、c2-c^基醚、c3-c8烷酮、（:广^烷硫 基、胺基、單-或二（Ci-C8烷基）胺基、鹵基Ci_C8烷基、鹵基 匕-仏坑氧基、Crc8烷醯基、C!-C8烷醯基氧基、Ci-Cs烷氧 基羰基、-C〇〇H、-CONH2、單-或二-(CVCs烷基）叛醯胺基 、-S〇2NH2及/或單-或二彳c「C8烷基）磺醯胺基以及碳環及雜 環基。某些視情況經取代之基係經0至3個獨立選擇之取代 基取代。 ’’VR1”、”1型類香草蘭受體"及”番椒晶素受體，，之名詞在 本文交替使用。除非另有說明，該等名詞涵蓋老鼠及人類 VR1受體（如基因庫寄存編號AF327067、AJ277028及 NM—018727 ;某些人類VR1 cDNAs序列於u.S.專利號 6，4 8 2，611中提供為序列編號：1 - 3，且編碼之胺基酸序列顯 示於序列編號：4及5)以及其他物種中所發現之類似物。 ’’VR1調節劑”在本文亦稱為”調節劑”，為可調節vri活化 及/或VR1-調節之訊號傳導之化合物。雖然vri調節劑可為 VR1促效劑或拮抗劑，但是，為了本文中所述之特定目的 ，VR1調節劑較好可抑制因類香草蘭配位體促效劑（如番椒 晶素或番椒晶素類似物如橄瓦寧（olvanil)或樹脂性毒素）|士 合至VR1所產生之VR1活化作用。若在VR1之Ki小於1微莫耳 當量，較好小於100奈莫耳當量、10奈莫耳當量或i奈莫^ 當量，則調節劑以"高親和性11結合。測定對VR1之Ki之代表 性分析提供於本文實例5。若調節劑可偵測地抑制類香草蘭 配位體結合至VR1及/或VR1-調節之訊號傳導（例如使用實 83203.doc -40- 200406390 例6所提供之代表性分析）則其視為拮抗劑；通常，此拮抗 劑在實例6提供之分析中，可以IC5G值小於1微莫耳當量，較 好小於100奈莫耳當量，及更好小於10奈莫耳當量或1奈莫 耳當量抑制VR1活化作用。VR1拮抗劑包含中性拮抗劑及逆 促效劑。較佳之調節劑實質上不抑制人類表皮生長因子 (£GF)受體絡胺酸激酶之活性（亦即於受體分析中IC50 大於1微莫耳當量，較好大於100微莫耳當量或10微莫耳當 量）。更好，調節劑無法可偵測地抑制EGF受體活性。偵測 對EGF受體之抑制效果之分析為本技藝悉知，且包含 Carpenter 等人（1979) J. Biol. Chem. 254:4884 以及 U.S.專利 號 5,654,307 及 6，169,091 所述者。 VR1之”逆促效劑”為可抑制類香草蘭配位體在VR1上之 活性之化合物，且可降低VR1活性低於其未添加類香草蘭 配位體時之基本活性量。VR1之逆促效劑亦可抑制類香草 蘭配位體結合至VR1。化合物抑制類香草蘭配位體至VR1 之能力可藉結合分析例如實例5所列之結合分析所測量。 VR1之基本活性及VR1活性因存在有VR1拮抗劑而降低可 自i弓移動分析如實例6所述之分析測定。 VR1之"中性拮抗劑”為可抑制類香草蘭酉己位體在VR1之 活性但無法明顯改變受體之基本活性之化合物（亦即，無類 香草蘭配位體時所進行之實例6之鈣移動分析，VR1活性释 低不超過10%、5%或2%，較妤活性無可偵測地降低）。νέΐ 之中性拮抗劑可抑制類香草蘭配位體結合至VR1。 本文所用之VR1之”促效劑”為可升高受體活性高於受體 83203.doc -41 - 200406390 基本活性之化合物。 π類香草蘭配位體”為番椒晶素或包括具有兩個氧原子結 合至相鄰環碳上之苯環之番椒晶素類似物且以不大於i 〇 // Μ (如前述般測定）結合至vr 1。類香草蘭配位體促效劑包 占ώ τ叙日曰系、撒瓦卞（〇lvanil)、Ν-花生四缔酸基_多巴胺及 樹脂性毒素（RTX)。類香草蘭配位體拮抗劑包含卡帕氮平 (capsazepine)及碘-樹脂性毒素。 别藥為可不完全滿足本文提供之化合物結構需求但修 飾為對病患投藥於體内可產生喳唑啉基胺類似物之化合 物。例如，前藥可為本文提供化合物之醯化衍生物。前藥 包含其中羥基、胺或氫硫基係結合至任何基，當對哺乳類 個體投藥時，可斷裂分別形成游離羥基、胺基或氫硫基之 化合物。前藥實例包含例如（但不限於）本文所提供化合物之 醇及胺官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。 病患’’為以本文所提供之VR1調節劑處理之任何個體。病 患包含人類以及其他動物如寵物（如狗及貓）及家畜。病患可 經歷一或多種反應於番椒晶素受體調節作用之病況病徵（如 疼痛、暴露至類香草蘭配位體、發癢、尿失禁、呼吸疾病 、咳嗷及/或打嗝），或可無該病徵（如該處理可為預防性” V R11周節劑 如上述，本發明提供一種VR1調節劑（亦即可調節-調 節之訊號傳導之化合物，較好為亦可偵測地結合至 化合物）。VR1調節劑可於各種環境中用以調節活性， 包含治療⑴疼痛（如神經病痛或末梢神經調節之疼痛）， 83203.doc -42· 200406390 暴露至番椒晶素中’（ni)暴露至酸、熱、光、催淚氣體、空 氣污染、胡椒噴霧或相關藥劑，（1V)呼吸病況如氣喘或慢性 窘迫性肺疾病，⑺發癢，（V1)尿失禁，（V11)咳漱或打喝及/ 或（vm)肥胖症。VR1調節技藝可於體外分析中使用（如受體 活性分析），作為偵測及定位VR1之探針及作為分析配位體 結合及VR卜調節之訊號傳導分析中之標準。 本文提供之VR1調節劑為在奈莫耳當量（亦即低於微莫耳 當量）濃度，較好在低於奈莫耳當量濃度，更好在低於1〇〇 毫彳政莫耳當量或甚至低於2 0毫微莫耳當量之濃度，可偵測 地調節番椒晶素結合至VR1之經取代喳唑啉基胺類似物 。此調節劑較好非番椒晶素類似物（亦即不包括以兩個氧原 子結合至相鄰環竣之苯基環）。較佳之調節劑為VR 1拮抗劑 且在實例6所述之分析中無可偵測地促效活性。某些具體例 中，此調節劑又可以高親和性結合至VR1 ,且實質上不抑 制人類EGF受體酪胺酸激酶之活性。 本發明邵分基於發現具有通式I之小分子（以及其醫藥可 接受性鹽、水合物及前藥）可調節VR1活性。某些具體例中 ，W、Y及Z中不超過2個為N。代表性峻唆4 -4-基胺類似物 包含（但不限於）其中U、V、W、X、Y及Z如表I所列具體例 任一者之化合物。 83203.doc -43- 200406390 表i 代表性。奎咬4卩-4-基胺類似物核結構
U V X W Y Z cr2 N CH CH CH CH cr2 CH N CH CH CH cr2 N N CH CH CH N CH N CH CH CH cr2 N CH CH N CH cr2 CH N CH N CH cr2 N N CH N CH N CH N CH N CH cr2 N CH CH CH N cr2 CH N CH CH N cr2 N N CH CH N N CH N CH CH N cr2 N CH N CH CH cr2 CH N N CH CH cr2 N N N CH CH N CH N N CH CH cr2 N CH N CH N cr2 CH N N CH N cr2 N N N CH N N CH N N CH N cr2 N CH CH N N cr2 CH N CH N N cr2 N N CH N N N CH N CH N N 83203.doc -44- 200406390 式Ι-IV中，Rl較好為氫、Cl_C4烷基或自基Ci_C4烷基，以 氫特佳。例如V及X可均為N。某些此具體例中，界、¥或2 之一為N及其他為CH，或所有三個w、¥及2均為CH。 某些具體例中，式I及Π中之& (若存在）為氫、胺基、羥 基、鹵素或視情況經取代之_(CH2)nNH2、-(CHdnNHCC^-Cs k 基）、-(CHANCC^-C^ 基）2、_(CH2)n(5j8_員雜環烷基） 、-(CH2)nOH、-(CHACKC^-Cs烷基）。視情況經取代之基包 含例如未經取代之基及經1至4個獨立選自_素、氰基、幾 基、胺基、單-及二-(Ci-c：6燒基）胺基、Ci_C6垸基及鹵基Ci_C6 烷基之取代基取代之基。雜環烷基包含其中雜環烷基包括 直接鍵結至-(CH2)n之氮或氧原子者。 某些具體例中’式I-IV化合物中之ΑΓι及ΑΓ2各獨立選自視 情況經取代之5 -至7-員芳族礙環及雜環。例如Ar i及Ar2各可 獨jl選自苯基及6-員芳族雜環基，其各經〇、1或2個取代基 取代。某些具體例中，An為苯基或吡啶基，其各為未經取 代或經1、2或3個上述取代基取代；較好此取代基若存在則 獨立選自鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、單-及二_(Cl_C6 烷基）胺基、C「C6烷基、鹵基Ci-Cs烷基、CVC6烷氧基及_ 基CrC6烷氧基。例如，An可含有一個選自鹵素、（^-(：6烷基 、Ci-C6：^无氧基、鹵基Ci-C^fe基及鹵基Ci-Cs燒氧基之取代 基。若存在一或多個Ar!取代基，則至少一個此取代基較-好 位在鄰位上（如An可為在2-位置經取代之苯基、或在3-位^ 經取代之2-吡啶基）。Ar〖基包含（但不限於）吡啶-2-基、3-甲 基比咬-2-基、3-三氟甲基-ρ比淀-2-基及3 -鹵基^比淀-2-基。 83203.doc -45- 200406390 某些具體例中，Ar2為苯基或吡啶基，其各為未經取代或 經· 1攻2個上述取代基取代。某些具體例中，一此取代基係 位在6-員Ah又對位上；中，_s〇2_R7較好在對位，及式工 、：[II及IV中，該視情況取代基之一較好位在該位置上。視 m況之Ah取代基如上述且包含例如其中&在各例中係獨 丄選自⑴氫、鹵素、氰基及硝基；及（ii)C「C8^基、C2-C8 烯基、C^C：8炔基及3-至10-員雜環之基，其為未經取代或經 1至9個獨立選自羥基、鹵素、Ci-C6烷基及鹵基Cl-c6烷基之 取代基取代。較佳之Ra基團包含齒素、羥基、氰基、胺基 、單-及二（Ci_c6燒基）胺基、cvq貌基、i基cvc6烷基、 Ci-C：6烷氧基、鹵基Ci-C：6烷氧基、c2-C6烷基醚、（：丨-(：6烷醯 基、-(S〇2)Ra、-NRxSWA-N^O)^ ;其中 i或 2，Rx 為氫或CVC6烷基，及RaACVC6烷基、鹵基CrCs烷基或5-至10-員N-鍵結之雜環基，各Ra視情況經1至4個獨立選自& 之取代基取代。較佳之An取代基包含Ci-CU烷基、鹵基Ci-CU 烷基及式-(S〇2)Ra之基’其中烷基或鹵基CVC4烷 基。Αι*2基包含苯基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡呼基、 吡咯基、咪唑基、吡唑基、吟唑基、異噚唑基、違σ全基、 異4唑基及4二唑基，其各視情況經1或2個獨立選自画素 、氰基、C「C6垸基、鹵基C「C6燒基、C「C6^氧基、鹵基 CrC6烷氧基、_S02-Ra及-S02NRx-Ra之取代基取代。較佳之 Αχ*2基為苯基、吡啶基、異吟唑基、嘍二唑基及吡唑基，真 視情況經_不、C1 - C4健基或自基C1 - C4 基取代。某些具體 例中，Ah基為苯基或说淀基，其各視情況經1或2個獨立選 83203.doc >46- 200406390 自鹵素、氰基、CVCU娱:基、鹵基CrC4燒基、C2-C4燒基趟 、CVCU烷醯基及式-(S〇2)Ra之取代基取代，其中Ra為c^c 坑基或鹵基C「C6燒基。Αι*2包含（但不限於）苯基、2-p比 < 基 及3-吡啶基，其各在4-位置經鹵素、氰基、甲基、乙基、丙 基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2_ 二氟-1 -甲基-乙基、甲燒續g蠢基、乙燒橫驢基、丙完續酸基 、丙烷-2-磺醯基、三氟甲烷磺醯基或2,2,2-三氟乙烷磺酿基 取代。 式11化合物某些具體例中，Αι*2為苯基或p比咬基，其視情 況經1或2個獨立選自鹵素、氰基、Cl-C6烷基及鹵基 k基之取代基取代；及Ar丨為苯基或批淀基，其視情況經鹵 素、（VC6院基、鹵基Ci-Cs烷基、CrC6烷氧基或鹵基 燒基之取代基取代。式Π中，鍵結至s〇2之Ar2之碳原子較好 與鍵結至N之碳原子分隔至少1個、較好2個環原子。換言之 •，對其中AO為笨基之具體例而言，該s〇2較好位在對位（4) 位置。某些具體例中，R?為C「C6烷基、^基^广匕烷基、胺 基、單-或二-(Cl-C0烷基）胺基或非芳族雜環（如嗎啉基、哌 啶基、哌畊基或吡咯啶基），其如上述視情況經取代。 某些具體例中，式⑴之心及心各獨立選自⑴氫或（ii)Ci_C8 k基C2-Cs埽基、c2-C8決基、c3-c8燒酮、Ci-C^醯基、 C2-C8烷基醚、C6-C1()芳基CVC8烷基、5-至10_員雜環CVC8 烷基及-(SOdCrCs烷基，其各視情況經1至9個獨立選自I 之取代基取代。其他具體例中，心及心各獨立選自⑴氫及 (iGCi-CVk基、c2-c8烯基、苯基C^C4烷基、茚滿基CQ_C4 83203.doc -47- 200406390 烷基、5-至6-員雜環CQ-C4烷基及4-至7-員雜環烷基(^-(^烷 基’其各視请況經1至4個獨立選自經基、鹵素、胺基、ci-C6 烷基、鹵基Ci-C：6烷基、Ci-C6烷氧基及鹵基氧基之 取代基取代。代表性R3及I基包含Ci_C6烷基、C2_C6烯基、 5-至7-員雜環基CVC4烷基、c^C：6烷基醚、茚滿基、芊基、 卜苯基-乙基、1-苯基-丙基及1笨基-乙基，其各為未經取代 或經1至3個獨jl選自备基、鹵素及Ci-C4燒基之取代基取代 。例如，R3及R4之至少一個可為吡啶基(：()_〇：4烷基、嘧啶基 C0-C4：fe基、咪吐基CG-C4垸基或四吐基cQ-C4、j：充基，其各經〇 、1或2個取代基取代。或者，R3及/或R4可結合至心或R6基(與 R3及R4所鍵結之N以及N與或R0間之任何碳原子一起鍵結） 形成視情況經取代之雜環，如5-至10-員單-或雙_環狀基。 其他具體例中，式III之&及/或h可形成視情沉經取代之 雜環。例如R3及R4可與其所鍵結起形成視情況經取代 之球環’或R3或R4可結合至或基而形成視情況經取代 之雜環。各例中’所得雜環可為例如經〇至4個取代基（如1 至4個取代基或〇、1或2個取代基）取代之4_或5_至1…員、單 -或雙-環基。某些具體例中，各取代基獨立選自羥基、_素 、eve：4烷基、鹵基eve：4燒基、（VC4烷氧基、鹵基Cl_C4^ 氧基、c^c：4烷醯基、（：「(：4烷氧基羰基、胺基羰基、雜環C(rC8 烷基及雜環C^C：8烷氧基羰基。某些具體例中，各取代基為 低碳烷基如甲基及/或乙基。 〜 包括R3及/或IU之雜環基可為雜芳基，其包拾芳族環（如视 情況經取代之吖丁啶基、苯并咪唑啉基、笨并咪唑基、笨 83203.doc -48- 200406390 并三唑基、叶4基、唓啉基、蚓唑基、啕哚啉基、4嗓基 、異4啉基、喳吟啉基、莕啶基、菲啶基、吩呼基、吩違 畊基、吩呤畊基、酞啩基、喋啶基、嘌呤基、喹啉基、喳 嘮啉基、喳峻啉基、四氫異喳啉基或四氫喹啉基）。此雜芳 基為3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基。或者，該雜環可為視情況經 取代之雜環烷基，如全氫吖庚因基、氮雜環辛基、十氮峻 4木基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、咪唑啶基、咪唑 啉基、嗎啉基、哌啶基、哌畊基、嗒畊基、吡唑咬基、峨 唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、硫嗎啉基或•二氧代_硫 嗎啉-4-基。可自&及I形成之代表性雜環包含（但不限於） 視情況經取代之全氫吖庚因、氮雜環辛燒、二氫異p奎琳、 咪唑、嗎啉、八氫喳啉、哌啡、哌啶及吡咯啶。可自&或 R4與R5或I組合形成之代表性雜環包含（但不限於）視情況 經取代之喊咬及p比洛淀。 某些具體例中，式III之R5及R6獨立（在各例中）為氫或視情 況經取代之C^C6烷基；此外，或者，任何&5或r6可與另一 I 或R6聯結形成視情況經取代之5-至7_員環烷基或（如上述） 與R3或R4聯結一起形成視情況經取代之雜環。 式1v中，R3可（某些具體例中）為⑴氫或（ii)Cl-C8烷基、 c2-c8烯基、C2_C8炔基、c3-C8烷酮、（：2-(：8烷基醚、c6_Ci。 芳基Cq-C8烷基、或5-至10-員雜環Co-Cs烷基，其各視情況 政1 土 9個獨立選自Rb之取代基取代。其他具體例中，式 之1為⑴氫或（n)Cl-C6烷基、C2-C6烷基醚、苯基CVC4燒基 、5_至卜員雜環CVC4烷基或心至7-員雜環烷基CVC4烷基， 83203.doc -49- 200406390 其各視情況經1至4個獨立選自羥基、南素、胺基、〇1<6烷 1 - C 6燒氧基之取
基、鹵基c「C6垸基、c「C6燒氧基及南基c 代基取代。代表性R3基包含氫、灵、 苄基，其各為未經取代或經1 $ KiiM系^、3a』 視情況經取代之雜環，如5-至ίο-員單-或雙_環狀基。所得 雜環可經例如0至4個（如0、1或2個）獨立選自羥基、卣素、 c「c4烷基、由基Ci-C4烷基、（^(^烷氧基、_基〇丨_C4烷氧 基、c「c：4烷醯基、Cl-C4烷氧基羰基、胺基羰基、雜環c『C8 燒基及雜環CrCs烷氧基羰基之取代基取代。 某些具體例中，式IViRs&R6獨立（在各例中）為氫或視情 況經取代之CrC6烷基；此外，或者，任何R5aR6可與另一1 或R6聯結形成視情況經取代之5_至7_員環烷基或（如上述） 與R3聯結形成視情況經取代之雜環。某些此具體例中，各 R5及R6為氫。η可為1、2或3，某些具體例中，以1較佳。 某些較佳化合物滿足式la、Ila、Ilia或IVa之至少一種結 構式’其中變數分別如式I、II、III及IV之定義： 83203.doc
.50- 200406390 式MV代表性化合物包含（但不限於）滿足實例ι_3所述者 。須了解其中所述之特定化合物僅為代表例且非用以限制 本發明之範圍。再者，如上述，本發明所有化合物可存在 為水合物、游離鹼或醫藥可接受之酸加成鹽。 本文提供之經取代唆嗤啉基胺類似物可偵測地改變 (調節）類香草蘭配位體-誘發之VR1活性，如使用標準體外 VR1配位體結合分析及/或功能分析如鈣移動分析、背根神 經節分析或體内疼痛舒緩分析所測定者。本文有關，，VR1配 位體結合分析’’欲代表標準體外受體結合分析如實例5所提 供者，及’’躬移動分析”（本文亦稱為”訊號傳導分析”）可使用 具例6之方法進行。簡㊁之，為評估vr 1結合，可進行競爭 性分析，其中VR1製劑以標記（如⑴”之VR1促效劑及未標記 試驗化合物培育。本文提供之分析中，所用之VR1較好為 哺乳類VR1，更好為人類或老鼠VR1。該受體可重組地表現 或天然表現。該VR1製劑可為例如得自Hek293或CHO細胞 之膜製劑，其可重組地表現人類VR1 (如U.S·專利號6,482,611 所提供之VR1序列）。 以可偵測地調節類香草蘭配位體結合至VR1之化合物3立 育可減少或增加標記結合至VR1製劑之量，係相較於無化 合物時結合之標記量。較好，此化合物在實例5所進行之 VR1配位體結合分析中對VR1展現之Ki小於1微莫耳當量， 更好小於 500 nM、100 nM、20 nM、10 ιιΜ或 1 nM。通常，^ 此分析中可減少結合至VR1製劑之標記量之化合物較佳。 如上述，某些具體例中以VR1拮抗劑之化合物較佳。 S3203.doc -51 - 200406390 化σ物在貫例6所提供之標準體外vRl_調節之鈣移動分析 中展現之ICw值為1微莫耳當量或以下，較好約丨〇〇奈莫耳當 量或以下、10奈莫耳當量或以下或i奈莫耳當量或以下。簡 言表現番椒晶素受體之細胞與相關化合物及與細胞内 鈣/辰度 < 指示劑（如膜可滲透之鈣敏感性染料如F1⑽或 Fura-2 (兩者均購自例如分子探針公司，，〇r)當結 合至時其各產生螢光訊號）接觸。此接觸較好藉使細胞 於緩衝液或培養物培養基（溶液中包括化合物及指示劑之 或兩者）中培育一或多次而進行。該接觸維持足以使染料 進入細胞之時間（如^小時）。細胞經洗滌或過濾以移除過 量染料接著與類香草蘭受體促效劑（如番椒晶素、rtx或 olvarnl)接觸，一般濃度等於^⑼濃度，並測量螢光反應。 當細胞與VR1拮抗劑枝化合物及與類香草蘭受體促效劑接 觸時，該螢光反應通常降低至少20%，較好至少5〇%及更好 至少80%，與細胞在無試驗化合物時與促效劑接觸時比較。 或者，此外，化合物可使用實例9所提供之培養之背根神經 節分析及/或實例1〇提供之體内疼痛舒緩分析評估活性。本 文提供之化合物較好在一或多個此功能分析中對vR1活性 具有統計學上明顯之專一效果。 某些具體例中，本文提供之調節劑本質上不會調節配位 體結合土其他細胞表囬受體上’如E G F受體路胺酸激酶或 菸鹼酸乙醯膽鹼受體。換言之，此調節劑本質上不會抑制 細胞表現受體活性，如人類表皮生長因子（EGF)受體酿胺酸 激酶或菸鹼酸乙醯膽鹼受體（如在此受體之1(：5()或1(：〜較好 83203.doc -52- 200406390 大於1微莫耳當量且最妤大於10微莫耳當量）。較好，調節 劑在0.5微莫耳當量、1微莫耳當量或更好丨〇微莫耳當量之濃 度，無法可偵測地抑制EGF受體活性或菸鹼酸乙醯膽鹼受體 活性。測定EGF受體抑制作用之分析為本技藝已知，且包 含Carpenter等人（1979) J. Biol. Chem· 254:4884 以及 US 專利 號5,654,307及6，169,091及WO 95/19774所述者。測定菸鹼酸 乙醯膽鹼受體抑制作用之分析（如IC4〇)亦為本技藝已知，且 包含 Liu 及 Simon (1997) Neuroscience Letters 228:29 所述者。 本發明較佳化合物為非鎮定劑。換言之，此化合物在測 足疼痛舒緩之動物模型（如本文實例1〇所提供之模型）中提 供足以止痛之最小量之2倍劑量時，在鎮定之動物模型分析 中僅暫時（亦即持續不超過該疼痛舒緩持續時間之1/2)或較 好統計學上明顯不具鎮定作用（使用Fitzgerald等人Ο%”
Toxicology 49(2-3):433-9之方法）。較好足以提供止痛之最 小劑量之5倍劑量不產生統計學上明顯之鎮定作用。更好， 本又提供之化合物在靜脈内投藥劑量小於25毫克/公斤（較 好小於1〇毫克/公斤）或口服劑量小於14〇毫克/公斤（較好= 於5㈣克/公斤，更好小於3〇毫克/公斤）時不產生鎮定作用。 若需要，本文提供之化合物可評估某些藥效性質包本（但 不限於)口服生物利用性(較佳化合物之口服生物利用：： 可在口服劑量小於140毫克/公斤，較好小於5〇毫克/公斤_， 更好小於30毫克/公斤，甚至更好小於1〇毫克/公斤^更好 小於！毫克/公斤且最好小於〇]毫克/公斤時可達到 效濃度之化合物）、毒性（較佳化合物為當對個體投予番椒晶 83203.doc •53 - 200406390 素受體調節量時無毒性）、副作用（較佳化合物為當對個體投 予冶療有政量之該化合物時產生與安慰劑相當之副作用） 、血α蛋白質結合及體外及體内半生期（較佳化合物展現之 體外半生期等於供Q.LD投藥允許之體内半生期，較妤為 丁 .I.D投藥，更好為BID·投藥，且最好為每日一次投藥 此外，對用以藉剩節CNS VR1活性而治療疼痛之化合物可 肯匕品要不同之血液腦障壁差異，因而上述之日口服總劑量 可提供此調節作用至治療有效之程度，但以腦中較低量之 用、’σ療末梢神經$周節疼痛之化合物較佳（亦即此劑量不 提供腦（如CSF)中足以明顯調節VR1活性之化合物量）。本技 藝悉知之例行分析可用以評估該等性質且鑑定特定用途之 優異化合物。例如用以預測生物利用性之分析包含傳送通 過人類内臟細胞單層，包含Cac〇-2細胞單層。化合物於人 類中血液腦障壁滲透作用可自化合物於投與該化合物之實 驗動物（如靜脈内）之腦量而預測。血清蛋白質結合可自白蛋 白結合分析預測。化合物半生期與化合物投藥次數成反比 化合物<體外半生期可自本文實例7所述之微粒體半生期 分析預測。 、毒性及副作用效果可使用任何標準方法評估。通常，本 =用 無毒性"以相當之知識需了解欲代纟已由美國食 口藥物g理局（”FDA„)所認可之可對哺乳類（較好人類）投藥 $維持已建立之標準為FDA認可可對哺乳類（較好人類）投 :可物貝。毒性亦可使用偵測對細胞ATP產生之效果之 分析評估，如實例8所提供。可使用之其他分析包含細菌逆 83203.doc -54- 200406390 大分析如Ames試驗以及標準畸胎性及腫瘤發生性分析。 幸乂好’本文提供之化合物在某種劑量投藥（亦即產生體内治 療H農度之劑量’或較好〇 〇1、〇.〇5、〇丨、〇 5、丨、5、 1〇、40或50毫克/公斤非經腸道投藥或經口投藥）不會產生延 κ之〜臟QT間隔（亦即於天竺鼠、迷你鼠或狗之心電圖所測 定）。當每日投藥5或較好丨〇天時，此劑量亦不會引起肝臟 、之大導致肝臟對體重比例增加至超過100%，較好不超過 75%且更好不超過5〇%，係對實驗齧齒類（如小鼠或老鼠）之 配對對照組相較。此劑量亦不會引起肝臟放大導致肝臟對 重比例增加超過5〇%，較好不超過25%且更好不超過 係對狗或其他非齧齒類動物之配對對照組相較。 較狂足化合物亦不會促進體内肝臟酵素（如ALT，ldh或 AST)貫質上自肝細胞釋出。較好上述劑量不會升高此酵素 又血清量超過實驗動物中體内配對未處理對照組織， 較好不超過75%且更好不超過5〇%。類似地，相當於體内最 小治療濃度之2倍、較好5倍且最好1〇倍之濃度（與細胞體外 接觸及培育之培養物培養基中或其他此溶液中）使此肝臟 酵素在體外自肝細胞可偵測地釋出至培養物培養基中之量 不南於未處理細胞之培養物中所見之基準線量。 較佳化合物亦不會展現作為鈉離子通道阻斷劑之明顯活 t田以4 μΜ或以下之濃度存在時，展現小於抑制作 用且更好小於10%抑制作用之鈉通道專一配位體（蝦蟆毒素 、河豚毒素或蛤蛑毒素）結合。納通道專_配位體結合分析 為本技藝悉知者。此外，較佳化合物不會展現明顯之雄激 83203.doc -55- 200406390 素结抗活性（如體内，於Hershberger分析，或體外於 Nellemann 等人（2001) T〇xic〇i〇gy 163⑴·29·%所述之分析 中）。較佳之化合物當以4 μΜ或以下之濃度存在時，於體外 分析中展現小於15%之雄激素受體活化抑制作用，更好小於 1 0%抑制作用及最好小於5%抑制作用。明顯活性意指使用 統汁學有意義標準參數分析如Student，s τ試驗測量結果與 對照組變化在ρ<〇·1之有意義程度，或更好在p<〇 〇5之有意 義程度。 就偵測目的，如詳述於後文者，本文提供之化合物可經 同位素標記或放射標記。據此，式”斤述化合物之一或多個 原子可經I有原子量或原子數不同於天然所發現之原子量 或原子數之相同元素所置換。可存在於本化合物之同位素 實例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，如2h、 3H、"C、13C、14c ”〇、丨7〇、31p、32p、35s、，及，丨 »此外’以重同位素如亦即2H)取代可獲得某些源自較 大代謝穩定性《優點，例如增加體内半生期或降低劑量需 求，且因此於某些環境中可能較佳。 VR1調節劑之製備 經取代之喳唑啉-4_基胺類似物一般可 一般可使用標準合成方法
83203.doc *56- 200406390 符之任何基。
下列反應圖中，”觸媒” 一詞代表適當之過渡金屬觸媒如（但 不限於）肆（三苯膦）鈀（0)或乙酸鈀（11)。此外，該觸媒系統可 包含配位體如（但不限於）2-(二環己基膦醯基）聯苯及三-第 三丁基膦，且亦可包含鹼如K3P〇4、Na2C〇3或第三丁氧化納 或钾。過渡金屬催化之反應可在周圍溫度或升溫下使用各 種惰性溶劑進行，包含（但不限於）甲苯、二，号烷、DMF、 N-甲基吡咯啶酮、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚及乙腈 。當與適當金屬-芳基試劑組合使用時，過渡金屬催化之（雜） 芳基-芳基偶合反應可用以製備一般結構式1C、2A及2F、3C 、5A及 5H、14C、15A、16D、18D、19C、20C及 22C所包含 之化合物。慣用之試劑/觸媒配對包含芳基硼酸/鈀（〇)(鈴木 反應，Miyaura 及 Suzuki(1995) Chemical Reviews 95:2457)及 芳基三烷基錫烷/鈀⑼（Stille反應；Τ·Ν· Mitchell，Synthesis (1992) 803)、芳基鋅/鈀（〇)及芳基格林納/鎳（II)。 π還原π —，代表使硝基官能基還原成胺基官能基之過程 。此轉化可以熟知有機合成領域悉知之數種方式進行，包 含（但不限於）催化性氫化、以311(：12還原及以三氯化鈦還原 。就還原方法回顧可參見：Hudlicky，Μ. (1996)有機化學還 原反應，ACS專題論文188。 π活化’’ 一詞代表其中醯胺基之羰基部分轉化成適當離去 基（L)之合成轉化。此轉化可使用於例如製備一般結構式1F 、2E、2G、5F、11A、141、15G、16L、17H、191、201、21C 及23H之化合物。適用於進行此轉化之試劑為有機合成領域 83203.doc -57- 200406390 所悉知且包含（但不限於）S〇C12、P〇C13及三氟甲烷磺酸酐。 氧化 d代表其中甲基轉化成幾酸官能基之合成轉化 。此轉化可用於例如製備如10E、11-C、14E、19E及22D之 化合物。热知有機合成者所悉知之各種試劑可用以進行此 轉化’包含（但不限於）ΚΜη〇4於鹼性介質中（如NaOH溶液或 含水吡啶）及於酸性介質中（如h2S〇4)。 ’’裱化’f代表其中鄰-胺基-苯甲酸、鄰-胺基-苯甲酸酯及鄰 -胺基-卞腈轉化成對應之3H_喳唑啉酮之合成轉化。進行 鄰-胺基-节腈環化之方法包含（但不限於）與含乙酸鈉之回 /ifb甲酸反應。進行鄰-胺基-苯甲酸環化之方法包含（但不限 於）與甲酸胺在升溫下反應或與甲脒乙酸鹽在惰性溶劑中 亦在升溫下反應。進行鄰-胺基-苯甲酸酯環化之方法包含（但 不限於）與甲脒乙酸鹽在升溫下於惰性溶劑中反應。 反應圖8中，”H2N-Pr〇t”代表經保護之胺基官能基如4·甲 氧基芊基胺，及”去保護”代表其中此保護基可移除之化學 方法。$機合成領域悉知之保護及去保護方法之回顧可參 見：Greene，T.及Wilts，P.之有機合成保護基，第3版，J〇hn Wiley and Sons, 1999。 反應圖9中’ ”親核基11代表一級或二級胺或燒氧化物。 反應圖19中，11去保護”代表使用有機合成領域悉知之各 種方法，使苄基醚之C-0鍵斷裂獲得”去保護”醇之過程。此 可例舉於反應圖19中為通式191之化合物可轉化成通式19J 之去保護醇。進行此轉化之方法包含（但不限於）使用氫氣及 適當觸媒系統如鈀/碳或阮尼鎳氫化。有機合成領域悉知之 83203.doc -58- 200406390 保護及去保護方法之回顧可參見：Greene，τ•及Wuts，p.l有 機合成保護基，第3版，J〇hnWUey ands〇ns，1999。 ”去曱基化’’一1司代表使甲基醚官能基中Me-Ο键斷裂，如 16D轉化成16E所例舉者。此轉化可於有機合成領域悉知之 各種方式進行，包含（但不限於）以ΗΒγ處理、以路易士酸/ 親核基組合、碘化三甲基矽烷等處理。 反應圖1
觸媒 RAr-Y
-59- 丫35 Sn(Alk)3 或 B(〇H)2
83203.doc 200406390 反應圖3
3-Β b(〇h)2 γ- Υ = α,ΒΓ
br 觸媒 A= CH,N
HNO3
[M]-CN
3-E
CN
還原 F
1)環化 活化 3) H2N-Ar-R (如反應圖2)
H2N-Ar-R HOAc/Δ 鹼 ο /CN 水解 uXTNH2 NH2 A = CH,N 4-B Λ Ϊ 4-C R 活化 1 } 八 R ------------------------------------------------- 4-E (見反應 圖1及2) (見反應 圖1及2)
反應圖4 A、/CONH2 X L = c, c
，丫 R八 L 〇(⑽2)2 F
83203.doc -60 200406390 反應圖5
OH
活化
Br 5-ε 觸媒 R-Ar-Y 丫 = Sn(Alk)3
5-F
或 b(oh)2〇h
觸嬅 R-Ar-Y Y = Sn(Alk)3 或Β(〇Η)2
(見反應圖1及2) A = CH, N
(J. Med. Chem., 39, 1996, 1823) 6-B 6-C
反應圖7
R NH
/〇Et ί NC 八 CN A = CH, N
(見反應圖 2，3 及4) (Chem. Ber., 71, 1938, 87)
7-B
7-C
7-A 83203.doc -61 - 200406390 反應圖8 ci 〇
NH2-Prot 〇 rpV^OMe CI^N^NH-Prot
觸鴒 RAr-Y
8-B Y = Sn(Alk)3 或 B(OH)2
8-C
觸蛘 RAr-Y 〇
Y = Sn(Alk)3 或 b(oh)2 〇
NH4OAc
1) 活化 2) H2N-Ar-R(如反應圖1及2)
反應两9
J 觸媒ΐΡγ^ΟΜβ Μ「-丫 Y = Sn(Alk)3 Z=l,Br,CI 或 B(OH)2 9-B 〇
υ還原 2)水解 (A= CH,N) 〇
KNCO
拳 83203.doc •62- 200406390 反應圖10
γ^Β(〇Η)2 XJ bY 觸媒 A = CH,N 10-B
反應圖1 1
(HO)2B
11-8
11-C
11-ε 環化
R
11-F 環化
83203.doc 63 200406390 反應圖12 B「
觸埤 RAr-Y Y = Sn(Alk)3 或 b(oh)2
12-B
反應圖1 3
A = CH,N 13-B HC02Me
NaOMe
83203.doc 64- 200406390 反應圖14
R j〇r B(OH)2 ,A 觸媒
A = CH,N
14-B
2 HNCh
氧化
NO 2
CONH 還原
R
conh2 nh2
(MeO)3CCH2CI
14-G
j〇；Br B「人^N02 15-B
CuCN
反應圖1 5 CN h3〇+ 。 還原 B「，▽、N02 Βγ^^Ν〇2 15-C 15-D CONH〇 λ conh2 B「，v、NH2 15-E R-A「一 NH2
Br
OH (Me〇)3CCH2CI
R
15-F R'-XH
Cl x=〇或 NR"
L
觸媒 RAr-Y Y = Sn(Alk)3 或B(〇H)2 或ZnX
R 15-A 83203.doc -65- 200406390 反應圖Ιό
去甲基化 v/r° hno3 活化 、n〇2 16-E 16-F 〇 66 83203.doc
1) Zn(CN)2 觸媒^ 2) H2〇
200406390 反應圖17
R^X-CH2C02Et 驗;/ Et〇H X=0 或 NR" R-Ar-NH2
反應圖18
Br
NH2 1)重氮化 N〇2 2) CuCN
觸媒 R-Ar-Y
Br
A = CH 或 N 18-D
18-B
18-C Y = Sn(Aik)3 或 B(OH)2
如反應圖 14, 15, 16 或 17
83203.doc -67- 200406390 反應圖19
XrE 19-Β
R
ηνο3
Ν〇2氧化
19-Ε 2) ΝΗ3
i)cr 2)鹼 η = 1 氣2 〇 、产Ph
〇 /^Ph 1) 活化 2) R-A「-NH2
/^•Ph 19-1 去保護
hn^R
19-J
R.-NH-R" 19-K
19-A 83203.doc -68- 200406390 反應圖20 巳(〇h)2 R R觸媒
A = CH,N
20-C
20-B hno3
氧化
R
CONH2 nh2
20-G R.、Nr(CH2)n4 q OEt n = 1-3
鹼 / BOH 〇
R·.
Cl
R
R-Ar-NH2 R
20-A 反應圖21
活化
R-Ar-NH2
F
ROH 鹼
83203.doc 69- 200406390 B「
Eur.J.Med.Chem. -Chim. ITier., 1977, 12(6), 541-7 22-B N02 觸媒 RAr-Y 丫 = Sn(Alk)3 或 B(OH)2 反應圖22
R N
、N02 .A A= CH.N 氧化
22-C
22-D 1)S〇CI2 2) NH3/ CH2CI2 〇
, 如反應圖14-17, 20 或 23
R
CN
反應圖23 + CN NH4〇Ac ^NMe2 1 " R〇八NH2 0 . HCi 23-C 23-D 1) Me-Mg-X 2) Me2N-CH(OMe)2
R〇H
23-B
R
HN
某些具體例中，VR1調節劑可含有一或多個不對稱碳原 子，因此該化合物可存在不同立體異構態。此異構態可為 -70- 83203.doc 200406390 例如消旋體或光學活性熊。 ^a0 ,, 〜4上述，所有立體異構物包含 於本發明。但疋，其可能 ^ ^ ^ „ 把而要獲仔早—對映異構物（亦即光 學活性悲）。製備單一對映昱 ，、構物乏铋準方法包含不對稱合 成以旋物_ °消旋物解析可藉例如習知方法進行，如 在解析劑存在下之結晶作用，或使用例如對掌性hplc管柱 之層析。 〜或，、他問通或併發症之酸或驗鹽。此鹽包含驗性殘基 如胺之無機及有機酸鹽以及酸性殘基域酸之驗或有機鹽 、込，本1月包含本文所述化合物之醫藥可接受性鹽 。本又所述之"醫藥可接受性鹽”為在本技藝中-般認為適 用於與人類或動物组織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏 :特定之醫藥可接受性鹽包含(但不限於)酸如鹽酸、鱗酸 氫漢酸、蘋果酸、乙醇酸、反丁烯二酸、硫酸、胺續酸 橫胺酸、τ酸、甲«酸、甲料酸κ酸、乙淀二續 酸、2-羥基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、2_乙醯氧基苯甲酸、檸 檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水楊酸、榖胺酸、抗壞血 酸、雙羥萘甲酸（pamoic)、丁二酸、反丁埽二酸、順丁稀二酸 、丙酸、羥基順丁締二酸、氫碘酸、苯基乙酸、烷酸如乙酸 、HO〇C-(CH2)n-COOH其中η為0-4等之鹽。類似地，醫藥可 接受性陽離子包含（但不限於）鈉、鉀、鈣、鋁、鋰及銨等。 熟知本技藝者將可得知本文提供化合物之其他醫藥可接受 性鹽’包含雷明頓（Remington’s)醫藥科學，第出版 公司，Easton，PA，第1418頁（1985))所述者。據此，本揭 示需包含本文特別載述之化合物之所有醫藥可接受性鹽。 83203.doc -71 - 200406390 $廣泛種類合成程序可用以制供 π」州以I備醫樂可接受性鹽。通常 ’醫藥可接受性鹽可自含有驗性或酸性基之原化合物藉任 何:知化學万法合成。簡言之，此鹽可藉游離酸或驗態之 m等化合物與化學計量之量之谪 里足通§鹼或酸在水或在有機溶 劍或在兩者之混合物中反應而製備；通常，以非水性介質 如醚、乙酸乙醋、乙醇、異丙醇或乙猜較佳。 本文提供之化合物之前藥可藉修飾化合物中存在之官能 基而製備’修飾方式為使其可斷裂成原化合物。前藥包含 =中«、胺或氫硫基鍵結至任何基而當對哺乳類個體二 藥時一，可斷裂而分別形成游_基、胺基或氫硫基之化合 物=藥實例包含（但不㈣）本文提供之化合物内之酵及胺 官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物◎較佳之前藥 包含醯化衍生物。熟知本技藝者將可了解各種合成方法可 用以製備本文提供化合物之前藥。 化合物可藉使用包括至少一個放射同位素之原子之前驅 物進行其合成而予以放射標記。各放射同位素較好為竣（如 l4C)、氫（如3h)、硫（如35S)或碘（如mi)。氚標記之化合物亦 可於氚化乙酸中經鉑-催化交換、於氣化三氟乙酸中經酸-催化父挺或與氚氣使用化合物作為受質而經異相催化交換 而似化性製備。此外，某些前驅物若適當，可與氚氣進行 氚-鹵素父換、不飽和鍵之氚氣還原或使用硼氣化鈉之還原 。放射標i己之化合物可能宜藉放射標記之探針化合物之慣 用合成中專業之放射同位素供應物所進行。 醫藥組合物 83203.doc -72- 200406390 本發明又提供一種醫藥組合物，包括一或多種VRi調節 劑以及至少一種生理可接受性載體或賦型劑。醫藥組合2 可包括例如一或多種之水、緩衝劑（如中性緩衝食鹽水或磷 酸鹽緩衝食鹽水）、乙醇、礦油、植物油、二甲某亞颯、c 水化合物（如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或左旋葡萄糖）、甘露^ 醇、蛋白質、佐劑、聚胜肽或胺基酸如甘胺酸、抗氧化劑 、螯合劑如EDTA或榖脱甘肽及/或保存劑。如上述，其他活 性成分可（但非必須）包含於本文提供之醫藥組合物中。 醫藥組合物可調配成供任何適當投藥方式，包含例如局 部、口服、經鼻、直腸或非經腸道投藥。本文所用之非經 腸道一詞包含皮下、皮内、脈管内（如靜脈内）、肌肉内、脊 髓、頭蓋内、鞘内及腹膜内注射，以及任何類似注射或灌 注技術。某些具體例中，以適用於口服使用之組合物劑型 較佳。此劑型包含例如錠劑、藥片、扁藥劑、水性或油性 懸浮液、可分散粉劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊、或糖 漿或甘草劑。又其他具體例中，本發明之組合物可調配為 凍乾物。對某些狀況（如處理皮膚病況如燒灼或發癢）而言較 好為局部投藥之調配物。 口服使用之組合物又可包括一或多種成分如甜味劑、矯 味劑、著色劑及/或保存劑，以提供愉悦及可口外觀。錠劑 含活性成分與適用於製造錠劑之生理可接受性賦型劑之混 合物。此賦型劑包含例如惰性稀釋劑（如碳酸鈣、碳酸鈉、 礼糖、磷酸鈣或磷酸鈉）、造粒及崩解劑（如玉米澱粉或褐藻 酸）、黏合劑（如澱粉、明膠或阿拉伯膠）及潤滑劑（如硬脂酸 83203.d〇c -73. 200406390 鎂、硬脂酸或滑石）。該錠劑可未經包衣或可藉已知技術包 衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且因此提供較長時間之 持續活性。例如，可利用時間延遲材料如單硬脂酸縮水甘 油酿或二硬脂酸縮水甘油g旨。 口服調配物亦可為硬明膠膠囊其中該活性成分與惰性固 體稀釋劑（如碳酸鈣、磷酸鈣或滑石）混合，或軟明膠膠囊其 中活性成分與水或油介質（如花生油、液體石蠟或橄視油） 混合。 水性懸浮液含有活性材料與適用於製造水性懸浮液之賦 型劑之混合物。此賦型劑包含懸浮劑（如羧甲基纖維素鈉、 甲基纖維素、氫丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙埽基吡 咯烷酮、黃耆膠及阿拉伯膠);及分散或濕潤劑(如天然磷脂 如卵磷脂、環氧烷與脂肪酸之縮合產物如聚氧乙埽硬脂： 乙規與長鏈脂族醇之縮合產物如十七乙埽氧_ 知、％乳乙故與衍生自脂防酸及己糖醇之部分自旨之縮 物t聚氧乙埽山梨糖醇單油酸酯、或環氧q與衍生2 肪*酸及己糖醇夕却八私、A 、 細 力-曰疋、·、產物如聚乙埽山梨糖醇酐 :由=)。水性懸浮液亦可包括-或多種保存劑，例如； -基苯甲酸“旨或正丙醋、一或多種著色劑 :？ 味劑及一或多種甜味劑如薦糖或糖精。 夕矯 俨、由·^ <可錢活性成分料於植物油（如花生油、橄 才見油、之麻油或椰子油 λ 王'由橄 。油性懸浮液可含有μ;: 液體石壤中而調配 味劑如前㈣醇。甜 及/成矯…添加以提供可口之口 83203.doc -74. 200406390 。此懸浮液可藉添加抗氧化劑如抗壞血酸而保存。 適用於藉添加水而製備水性懸浮液之可分散粉劑及頡… 劑提供活性成分與分散劑或甜味劑、懸浮劑及一或多種^ 存劑之混合物。適宜分散或甜味劑及懸浮劑可例舉如前= 者。亦可存在其他賦型劑如甜味劑、矯味劑及著色劑^乂 醫藥組合物亦可呈水包油乳液態。該油相可為植物油（如 橄欖油或花生油）、礦油（如液體石蠟）或其混合物。適當乳 化劑包含天然膠（如阿拉伯膠或黃耆膠）、天然磷脂（如大豆 、卵磷脂、及衍生自脂肪酸及己糖醇之酯或部分酯”酸奸 (如山梨_酵奸單油酸g旨）及衍生自脂防酸&己糖醇之部分 酉曰與銥虱乙烷之縮合產物(如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸 乳液亦可包括-或多種甜味劑及/或橋味劑。 糖漿及甘草劑可以甜味劑_起調配，如甘油、丙二醇、 山裂糖醇或蔑糖。此調配物亦可包括一或多種緩和劑、保 存劑、矯味劑及/或著色劑。 本：部投藥之調配物一般包括與活性成分組合而含有或不 二兄成分之局部載劑。適宜之局部載劑及額外成 刀為本技藝悉知者且將可明 外 月白載蜊 < 選擇將視特定物理型 心及傳遞模式而定。局部載劑本 匕"水，有機洛劑如醉類（如乙 醇戋異丙醇）或甘油；二醇（如 ^ 丁一知、異戊二醇或丙二醇）； 月日狹醇（如羊毛脂）；水與有办 人从丄 ’谷Μ义混合物及有機溶劑之混 口物如醇與甘油；脂質為 爻物 > 如脂肪酸；醯基甘油（包含 油㉙如礦油及天然或合成來 原又知肪）、磷酸甘油、鞘類磷 月曰及％，蛋白質為主之物質 貝如膠原及明膠；矽氧為主之物 83203.doc -75- 200406390 質（非揮發性及揮發性兩者）；及碳氫化物為主之物質如微海 绵體及聚合物基質。組合物又包含_或多種適用於改良所 施用之調配物之穩定性或藥效性之成分，如安定劑、懸浮 劑、乳化劑、黏度調整劑、膠凝劑、保存劑、抗氧化劑予 皮膚滲透促進劑、保濕劑及持續釋出之物質。此成分實例 述於 Martmdale-The Extra Pharmac〇p〇eia (醫藥出版社，:;文 1993)及Mamn (編輯）之雷明頓醫藥科學。調配物可包2微
膠囊如羥甲基纖維素或明膠-微膠囊、脂質體、白蛋白微球 體、微乳液、奈米顆粒或奈米膠囊。
局部調配物可製備成各種物理狀態，包含例如固體、 劑、乳霜、料、乳劑、凝膠、粉末、水性液體及乳液 此劑型之物理外觀及黏度可藉由調配物中存在乳化劑及 度調節劑之存在及量而賦予。固體—般堅實且非可傾倒 -般調配為桿狀或棒狀，或顆粒狀；固體可為霧濁或透 且視情況可含有溶劑、乳化劑、保濕劑、軟化劑、香料 染料/著色劑、保存劑及其他可增加或增進最終產物藥效 活性成分。乳霜及乳劑經常彼此類似，主要不同處為其 度；乳劑及乳霜兩者均可為霧濁、半透明或透明且絲常 有乳化劑、溶劑及黏度調節劑，以及保關、軟化^、 料、染料/著色劑、保存劑及其他可增加或增進最終產物; 效之活性成分。凝膠可製備成廣範圍黏度，自稠或高黏, ^稀或低黏度。該等調配物，如同乳劑及乳霜者，亦可1 ’ a化劑、保濕劑、軟化劑、香料、染料，著色劑 保存劑及其他可增加或增進最終產物藥效之活性成分。^ 83203.doc -76- 200406390 體比乳霜、乳劑或凝膠更稀且經常不含乳化劑。液體局部 產物經常含有溶劑、乳化劑、保濕劑、軟化劑、香料、染 料/著色劑、保存劑及其他可增加或増進最終產物藥效之活 性成分。 用於局部調配物之適宜乳化劑包含（但不限於）離子性乳 化劑、鯨蠟硬脂醇、非離子乳化劑如聚氧乙烯油基醚、 PEG-40石更月旨酉交酉旨 、ceteareth-12、ceteareth-20、ceteareth-30
、ceteareth醇、PEG-100硬脂酸酯及硬脂酸縮水甘油酯。適 且黏度凋節劑包含（但不限於）保護膠體或非離子膠如羥乙 微晶蠟、蜜蠟、石蠟及棕 基纖維素、矽酸鎂鋁、氧化碎 櫚酸鯨蠟酯。凝膠組合物可藉添加膠凝劑如甲殼素、甲基 藏維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、p〇lyquaterniums、羥乙基 纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、碳聚物或銨 化之甘草酸酯。適宜之界面活性劑包含（但不限於）非離子、
兩性離子、離子性及陽離子性界面活性劑。例如一或多種 二甲矽氧（dimethicone)共聚醇、聚山梨糖醇酯（p〇iys〇rbate) 2〇永山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯8〇 、月桂醯胺DEA、可可醯胺DEA、及可可醯胺MEA、油基 甜菜鹼、可可醯胺丙基磷醯PG_二銨氯化物及月桂基硫酸銨 可使用於局部調配物中。適宜保存劑包含（但不限於）抗微生 功劑如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯f酸丙酯、山梨酸、 苯甲酸及甲駿以及物理安定劑及抗氧化劑如維他命£、抗 袠里酸鈉/抗壞血酸及沒食子酸丙酯。適宜之保濕劑包含（ 但不限於）乳酸及其他羥基酸及其鹽、甘油、丙二醇及丁二 83203.doc •77- 200406390 醇。適宜之軟化劑包含羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物 、膽固醇、凡士林、新戊酸異硬脂酯及礦油。適宜之香料 及著色釗包含（但不限於）FD&C紅色4〇號及FD&C黃色5號 。可包含於局部調配物之其他適宜之額外成分包含（但不限 於）磨劑、吸收劑、抗結塊劑、抗發泡劑、抗靜電劑、收斂 劑（如金縷梅、醇及草藥萃取物如洋甘菊萃取物）、黏合劑/ 賦型劑、緩衝劑、螯合劑、成膜劑、調整劑、推進劑、霧 濁劑、pH調節劑及保護劑。 凋配减膠之適罝局邵載劑實例為··羥丙基纖維素卩1%) ，70/30兴丙醇/水（9〇·9%);丙二醇（51%”及聚山梨糖醇酯 (1.9%)。調配為泡沫之適宜局部載劑實例為：鯨蠟醇 (1·1 /〇)，硬月曰醇（0·5%) ; Quaternium 52 (1〇%);丙二醇（2 〇%) 乙醇9) PGF3 (61 〇5%);去離子水; p乃碳氫推 進劑（4.30%)。所有百分比均為重量計。 局卩、’且σ物之典型輸送模式包含使用手指塗佈；使用物 =佈二如布、薄紙、棉花棒或刷子塗佈；噴霧（包含霧狀 氣合膠或，包沫噴霧）；點滴器塗佈；淋灑；浸泡及沖洗。 亦可：用可控制釋出之載劑。 讀*樂組合杉j w*制 — 、 I備成供囷注射水性或油性懸浮液。視所 用之載劑及、、势承 峡度而定，該調節劑可懸浮或溶解於載劑中。 此組合物可仿 — 本技藝已知般使用上述之適當分散劑、渴 潤劑及/或辩 “、 ^ 1 Λ Μ碉配。可利用之可接受性載劑及溶劑為水 、1。· 丁 二酸 m ^ ^ · 冰袼氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外，可利 用採菌之固A， 4 & ’由作為溶劑或懸浮介質。就此目的而言，可 83203.doc 200406390 利用各種牌子之固定油，包厶人 乙。合风早·或二_甘油酯。此外， 脂防酸如油酸經發現可用於製 J i備可汪射組合物，且佐劑如 局部麻醉劑、保存劑及/或緩衝射溶於載劑中。 調節劑亦可製備成栓劑劑型（例如供直腸投藥）。此組合物 可藉使藥物與在周圍溫度為固體但在直腸溫度為液體且因 此可在直腸融化釋出該藥物之適宜非刺激性賦型劑混合而 製備。適宜賦型劑包含例如可可奶油及聚乙二醇。 醫藥組合物可調配為持續釋出調配物（亦即可在投藥後 緩k釋出碉節劑之調配物如膠囊）。此調配物通常可使用悉 知技術製備且藉例如口服、直腸或皮下植入投藥或藉植入 所需標的位置而投藥。用於此調配物之載體為生物可相容 且亦可為生物可降解；較好該調配物可提供相當穩定量之 凋配物釋出。持續釋出調配物中所含調節劑量視例如植入 位置、釋出速率及預期持續性及欲治療或預防之病況性質 而定。 除了或與上述投藥模式一起使用以外，調節劑可便利地 添加至食物或飲水中（如對非人類動物投藥，包含寵物（如狗 及备）及豕頁）。動物之進食及飲水組合物可調配成使動物隨 其飼料知^取適當量組合物。其亦可便利地使組合物作為預 混合物供添加至食物或飲水中。 調節劑一般以番椒晶素受體調節量投藥（亦即於體液（如 血液、血漿、血清、CSF、軟骨液、淋巴、細胞間質流體、 眼淚或尿液）中達到之濃度為足以於體外抑制類香草蘭配 位體結合至VRi之量）。若劑量產生可識別之病患效益如本 83203.doc -79- 200406390 文所逑 < 疼痛舒緩，則該劑量視為具治療有效性。較佳之 玉身性劑量不高於每天每公斤體重50毫克（如每天每公斤 體重在約0·001毫克至約50毫克之範圍），而口服劑量通常比 靜脈内劑量高約5-20倍（如每天每公斤體重在〇 〇1至4〇毫克 之範圍）。 可與載體物質組合而產生單一劑型之活性成份量將隨例 予/、⑺療之病患及特定投藥模式而異。劑量單位劑型一般 含有約10微克至約500毫克之活性成分。最適劑量可使用例 行試驗及本技藝悉知程序建立。 醫藥組合物可包裝成供治療對VR1調節作用有反應之病 況（如治療暴露至類香草蘭配位體、疼痛、發癢、肥胖症或尿 失禁）。包裝之醫藥組合物可包含可保留治療有效量之至少 種上述VR1调卽劑之容器及指示該所含之組合物係.用於 治療病患中反應於VR1調節作用之病況之指示物（如標示）。 使用方法 本文提供之VR1調節劑可於各種環境中（體外及體内兩者） 作為番椒晶素受體之促效劑或（較好）拮抗劑。某些目的中， VR1拮抗劑可用於在體外或體内抑制類香草蘭配位體促效 劑（如番椒晶素及/或RTX)結合至番椒晶素受體。通常，此 方法包括使番椒晶素受體與足量之一或多種喹唑淋基胺 類似物，在類香草蘭配位體存在下，於水溶液中及在適於 使該配位體結合至番椒晶素受體之條件下接觸。該番椒晶 素受體可存在於溶液或懸浮液中（如在單離膜或細胞製劑 中），或於培養或單離之細胞中。某些具體例中，該番椒晶 83203.doc -80- 200406390 素文體藉存在於病患中之神經元細胞所表現，且該水溶液 為u液通$ ’與該雙體接觸之峻咬淋-4-基胺類似物之量 冥在水落液中產生足以抑制類香草蘭配位體在體外結合至 VRK濃度，如使用實例5所述之結合分析及/或實例6所述 之名弓和動77析所測τ者。較好，一或多種7奎嗤琳基胺類 似物對動物投藥之量為使得該類似物存在於動物至少一種 體硬中之量為治療有效濃度，為1〇〇奈莫耳當量或以下、較
好50奈旲耳當量或以下、2〇奈莫耳當量或以下、或奈莫 耳田里或以下。例如，此化合物可以小於毫克/公斤體重 之劑量，較好小於5毫克/公斤，且於有些例中可以小於蹢 克/公斤之劑量投藥。
尽又亦提供一種調節（較好抑制）番椒晶素受體之訊號^ 導活性（万法。此調節作用可藉使番椒晶素受體（體外或！ =)與有效量〈-或多種本文提供之V R丨調節劑在適於使言 _結合至該受體之條件下接觸。該受體可存在於溶液； 懸洋液中’或於培養或單離之細胞中或於病患卜訊號令 導活性^調節作用可藉偵測對㈣子傳導性（亦稱為_ 動或通幻之㈣而評估。通常，有效量之m調節劑為石 以產生足以在實例6所述之鈣移動分析中於體外調節VR 為。傳導：性〈濃度(於與受體接觸之水溶液中)之量。本$ 提供足調節劑較好斜危* 於動物之至少—Γ=(如人類)口服或局部投藥，且“ 田，人 種體硬中，同時調節VIU訊號傳導活性。 用於此方法之較伟Μ jVR1·劑可體外濃度為丨奈莫耳tf 5 < 1〇〇鼋微莫耳當量或以下、更好20毫微莫耳當 83203.doc -81- 200406390 里或以下、及體液如血液中體内之濃度為1〇〇奈莫耳當量或 以下之濃度調節VR1訊號傳導活性。 本發明又提供一種治療反應於VR1調節作用之病況之方 去本發明就明書中，”治療"一詞包含疾病改良治療及病 欲治療’其各可為預防性（亦即病徵發病之前，以避免、延 遲或減少病徵嚴重性）或治療性（亦即病徵發病後，以減少病 欲之嚴重性及/或持續性）。若病況之特徵為番椒晶素受體之 不當活性’無關局部存在之類香草蘭配位體量，及/或若番 椒曰曰素受體活性之調節作用產生病況或病徵舒緩，則該病 心為’’反應於VR1調節作用，，。此病沉包含例如源自暴露至 VR1-活化刺激之病徵、疼痛、呼吸道疾病如氣噍及慢性窘 迫性肺疾病、發癢、尿失禁、咳嗽、打嗝及肥胖症，更詳 述於後。此病況可使用本技藝已建立之標準診斷及追蹤。 病患可包含人類、家庭寵物及家畜，而劑量如上述。 治療療程可隨所用化合物及欲治療之特定病況而定。然 叩，對治療大部分疾病而言，較好投藥次數為每日4次或以 下。通常，以每曰2次投藥療程較佳，以每日投藥一次特佳 。就治療急性疼痛而言，期望可快速達到有效濃度之單一 劑里。然而需了解對任何特定病患之特定劑量及治療療程 將隨數種因數而變，包含所用特定化合物之活性、年齡、 缸重、一般健康狀態、性別、飲食、投藥時間、投藥路徑 、及分泌速率、藥物組合及經歷治療之特定疾病嚴重性。 通系以使用足以^疋供有效治療之最小劑量較佳。病患一 般使用適用於預治療或預防之病況之醫藥或獸醫標準予以 83203.doc -82- 200406390 追蹤。 患有源自暴露至番s 包各4日日素U化刺激之病徵之病患 入二催淚氣體或酸及其黏膜(如經消化、吸 暴露於番椒晶素（如辛辣椒或胡Μ霧）或相 :=「：、催淚氣體或空氣污染引起之燒灼之個體。 广％ (/、可使用本文提供之化合物治療)可包含例如疼 痛、支氣管收縮及發炎。 了使用本又提供之化合物治療之疼痛可為慢性或急性，且 包含（但不限於）末拮柚締々、、、 )稍冰η兩印 < 疼痛（尤其神經病性疼痛） 。本文提供之化合物可用於治療例如乳房切除後之疼痛徵 候群殘肢疼痛、幻想肢疼痛、口部神經病性疼痛、牙齒 痛痛）、假牙疼痛、疱疹後神經痛、糖尿病神經痛、反射 i·生人‘神.，·二S養不良、二又神經痛、骨關節炎、風濕性關 節炎' 纖維肌瘤疼痛、奇蘭·貝爾（Guillain_B_)徵候群、 感覺錯亂性股痛、口部燒灼徵候群及/或兩侧末梢神經痛。 其他神經病性疼痛病況包含灼狀神經痛（反射性交感神經 營養不良-RSD、對末梢神經之二次損傷）、神經炎（包含例 如坐骨神經痛、末梢神經痛、多數神經炎、偏頭神經炎、 節神經炎及剛波氏（Gombault，s)神經炎）、神經細胞炎、神經 痛（如上述者，頸背神經痛、顧神經痛、膝神經痛、舌咽神 經痛、偏神經痛、自發性神經痛、肋間神經痛、乳房神經 痛、下領關郎神、纟i痛、摩頓氏（]VI〇rt〇n’s)神經痛、鼻睫神經 痛、枕骨神經痛、紅神經痛、史流逗氏（Sluder，s)神經痛、 脾腎神經痛、眶上神經痛及翼管神經痛）、手術相關疼痛、 83203.doc -83 - 200406390 肌肉骨胳疼痛、AIDS-有關神經病痛、MS-有關之神經病痛 及脊髓抽傷有關之疼痛。頭痛包含與末梢神經活性如瘺管 、群集有關之頭痛（包含偏頭性神經痛）及有些壓力及頭痛及 偏頭痛亦可如本文般治療。例如，偏頭痛可藉由在病患感 知偏頭痛前投予本文提供之化合物而予以預防。可如本文 治療之其他疼痛病況包含"口部燒灼徵候群”、分娩疼痛、夏 柯氏（Charcot’s)疼痛、腸脹氣疼痛、經痛、急性及慢性背疼痛 、瘁瘡疼痛、消化不良疼痛、咽喉痛、神經根部疼痛、同 位疼痛及異位疼痛-包含癌症相關疼痛（如患有骨癌之病患） 、與暴露至毒物（如由於毒蛇咬傷、蜘蛛咬傷或昆蟲叮咬） 之相關疼痛（及發炎）及外傷相關疼痛（如手術後疼痛、因切 傷、瘀傷及骨折引起之疼痛及燒灼疼痛）。可以本文般治療 之其他疼痛病況包含與發炎性腸炎、刺激性腸徵候群及/或 發炎性腸炎有關之疼痛。 某些目的中，包含本文特別述及之VR1拮抗劑可用以治 療機械疼痛。本文所用之"機械疼痛”代表非神經病性疼痛 或因暴露至熱、冷或外來化學刺激引起之頭痛以外之疼痛 。機械疼痛包含物理性外傷（非熱或化學灼傷或其他刺激及 /或可疼痛地暴露至毒性化合物）如手術後疼痛及因切傷、瘀 傷及骨折引起之疼痛；牙痛、假牙疼痛、神經根部疼痛； 骨關節炎；風濕性關節炎；纖維肌瘤疼痛；感覺錯亂性股 痛；背痛；癌症相關之疼痛；咽喉炎；腕小管徵候群；及 同折、分娩、痒瘡、腸脹氣、消化不良及經期引起之疼痛 可使用以Ki小於1〇〇 μΜ結合至VR1及/或以ECs(^、於或等 83203.doc -84 - 200406390 於100 μΜ抑制VR1活性（如上述測定）之任何VR1拮抗劑。較 好’所用之VR1拮抗劑不為番椒晶素類似物；特佳之VR1 才S抗劑為本文提供者。 可治療之發癢病況包含牛皮癬搔癢、因血液滲析引起之 發癢、癔疾發癢、及與女陰前庭炎有關之搔癢、接觸性皮 膚炎、昆蟲叮咬及皮膚過敏。本文使用之尿失禁包含脊椎及 膀胱過度反應之迫肌曲屈過度，兩者均可如本文般治療。 本文提供之化合物亦可作為鎮咳劑（而預防、舒緩或抑制咳 嗷）及用於治療打嗝、及促進肥胖患者減輕體重。此方法中 所用之治療有效量一般足以可偵測地舒緩欲治療之病況。 /、他目的中，本文&供之VR 1抬抗劑可於組合療法中用 以治療涉及發炎成分之病況。此病況包含例如已知具有發 炎成分之自動免疫疾病及病理性自動免疫反應，包含（但不 限於）關節炎（尤其風濕性關節炎）、牛皮癖、村隆氏（Cr〇hn，s) 疾病、紅斑性狼瘡、刺激性腸徵候群、組織移植排斥及移 植器官之極急性排斥。其他此病況包含外傷（如頭或脊髓損 傷）、心-及腦-血管疾病及某些感染疾病。 此組合療法中，VR1拮抗劑對病患與消炎劑一起投藥。 該VR1拮抗劑及消炎劑可存在於相同|藥組合物中或可依 序分別投藥。消炎劑包含例如非類固醇消炎藥（nsMm)、 非專-性及環氧酶_2 (cox.2)專—性之環氧酶酵素抑制劑 、金化合物、皮質错類、氨甲噪呤、腫瘤壞死因子（TNF)受體 结抗劑、抗-TNM抗體、抗·C5抗體及介白素_i(il·!)受體抄 抗劑。NSAIDS實例包含(但不限於）異丁笨丙酸（―r。㈣(如 83203.doc -85 - 200406390 ADVILtm，MOTRIN™)、氟丁 苯丙酸（flurbiprofen) (ANSAIDtm) 、納普森（naproxen)或納普森鈉（如 NAPROSYN、ANAPROX 、ALEVETM)、雙氯滅痛（diclofenac)(如 CATAFLAM™、 V〇LTARENtm)、雙氯滅痛鈉與米索普托（misoprostol)之組合 (如 ARTHR〇TECtm)、舒凝達（sulindac) (CLIN〇RILTM)、輛普 畊（oxapi*ozin)(DAYPROTM)、二氟苯水楊酸（diflunisal) (D〇L〇BIDTM)、比羅希肯（piroxicam)(FELDENETM)、消炎痛 (indomethacin)(INDOCINTM)、艾拢拉（etodolac)(LODINETM) 、苯氧笨丙酸妈（fenoprofen calcium)(NALF〇NTM)、酮普分 (ketoprofen)(如 ORUDISTM、ORUVAILTM)、納普滅酮鈉 (sodium nabumetone) (RELAFENTM)、績孽啤（sulfasalazine) (AZULFIDINE™)、托滅汀鈉（tolmetin sodium) (TOLECTIN™) 及羥基氯4(PLAQUENILτM)。特定類之NSAIDs由可抑制環 氧酶COX)酵素之化合物所構成，如瑟雷可必（celecoxib) (CELEBREX™)及羅非可必（rofecoxib)(VIOXXTM) 。 NSAIDs 又包含水楊酸鹽如乙醯基水楊酸或阿斯匹靈、水楊酸鈉、 膽鹼及水楊酸鎂（TRILISATEtm)及沙沙特（salsalate) (DISALCIDTM)以及皮質甾醇如皮質酮（CORTONEtm乙酸鹽） 、地塞米松（dexamethasone)(如DECADRONTM)、曱基去氩潑 尼松(methylprednisolone)(MEDROLTM)、去氫潑尼松（PRELONE™) 、去氫潑尼松鈉磷酸鹽（PEDIAPREDTM)及潑尼松（prednisone) (如 PREDNICEN-Mtm、DELTASONEtm、STERAPRED™)。 此組合療法中VR1拮抗劑之適宜劑量通常如上述。消炎 劑之劑量及投藥方法可見於例如Physician’s Desk Reference 83203.doc -86- 之製造商指示。某些具體例中，VR1拮抗劑與消炎劑之組 合投藥導致產生治療效果之消炎劑劑量減少。因此，較好 本發明組合物或組合療法中之消炎劑劑量小於未與VR1組 合投藥時消炎劑製造商所建議之最大劑量。更好此劑量小 於最大劑量之3/4，甚至更好小於1/2及高度較佳為小於1/4 ，而最佳為該劑量小於未與VR1組合投藥時消炎劑製造商 所建議之最大劑量之1〇%。需了解需達成所需效果之組合之 VR1拮抗劑成分之劑量可類似地受組合之消炎劑成分之劑 量及效力影響。 某些較佳具體例中，組合投予VR1拮抗劑及消炎劑係藉 使一或多種VR1拮抗劑與一或多種消炎劑包裝於相同包裝 中而進行，可包裝於該包裝内之不同容器中或較好以一或 多種VR1結抗劑與一或多種消炎劑之混合物。較佳混合物 係調配為口服投藥（如丸劑、膠囊、錠劑等）。較好該包裝包 括具有指示該一或多種VR1拮抗劑及一或多種消炎劑可一 起治療消炎疼痛病況之指示標籤。高度較佳之組合為其中 消炎劑包含至少一種C0X-2專一環氧酶酵素抑制劑如瓦代 可辛（valdecoxibKBEXTRA®)、盧米拉可辛（lumirac〇xib) (PREXIGETM)、托利可辛（et〇ric〇xib)(ARC〇XIA®)、瑟雷可 必(cdeC0xib)(CELEBREX®)及/或羅非可必(r〇fecoxib) (νι〇χχΘ)。 上述方法一般利用為VR1拮抗劑之調節劑；然而，本文提 供之方法又可利用為VR1促效劑之調節劑。此調節劑可例 如使用於群眾控制（作為催淚氣體之替代品）或個人防身（如 噴霧調配物）或經受體去敏化而作為治療疼痛、發疼或尿失 83203.doc -87- 200406390 禁之醫藥劑1常，用於群眾控制或個人防身所用之化合 係夂據S知催淚氣體或胡椒噴霧技術調配及使用。 的中，本發明提供本化合物之各種體外及體内非 邊藥用途例如，此化合物可經標記及作為（於樣品中如細 胞製劑或心^片、其製劑或其部分中）偵測及定位番椒晶 素又仏 < 铋針。化合物亦可作為受體活性分析中之正對照 、且、作為剠定推薦藥物結合至番椒晶素受體之能力之標準 、或作為陽電子發射局部X射線（PET)顯影或單光子發 腦斷層局部X射線（SPECT)之放射追縱劑。此方法可用以^ 活個體中番椒晶素受體特徵化。例如，VR1調節劑可使用 各種悉知技術標記（如以放射核如上述之氣予以放射標記） 且Μ樣ρα培肖適當培育時間（如藉首先分析結合時間而測 疋）。^ θ後，移除未結合之化合物（如藉洗滌）及使用適用 万、泫所用柃圮之任何方法偵測結合之化合物（如供放射標 記化合物之自動放射照相或閃蒸計數法；顯微鏡法可用^ 偵測發光基及螢光基）。至於對照組，可以相同方式處理含 標記化合物及更大量（如大於1〇倍）未標記化合物之相符化 合物。在試驗樣品中留有比對照組更大量之可偵測標記代 表樣品中存在有番椒晶素受體。可如鼠汕^於藥理學現有方 式段落8.1.1至8丄9 (1998)(][〇1111斯々&3_，紐約）般進行 偵測分析，包含受體自動放射照相。 本文提供之調節劑亦可用於各種悉知細胞分離方法中。 例如，調節劑可鍵連至組織培養基盤或其他擔持物之内部 表面上，作為固定之親合配位體且因此可於體外單離番椒 83203.doc -88- 200406390 晶素受體（如單離受體表現之細胞）。一較佳具體例中，鍵連 至螢光標兒基因如螢光素之調節劑與該細胞接觸，接著藉 螢光活性細胞分級（FACS)分析（或單離）。 下列實例係用以說明而非用以限制本發明。除非另有說 明’否則所述之所有試劑及溶劑為標準商業等級且未經純 化使用。 實例1 代轰性化合物之製備 此實例說明代表性之經取代喳唑啉-4-基胺類似物之製備 。此實例及隨後實例中所示之質譜數據係使用配備有Waters 600泵、Waters 996光二極體陣列偵測器、Gilson 215自動取 樣機及Gilson 841微注射器之微質量之Time-of-Flight LCT ’以15V圓錐電壓之正離子模式獲得之電噴霧ms。使用 ^/^381^1^(先進化學發展公司，丁01*〇1^〇，加拿大）3.5版軟體 收集數據及分析。1微升之樣品體積注射入50 X 4.6毫米之 Chromolith SpeedROD C18管柱，並使用2-相線性梯度以6毫 升/分鐘流速溶離。以220-340 nm UV範圍使用總吸收度計算 偵測樣品。溶離條件為：移動相A-95/5/0.1水/甲醇/TFA ; 移動相 B-5/95/0.05 水/甲醇/TFA。 梯度- 時間（分鐘） %B 0 10 0.5 100 1.2 100 1.21 10 83203.doc -89- 200406390 總進行時間注射對注射為2分鐘。 嚴甲某，苯基）-「7_(2-三纛.甲基-笨某杏吨啉-4·签 胺（化合物1、 1· 3-硝基-2,·三氟甲基-聯苯-4-羧酸甲酯
於2-(三氟甲基）_苯基硼酸（4·4克，〇 〇232莫耳）、2-(二環 己基膦醯基）聯苯（111毫克，〇·318毫莫耳）及磷酸鉀（6.52克 ’ 0.031¾莫耳）之甲苯溶液中，添加乙酸纪（η) (36毫克，0.160 *莫耳）。反應混合物中吹入乾燥氮氣丨〇分鐘接著添加4-氯 -2-硝基苯甲酸甲酯。在8〇°c加熱該攪拌反應混合物隔夜， 冷卻混合物及經矽藻土使用乙酸乙酯過濾。減壓濃縮，置 入新鮮乙酸乙酯中及以NaHC03(飽和水溶液）洗滌。使溶液 乾燥（NaJCU) ’減壓濃縮接著經石夕膠塾使用乙酸乙酯作為溶 離液過濾。減壓移除溶劑，獲得純的油狀3-硝基三氟甲 基-聯苯-4-羧酸甲酯。 2. 3-胺基- 2’-二氟甲基-聯苯-4-幾酸甲g旨
Pair裝置中，使用肆（三笨膦）鈀（0)(300毫克）在55?以氫氣 中使3-硝基-2’-三氟甲基-聯苯-4-羧酸甲酯（5.54克，0.0169 莫耳）之乙醇溶液氫化。18小時後，混合物經矽藻土過濾及減 83203.doc -90- 200406390 壓濃縮，獲得固體之3-胺基_2，-三氟甲基-聯苯-4-羧酸甲酯。 3· 7-(2-三氟甲基-苯基）-3H-喳唑啉-4-酮
使3-胺基-2，-三氟甲基-聯苯-4-羧酸甲酯（5.0克，〇.〇 169莫 耳）及甲脒乙酸鹽（2.8克，0.0203莫耳）之2-甲氧基乙醇溶液 回流加熱8小時。冷卻混合物及減壓濃縮獲得暗色油。殘留 物溶於10% NaOH及水溶液以乙醚（3x)洗滌。使用12 N HC1 使水層調成pH約4獲得乳狀溶液。溶液以EtOAc萃取，Et〇Ac 以食鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)及減壓濃縮，獲得灰褐色固體 之7-(2-三氟甲基-苯基）-3H-喳唑啉-4·酮。 4· 4-氯-7-(2-三氟甲基-苯基）-喹唑啉
7-(2-三氟甲基-苯基）-3H-喹唑啉-4-酮（1.12克，0.0039莫耳) 之P0C13溶液回流16小時。混合物冷卻及減壓濃縮。殘留物 分配於飽和NaHC〇3及EtOAc之間。EtOAc層以額外NaHC〇3 洗滌一次，乾燥（Na2S〇4)及減壓濃縮，獲得粗製固體產物。 殘留物經2吋矽膠墊過濾（50% EtOAc/己烷）及減壓濃縮，獲 得淡黃棕色固體之4-氯-7-(2-三氟甲基-苯基喳唑啉。 5· (4-三氟甲基-苯基）-[7-(2-三氟甲基-苯基）-喳唑啉·‘基] -胺 -91 - 83203.doc
200406390 4-氯-7-(2-三氟甲基-苯基）-喳唑啉（258毫克’0.836毫莫耳） 及4-(三氟甲基）-苯胺（269毫克，1.67毫莫耳）之異丙醇溶液 回流8小時。溶液冷卻，經過濾收集沉澱物及以乾乙醚（3x) 洗滌，獲得純的（4-三氟甲基-苯基）-[7-(2-三氟甲基-苯基）-喳唑啉基]-胺單-HC1鹽。質譜443.1。 B. (4-第三丁某-苯基三氣甲基-笨基）-哇唑啉-4-其1-胺（化合物2) 1. 7-(2-三氟甲基-苯基）-喳啉-4-醇
使7-氣喳啉-4-醇（1000毫克，5.55毫莫耳）、2-(三象甲基） 苯基硼酸（1583毫克，8.33毫莫耳）及甲苯（50毫升）混合，並 於溶液中通入氮氣10分鐘。添加乙酸纪（11)(25毫克，〇 u毫 莫耳）、2-(二環己基膦醯基）聯苯（78毫克，0.22毫莫耳）及 K3P〇4 (2353毫克，11·1毫莫耳）及在90°C加熱16小時。使其 冷卻，添加水（25毫升）及EtOAc(50毫升）及藉過遽移除不溶 物。分離EtOAc層及水溶液以EtOAc萃取2次（各25毫升人 併EtOAc萃取物，乾燥（NaJO4)及蒸發。藉矽膠層析純化 (94% CH2Cl2/5% MeOH/1% NH4OH)獲得 11〇毫克白色固體 83203.doc -92- 200406390 之7-(2-三氣甲基-苯基）-11查淋醇。 2. 4-氯-7-(2-三氟甲基-苯基l·喳啉
使7-(2-三氟甲基-苯基）-喹啉-4-醇（50毫克，0.17毫莫耳） 之P〇C13 (10毫升）之混合物在90°C加熱16小時。蒸發p0ci3 及添加冰（100克）接著小心添加飽和NaHCCb。以EtOAc萃取 ，乾燥（NaJCU)及蒸發獲得褐色固體之4_氯-7-(2-三氟甲基_ 苯基奎7林。 3. (4-第三丁基-苯基）-[7-(2-三氟甲-基苯基)·喳啉基]-胺
使4-氣-7-(2-三氟甲基-苯基）-喳啉（42毫克，〇·ΐ4毫莫耳） 及4-(第三丁基）苯胺（41毫克，0.29毫莫耳）之丙醇（1〇毫升） 之混合物回流加熱3小時。混合物經蒸發，添加1 M Na〇H (10¾升），以EtOAc萃取2次（各10毫升），乾燥（Na2S〇j及蒸 發，獲得粗產物。藉矽膠層析以75%己烷-Et〇Ac溶離，獲 付白色固體之（4-第三丁基-苯基）-[7_(2•三氟甲基-苯基）·喳 啉-4-基]-胺。質譜420.2。 苯基三笨基）_吡嘧砰 胺（化合物Μ 83203.doc -93- 200406390 1· 5-溴-3-硝基吡啶-2-甲腈
Br
2,5-二溴-3-硝基吡啶（1·77 克，6·3毫莫耳；Malinowski (1988)，Bull. Soc. Chim. Belg. 97:51 ;亦參見 US 5,801，183) 及氰化銅（0·60克’ 6.69¾莫耳）之N，N-二甲基乙酸胺（25毫升） 之溶液在100°C加熱72小時。冷卻後’混合物以水（25毫升） 稀釋及以EtOAc萃取2次（各25毫升）’接著以水洗膝2次（各25 毫升）。合併之Et〇Ac萃取液乾燥（Na2S〇4)，蒸發及藉快速層 析（50% EtOAc-己烷）純化，獲得淡色固體之5_溴_3_硝基响 咬-2 -甲腈。 2. 3-胺基-5-溴吡啶-2-甲腈 j〇Ccn Βγ^^ΝΗ2 5-溴-3-硝基吡啶-2-甲腈（1.5克，5·3毫莫耳）及SnCl2-二水 合物（5.00克，26.3毫莫耳）於濃HC1中混合並在室溫授拌隔 夜。藉添加冰終止反應及小心添加1 〇 M NaOH直至驗性。 以Ε^Ο (200毫升）萃取2次，乾燥（NaaSCU)及蒸發。藉矽膠層 析（75%己烷-EtOAc)純化，獲得淡色固體之3-胺基-5-溴吡啶 -2-甲腈。 3· 7-溴被淀并[3,2-d]喊淀-4-醇
OH
3-胺基-5-溴吡啶-2-甲腈（504毫克，2.00毫莫耳）及乙酸鋼 83203.doc -94- 200406390 (312毫克’ 3.81毫莫耳）之甲酸（2〇毫升）混合物回流16小時。 藉蒸發處理以獲得白色固體及添加3N NaOH (50毫升）。濾 除任何不溶物’接著添加濃HC1直至pH達3再形成游離嘧啶 醇。收集7-溴吡啶并啶-‘醇並使其乾燥隔夜。 4·溴-4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶
使7-溪峨呢并[3,2-d]嘧啶-4-醇（35毫克，0.15毫莫耳）及 P〇C13 (10¾升）之混合物在9〇。〇加熱16小時。蒸發p〇ci3及 添加冰（100克）接著小心添加飽和NaHC03。以EtOAc萃取2 次，乾燥（NaJCU)及蒸發獲得白色固體之溴-4_氯吡啶并 [3,2-d]嘧啶。 5· (7二溴4比啶并[3，2-d]嘧啶-4-基）-4-第三丁基-苯基胺
溪-4-氯p比淀并[3,2-d]响淀（35毫克，0.14毫莫耳）及4_(第 三丁基）苯胺（43毫克，〇.29毫莫耳）之2-丙醇（1〇毫升）混合物 回流加熱3小時。混合物蒸發，添加1 M Na〇H (1〇毫升）， 以EtOAc萃取2次（各1 〇毫升），乾燥（Ν^〇4)及蒸發獲得粗^產 物。藉矽膠層析純化，以75%己烷-EtOAc溶離，獲得白色-固 體之（7-溴-说啶并[3,2-d]嘧啶-4-基）-4-第三丁基_笨基-胺。 6· (4-第三丁基-苯基H7-(2•三氟甲基-苯基）·吡啶片 -95 - 83203.doc 200406390 [3,2-d]嘧啶-4-基]-胺
使（7-溴-说啶并[3，2-d]嘧啶-4-基）-4-第三丁基-苯基-胺 (36毫克，0.1毫莫耳）、2-(三氟甲基）苯基-硼酸（29毫克，0.15 毫莫耳）於1，2-二甲氧基乙烷（10毫升）中混合並於混合物中 通入氮氣10分鐘。添加肆（三苯膦）鈀（0)(12毫克，0.01毫莫 耳）及2 M Na2C〇3 (1毫升）及在80°C加熱48小時。使混合物冷 卻至室溫，以水（10毫升）稀釋及以EtOAc萃取2次（各10毫升） 。乾燥（Na2S04)，蒸發及在製備性矽膠板（2000微米）上以75% 己烷-Ei〇Ac溶離純化，獲得淡黃色固體之（4-第三丁基-苯基） -[7-(2-三氟甲基-苯基）-吡啶并[3,2-d]·嘧啶-4-基]-胺。質譜 422.2。 - D. (4-第三丁某-茉某V「6-(2-_三氟甲基-茉基Vg太畊-1-某1-胺（化合物4) 1· 4-溴-2-二溴甲基-苯甲腈 爲 - Br 4-溴-2-甲基-苯甲腈（19·6克，〇·1莫耳）及溴（39.0克，0:-22 莫耳）之四氯化碳（500毫升）之混合物使用500瓦曰光燈回流 16小時。冷卻至室溫及滤除丁 ^一酸亞胺。使產物完全条發 獲得黃色粉末之4-;臭-2-二溴甲基-苯甲腈。 83203.doc -96- 200406390 2· 5-溴-3-幾基-2,3-二氫-異啕哚-1-酮
使4 -漠-2 - 一溴甲基-苯甲腈（7.0克，19·8毫莫耳）及乙腈 (150Φ升）混合。滴入硝酸銀（7·〇克，41.2毫莫耳）之水（4〇毫 升）混合物中並使所得透明黃色液體回流72小時。混合物蒸 發，並添加1 M NaOH (100毫升）。以EtOAc萃取2次（各100 毫升）。溶液乾燥（Na2S〇4)，蒸發及藉矽膠層析（8〇%己烷 -EtOAc)純化，獲得6〇〇毫克4-溴-2-甲醯基-苯甲腈及125〇毫 克白色固體之5-溴-3-羥基-2,3-二氫-異吲哚酮。 3· 6-溴-I太畊醇
使5-溴-3-羥基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮（1.0克，4.39毫莫耳） 及聯胺水合物（1〇毫升）混合及懸浮液在室溫攪拌16小時。收 集白色固體之6-溴-酞畊-1-醇。 4 · 6 -溴-1 -氯-目太呼
6-溴-酞畊-1-醇（300毫克，1.33毫莫耳）之P〇C13 (10毫升） 混合物在90°C加熱2小時。蒸發P〇C13及添加冰（100克）接著 小心添加飽和NaHC〇3。以EtOAc萃取，乾燥（Na2S04)及蒸 發，獲得白色固體之6-溴-1-氯-酞畊。 83203.doc -97- 200406390 ^ (6-漠-欧啡-^基^心第三丁基-苯基兴胺
6_’/臭-b氯-酞畊（5〇〇毫克，2 05毫莫耳）及4-(第三丁基）苯 胺（611愛克’ 4.1〇毫莫耳）之2-丙醇（1〇毫升）之混合物回流加 熱3小時。混合物蒸發，添加1 % Na〇H(10毫升），以EtOAc 萃取2次（各10毫升），乾燥（Na2S04)及蒸發獲得粗產物。藉 石夕膠層析’以二氯甲烷接著以95% CH2Cl2-MeOH溶離純化， 獲得白色固體之（6-溴-酞啡-丨-基H4-第三丁基-苯基）-胺。 6· (4_第三丁基苯基）-[6-(2-三氟甲基·苯基）-酞畊-1-基]-胺
使（6-溴-酞畊-1_基）-(4-第三丁基-苯基）-胺（60毫克，0.19 毫莫耳）、2-(三氟甲基）苯基-硼酸（50毫克，0.26毫莫耳）於 1，2-二甲氧基乙烷（1 〇毫升）中混合，於混合物中通入氮氣10 分鐘。添加肆（三苯膦）免（〇)(12毫克，0.01毫莫耳）及2 Μ Na2C〇3 (1毫升）及在80°C加熱48小時。使混合物冷卻至室一遥 ，以水（10毫升）稀釋，及以Et〇Ac萃取2次（各1〇毫升）。乾'操 (Na2S〇4)，蒸發及在製備性矽膠板（2000微米）上純化以75% 己烷-EtO Ac溶離，獲得麥草色固體之（4-第三丁基-苯基） •98 - 83203.doc 200406390 -[6-(2-三氟甲基-苯基）-酞啩-i-基]-胺。質譜421.2。 i. (4-第三丁基-苯基）-「7-(2-三氯甲某-苯基）ϋ：淀并丄^ 嘧啶-4-基1-胺（化合物5及6) 1.氧代-3-苯基-丙醛
使甲苯及乙氧化鈉（40毫升之21%乙醇溶液）之混合物知 熱至50°C。添加2-三氟甲基苯乙酮（20.0克，0.11莫耳）及甲 酸乙酯（11.8克，0.16莫耳），並在65°C攪拌12小時。混合物 冷卻至室溫並添加300毫升乙醚。收集沉澱獲得3-氧代 苯基-丙酸之鈉鹽。 2. 7-(2·三氟甲基-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶_2,4_二酮
σ密咬-2,4-二酉同。 使3-氧代-3-苯基-丙醛之鈉鹽（1〇〇克，〇〇43莫耳）細分散 及添加50毫升90%磷酸。攪拌直至完全溶解。另外，類似地 使6-胺基-1H-嘧啶-2,4-二酮（5.7克，〇·043莫耳）溶於5〇毫升 90%磷酸中。使2溶液混合並在1〇〇t攪拌12小時。溶液冷卻 至室溫，添加3〇〇毫升水，並收集稠固體之產物。以乙醚分 散獲得白色固體之7-(2-三氟甲基-苯基）_ 1H_吡啶并[2,3_d] 3· 2,4-一氯-7-(2-二氟甲基·苯基）·吡啶并[2,3_d]嘧啶
83203.doc -99- 200406390 使7-(2-三氟甲基-苯基卜丨士吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 (5.0克，0.016莫耳）及p〇ci3(l〇〇毫升）之混合物在90°C加熱 j 6小時。洛發POCI3及添加冰（400克）接著小心添加飽和 NaHC〇3。以Et〇Ac萃取2次，乾燥（Na2S〇4)及蒸發獲得2,4-一鼠- 7- (2-二氣甲基-苯基）-p比淀并[2,3-dp密淀。 4· (4-第二丁基基）-[2 -氣- 7- (2-三氟甲基·苯基比淀并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-胺（化合物5)
於二異丙基乙基胺（260毫克，2.0毫莫耳）之乙腈（5毫升） 混合物—中，添加第三丁基苯胺（124毫克，1.0毫莫耳）接著添 加2,4-二氯-7-(2-二氟甲基-苯基）-0比淀并[2,3-(1]口蜜淀（31〇毫 克，1 ·〇毫莫耳）。混合物於80°C加熱6小時。蒸發溶劑，並 將之分配於lMNa〇H及EtOAc之間。溶劑予以乾燥（Na2S(^) 及蒸發。藉矽膠層析（1:1己烷/EtOAc)純化，獲得黃色固體 之單苯胺（4-第三丁基-苯基）-[2-氯-7-(2-三氟曱基-苯基）·口比 啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺。 5· (4--弟二丁基"冬基）-[7-(2-二氣甲基-苯基）比淀并 [2，3-d]嘧啶-4-基]-胺（化合物6) _
-100- 83203.doc 200406390 使用有機合成領域悉知之數種還原條件，如水解或以氫 化鋁還原劑處理（參見例如Hudlicky，M·有機化學還原反應， ACS Monograph 188:1996)可移除（4-第三丁基-苯基氯 -7-(2-三氟T基-苯基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺中之2-氯 取代物。 F·「7-(3 -氟比症-2-某）-口奎口圭g林-4-基M5-三翁.甲基比啥- 2-基V胺（化合物71 1. 7-溴-4-氯^奎峻琳
CI
N N ΒΓ 使7-溴-3H-喹唑啉-4-酮（1·24克，0.0055莫耳）之P〇C13溶液 回流3.5小時。減壓移除過量P0C13及殘留物分配於EtOAc及 飽和NaHC03水溶液之間。使EtOAc乾燥並減壓移除溶劑， 獲得黃色固體之7-溴-4-氯-喹唑啉。 2 · (7 - >臭-峻唆林-4 -基）-(5-二氣甲基-?比淀-2-基）-胺
7-溴-4-氯-喳唑啉（200毫克，〇·821毫莫耳）及2-胺基-5-三 氟甲基-吡啶（239毫克，I·48毫莫耳）之混合物在230°C加熱2 分鐘。冷卻且固體殘留物分配於EtOAc及10% NaOH之間~。 EtOAc層乾燥（Na2S〇4)，減壓移除溶劑，及經快速層析純化 ’獲得黃色固體之（7-’;臭·^奎基）-(5-三氟甲基比淀- 2-基）-胺。 83203.doc -101 - 200406390 3 · 3 -氟-2-三丁基錫燒基-0比淀
2-溴-3-氟-吡啶（542毫克，3.08毫莫耳）之無水thf溶液使 用乾冰丙嗣浴冷卻至-7 8 C。於反應混合物中以2 〇分鐘經針 筒滴加正丁基-鋰（1 ·6 Μ於THF，2.0毫升）。在-78。〇擾拌1.5 小時後，經針筒緩慢添加氯化三丁基錫並移除冷卻浴。2小 時後，反應混合物分配於EtOAc及食鹽水之間，使EtOAc層 乾燥（Na2S〇4)及減壓移除溶劑。快速層析（乙醚/己烷）獲得 操色油之3 -氟-2 -二丁基錫垸基-ϋ比淀。 4· [7-(3 -氟-0比淀-2-基）-ϊγ奎唾淋-4-基]-(5·三氟甲基比淀 -2-基胺
使用類似上述程序’使（7_溴_喳唑啉基Η5-三氟甲基-峨咬-2-基）-胺與3-氟-2-三丁基錫烷基-吡啶偶合，製備 [7-(3-氟-吡啶-2-基）-喳唑啉_4-基]-(5_三氟甲基^比啶-2_基）· 胺。質譜3 8 5.1。 基-苯.赢比啶-2-某-崦唑啉-4-基胺（化合 物8) — 1 · 4 -溴-2 -硝基-苯甲猜
83203.doc -102- 200406390 使1，4-二溴-2-硝基-苯（3·56毫莫耳）及CuCN( 3·74毫莫耳） 之DMA (4毫升）混合物在100°C攪拌5小時。冷卻至室溫，以 Et〇Ac稀釋，經石夕蕩土過濾、，有機層以食鹽水洗滌，以Na2S04 乾燥及真空濃縮。殘留物藉快速層析（4:1己烷/EtOAc)純化 ，獲得4-溴-2-硝基-苯甲腈。 2. 2-胺基-4-溴-苯曱腈 ΓΎ0Ν 於4-溴-2-硝基-笨甲腈（2.60克，0.0115莫耳）之在0°C之12 NHC1懸浮液中，滴加SnCl2-2H20。反應激烈攪捽，形成白 色沉澱。1小時後於反應容器中添加冰接著添加丨〇 N NaOH 直至溶液變鹼性。水性混合物以乙醚（1χ)萃取 及合併-之有機層以食鹽水洗滌。溶液乾燥（Na2S〇4)及減壓移 除溶劑獲得灰褐色固體之2-胺基-4-溴-苯甲腈。 3. 7->臭_311-峻啥淋-4-酮 x6h 於2-胺基-4-溴-苯甲腈（5 50毫克，2.79毫莫耳）之甲酸溶液 中，一次添加乙酸鈉（435毫克，5.3〇毫莫耳）。反應混合物 回流16小時接著減壓移除甲酸獲得固體。添加20% NaOH水 落液及擾拌1小時。濾除未溶固體及濾液以12 NHC1酸化產 生白色固體。過濾收集固體並以水（5x)及乙醚（lx)洗滌，一獲 得灰白色固體之7-溴_3Η-喹唑啉·心酮。 4· 7-ρ比唉-2-基-3Η-唆峻琳-4-酮 83203.doc -103- 200406390
於7-溴_ 3喳唑啉-4-酮（1〇〇毫克
口奎唆4 -4-酮。 ”UiUOt克，0.444毫莫耳）之甲苯/ /小、加2-二丁基锡燒基-p比咬（m2毫克， f 口肆·（二表膦）-免（0)(26毫克，〇·〇22毫 入溶液中10分鐘接著攪拌溶液在氮氣中 名里後’反應混合物變均句。1 6小時後， I收集沉澱物。固體以25% EtOAc/己烷 [条’獲得灰褐色固體之7-吡啶-2-基-3H- 5.(心第二丁基-苯基）-(7-吡啶-2-基^奎唑啉-4-基）-胺
使用類似前述程序，自4-氣-7-吡啶-2-基-喳唑17林及心第三 丁基苯胺製備（4-第三丁基-苯基）-(7-吡啶-2-基-喹唑啉-4 — 基）-胺。質譜354.2。 iL_G -第三丁基·苯基三氟甲基_?比淀-2-基上/奢生·並· -4-基1-胺鹽酸鹽（化合物9) 1· 2-(4-溴苯基）-3-(三氟甲基）-吡啶
-104- 83203.doc 200406390 於2->臭-3-(三氟甲基）-ίΐ比咬（2,26毫莫耳）、4-溴-苯基硼緣 (2.49愛莫耳）及2]\1价2(：〇3(5.65毫莫耳）之〇1^(10毫升）之 脫氣混合物中，在氮氣下添毫莫耳）。混合 物在80 C攪拌隔夜，濃縮，以EtOAc萃取。以Na9S04乾燥， 真芝濃縮及藉快速層析（4:1己烷/EtOAc)純化，獲得2-(4-溴 苯基）-3-(三氟甲基）·吡啶。 2· 2-(4-溴-3_硝基-苯基）-3-(三氟甲基）-吡啶
於2-(4-漠苯基）-3-(三氟甲基）-吡啶（〇.93毫莫耳）之1123〇4 (4毫升）溶液中，小心添加發煙hn〇3 (2毫升）。混合物在室 溫擾拌30分鐘。混合物倒入冰-水（2〇毫升）中及收集沉澱。 沉澱物—溶於EtOAc及以飽和NaHC〇3中和，以Na2S04乾燥， 真空濃縮，獲得2-(4-溴-3-硝基-苯基）-3-(三氟甲基）-吡啶。 3. 2-硝基-4(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲腈
CN no2 於2_(4 -溴-3-硝基-笨基）-3-(三氟甲基）-ρ比淀（0.55毫莫耳） 之DMA (4毫升）溶液中添加CuCN (0.60毫莫耳）。混合物在 ll〇°C攪拌4小時。冷卻至室溫，以20毫升EtOAc稀釋及經矽 藻土墊過濾。濾液以食鹽水洗滌，以Na2S〇4乾燥，真空濃 縮及藉快速層析（1:1己烷/EtOAc)純化，獲得2-硝基-4(3-三 氣甲基-^比- 2 -基）·苯甲赌。 -105- 83203.doc 200406390 4. 2-胺基-4-(3-三氟甲基-说淀-2-基）·苯甲腈
於2-硝基-4-(3-三氟甲基-说啶-2-基）_苯甲猜（0.44毫莫耳） 之濃HC1 (6毫升）冰-水冷卻溶液中，添加SnCi2 (1.457毫莫耳) 。混合物在室溫攪拌2小時，以Na〇H中和，以EtOAc萃取， 以NaJCU乾燥及真空濃縮。殘留物藉快速層析（4:1己烷 /EtOAc)純化，獲得2-胺基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲 赌。 5· 7_(3-三氟甲基-p比淀-2-基）奎唾啦_4 -醇
2-胺基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲腈（0.41毫莫耳）及 NaOAc (1.23毫莫耳）於HC〇〇H (10毫升）中回流16小時。真 空蒸發溶劑，使殘留物懸浮於20毫升20% NaOH中，在室溫 攪拌30分鐘。過濾，以EtOAc萃取，以Na2S04乾燥及真空濃 縮，獲得7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-醇。 6· 4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉
二氣甲基比淀-2 -基）-p奎峻琳-4-醇（〇 毫首耳）於 200406390 P〇C13 (5愛升）中回流18小時。真空蒸發溶劑，接著小心以 飽和NaHC〇3中和及以EtOAc萃取。以N^SCU乾燥，真空濃 縮獲得4 -鼠_ 7 - (3 -三氟甲基-p比咬-2 -基）-p奎唆琳。 7. (4-第三丁基-苯基）-[7-(3-三氟甲基-峨啶-2-基）^奎唑啉 -4-基]鹽酸鹽
4-氯-7-(3-三氟甲基·#!;淀-2-基）-峻吐淋（〇·ΐ6毫莫耳）及4-第三丁基-苯胺（〇·32毫莫耳）於ΙΡΑ (4毫升）中在80°C攪拌6小 時。混合物冷卻並收集沉澱，獲得（4-第三丁基-苯基）-[7-(3-三氟甲―基·吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基]鹽酸鹽。質譜422.2。 I· (4-第三丁基-笨基）42-甲基-7-(3-三最·甲篡-毗啶-2-某V嗥 峻琳-4-基1-胺鹽酸鹽（化合物1〇) 1 · 2-胺基- 4- (3-二氣甲基-p比淀-2-基)-苯甲酿胺
2-胺基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲腈（0.50毫莫耳）之 70% H2S04 (1〇毫升）混合物在ll〇°C攪拌1小時。冷卻至室溫 ，以NaOH中和，以EtOAc萃取，以Na2S〇4乾燥及真空濃縮 。藉快速層析（3:2己烷/EtOAc)純化，獲得2-胺基-4-(3-三氟 甲卷-?比淀-2-基）-苯甲酸胺。 -107- 83203.doc 2· 2-乙醯基胺基-4-(3-三氟曱基^比啶-2-基;苯甲驗胺
NHCOCH； 於2-胺基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-笨甲酸胺（〇·5毫莫 耳）及吡啶（0.55毫莫耳）之THF (5毫升）溶液中，添加乙酸氯 (〇·55毫莫耳）。混合物在室溫攪拌10分鐘。真空濃縮，以 EtOAc萃取，以食鹽水洗滌，以NasSO1 2 3 4 5乾燥及真空濃縮。以 乙醚分散獲得2-乙醯基胺基-4-(3-三氟甲基-吡淀-2•基）·苯 甲醯胺。 3. 2-甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉_4-醇
使用類似前述程序，自2-甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基） -哇唑啉-4-醇製備4-氯-2-甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-
83203.doc •108· 1 -乙酸基胺基-4-(3-二氣曱基-p比淀-2-基）·苯甲酿胺懸浮 2 於20毫升20% NaOH中，在室溫攪拌30分鐘。過濾，酸化至 3 pH=6，以EtOAc萃取及真空濃縮，獲得2-甲基-7-(3·三氟甲 4 基比淀-2-基）-ρ奎峻淋-4-酵。 5 4. 4 -氣-2-甲基- 7- (3-二氣甲基-ρ比淀-2-基）-11奎唆啦 200406390 p奎嗤淋〇 5. (4-第三丁基-笨基）-[2-甲基-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基） -p奎吐淋-4 -基]-胺
使用類似前述程序，使4-氯-2-甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基）-+唑啉與4-第三丁基苯胺縮合，製備（4-第三丁基-苯 基）-[2 -甲基- 7-(3-三氟甲基-π比淀-2-基）-峻17坐淋-4-基]-胺。質 譜 436.2。 J.「7-(3-甲基：比啶-2-某V嗥唑4-4-某M4-三氟甲某-苽IV 胺（化合物11) 1. 7-[B(OH)2]-3H-p奎唆淋-4-嗣 〇
'jPY^NH (HO)2B^^^N^ 3-胺基-4-碳乙氧基-苯基硼酸（1·46克，〇〇〇7莫耳）（依據
Torssell等人（ 1957) Arkiv Kemi 10:497之程序製備）及甲脒乙 酸鹽（1.17克，0.008莫耳）於甲氧基乙醇之混合物回流7小時 。添加又一當量之甲脒乙酸鹽並繼續回流丨6小時。暗溶液 予以冷卻並減壓移除溶劑。添加約1〇〇毫升水，攪拌1〇分鐘 ，並在燒結破璃漏斗上收集淡灰色固體。固體以水（3χ)洗滌 ，乾燥及自甲醇再結晶，獲得白色固體之7·[β(〇η)2]·3η_ 83203.doc -109- 200406390 tr查唾7林-4 -酮。 2. 7-(3-甲基-吡啶-2-基）-3H-喳唑啉-4-酮 〇
NH
J 7-[B(〇H)2]-3H-喳唑啉-4-酮（115毫克，〇·605毫莫耳）、2-溴-3-甲基-吡啶（1〇3毫克，0.605毫莫耳）、Na2C03 (0.757毫 升，1.51毫莫耳，2M水溶液）及DMF (4毫升）之溶液中吹入 氮氣10分鐘。添加催化量之肆-(三苯膦）_免（〇)(35毫克，〇.〇3 t莫耳）及在9 5 °C加熱16小時。反應混合物冷卻，以水稀釋 及以乙酸乙酯萃取。合併之有機層乾燥（Na2S〇4)，減壓濃縮 及粗產物使用石夕膠層析（Me〇H/CH2Cl2)純化，獲得7-(3 -甲基， -ρ比淀-2-基）-3H_峻唾g林_4-嗣。 3· [7-(3 -曱基-吡啶-2-基）-喹唑琳-4-基]-(4-三氟甲基-苯 基卜胺 _
使用上述程序（例如參見反應圖丨及2)，依兩步驟自7_(3_ 甲基-吡啶-2胃基）-3H-喳唑啉-4-酮製備[7-(3-甲基比啶-2-基) -喳唑啉-4-基H4-三氟曱基_苯基）—胺。 dL^l·:胺鹽酸鹽f化合物9) 83203.doc -110- 200406390 1. 2-對-甲苯基三氟甲基·吡啶
於2-氣-3-(三氟甲基）_吡啶（7〇1毫莫耳）、對-甲苯基硼酸 (70.6毫莫耳）及2 M Na2C〇3(175 〇毫莫耳）之DME (2⑼毫升） 之脫氣此口物中，在氮氣下添加Pd(PPh3)4 (2.8毫莫耳）。混 合物在8〇C授拌隔夜，濃縮，以EtOAc萃取。以Na2S〇4乾燥 ，真空濃縮，通過矽膠墊，獲得孓對_甲苯基三氟甲基_ T7比淀。 2. 2-(4-甲基-3-硝基-苯基>3-(三氟甲基）·吡啶
於2-對-甲苯基-3-三氟甲基-吡啶（8·4毫莫耳）之h2s〇4 (6 笔升）落液中’小心添加發煙HN〇3 (2毫升）。混合物在室溫 攪拌60分鐘。將混合物倒入冰_水（3〇毫升）中，以Et〇Ac萃取 ，以1 N Na〇H中和，以Na2s〇^燥及真空濃縮，獲得2-(4-甲基-3-硝基-苯基）-3-(三氟甲基吡啶。 3. 2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶_2_基）_苯甲酸 CF.
於2-(4 -甲基-3-硝基-苯基）-3-(三氟甲基）-u比淀（7·1毫莫耳) 83203.doc -111 - 200406390 之吡啶（10毫升）及水（5毫升）之混合物溶液中’逐滴添加 ΚΜη〇4(25.3毫莫耳）。混合物在ll〇°C攪拌4小時，接著添加 另一份25.3毫莫耳KMn〇4與10毫升水。混合物在110°C攪拌 隔夜。冷卻至室溫，經矽藻土墊過漉。濾液真空濃縮，以 水稀釋及水溶液以EtOAc洗滌。水層以2 N HC1中和並收集 沉澱物，獲得2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲酸。 4. 2-胺基-4-(3-三氟甲基-说啶-2-基）-苯甲酸
2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲酸（3.84毫莫耳）之 95% EtOH (1〇〇毫升）之溶液以10% Pd-C(150毫克）氫化隔夜 。經矽_藻土墊過濾及濾液濃縮，獲得2-胺基_4-(3-三氟甲基 -ρ比淀-2-基苯甲酸。 5. 7-(3-三氟甲基比症-2-基）^奎吐琳_4_醇
2-胺基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-笨甲酸（1.95毫莫耳）之 HC〇NH2 (10毫升）之混合物在145°C授拌4小時。冷卻至室溫 ，以20毫升水稀釋及收集沉澱物，獲得7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基）-峻唆4 _4-醇。 6· (4-第三丁基-苯基）_ [7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑 啉-4-基]-胺鹽酸鹽 -112- 83203.doc 200406390
HN
使用類似上述程序（例如參見反痺 人I圖1及2)，依兩步驟自 7-(3-三氣甲基-吨症-2-基p查唾琳+醇製備（4_第三丁基-苯 基Η7-(3-三氟甲基4咬.2.基）_,奎嗤琳_4_基]_胺鹽酸鹽土。質 譜 422.2。 .口比 - 2 L. f6-(丙燒-2-石费酿基)-口比洽·ν某1 -「7」 1 Vp套唑啉-4-基1-胺鹽酸鹽d合 1. 2-異丙基硫基-5-硝基-吡啶
2-氫硫基-5-硝基吹淀（10·0毫莫耳）及Naii (14 〇毫莫耳）之 DMA (10毫升）混合物在室溫攪掉30分鐘。添加2-琪丙燒 (11.0毫莫耳）及在室溫攪拌隔夜。以H2〇稀釋，以Et〇Ac萃 取’以食鹽水洗條’以NaJO4乾燥及真空濃縮。殘留物藉 快速層析（9:1己烷/EtOAc)純化，獲得2-異丙基-硫基硝基 比淀。 2. 5-硝基-2-(丙烷-2-磺醯基）-吡啶
2-異丙基-硫基-5-硝基-17比淀（3.5¾莫耳）及KMn〇4 (14.1亳 莫耳）之HO Ac (15毫升）混合物在ll〇°C加熱隔夜。過濾，濾 83203.doc -113- 200406390 液濃縮及以NaHCQ3中和。以EtQAe萃取，以食鹽水洗條， 以Na2S〇4乾燥及真空濃縮，獲得2_(丙基_2_磺醯基硝基· 叶匕淀。 3· 6-(丙坑-2-橫驢基比淀基胺 h2n
2-(丙基-2-«基）_5_硝基·峨< (〇 44毫莫耳）懸浮於喊 升濃HC1中，添加SnCh二水合物（1.43毫莫耳）並在室溫攪拌 2小時。以NaOH中和。以Et〇Ac萃取，以食鹽水洗滌，以 他2犯4乾燥及真空濃、縮，獲得6-(丙燒_2_料基）_^_3_基 胺。 4, [6-(丙烷-2-磺醯基)_吡啶_3_基]_[7_(3_三氟甲基-吡啶 -2-基K峻唑啉-4-基]-胺鹽酸鹽
HN
使用實例1H.7之方法，與思, 復侍[6_(丙烷-2-磺醯基）-吡啶-3- 基]-[7 -（3-三It甲基一?7比淀麵其\j , z 喳唑啉-4-基]-胺鹽酸鹽。質 譜 473.1 〇 使用例仃修飾法，起始物可變化且利用額外步驟產生本 發明所包含之其他仆八必7 化口為。使用上述方法以易見之修飾， 製備表II所列之化合物。 83203.doc _ 114 - 200406390
表II 代表性經取代4唑啉-4-基胺類似物 化合物 名稱 MS 13. rrCF3 (5-三氟甲基-吡啶-2-基）-[7-(3-三氣甲基^比淀-2-基）-峻 唑啉-4-基]-胺 435.1 14. rvCF3 HN"^N cf3 ΓνΥ^ν (6-三氟甲基-吡啶-3-基H7-(3 -二氣甲基-p比- 2 -基）-17比 并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺 436.1 15. fVCF3 ηνλ-ν [2-甲基-7-(3-三氟甲基-峨 啶-2-基）喳唑啉-4-基H6-三 氟甲基-吡啶-3-基）-胺 449.1 16. ΗΝ〇Τ3 (6-三氟曱基-吡啶-3-基）-[7-(3-三氟曱基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-胺 435.1 17. (5-氯-吡啶-2-基）-[7-(3-三氟 甲基比淀-2_基查峻琳-4-基]-胺 336.2 18. JCT3 [2-氣-7-(2-三氟曱基-苯基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺 469.1 19. HfaCF3 ^Cx〇. [2-氣-7-(2-三氟甲基苯基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺 20. ^rF3 ^cc> [7-(2-三氟甲基-苯基）-喳唑 淋-4-基]-(5-三氟甲基^比啶 -2-基）-胺 434.1 83203.doc -115 - 200406390 化合物 名稱 MS 21. h^CF3 CT^N (7 -叶匕淀-2 -基-p奎吐淋-4 -基）-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-胺 367.1 22. > m\i° α°> (5-第三丁基-異吟唑-3-基） -(7 - p比淀-2 -基-4 σ坐淋-4 -基）-胺 345.2 23. HfaCF3 ^!ΧΧΚ (4-三氟甲基-苯基Η6-(2-三氟甲基-苯基）-i太1:7井-1 -基]胺 433.1 24. aCCK (4-第三丁基-苯基H6-口比 咬-2 -基-献呼-1 -基）-胺 354.2 25. (4-第三丁基-苯基）-[7-(3-三氟甲基^比啶-2-基）喳啉 -4-基]-胺 421.2 26. (4-三氟甲氧基-苯基H7-(3-三氟甲基-叶匕咬-2-基)-π比 淀并[3,2-dp密淀-4-基]-胺 451.1 27. HfcA (4-第三丁基-苯基）-[7-(2-三氟甲基-苯基）。奎吐淋-4-基]-胺 421.2 28. HfCrCF3 5^ (4-三氟甲基-苯基）-[7- (2-三氟甲基-苯基）-吡啶并 |[3,2-d]p密淀-4-基]-胺 434.1 -116- 83203.doc 200406390 化合物 名稱 MS 29. [7-(1-氧基-3-三氟甲基-吡 淀-2-基）_p奎吐淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺 450.1 30. [7-(1-氧基比淀-2-基）-峻 唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯 基）-胺 382.1 31. HfaCFi (4-三氟甲基-苯基H7-(3-三 氟甲基比淀-2-基比淀并 [3,2-d]嘧啶-4-基]-胺 435.1 32. (4-第三丁基-苯基）-[2-甲基 -7-(2-三氟甲基-苯基）-喳唑 p林-4 -基]-胺 435.2 33. fi^^CF3 Η,ΧΤ [2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯 基）-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲 基-苯基）-胺 447,1 34. H?X)^ (4-第三丁基-苯基H2-異丙 基-7-(2-三氟甲基-苯基）-喹 唑啉-4-基]-胺 463.2 35. ΗΪΧΤ3 . N2-異丁基-N4-(4-三氟甲基-苯基）-7-(2-三氟甲基-苯基）-吡啶并[2,3-〇1]嘧啶-2,4-二胺 505.2 36. F39/F [4-(1，2,2,2-四氟-1-三氟甲基 -乙基）-苯基]-[7-(2-三氟甲 基-苯基）-喹唑啉-4-基]-胺 533.1 83203.doc -117- 200406390 化合物 名稱 MS 37. (4-異丙基-3-甲基-苯基）-[7-(2-三氟甲基-苯基）-吡啶 并[3,2-d]嘧啶-4-基]胺 422.2 38. [2-乙基-7-(3-三氟甲基一比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(1-甲烷磺醯 基-2,3-二氫-1H-啕哚-5-基)-胺 513.1 39. (4·第三丁基-苯基H6-(2-三氟甲基-苯基）-異喳啉-1-基]-胺 420.2 40. HfaCF3 (4-三氟甲基-苯基）-[6-(2-三氟甲基-苯基）-異喳啉-1-基]-胺 432.1 41. N，N-二甲基-4·[7-(3-三氟甲 基比淀-2-基）-峻也4 -4-基 胺基]-苯續δ&胺 473」 42. (4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-峻吐α林-4-基]-胺 498.1 43. jCr\CF3 (4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-[7-(3-三氟甲基-说啶-2-基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺 499.1 44. H卢 5〇> [4 - (?比ρ各淀-1 -石買隨基）-基]_ [7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-胺 499.1 83203.doc -118- 200406390 4匕合物 名稱 MS 45. [4-(3-二甲胺基-吹咯啶-1-磺 醯基）-苯基]-[7-(3-三氟甲基-叶匕淀-2-基)-0奎峻17林-4-基]-胺 542.2 46. [4-(哌啶-1 -磺醯基）-苯基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-0奎嗤淋-4-基]-胺 513.1 47. ^0° [4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基] -[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基） -π奎咬4 -4-基]-胺 515.1 48. H^° [4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺 516.1 49. 5〇> [4-(2-曱基-哌啶-1-磺醯基）-苯基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基）-喹唑啉-4-基]-胺 527.2 50. 5〇> [4-(2，6-二甲基-哌啶-1 -磺醯基)-苯基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺(對掌性） 541.2 51. I §〇> [4-(2-甲基-吡洛啶-1-續醯 基）-苯基]-〇(3-三氟甲基-叶匕淀-2-基）奎吐淋-4-基]-胺 513.1 83203.doc -119- 200406390 化合物 名稱 MS 52. ifcxx> [4-(2,5-二甲基^比咯啶-1-磺 醯基:l·苯基]-[7-(3-三氟甲基-叶匕淀-2-基）-p奎峻4 -4-基]-胺 527.2 53. Un [4-(2,6-二甲基-嗎琳-4-續醯 基）-苯基]-[7-(3-三氟甲基-叶匕淀-2-基）奎峻淋-4-基]-胺 543.2 54. HrchN〇 (5°^ [4-(2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-磺醯 基)-苯基]-[7-(3-三氟甲基-被啶 -2-基)-喹唑啉-4-基]-胺(對掌性） 543.2 55. 5〇> [4-(2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-磺醯 基)-苯基]-[7-(3-三氟甲基^比啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-胺(對掌性） 543.2 56. §〇> Ν,Ν-二異丙基-4-[7-(3-三氟 甲基比淀-2-基）-峻也淋-4-基胺基]-苯磺醯胺 529.2 57. xr\^〇H x^rrS 0^N N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基） -4-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基） -喳唑啉-4-基胺基]-苯磺醯胺 517.1 58. §〇> 570.2 83203.doc -120- 200406390 4匕合物 名稱 MS 59. 516.1 60. . /OH lfw (l-{4-[7_(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-峻峻淋-4-基胺基]-苯績酿 基卜吡咯啶-2-基)-甲醇(對掌性） 529.1 61. 〇H (1-{4-[7-(3-三氟甲基-说啶-2-基)-峻咬淋-4-基胺基]-苯續酸 基卜吡咯啶-2-基)-甲醇(對掌性） 529.1 62. §〇> 1-{4-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基胺基]-苯磺醯 基}-吡咯啶-3-醇（對掌性） 515.1 63. N2-異丁基-N4-(4-三氟曱基-苯基）-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2 -基）-p奎峡咐* - 2，4 -—胺 505.2 64. Η〆3 [6-溴-7-(3-三氟f7基-吡啶 -2-基）-喳唑啉-4-基H4-三 氟甲基-苯基）-胺 65. w 4-(4-三氟甲基-苯基胺基） -7-(3-三氟甲基·吡啶-2-基）-p奎吐淋-6-甲腈 66. .HfaCF3 r3CCx lXN N K^Oo N2-(3-嗎啉-4-基-丙基)-N4-(4-三 氟甲基-苯基)-7-(2-三氟甲基-苯 基ρ比咬并[2,3-(1]喊淀-2,4-二胺 576.2 83203.doc -121 - 200406390 4匕合物 名稱 MS 67. [2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧 啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 547.2 68. HfCrCF3 _ 0(3-甲基-喊啶-1-基)-7-(2-三 氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧 啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 531.2 69. HNnci ㈣_ (6-氯-吡啶-3-基）-[7-(2-三 氟甲基-苯基）-p奎峻琳-4-基] -胺 400,1 70. 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{4-[7-(3-三氟曱基-吡啶-2-基）-喹唑 啉-4-基胺基]-苯基卜丙-2-醇 532.1 71. - 广丫〇CF3 HN^ (4-三氟曱氧基-苯基）-[7_(3-三氟甲基-17比淀-2-基）-峻吐 琳-4 -基]-胺 45dl 72. 〇Η Hfatv δ°^ N-異丙基-4-[7-(3-三氟甲基 -叶匕淀-2-基）p奎峻4 -4-基胺 基]-苯磺驢胺 487.1 73. HjrCT^ [4-(4-甲基-哌哜-1-磺醯基）-苯基]-[7-(3-三氟甲基-说啶 -2-基）-喹唑啉-4-基]-胺 528.2 74. .卢 5〇> 吡咯啶-1-基-{4-[7-(3-三氟 甲基比淀-2-基）4奎吐淋- 4-基胺基 > 苯基}-甲銅 463.2 83203.doc -122- 200406390 4匕合物 名稱 MS 75. n _>、 Xr\NCi ?ρ3 ιΓΥτ cr^ [4-(3-二甲胺基-吡咯啶-1-磺 醯基）-苯基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-峻唑琳-4-基]-胺 76. Li^cc> N，N-雙-(2-甲氧基-乙基）-4-[7-(3-三氟甲基-说啶-2-基）-喹 吐π林-4-基胺基]-苯續酿胺 561.2 77. 〇v /-^01 N-(3-氯-丙基）-4-[7-(3-三氟 甲基比淀-2-基）-峻唆4木-4-基胺基]-苯續S產胺 521.1 78. rj\ 5〇> (4-甲烷磺醯基-苯基）-[7-(3-三氟甲基-^7比淀-2-基）-0奎哇 π林-4 -基]-胺 444.1 79. 4-[4-(吖丁啶-1-磺醯基）-苯 基]-[7-(3-三氟曱基-吡啶-2-基）^奎嗤淋_4-基]-胺 485.1 80. 5〇> [4-(丙烷-1-磺醯基）-苯基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-π奎吐淋-4-基]-胺 472.1 81. H.-CTT 5〇> (6-異丁基-吡啶-3-基）-[7-(3-三氟甲基^比啶-2-基）-喹唑 啉-4-基]-胺 423.2 83203.doc -123 - 200406390 4匕合物 名稱 MS 82. Q X N-第三丁基-4-[7-(3-三氟甲 基-叶[:淀-2-基）-峻峻4木-4-基 胺基]-苯績酿胺 501.1 83. rr%^ ?c3 .rx7 0Γ^Ν [4-(4-氟-喊啶-1-續醯基）-苯 基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-pr奎峻淋-4-基]-胺 531.1 84. (S^ N-第三丁基-N-甲基-4-[7-(3-三氟甲基比淀-2 -基）•峻 唑啉-4-基胺基]-苯磺醯胺 515.2 85. 5〇> 2-甲基-2-{4-[7-(3•三氟甲基 -π比淀-2-基）-峻吐17林-4-基胺 基]-苯基卜丙-1-醇 438.2 86. ^ h¥^CF3 ?F3 fVj or^N [4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基） -苯基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基）-喳唑啉-4-基]-胺 462.1 87. h^cF3 [2-氣甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喹唑啉-4-基]-[4-(2,2,2-三氟小甲基-乙基)-苯基]-胺 510.1 88. h¥^CF3 [2-乙基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-[4-(2,2,2-三 氟小甲基-乙基)-苯基]-胺 490.2 89. ,h^CF3 °^o> 2-[4-(4-三氟甲基-苯基胺基） 唑啉-7-基]-菸鹼酸乙酯 83203.doc -124 > 200406390 4匕合物 名稱 MS 90. Hf〇i 2-{2-第三丁基-5-[7-(3-三氟 甲基比淀-2-基）-峻吐淋-4-基胺基]-苯氧基卜乙醇 91. [4-第三丁基-3-(2-甲胺基-乙 氧基）-苯基]-[7-(3-三氟甲基-叶匕咬-2-基）-峻嗤琳-4-基]-胺 92. j〇^ f^C〇1 hn$ [4-第三丁基-3-(2-乙胺基-乙 氧基）-苯基]-[7-(3-三氟甲基-p比淀-2-基）-0奎唆7林-4-基]-胺 93. XX^ cf3 S H> [4-第三丁基-3-(2-丙胺基-乙 氧基)-苯基]-[7-(3-三氟甲基-叶匕淀-2-基）奎嗤淋-4-基]-胺 94. 严3 rrS > Or1^ HN< · [4-第三丁基-3-(2-丁胺基-乙 氧基）-苯基]-0(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-胺 一 95. cf3 S {4-第三丁基-3-[2-(2-甲氧基-乙 胺基)-乙氧基]-苯基卜[7-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-胺 96. [4-第三丁基-3-(2-二甲胺基-乙 氧基)-苯基]-[7-(3-三氟甲基-叶匕淀-2-基)-峻竣#-4-基]-胺 97, [4-第三丁基-3-(2-二乙胺基-乙 氧基)-苯基]47-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-胺 83203.doc -125 - 200406390
彳匕合物 名稱 MS 98. J〇C^ [4-第三丁基-3-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯基]-[7-(3-三氟甲基-叶匕淀-2-基)-峻峻57林-4-基]-胺 99. rr^ [4-第三丁基-3-(2-哌啶-1-基-乙 氧基)-苯基]-0(3-三氟甲基-峨 淀-2-基)-峻吐4-4-基]-胺 100. CF3 S (Χ^Ν 0 - [4-第三丁基-3-(2-嗎啉-4-基-乙 氧基)-苯基]-〇(3-三氟甲基4匕 咬-2-基)峻琳-4-基]-胺 101. {4-第三丁基-3-[2-(4-曱基-哌畊 小基)-乙氧基]-苯基}-[7-(3-三氟 甲基-叶!：淀-2-基)奎唾琳-4-基]-胺 102. - ι Γιΐ CTN Λ 1-{4-[2-甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺 基]-苯基卜環丁烷甲腈 103. r^Y^N ΗΝ^5^ όί^ο 1-{4-[2-環丁基-7-(3-甲基-说啶 -2-基)比淀并[2,3-d]喃淀-4-基 胺基]-苯基卜環丁烷甲腈 104. (4-第三丁基-3-乙烯基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-ί7比淀-2-基)-^7比淀 并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺 105. ^Xj Χη 3-{2-第三丁基-5-[7-(3-三氟甲 基^比啶-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧 啶-4-基胺基]-苯氧基卜丙-1-醇 83203.doc -126- 200406390 4匕合物 名稱 MS 106· rr^ HN^^O [4-第三丁基-3-(3-甲胺基-丙氧基)-苯基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基） 比淀并[3,2-d]喊淀-4-基]-胺 107· 9F3 Γ \ ct^n T [4-第三丁基-3-(3-乙胺基-丙氧基)-苯基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基） -说啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺 108. 抑V [4-第三丁基-3-(3-丙胺基-丙氧基)-苯基H7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基） 比淀并[3,2-d]喃淀-4-基]-胺 109. χχ^ {4-第三丁基-3-〇(2-甲氧基-乙胺基) -丙氧基]-苯基}-[7-(3-三氟甲基-吡啶 _2_基比咬并[3，2-d] 口密矣*4_基]-胺 110. ^ v [4-第三丁基-3-(3-二甲胺基-丙氧 基)-苯基]-[7-(3-三氟甲基-吡咬-2_ 基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺 — 111. Hf〇i ^ V [4-第三丁基-3-(3-二乙胺基-丙氧 基)-苯基]-[7-(3-三氟甲基-说啶-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺 112. [4-第三丁基-3-(3-吡咯啶小基-丙 氧基)-苯基]-[7-(3-三氟甲基4啶 -2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺 113. 於'〇 [4-第三丁基-3-(3-哌啶小基-丙氧 基)-苯基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4_基]-胺 83203.doc -127- 200406390 化合物 名稱 MS 114. Hf〇i p3 iVS \ a^N o〇 [4-第三丁基-3-(3-嗎啉-4-基-丙氧 基)-苯基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)^比淀并[3,2-d]喃淀-4-基]-胺 115. ηΛ 於v [4-第三丁基-3-(3-丁胺基-丙氧基)-苯基：K7-(3-三氟甲基啶-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺 116. ^0H 2-{2-第三丁基-5-[7-(3-三氟甲基-叶匕 ^^-2-基)-p 比 并[3，2-d] u 由 ^^-4-基胺基]-苯基卜乙醇 117. 〇〇 [4-第三丁基-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯基]-P-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-外匕咬并[3，2-d]。密淀-4-基]-胺 118. gCc> ^ [4-第三丁基-3-(2-甲胺基-乙基)_苯 基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡 啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺 119. O [4-第三丁基-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺 120. V {4-第三丁基：[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-乙基]-苯基} -[7-(3-三氟甲基-吡淀-2-基)-吡啶并[3,2_d]嘧啶斗基]-胺(順式） 121. (S，S)-{4-第三丁基-3-[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-苯基}-[7-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺 83203.doc -128- 200406390 化合物 名稱 MS 122. Hf〇i 神is 〆·、〇、 (R，R)-{4-第三丁基-3-〇(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-乙氧基]苯基}-[7-(3-三氟 甲基比淀·2_基)_0奎峻淋-4-基]-胺 123. pf3 S |〇^N 众. {4-第三丁基-3_[2-(2,6-二甲基-嗎啉 -4-基)-乙氧基]-苯基卜〇(3-三氟甲基 -叶匕啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺(順式） 124. Ι^γ^Ν - 2-{4-[2-環丁基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基]-苯基卜2-甲基-丙腈 125. 2-甲基-2-{4-[2-甲基-7-(3-甲基-吡 啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基 胺基]-苯基卜丙腈 126. N，N-二乙基-2- {4-[2-甲基-7-(3-甲 基胃?比淀-2-基)比淀并[2,3-(1]¾淀 -4-基胺基]-苯基卜異丁醯胺 - 127. Ηϊϋ [4-(2-二乙胺基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-〇甲基-7-(3-甲基^比啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶冰基]-胺 128. ηΛ 2-{3-[7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-吡 咬并[3,2-d]喊淀-4-基胺基]-苯氧 基卜乙醇 129. A Hm-KAq cf3 f\^¥ S ό^Ν 0 [3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-[7-(3-三氟甲基-批啶-2-基)-吡啶并 [3,2-d]嘧啶-4-基]-胺 83203.doc -129- 200406390 化合物 名稱 MS 130. ex。 cf3 、 (X^n A {3_[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-乙氧基 ]-苯基}-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶斗基]-胺(順式） 131· ό 2-{2-第三丁基-5-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-1-嗎啉-4-基-乙酮 132. rr^ ΗμΑ^Α〇 cf3 f V° ^ A 2- {2-第三丁基-5-[7-(3-三氟甲基-吡淀-2-基)-吡啶并嘧淀·车基胺基]-苯氧基} -l-(2,6-二甲基-嗎啉冰基)-乙酮(順式） 133. Μ» [2-甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶 并[2,3-d]嘧啶-4-基H4-三氟甲氧 基-苯基)-胺 134. ' rr^ 1〜N i ΓΎχ CT人人 (6-第三丁基-吡啶-3-基)-[2-曱基 -7-(3-甲基-p比啶-2-基)-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 — 135. HfT"^ 2-甲基-2-{4-[2-甲基-7-(3-三氟甲 基比淀-2-基)-峨淀并[2,3-d]p密淀 -4-基胺基]-苯基}丙腈 136. gw [4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯 基]-[2-甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶冬基]-胺 137。 ^rCF3 [2-甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(6-三氟 甲基-吡啶-3-基)-胺 83203.doc -130- 200406390
MS __ [2-甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)- 吡啶并[2,3-d]嘧啶基]-(4-三氟 甲燒橫酿基-苯基)-胺 _ 3-甲基-3-{4-[2-甲基-7-(3-三氟甲 基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -4-基胺基]-苯基卜丁-2-酉同 3-甲基-3-{‘[2-甲基-7-(3-甲基-吡 啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基 胺基]-苯基卜丁-2-酉同_ [4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)_苯基） -[2-甲基_7·(3-甲基峨咬-2-基)-外匕 啶并[2,3-d]嘧啶-4-基1-胺_ (4-曱烷磺醯基-苯基>[2-甲基冬(3-氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并 [2,3-d]嘧兰土 斤氣備之其他化合物列於表ΠΙ。縮窝如下：Ph=苯基；Py= 吡啶；Me=甲基；Jt · π 〜 以〜乙基，tBu==罘三丁基；thia=(l，3,4)嘍 二唾；pyraz=1H“比嗤；1S0pr=異丙基；Me〇=f 氧基；Et〇= 乙氧基’ PrO丙氧基，MeA=^胺基；e认=乙胺基； 丙胺基；BuA= 丁胺基；DMA=二甲胺基；dea=二乙胺基。 表III所示之變數位置如下列結構式所示·· ΗΝ·Α「2
83203.doc -131 - 200406390
表III 化合物 Ari Ar2 R2 MS 143. 2-CF3-Ph 4-環己基-Ph H 447.2 144. 2-CFs-Ph 4-CF3-Ph isopr 475.1 145. 2-CF3-Ph 4-tBu-Ph cf3 489.2 146. 2-Cl-Ph 4-(CF(CF3)2)-Ph H 499.1 147. 2-F-Ph 4-(CF(CF3)2)-Ph H 483.1 148. 2-MeO-Ph 4-(CF(CF3)2)-Ph H 495.1 149. 2-CF3-Ph 5-tBu-isox-3yl H 412.1 150. 2-CF3-Ph 5-tBu-thia-2yl H 429.1 151. 2-CF3-Ph 5-tBu-pyraz-3yl H 152. 3-CF3-Py-2yl 6-CF3-Py-3yl -NH-(6-CF3-Py-3yl) 595.1 153. 3-CF3-Py-2yl 6-Me-Py-3yl H 381.1 154. 3-CF3-Py-2yl ’ 5-Cl-Py-2yl H 155. Py-2yl 4-CF3-Ph H 366.1 156. 3-F-Py-2yl 4-tBu-Ph H 372.2 157. 3-F-Py-2yl 4-CF3-Ph H 384.1 158. 3-Cl-Py-2yl 4-tBu-Ph H 388.1 159. 3-Cl-Py-2yl 4-CF3-Ph H 400.1 160. 3-CF3-Py-2yl 4-CF3-Ph H 434.1 161. 3-CF3-Py-2yl 4-F-Ph H 384.1 162. 3-CF3-Py-2yl 4-Cl-Ph H 400.1 163. 3-CF3-Py-2yl 4-乙醯基-Ph H 408.1 164. 3-CF3-Py-2yl 4-氰基-Ph H 391.1 165. 3-CF3-Py-2yl 4-(CF(CF3)2-Ph H 534.1 166. 3-CF3-Py-2yl 4-CF3-Ph Me 448.1 167. 3-CF3-Py-2yl 4-CF3-Ph Cl 168. 3-CF3-Py-2yl 4-CFs-Ph -O-CH2CH2OH 494.1 169. 3-CF3-Py-2yl 4-CF3-Ph -O-CH2CH2-DMA 521.2 170. 3-CF3-Py-2yl 4-CF3-Ph -0-(CH2)3-DMA 535.2 171. 3-CF3-Py-2yl 4-CFrPh MeA 463.1 -132- 83203.doc 200406390 化合物 An Ar2 r2 MS 172. 3-CF3-Py-2yl 4-CF3-Ph DMA 477,1 173. 3-CF3-Py-2yl 4-isopr-Ph H 408.2 174. 3-CF3-Py-2yl 6-MeO-Py-3yl H 397.1 175. 3-CF3-Py-2yl 3-Me-4-isopr-Ph H 422.2 176. 3-MeO-Py-2yl 4-CF3-Ph H 396.1 177. 3-PrO-Py-2yl 4-CF3-Ph H 424.2 178. 3-PrO-Py-2yl 4-isopr-Ph H 398.2 179. 2-Cl-Ph 4-CF3-Ph H 399.1 180. 2,4-diCl-Ph 4-CFrPh H 433.0 181. 2-Cl-Ph 4-tBu-Ph H 387.2 182. 2,4-diCl-Ph 4-tBu-Ph H 421.1 183. 3-CF3-Py-2yl 4-CFs-Ph MeO 184. 3-Cl-Py-2yl 6-CF3-Py-3yl H 401.1 185. 2-CF3-Ph 4-CF3-Ph 嗎淋-4-基 519.1 186. 3-CF3-Py-2yl 3-MeO-Ph Η 396.1 187. 3-CF3-Py-2yl 6-tBu-Py-3yl Η 423.2 188. 3-Cl-Py-2yl 6-tBu-Py-3yl Η 389.1 189. 3-PrO-Py-2yl 6-tBu-Py-3yl Η 413.2 190. 3-CF3-Py-2yl 4-(isopr-S〇2)-Ph Η 472.1 191. 3-CFrPy-2yl 5-CF3-Py-2yl Me 449.1 192. 3-CF3-Py-2yl 6-tBu-Py-3yl Me 437.2 193. 3-CF3-Py-2yl 6-CF3-Py-3yl cf3 503.1 194. 3-CF3-Py-2yl 6-CF3-Py-3yl n-Pr 477.1 195. 3-CF3-Py-2yl 6-tBu-Py-3yl n-Pr 465.2 196. 3-CF3-Py-2yl 5-CF3-Py-2yl n-Pr 477.1 197. 3-CF3-Py-2yl 6-CF3-Py-3yl Et 463.1 198. 3-CF3-Py-2yl 6-tBu-Py-3yl Et 199. 3-CF3-Py-2yl 6-tBu-Py-3yl cf3 491.2 200. 3-CF3-Py-2yl 4-(tBu-NH-S02)-Ph Me 515.2 201. 3-CF3-Py-2yl 6-isopr-Ph-3yl H 409.2
83203.doc -133· 200406390 化合物 Ari Ar2 r2 MS 202. 3-CF3-Py-2yl 6-isopr-Ph-3yl n-Pr 451.2 203. 3-CF3-Py-2yl 6-isopr-Ph-3yl Me 423.2 204. 3-CF3-Py-2yl 6-tBu-Py-3yl -0-(CH2)CH20H 483.2 205. 3-CF3-Py-2yl 6-CFrPy-3yl Cl 469.1 206. 3-CF3-Py-2yl 6-CF3-Py-3yl -N-(CH2)2CH(CH3)2 520.2 207. 3-CF3-Py-2yl 4-CF3-Ph CN 325.0 208. 3-CF3-Py-2yl 4-CF3-Ph Ph 510.1 209. 3-CF3-Py-2yl 5-CF3-Py-2yl 氯甲基 483.1 210. 3-CF3-Py-2yl 4-CF3-Ph 氯甲基 211. 3-N02-Py-2yl 6-CF3-Py-3yl Η 412.1 212. 3-CF3-Py-2yl 4-CF3-Ph -ch2so2ch3 526.1 213. 3-CF3-Py-2yl 6-CF3-Py-3yl -CH2SO2CH3 527.1 214. 3-Cl-Py-2yl 6-CF3-Py-3yl Me 415.1 215. 3-CFrPy-2yl 4-(CH3S02)-Ph H 445.1 216. 2-(CH3S〇2)-Ph 4-CF3-Ph H 217. 2-(CH3S02)-Ph 6-CF3-Py-3yl H 218. 3-(DMA-S02)-Py-2yl 4-CF3-Ph H 219. 2-(CH3S02)-Ph 4-CF3-Ph Me 220. 2-(CH3S02)-Ph 6-CF3-Py-3yl Me 221. 3-(DMA-S〇2)-Py-2yl 4-CF3-Ph Me 222. 3-CF3-Py-2yl 4-CF3-Ph -(CH2)2-S-Me 223. 3-CF3-Py-2yl 6-CFrPy-3yl -(CH2)2-S-Me 224. 3-CF3-Py-2yl 4-CFrPh -(CH2)2-S02-Me 225. 3-氰基-Py-2yl 4-CF3-Ph Me 226. 3-Cl-Py-2yl 4-(CF3S02)-Ph H 464.0 227. 3-CFrPy-2yl 4-CF3-Ph -CH2-CN 473.1 228. 3-CHrPy-2yl 4-tBu-Ph H 368.2 229. 3-CH3-Py-2yl 6-CF3-Py-3yl H 381.1 230. 3-CH3-Py-2yl 4-isopr-Ph H 354.2 231. 3-CH3-Py-2yl 4-Et-Ph H 340.2 83203.doc -134- 200406390 所製備之其他化合物列於表IV。所用縮寫如上述表III所 述。變數位置如下列結構式所示：
表IV 化合物 Ari Ar2 r2 MS 232. 2-CFs-Ph 4-CF3-Ph -NH-(4-CFrPh) 593.1 233. 2-CF3-Ph 4-(CF3-S02)-Ph Cl 532.2 234. 2-CF3-Ph 4-(嗎p 林-4-基- S〇2)**Ph Cl 549.1 235. 2-CF3-Ph 4-tBu-Ph -N-CH2CH(CH3)2 493.2 236. 2-CF3-Ph 4-(嗎林-4-基-S〇2)-Ph -N-CH2CH(CH3)2 586.2 237. 2-CF3-Ph 4-(嗎嚇》-4-基-S〇2)-Ph -N-isopr 572.2 238. 2-CF3-Ph 4-(嗎 ^ 体-4-基-S〇2)-Ph -N-(CH2)2CH(CH3)2 600.2 239. 2-CF3-Ph 4-(嗎啉-4-基-S02)-Ph -n-(ch2)6ch(ch3)2 240. 2-CF3-Ph 6-CF3-Py-3yl H 435.1 241. 2-CF3-Ph 5-CF3-Py-2yl Cl 469.1 242. 3-Cl-Py-2yl 4-tBu-Ph H 389.1 243. 3-Cl-Py-2yl 4-CF3-Ph H 401.1 244. 3-Cl-Py-2yl 4.[C(CH3)2CN]-Ph H 400.1 245. 3-Cl-Py-2yl 4-[C(CH3)2CH2OMe]-Ph H 419.2 246. 3-Cl-Py-2yl 4-isopr-Ph H 375.1 247. 3-Cl-Py-2yl 4-(2-丁基)-Ph H 389.1 248. 3-Cl-Py-2yl 4-Cl-Ph H 367.0 249. 3-Cl-Py-2yl 3-Me, 4-CFs-Ph H 415.1 250. 3-Cl-Py-2yl 4-[CH(CH3)(CF3)]-Ph H 429.1 251. 3-Cl-Py-2yl 4-環戊基-Ph H 401.1 252. 3-Cl-Py-2yl 4-環己基-Ph H 415.2 253. Py-2yl 4-CFs-Ph H 367.1 83203.doc -135 - 200406390 化合物 Ari Ar2 r2 MS 254. Py-2yl 4-tBu-Ph Η 355.2 255. Py-2yl 4-isopr-Ph Η 341.2 256. Py-2yl 4-(2-丁基)-Ph Η 355.2 257. Py-2yl 4-環戊基-Ph Η 367.2 258. Py-2yl 4-環已基-Ph Η 381.2 259. 3-Cl-Py-2yl 6-CF3-Py-3yl Η 402.1 260. 3-Cl-Py-2yl 4-tBu-Ph Me 403.2 261. 3-Cl-Py-2yl 4-isopr-Ph Me 389.1 262. 3-Cl-Py-2yl 4-CF3-Ph Me 415.1 263. 2-Cl-Ph 4-tBu-Ph Η 388.1 264. 2-Cl-Ph 4-isopr-Ph Η 374.1 265. 2-Cl-Ph 4-(2-丁基)-Ph Η 388.1 266. 2-Cl-Ph 4-CFs-Ph Η 400.1 267. 3-CH3-Py-2yl 4-tBu-Ph Me 383.2 268. 3-CH3-Py-2yl 4-isopr-Ph Me 369.2 269. 3-CH3-Py-2yl 4-CFrPh Me 270. 3-CH3-Py-2yl 4-(2-丁基)-Ph Me 271. 3-CH3-Py-2yl 4-環戊基-Ph Me 272. 3-CF3-Py-2yl 4-tBu-Ph Me 273. 3-CF3-Py-2yl 4-isopr-Ph Me 274. 3-CF3-Py-2yl 4-CFs-Ph Me 275. 3-CH3-Py-2yl 4-(CH3-S02)-Ph Me 276. 3-CH3-Py-2yl 4-(CF3-S02)-Ph Me 277. 3-CHrPy-2yl 6-CF3-Py-3yl Me 278. 3-CF3-Py-2yl 4-tBu-Ph H 279. 3-CF3-Py-2yl 4-isopr-Ph H 280. 3-CFrPy-2yl 4-CF3-Ph H 281. 3-CF3-Py-2yl 4-環戊基-Ph H 282. 3-CF3-Py-2yl 4-(嗎α林-4-基-S〇2)~Ph H 283. 3-CH3-Py-2yl 4-(嗎啉-4-基-S〇2)-Ph Me -136- 83203.doc 200406390 化合物 An Ar2 r2 MS 284. 3-CH3-Py-2yl 4-tBu-Ph 環丁基 423.2 285. 3-CH3-Py-2yl 4-isopr-Ph 環丁基 409.2 286. 3-CH3-Py-2yl 4-CF3-Ph 環丁基 435.2 287. 3-CH3-Py-2yl 4-(CF3-S02)-Ph 環丁基 499.1 288. 3-CH3-Py-2yl 5-CFrPy-2yl 環丁基 436.2 289. 3-CH3-Py-2yl 6-CF3-Py-3yl 環丁基 所製備之其他化合物列於表V。所用縮寫如上述表III所述 。變數位置如下列結構式所示： ην,ΑΓ2 旅
表V 化合物 An Ar2 r2 MS 290. 3-CF3-Py-2yl 4-tBu-Ph H 423.2 291. 3-CFrPy-2yl 4-(tBu-NH-S02)-Ph H 502.1 292. 3-CFrPy-2yl 6-tBu-Py-3yl H 4242 293. 3-CF3-Py-2yl 4-CF3-Ph Me 449.1 294. 3-CF3-Py-2yl 6-CF3-Py-3yl Me 295. 3-CFrPy-2yl 5-CFrPy-2yl Me 450.1 296. 3-Me-Py-2yl 4-CFrPh H 381.1 297. 3-Me-Py-2yl 6-CF3-Py-3yl H 382.1 298. 3-Me-Py-2yl 4-tBu-Ph H 369.2 299. 3-Cl-Py-2yl 4-CF3-Ph Me 415.1 300. 3-Cl-Py-2yl 6-CF3-Py-3yl Me 416.1 301. 3-Cl-Py-2yl 4-(CF3S02)-Ph Me 479.0 302. 3-Cl-Py-2yl 4-CF3-Ph H 401.1 303. 3-Cl-Py-2yl 6-CF3-Py-3yl H 402.1 304. 3-Cl-Py-2yl 4-(CF3S02)-Ph H 465.0 305. 3-Cl-Py-2yl 6-tBu-Py-3yl Me 404.2 306. 3-Cl-Py-2yl 4-tBu-Ph Me 403.2 307. 3-CFrPy-2yl 4-isopr-Ph H 409.2 -137- 83203.doc 200406390 下列之Arl-基質、Het-基質及Ar2-基質表描述可藉類似上 述方法製備之數種其他化合物。化合物可藉組合Het-基質 之任何元素與Arl及Ar2基質所列之任何元素而形成。例如 ，Arl-基質之元素111與Het-基質之元素202組合獲得基團 1 1 1202。此基團接著與Ar2-基質之元素312組合，形成化合 物1 1 1 2023 12，其為（7^比啶-2-基-喳唑啉-4-基）-(4-三氟甲基 -冬基）-胺。
Ar1-Het-Ar2 EZ^> 111202312 I-% ΑΠ
Arl-基質 101 i^rHet 102 fX 103 104 r^WHet ^ACf3 105 Het 106 ^och3 107 108 r^WHet 109 Het \^OPr 110 111 /N、/Het CJ 112 /N /Het aF 113 /N、/Het ac, 114 /N /Het aCFj 115 /N、/Het (T 116 117 118 119 120 /Het f Y /Het f 丫 N Het /N、/Het Γ 丫 /Het fT 丫 Ndch3 121 122 123 124 125 /ΝγΗθί /Het Γ 丫 /Het i 丫 N Het I 、人Cl N-Ac, 1 / 83203.doc -138- 200406390
Het-:基質
Ar2-基質 Ό Η 301 Η 302 Η'ΧΤ Η 303 Η 304 H'iX Η 305 Η 306 'at-8u Η 307 -、ΟΓ 308 Η 309 η%Χ^ Η 310 'αβ, Η 311 'χτ Η 312 Η 313 'χτ Η 314 Η 315 Η 316 'xru Η 317 'xru Η 318 Ηβ, xyCF3 319 Η. ΧΤ0ΡΓ 320 -139- 83203.doc 200406390 t-but ^、人/ Η 321 t-but f人 ΜΑ， Η 322 'o1: H 323 'C^F3 H 324 C〇H 'O^3 H 325 Η s人〆 'XT^ H N 'XT^ H N H 326 327 328 329 330 He\G Η He\^X H 'cr H 'O^ 331 332 333 H 334 H 335 ν° r Η v Ό"N、 H H 'C^O H r 33Ό H 337 338 339 340 Η 341 實例2 代表性化合物之製備 此實例說明代表性經取代2-胺基燒基峻淋-4-基胺類 似物之製備。 ^~?比？各淀-1-基甲基- 7- (3-三氟甲基-叶[:咬-2-基唾#木 基M4-三氟甲基-笨基胺f化合物30U 1. 2-對-甲苯基-3-三氟甲基比啶
於2-氯-3-(三氟甲基）-吡啶（70.1毫莫耳）、對-甲苯基硼酸 83203.doc -140- 200406390 (70·6ί*π 耳）及 2 M Na2C〇3(175.〇 毫莫耳）之二甲醚（DME; 200毫升）之脫氣混合物中，在氮氣下添加pd(pph山(2·8毫莫 耳）。此σ物在80 C攪拌隔夜，濃縮，以Et〇Ac萃取。以Na2S〇4 乾燥，具空濃縮，通過矽膠墊，獲得2_對-甲苯基·3_三氟甲 基-叶1:咬。 2· 2-(4-甲基-3-硝基-苯基）_3_(三氟曱基）·吡啶
於2-對-甲苯基-3-三氟甲基-批啶（8·4毫莫耳）iH2S〇4 (6 毫升）溶液中，小心添加發煙HN〇3 (2毫升）。混合物在室溫 攪拌60分鐘。將混合物倒入冰_水（3〇毫升）中，以Et〇Ac萃取 ，以1 N Na〇H中和，以Na2S〇4乾燥及真空濃縮，獲得2-(4-甲基-3-硝基-苯基）·3_(三氟甲基）_吡啶。 3. 2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲酸
於2-(4-甲基-3-硝基-苯基）-3-(三氟甲基）-叶b淀(7.1毫莫耳） 之g比咬（10愛升）及水（5毫升）之混合物溶液中，逐滴添加 KMn04 (25.3毫莫耳）。混合物在110°C攪拌4小時，接著添加 另一份25.3毫莫耳ΚΜη04與10毫升水。混合物在110°C攪拌 隔夜。冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾。濾液真空濃縮，以 水稀釋及水溶液以EtOAc洗滌。水層以2 N HC1中和並收集 83203.doc 141 - 200406390 沉澱物，獲得2-硝基-4-(3-三氟甲基-此啶_2-基）-苯甲酸。 4. 2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲醯胺
2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲酸（25克）與S0C12 (50毫升）之混合物回流4小時並濃縮。殘留物溶於二氯甲烷 (DCM)，以冰-水浴冷卻，使nh3氣體通入溶液中30分鐘及 在至溫撥掉1 5分鐘。濃縮及以水洗藤’獲得2 -硝基-4 - (3 -三 氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲醯胺。 5· 2-胺基-4-(3-三氟曱基-吡啶-2·基）-苯甲醯胺
使2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲醯胺（1.0克， 0·0032莫耳）以50 pSi H2及100毫克10% Pd/C於乙醇中氫化。 16小時後，混合物經矽藻土過濾及減壓濃縮，獲得固體之 2-胺基-4-(3-三氟曱基-吡啶-2-基）-苯甲醯胺。 6· 2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-3H-喳唑啉-4-酮
使2-胺基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲醯胺（1〇〇毫克 〇·356φ莫耳）之2-氯-1，1，卜三甲氧基乙烷（bp 138°C )之溶液 83203.doc -142- 200406390 在130°C加熱4小時。混合物減壓濃縮獲得油狀之氯甲基-7-(3-三氟甲基-晚啶-2-基）-3H-喹唑淋-4-酮，其靜置後結晶。 7· 4-氯-2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基唑啉
2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-3H-喳唑啉-4-酮（得 自上述反應）及P〇C13之混合物回流16小時。混合物冷卻及 減壓濃縮。殘留物分配於EtOAc及飽和NaHC03溶液之間。 EtOAc部份以額外之NaHC03洗滌接著乾燥（Na2S〇4)及減壓 濃縮。棕色殘留物經2吋矽膠過漉（1:1 EtOAc/己烷溶離液） 及減經ί辰#但’獲仔4 -鼠-2-鼠甲基- 7- (3-二氣甲基-P比淀-2 -基）_ 口奎口生淋-。 8. [2-氯甲基·7-(3-三襄甲基-p比咬-2-基）-邊嗤淋-4-基]-4-(三氟甲基-苯基）_胺
4-氯-2-鼠甲基- 7-(3-三敦甲基-17比咬·2-基）-ρ奎吐琳（42毫克 ，0.117毫莫耳）及4-三氟甲基-苯胺（19毫克，0.117毫莫耳） 之異丙醇（1毫升）混合物在7 5。(：加熱4小時。混合物冷卻及沉 毅物以異丙醇接著以乙醚洗滌，獲得單·Η(：1鹽之[2-氣甲基 -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯 83203.doc -143 - 200406390 基）-胺。 9· [2-吡咯啶-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉 -4-基]-(4-二氣甲基-冬基）-胺
[2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）·喹唑啉-4-基]-(4-三 氟曱基-苯基）-胺HC1 (30毫克，0.058毫莫耳）之吡咯啶（1毫 升）溶液在10 0 °C加熱1小時。減壓移除過量p比p各淀及殘留物 分配於Et〇Ac及10% NaOH溶液之間。Eto Ac層予以乾燥 (Na2S〇4)及減壓濃縮，獲得泡沫之[2-吡咯啶-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉_4_基]-(4-三氟甲基-苯基）-亨 。質譜517.2。 B.「2“2,6-二甲基-嗎啉-4-基曱甚）-7-(2-三氣甲某-茉基V吡 啶并「4,3-dl嘧啶-4-基丨-(4-三氟甲某-笨基）-胺（順式）（化合物 309) 1, 4-羥基-6-(2-三氟甲基-苯基）-菸鹼酸乙酯
雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰（LiHMDS)(34克，0.20莫耳）溶於 無水THF(150毫升）並在N2氣壓中冷卻至-70°C。4-二甲胺基 -3-乙氧基-丁-3-烯-2-酮（15克，0.081莫耳；參間雜環化學期 83203.doc -144- 200406390 刊（1987) 24:1669)及2-(三氟甲基）苯甲醯氯（2〇,〇克，0.097
莫耳）之THF (50毫升）添加至溶液中10分鐘。移開冷卻浴及 攪拌10分鐘。添加乙酸铵（10克）及乙酸（2〇〇毫升）至反應混 合物中，減壓蒸除THF。混合物在60-65°C加熱18小時，冷 卻並添加水（250毫升）及CH2C12 (250毫升）。分離CH2C12層， 及水層以CHAl2萃取2次（2 X各250毫升）。混合CH2C12萃取 液，乾燥（MgS04)及蒸發。藉矽膠層析純化，獲得黃色固體 之4-¾基- 6- (2-二氣甲基-本基）-於驗酸乙g旨。 2· 4 -氯- 6- (2-三氟甲基-苯基）-於驗酸乙酉旨 〇
4-羥基-6-(2-三氟甲基-苯基）-菸鹼酸乙酯（9.0克，0.029莫 耳）之P0C13 (22克）之混合物在ll〇°C加熱2小時。蒸發P〇Cl3 及添加冰（100克）接著小心添加飽和NaHC03。以EtOAc萃取 ，乾燥（MgSCU)及蒸發，獲得棕色油之心氯-6-(2-三氟甲基- · 苯基）-菸鹼酸乙酯。 3. 4-胺基- 6-(2-三氟甲基-苯基）_癸驗酿胺 〇
4-氯-6-(2-二氟甲基-本基）_於驗酸乙醋（5.2克）及28% NH4〇H水溶液之混合物在350毫升可密封壓力瓶中加熱6〇 小時。冷卻，以EtOAc (3 X各1〇〇毫升）萃取，乾燥（MgS04) 83203.doc -145 - 200406390 及蒸發，獲得粗產物。藉兮肢& 勝層析純化，獲得固體之4-胺 基-6-(2-三氟甲基-苯基）·菸蛉醯胺。
4· 2-(2,6-二甲基-嗎啉、A 暴甲基）-7-(2-三氟甲基-苯基）- 叶匕症并[4,3-d]喃淀-4-醇
4-胺基- 6-(2 -三ϋ甲其 # # 土一冬基）-菸鹼醯胺（1克，3.5毫莫耳） —甲基_嗎琳_4_基）_乙酸乙_ ^克，μ毫莫耳）、
NaOEt (5.0當量）之細㈤毫升）溶液加熱2〇小時。冷卻後 反尤此p物減壓濃縮，混合物以水（乃毫升）稀釋及以
Et〇AC萃取（3X各25毫升），接著以水洗務2次（各25毫升）及 以MgS〇4乾燥。蒗發及葬 7 …、知久精决速層析純化，獲得2-(2,6_二甲基 -嗎 17林-4 -基甲甚- >tr . • 二氟甲基_苯基比淀并[4，^d]·^密咬 -4-醇。 氯2 (2,6-一甲基-嗎啉_心基甲基）_7_(2-三氟甲基·苯 基）-吡啶并[4,3-d]嘧啶
-(2’6 一甲基_嗎啉·‘基甲基）_7_(2-三氟甲基-苯基）_吡 ^ 醇_克）、2,6-二甲基峨淀（0.62克）及 83203.doc •146- 200406390 P0C13 (1.1克）之CHC13 (15毫升）混合物回流20小時。混合物 冷卻及減壓濃縮。殘留物分配於EtOAc及飽和NaHC03溶液 之間。EtOAc部分以額外NaHC〇3洗滌接著乾燥（Na2S04)及 減壓濃縮。综色殘留物經2对碎膠過濾、（1:1 EtOAc/己燒溶離 液）及減壓濃縮，獲得4-氣-2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基） -7-(2-三氟甲基-苯基）-吡啶并[4,3-d]嘧啶。 6· [2-(2,6-二甲基-嗎啉基甲基）-7·(2_三氟甲基-苯基> 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺（順式）
4-氯-2-(2,6-二甲基_嗎啉·4_基甲基三氟甲基_苯基) -吡咬并[4,3-d]嘧啶（43.7毫克，〇·；[毫莫耳）及4-三氟曱基-苯 胺（16.1¾克，〇.丨毫莫耳）之AcCn (1毫升）混合物在8〇。〇加熱 24小時。混合物冷卻及沉澱物以乙醚洗滌，獲得單dci鹽 之[2(2,6-—甲基_嗎啉-4-基甲基）_7_(2_三氟甲基_苯基）_吡 咬并[4,〇-d]嘧咬-4_基]-(4_三氟甲基-苯基卜胺（順式）。質譜 561.2。 氟甲某·毗啶-2-某V吡咗1 笨基胺（化会物 310) 1. 6、甲氧基三氟曱基_[2,3，]聯吡啶
OMe 83203.doc 200406390 2-氯-3-三氟甲基吡啶（37克，〇·2莫耳）、2-甲氧基吡哫-5-硼酸（32克，0.21莫耳），肆（三苯膦）鈀（〇)(9克，7毫莫耳）及2 M 碳酸鉀（150毫升）之甲苯（500毫升）混合物在氮氣中於90 °C 加熱8小時。反應混合物冷卻及分離層。水層以乙酸乙酯（2 X 250毫升）萃取且合併之有機層以4 Μ氫氧化鈉（250毫升） 、水（250毫升）及食鹽水（250毫升）洗滌。乾燥（MgSCU)及減 壓濃縮。油藉快速層析在矽膠上純化（50%乙醚/50%己烷） ，獲得無色油之標題化合物（48.2克，95%)。 2. 3-三氟甲基-1Ή-[2,3，]聯吡啶-6，-酮
6、甲氧基-3-三氟甲基-[2,3，]聯吡啶（41克，0.16莫耳）之 3 0% HBr/AcOH (1 00毫升）回流加熱1小時。混合物冷卻及過 /慮及’儿灰物以乙鍵（1 〇 〇愛升）洗條。沉殿物移入1 〇 μ氫氧化 鈉（5 00¾升）並攪拌1小時，及溶液以鹽酸處理直至溶液 為7。過濾收集白色固體及空氣乾燥，獲得白色固體之標題 化合物（36克，93%)。 3. 5’-硝基-3-三氟甲基-1Ή_[2,3，]聯吡啶-6，酮
於3-二氟甲基-ιΉ_[2,3，]聯吡啶_6，·酮（25克，〇1莫耳）之濃 硫酸（100毫升）溶液中，在滴加發煙硝酸（35毫升）及 83203.doc -148- 200406390 酸（10毫升）溶液。反應混合物加熱至70°c歷時i小時，冷卻 並倒入冰（500毫升）中。混合物過濾及濾液以1〇M氫氧化納 處理直至溶液pH為4-5。過濾收集沉澱物及藉空氣乾燥獲得 白色固體之標題化合物（26.2克，92%)。 4· 6’-氯-5’-硝基-3-三氟甲基-[2,3’]聯吡啶
使5’-硝基-3-三氟甲基-1Ή-[2,3’]聯吡啶-6，-酮（25克，0.088 莫耳）、亞硫酿氯（300毫升）及DMF (3毫升）溶液加熱回流4 小時。旋轉蒸發移除揮發物及殘留物分配於乙酸乙酯（350 毫升）及飽和碳酸氫鈉溶液（250毫升）之間。水層再以乙酸乙 酯（250毫升）萃取及合併之有機物以食鹽水（250毫升）洗滌 。乾燥（MgS04)及減壓濃縮獲得黃色油之標題化合物（25克 ，93%)。 5. 6f-氯-3-二氣甲基-[2,31]聯π比淀-5^基胺
於6，-氣-5，-硝基-3-三氟甲基-[2,3’]聯吡啶（25克，0.082莫 耳）及氯化鈣（11克，0·1莫耳）之乙醇（300毫升）及水（50毫升） 之溶液中，添加鐵粉（45克，0.82莫耳）。混合物回流加熱1 ·5 小時，冷卻及經矽藻土過濾。混合物減壓濃縮，再溶於乙 酸乙醋（300毫升）及以食鹽水（2〇〇毫升）洗滌。溶液減壓濃縮 -149- 83203.doc 200406390 及藉快速層析在矽膠上純化（50%乙醚/50%己烷），獲得淡黃 色固體之標題化合物（19克，85%)。 6. 3-胺基-5-[3-(三氟甲基）（2-吡啶基）]吡啶-2-羧醯胺
6、 氯-3-三氟甲基-[2,3，]聯吡啶-5’-基胺（25克，0.091莫耳） 、氰化鋅（6.75克，0.058莫耳）、肆[二亞芊基丙酮基]二-鈀（亦 稱為，fpd2(dba)3” ； 2.63克，2.86毫莫耳）、1，Γ-雙（二苯基膦 驢基）芴（亦稱為” DPPF，，； 3·16克，5.72毫莫耳）之DMF (250 毫升）及水（2.5毫升）之溶液在氮氣中在120°C加熱1小時。添 加水（30毫升）及溶液在12〇 t再加熱4小時完成水解。反應冷 卻至Ot：及添加飽和氯化銨（2〇〇毫升）、水（200毫升）及濃养 氧化銨（50毫升）。在〇t攪拌1小時後，過濾黃色沉澱物，並 以水（200毫升）及乙醚·己烷之1:1混合物（200毫升）洗滌，固 體於空氣中乾燥接著於真空烘箱中乾燥，獲得（23克，90%) 標題化合物。 7. 2-(氯甲基）-7-[3-(三氟甲基）(2-毗啶基）]-3-氫吡啶并 [3,2-d]喊淀-4-酮 ，
3-胺基-5-[3-(三氟甲基）（2-吡啶基）]吡啶-2-羧醯胺（23克 8 1.5毫莫耳）及2-氯-ΐ，ι，;μ三甲氧基乙烷（250毫升）之溶液 83203.doc -150- 200406390 在130 C加熱1小時。蒸發移除揮發物及固體分散（5〇%乙醚 /50%己)獲得淡棕色固體之標題化合物（21克，76%)。 8· 2-(嗎啉-4-基甲基）-7-[3-(三氟甲基）(2-吡啶基）]-3-氫吡 啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮
2-(氯甲基）-7-[3-(三氟甲基）（2-吡啶基）]-3-氫吡啶并 [3,2-d]嘧啶-4-酮（20 克 ’ 0.058 莫耳）、嗎啉（15.66 克，0.18 莫 耳）之乙腈（500毫升）溶液在80°C加熱12小時。溶液蒸發及殘 留物分配於乙酸乙酯（500毫升）及飽和碳酸氫鈉溶液（5〇〇毫 升）。水層以乙酸乙酯（250毫升）進一步萃取及合併之有機液 以食鹽水（5 00毫升）洗滌。乾燥（MgS04)及減壓濃縮獲得棕色 固體之標題化合物（18.8克，83%)。 9· 4-({4 -氯-7-[3-(二氟甲基）（2-峨咬基）]?比淀并[3,2-(1]口密 啶-2-基}甲基）-甲基嗎啉
2-(嗎啉-4-基甲基）-7-[3-(三氟甲基）（2-吡啶基）]-3-氫吡啶 并[3,2-(1]嘧啶-4-酮（11.73克，0.03莫耳）、？〇〇：13(13.8克，0.〇9 莫耳）及2,6-二甲基吡啶（9·63克，0.09莫耳）之氯仿（500毫升） 溶液在60°C加熱12小時。溶液蒸發及殘留物分配於乙酸乙酯 (500毫升）及飽和碳酸氫鈉溶液（500毫升）之間。水層再以乙 83203.doc -151 - 200406390 酸乙酯（250毫升）萃取及合併之有機液以食鹽水（500毫升） 洗滌。乾燥（MgS04)及減壓濃縮獲得棕色固體之標題化合物 (11.5 克，94%) 〇 10· [2-嗎啉-4-基甲基-7(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并 [3,2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺
4-({4-氯-7-[3-(三氟甲基）（2-吡啶基）]吡啶并[3,2-d]嘧啶 -2-基}甲基）-甲基嗎啉（12 2克，〇 〇3莫耳）、三氟甲基）苯 胺（4.8克’ 〇·〇3莫耳）之乙腈（5〇〇毫升）溶液在80QC加熱12小 時。蒸發溶液及殘留物分配於乙酸乙酯（500毫升）及飽和碳 酸氫鈉溶液（500毫升）之間。水層再以乙酸乙酯（2 X 25〇毫升） 萃取及合併之有機液以食鹽水（5〇〇毫升）洗滌。乾燥（MgS〇4) ^ 及減壓濃縮。殘留物藉矽膠快速層析純化（9〇0/〇乙醚/1〇0/〇己 烷接著100%乙醚），獲得標題化合物（12.5克，78%)。質譜 534.2 〇 基 三氩曱基-吡啶-2-某）-口套 逢Αι1^_1-(4-三氟笨基）_胺（化合物311) 1 · 3-节氧基-丙酸 〇
83203.doc -152- 200406390 以小部份添加氫化鈉（2·22克，60%礦油分散液，55·4毫莫 耳）至苯甲醇（4.0克，37毫莫耳）之甲苯（1〇〇毫升）冷卻（(rc) 溶液中。於混合物中滴加3_溴丙酸乙酯（8.0克，44毫莫耳） ，所得溶液溫至室溫並攪拌1小時。反應藉添加水驟冷直至 所有氣體停止逸出。混合物以乙酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋及以 水（100Φ升）及食鹽水（100毫升）萃取。有機萃取液以Na2s〇4 乾燥及減壓移除洛劑獲得透明油之粗產物。油溶解於甲醇 (20毫升）及6 N Na〇H (20毫升）並攪拌1小時。混合物濃縮（ 約20毫升）並以水（20毫升）稀釋。水性混合物以ch2C12 (40毫 升）萃取一次。水相以濃HC1酸化及以EtOAc (3 X 50毫升）萃 取。合併之EtOAc萃取液以NaaSO4乾燥。減壓移除溶劑獲得 透明油之標題化合物（2·28克，34.0%)，其靜置後固化。 2· 2-(2- +氧基-乙基）-7-(3-三氟甲基比淀-2-基）-3Η-ρ奎咬
3-芊氧基-丙酸（1·66克，9.19毫莫耳）之己烷（4〇毫升）溶液 冷卻至0°C及滴加草酸氣（3.50克，27·6毫莫耳）。添加完成後 ，添加DMF (2滴）且所得混合物攪拌1小時。減壓移除溶劑 及粗醯氯溶於無水THF (20毫升）。於另一瓶中，使胺基 -4-(3-三氟甲基比淀_2-基）-爷驢胺（2.35克，8·37毫莫耳）溶 於無水THF (40毫升）及说啶（0.727克，9.19毫莫耳）中並冷卻 至0 °C。將含粗臨氣之溶液滴加至第二溶液中。混合物溫至 83203.doc -153- 200406390 室溫及攪拌1小時。於混合物中添加10% NaOH水溶液（20毫 升）並使溶液攪拌1小時。濃縮混合物（約20毫升），以水（20 毫升）稀釋及以濃HC1酸化。所得溶液以EtOAc萃取（3 X 50 毫升）。合併之有機萃取液以食鹽水洗滌及以Na2S〇4乾燥。減 壓移除溶劑獲得白色固體之標題化合物（3.24克，82.9%)。 3. 2-(2-芊氧基-乙基）-4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹
2-(2-午氧基-乙基）-7-(3 -三氟1甲基比咬-2-基奎唆淋 -4-酮（3.24克，7.62毫莫耳）溶於(^(：13(40毫升）及2,6_二甲基 吡啶（2.45克，22.9毫莫耳）中。滴加草醯氯（1·77毫升，19.0 毫莫耳）及所得溶液回流加熱1 8小時。溶液冷卻並減壓移& 溶劑。粗殘留物分配於EtOAc (200毫升）及飽和NaHC03 (水 溶液）（200¾升）之間。移除有機相及水相以EtOAc (200毫升） 萃取。合併兩有機萃取液，以食鹽水（2〇〇毫升）洗務及以
NaJO4乾燥。移除溶劑獲得淡棕色固體之標题化合物（247 克，73.1%)。 4· [2-(2-芊氧基-乙基）-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基）-喹唑啉 -4-基H4-三氟曱基-苯基）_胺
200406390 2-(2 -芊氧基-乙基）-4-氯- 7-(3-三氟甲基-π比淀-2-基）-峻喷 淋（2.47克，5.57毫莫耳）溶於乙腈（50毫升）及4-三氟甲基-苯 胺（0.986克，6.12毫莫耳）溶液中。混合物加熱至8〇。(：歷時2小 時形成白色沉澱物。溶液於冰浴中冷卻並添加乙醚（25毫升 )。濾除白色沉澱物及於真空烘箱中乾燥，獲得單鹽酸鹽之 標題化合物（2.96克，87.8%)。 5· 2-[4-(4-三象甲基-苯胺基）-7-(3-三氟甲基比淀-2-基）-喹唑啉-2-基]-乙酵
[2-(2-罕氧基-乙基）-7-(3-三氯《甲基-说淀-2-基）-π奎唆琳-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺鹽酸鹽（2.96克，4·89毫莫耳）溶於 Me〇H (150毫升）及添加Pd/C (200毫克）。混合物在50 p.s.i.及60°C氫化8小時。混合物經矽藻土快速過濾及矽藻土 濾餅以熱MeOH (200毫升）洗滌。減壓移除溶劑獲得白色固 體標題化合物之單鹽酸鹽（1.75克，69·5%)。 6. [2-(2-氯-乙基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基] -(4-三氟甲基-苯基）-胺
83203.doc -155- 200406390 2-[4-(4-二氟甲基-苯胺基）-7-(3-三氟甲基比淀-2-基）-4 唑啉-2-基]-乙醇（1.54克，2·99毫莫耳）溶於亞硫醯氣（20毫升） 及加熱至60°C歷時1小時。減壓移除過量亞硫醯氣及殘留物 以乙醚分散獲得淡棕色固體之標題化合物之單鹽酸鹽（丨48 克，92.8%)。 7· [2-(2-p比1:7各淀-1-基-乙基）-7-(3-三敦甲基比淀-2-基）-口奎 唑啉_4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺
0(2-氯-乙基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基] -(4-三氟甲基-苯基）-胺鹽酸鹽（20毫克，0.0375毫莫耳）溶於 CH3CN/10%二異丙乙基胺（0.187毫升）並添加0.2 N吡咯啶之 乙腈溶液（0.281毫升）。混合物在70°C加熱18小時。減壓移 除溶劑及粗反應混合物分配於EtOAc (1毫升）及1 NNaOH之 間。移除有機萃取液及水相再度以EtOAc (1毫升）萃取。合 併之有機萃取液經小矽膠墊層析，以丙酮溶離，獲得淡棕 色固體之標題化合物（18毫克，90%)。 E.「2-(3-#毗-4-某-丙基）-7-(3•三最.甲某4比啶-2-基V4唑啉 -4-某三蠢.甲基-苯基胺鹽酸鹽ί化合物313) 1. 3-[4-經基-7-(3-三氟曱基-吡啶-2-基）-0奎唑咕-2-基]-丙 酸乙酯 83203.doc -156- 200406390
OH
於2-胺基-4-(3-三氟甲基比淀-2-基）-爷酿胺（〇·5毫莫耳） 及吡啶（0.55毫莫耳）之THF (5毫升）溶液中，添加3-氯幾基_ 丙酸乙酯氯化物（0.55毫莫耳）。混合物在室溫攪拌2〇分鐘， 添加2〇毫升21% NaOEt之EtOH及在50°C攪拌30分鐘。漢縮 ，添加水，過濾，酸化至pH 6及收集沉澱物獲得3_[4-羥基 -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）_喳唑啉-2-基]-丙酸乙酯。 2. 3-[4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶_2-基）-喹唑啉_2_基]_丙酸 乙酉旨
CI
使用類似前述程序，自3_[4_羥基·7-(3_三氟甲基-吡啶·2_ 基）-喳唑啉-2-基]-丙酸乙酯製備3吋仁氣·7·(3•三氟甲基-吡 啶-2-基）-喳唑啉·2_基]_丙酸乙酯。 3. 3-[4-(4-三氟甲基·苯胺基>7_(3_三氟甲基·吡啶_2_基 喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯
200406390 使用類似前述程序，自3-[4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-2-基]-丙酸乙酯製備3-[4-(4-三氟甲基-苯胺基）-7-(3-二氣甲基-π比淀-2_基奎吐琳-2-基]-丙酸乙酉旨。 4· 3-[4-(4-三氟甲基-苯胺基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基>-喹唑啉-2-基；μ丙酸
於3-[4-(4-三氟甲基-苯胺基）-7-(3-三氟-甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-2-基]-丙酸乙酯（0.5毫莫耳）之丁 HF (20毫升）及H20 (20毫升）混合物中，添加LiOH (1.5毫莫耳）。混合物在60°C 攪拌2小時。濃縮，添加水，以乙醚萃取，水層酸化至pH 4-5 ，以EtOAc萃取及濃縮獲得3-[4-(4-三氟甲基-苯胺基）-7-(3_ 三氟-甲基-ρ比啶-2-基）-喳唑啉-2-基]-丙酸。 5· 1-嗎啉-4-基-3-[4-(4-三氟-甲基-苯胺基）·7-(3-三氟甲 基^比啶-2-基）-喳唑啉-2-基]-丙-1-酮（化合物312)
於3-[4-(4-三氟甲基-苯胺基）-7_(3_三氟-甲基比啶-2-基）-喳唑啉-2-基]-丙酸（0.5毫莫耳）及三乙胺（〇.5毫莫耳）之DMF (10毫升）溶液中，添加苯并三唑-1-基-氧基-參（二甲胺基）辚 83203.doc -158- 200406390 六氟磷酸鹽（B〇p ; 〇·5毫莫耳）。混合物在室溫撥拌18小時 ，以水稀釋，以EtOAc萃取及以食鹽水洗滌。濃縮獲得1 -嗎淋-4-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯胺基）-7-(3-三氟甲基比咬 -2-基）-喳唑啉-2-基]-丙-1-酮。質譜575.2。 6. 1>(3_嗎啉-4-基-丙基）-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基）-喳唑 啉-4-基]三氟甲基-苯基）·胺鹽酸鹽（化合物313)
於1-嗎#木-4-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯胺基）-7-(3-三氟甲基 ^比啶-2-基）·喳唑啉·2_基]-丙-1-酮（0.14毫莫耳）之THF (20 毫升）溶液中，添加LAH(0.67毫莫耳）。混合物在室溫攪拌6 小時，以10% Na〇H驟冷，以EtOAc萃取，以Na2S04乾燥及 添加HCl-Et〇Ac。收集沉澱物獲得[2-(3-嗎啉-4-基-丙基）-7· (3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）_ 胺鹽酸鹽。質譜561.2。
El—4-三氟„^1_基.苯基_「2-(2,6-二甲某嗎，株-4-某曱某）-7_(9-= 氟曱基笨基邊唑琳-4-某1-胺（化会铷 1, 7-溴-2-氣甲基-3H-喳唑啉-4-酮
2_胺基_4·溴芊醯胺（27克，0.13莫耳，參見J〇shi&Chaudhad， -159- 83203.doc 200406390 ( 1987) Indian J. Chem·，Sect. B，26B(6): 602-4)之 2-氯-1，ι，ι· 二甲氧基乙燒（5 0毫升）溶液回流3 0分鐘，期間出現大的沉殿 物。混合物完全蒸發及以乙醚磨碎，收集2 8克白色固體之 7->臭-2-鼠甲基- SH-p奎嗤琳-4-嗣。 2. 7-溴-4-氯-2-氯甲基喳唑啉
7-溴-2-氯甲基-3H-喹唑啉-4-酮（5克，18.2毫莫耳）、2,6- 二甲基吡啶（5克）及磷醯氣（5毫升）之1,2-二甲氧基乙烷（5〇〇 愛升）之混合物在8 0 C加熱16小時。混合物冷卻至室溫及混 合物完全蒸發，接著以乙醚稀釋及以水洗滌。溶劑乾燥 (NazSCU)及蒸發乙醚獲得黃色固體之7-溴-4-氯-2-氯甲基啥 唑啉（3.5克）。 〜 3. 7-溴-2-氣甲基喳唑啉-4-基）-(4-三氟曱基苯基）-胺
7-溴-4-氣-2-氯甲基喳唑啉（lag毫克，4 〇毫莫耳）及4_(三 氟甲基）苯胺（644¾克，4.0毫莫耳）之氯仿（5〇毫升）混合物在 60°C加熱1 6小時。冷卻並收集沉澱之固體，為7_溴氯甲 基喹唑啉-4-基H4-三氟曱基苯基）_胺（1()21毫克）之hci鹽。 4. [7 - >臭- 2-(順式-2，6-二甲基嗎淋基甲基奎嗤啦-4-基] 83203.doc -160- 200406390 -4-(三氟甲基苯基）-胺
7_溴-2-氯甲基喳唑咻―4·基）_(4_三氣甲基苯基）_胺（416毫 克’ 1.0¾莫耳）、順式-2,6-二甲基嗎啉（15〇毫克，13毫莫耳） 及三乙胺（202毫克，2·〇毫莫耳）於队冰二甲基乙醯胺（7毫升) 之混合物加熱1小時。冷卻至室溫，以Et〇Ac (5〇毫升）稀釋 及以水洗滌4次（各25毫升）。乾燥（Na2S〇4)及蒸發。以乙醚 磨碎，獲得男色固體之[7-溴-2-(順式-2,6-二甲基嗎琳-4-基 甲基）-喳唑啉-4-基]-4-(三氟甲基苯基>胺（43〇毫克）。 5. [2-(順式-2,6-二甲基嗎琳·4_基氧基甲基）-7-(2-三氟甲 基苯基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟曱基苯基）·胺
在氮氣中，[7-溴-2-(順式-2,6-二甲基嗎啉-4-基甲基）-喳唑 啉基]-4-(三氟甲基苯基）·胺（75毫克，0.15毫莫耳）、2-(三氟 甲基苯基）侧酸（45毫克，0.23毫莫耳）、肆（三苯膦）鈀（0)(21 毫克，0·018毫莫耳）、2M Na2C03之水（1毫升）及1，2-二甲氧 基乙烷（5毫升）之混合物在60°C加熱16小時。混合物冷卻至 83203.doc -161 - 200406390 室溫，以EtOAc稀釋及以水（各1〇毫升）洗滌2次。有機層乾 燥（Na2S〇4)乾燥及蒸發。藉製備性TLC (9:1 cH2Cl2:MeOH) 純化，獲得黃色固體之[2-(順式_2,6_二甲基嗎啉-4-基氧基 甲基）-7·(2-三氟甲基苯基）-喳唑啉·4_基]_(4-三氟甲基苯基） -胺（112毫克）。質譜560.2。 甲基-吡啶基比咯啶-1-幕甲某_毗啶并「3,2-dl 疫二基1-(4-三氣甲基-笨某V時（化合物315、 1· 5-溴-3-硝基吡啶-2-甲腈
2-胺基〇-溴-3-硝基吡啶（2· 18克，1〇毫莫耳）、氰化銅（1 33 克，15毫莫耳）及第三丁腈（2.0毫升，15毫莫耳）之乙腈（5J) 愛升）溶液在60 C加熱2小時。溶液冷卻及分配於乙酸乙酉旨 (100¾升）及飽和NaHC〇3水溶液（1〇〇毫升）之間。水層以乙 乙S旨萃取（2 X 50¾并）’以水（100¾升）、食鹽水毫升） 洗滌’乾燥（MgS〇4)及蒸發。固體藉快速層析在碎膠上（25% 乙醚/ 7 5 %己坑）純化，獲得淡黃色固體之標題化合物（9 3 4毫 克，41%)。 2. 5-(3 -甲基（2-吡啶基））-3-硝基p比啶-2-甲腈
83203.doc -162- 200406390 5-溴-3-硝基吡啶-2-甲腈（228毫克，1.0毫莫耳）、肆（三笨 膦）鈀（0)(15毫克）、3-甲基-2_吡啶基溴化鋅（0.5 Μ於THF，3 毫升，1.5毫莫耳）之THF(5毫升）溶液加熱至60t歷時2小時 。冷卻溶液及分配於乙酸乙酯（10毫升）及飽和NaHC03水溶 液（10毫升）之間。水溶液以乙酸乙酯（2 X 15毫升）萃取，以 水（10毫升）、食鹽水（10毫升）洗滌，乾燥（MgS04)及蒸發獲 得淡黃色固體之標題化合物（211毫克，88%)。 3. 3-胺基-5-(3-甲基（2-吡啶基））吡啶-2-羧醯胺
5-(3-甲基（2^比啶基）)-3-硝基吡啶-2-甲腈（1兔，4.1毫莫耳j 、鐵（2.3克，40毫莫耳）及氯化鈣（56〇毫克，5毫莫耳）之乙醇 (1 5毫升）及水（4毫升）之落液回流加熱1小時。冷卻混合物， 經矽藻土過滤及以乙酸乙酯洗滌。濾液蒸發及殘留物再溶 於乙酸乙酯中’以水接著以食鹽水洗滌，乾燥（MgS04)及蒸 發獲得淡黃色固體之標題化合物（88〇毫克，94%)。 4. [7-(3-甲基^比啶-2-基）-2-吡咯啶-1-基甲基-吡啶并 [3,2-d]嘧啶基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺
83203.doc -163 - 200406390 類似製備[2-吡咯啶-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）_ 喹嗤啉-4-基]-(4_三氟甲基-苯基）-胺（實例2A，步驟6至9)之 方式，自3-胺基-5-(3-f基（2-吡啶基））吡啶-2-羧醯胺製備標 通化合物。 代表性經取代2-胺基贫基吨啉-4-某胺類似物 熟知本技藝者將可了解起始物可變化且利用額外步驟產 生本發明所包含之其他化合物。使用上述方法以易見之修 飾’製備表VI所列之化合物。
表VI 表性經取代2·胺:盖味-4-甚胺類似物 J ί匕合物 」 — 名稱 MS 316. j〇rCF3 _ cf3 [心（4-三氟甲基-苯 胺基）-7-(3-三氟甲基-吡啶 基）—奎吃淋-2-基]-丙基} 甲醇 589?2 317. HN〇c；3 iNi^VN^ ^CF3 0 (2,6-二甲基·嗎啉基）_ [4一(4-三氟甲基-苯胺基） -7·(3·三氟甲基-吡啶-2-基） 基μ甲酮（順式） 83203.doc -164 - 200406390 化合物 名稱 MS 318. j〇r (4-環丙基-苯基)-[2-(2,6-二甲基， 嗎淋-4-基甲基)-7-(3•三氟甲基比 啶-2-基)-峻唑淋-4-基]-胺(順式） 319. hnO^ ^ccX/01/ (4-第二丁基·苯基)-[7-(3-氯^比 啶-2-基）-2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基）-喳唑琳-4-基]-胺（順式） 320. Cc?^9。 (4_第三丁基-苯基)-[2·(1，1_二氧代] λ6-異噻唑啶-2-基甲基)-7-(3-三氟甲 基-说啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺 321· ΗΝ^ n^V^n r^〇 cf3 (4-第三丁基·苯基)-[2-(2,6-二甲基-嗎 琳*4-基甲基)-7_(2_三氣甲基-苯基)叶匕 啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-胺(順式） 549.3 322. 323. I 325. HN^ (^^CUv ^ (4-第三丁基-苯基)-[2-(2,6-二甲基-嗎 啉-4-基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)4啶并[2,3-dl嘧啶斗基1-胺(順式） _ 1 1 !! !! 1 II· II „ . - — - - -------- _____ (4-第三丁基-苯基)-[2-(2,6-二甲基-嗎 啉冬基曱基)-7-(3-三氟甲基-吡淀-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基1-胺(順式） (4-第三丁基-苯基）-|；2-(2,6-二甲 基-嗎琳-4-基甲基）-7-(3 -甲基比 症-2-基）-4唆琳-4-基]-胺（順式） 550.3 495.3 Xr〇iLXX (4-第三丁基-苯基）-|；2-(2,6-二曱 基-嗎17林-4-基甲基）-7-(6-甲基-叶匕 淀-2-基）^奎嗤琳-4-基]-胺（順式） 495.3 -—^ 83203.doc
-165- 200406390
329 (4-第三丁基-苯基）-[2-(2,6-二甲 基·嗎琳-4-基甲基）-7-0比淀-2-基-喳唑啉-4-基]-胺（順式)_ (4-第三丁基-苯基）-[2-哌啶-1_基 甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-ϋ琳-4-基;I-胺 _ (4-第三丁基-苯基）J2-吡咯啶-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-口奎峻琳-4-基]-胺
MS 481.3 519.2 505.2
83203.doc (4-第三丁基-苯基)-[7-(3-氯-吡啶-2· 基)_2-(2,6-二甲基-嗎4木-4-基甲基)_ 吡啶并P，2-d]嘧啶冰基]-胺(順式） (4-三氟甲基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-峨 啶-2-基)-2-(3,3,5-三甲基-全氫吖庚因 1-基甲基)-喹唑啉-4-基]-胺 (4-三氟甲基-苯基)-{7-(3-三氟甲基-吡啶-2_基)-2-[2·(3,3,5-三甲基-全氫吖 庚因-1-基)-乙基]-峻士淋-4-基卜胺 516.2 587.2 601.3 (6-第三丁基-叶[：淀-3-基)-[7-(3-氣-叶匕 啶-2-基)-2-(2,6-二曱基-嗎啉冬基甲 基:Kb啶并[3,2-d]嘧啶_4_基]-胺(順式) (R)-(4-異丙基-苯基)-[2-(2-甲基 嗎啉-4-基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基1-胺 517.2 -166- 200406390 化合物 名稱 MS 334. (R)-(4-第三丁基-苯基）-[2-(2-甲 基-嗎啉-4-基甲基）-7-(3-三氟甲 基-外匕淀-2-基）奎嗤。林-4-基]-胺 335. ΗΝ0^ (r)-(4-第三丁基-苯基）-[7-(3-氣-叶匕-2-基)-2-(2 -甲基-嗎p林-4-基 甲基）-喳唑啉-4-基]-胺 501.2 336. HNoCFr ίΥ〇χΝα ^cf3 . (R)-[2-(2-甲基-嗎啉-4-基甲基） -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑 啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺 337. HNo\ (R)-[7-(3-鼠-p比淀-2-基）-2-(2 -甲 基-嗎啉-4-基甲基）-喳唑啉-4-基] -(4-異丙基-苯基胺 487.2 338. hn〇CF3 (NrcC^c°, (R)-[7-(3-氯 ^比啶-2-基）-2-(2-甲 基-嗎啉-4-基甲基喳唑啉-4-基] -(4-三氟甲基-苯基）-胺 5112 339. HN0CX (R，R)-(4-氯-苯基)-[2-(2,6-二甲 基-嗎啉-4-基甲基）-7-(3-三氟甲 基-叶匕淀-2-基）-口奎嗤π林-4-基]-胺 527.2 340. HN0C； (R，R)-(4 -氣-冬基）-[7-(3 -鼠-17 比淀 -2-基）-2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基 甲基）-喳唑啉-4-基]-胺 493.1 341· (R，R)-(4-乙基-苯基)-[7-(3-氣-批 啶-2-基）-2-(2,6·二甲基·嗎啉-4-基甲基）-喹唑啉-4-基]-胺 487.2 83203.doc -167- 200406390 化合物 名稱 MS 342. (R，R)-(4-氟-苯基）-[7-(3-氯-吡啶 -2-基）-2·(2,6-二甲基-嗎啉-4-基 甲基）-喳唑啉-4-基]-胺 477.2 343. (R，R)-(4-異丙基-苯基）-[7-(3-氯-叶匕淀-2-基）-2-(2,6 -•甲基-嗎^林 -4-基f基）-喳唑啉-4-基]-胺 501.2 344. (R，R)-(4-第三丁基-苯基）-[7-(3-鼠-p 比 - 2 -基）-2_(2,6 --—甲基"嗎 啉-4-基甲基）-喳唑啉-4-基]-胺 515.2 345, HNg (R，R：K6-第三丁基-吡啶-3-基M2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(3-三 氣甲基-ίΙ比淀-2-基)-17奎峻。林-4-基]-胺 550.3 346. HN< (R，R)-(6-第三丁基-吡啶-3-基)-[7-(3-氯比 ^^-2-基)-2-(2,6-^—甲基-巧馬 啉-4-基甲基)-喹唑啉-4-基]-胺 51&2 347. HN〇c；3 Cc^a (R，R)-[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基） -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三象甲基-苯基)-胺 561.2 348. l^rCF3 hn、n 义 (R，RH2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基） -7-(3-三|L甲基-外1:淀-2-基)^奎唆淋-4-基]-(6-三氟甲基^比啶各基)-胺 562.2 349. (R，R)-[2-(2,6-二甲基-嗎啉斗基甲基 )-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉 •4-基]-(4-異丙基-苯基)-胺 535.3 83203.doc -168- 200406390 化合物 名稱 MS 350. (R，R)-[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲 基)-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-喳 唑啉-4-基>(4-乙基-苯基)-胺 521.2 351. HNOf (R，R)-[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基） -7-(3-三氟甲基啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-[4-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺 599.2 352. HNoc:3 ^"cf3 (R，R)-[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基） -7-(3-三氟甲基-吡症·2-基)_吡啶并[3,2-d] 嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 562.2 353. HNo? (R，R)-[7-(3-氯 ^ 比啶-2-基)-2-(2,6-二甲基-嗎4-4-基甲基)-4嗤啦-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 527.2 354. i^rCF3 HN"^N f (R，R)-[7-(3-氯-口比啶-2-基)-2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 528,2 355. (R，R)-[7-(3-氯-响啶-2-基)-2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-喳唑啉-4-基]-(6-異丙基-吡啶-3-基)-胺 518.2 356. Ccp^a (R，R)-[7-(3-氯 ^ 比啶-2-基)-2-(2,6-二甲基-嗎。林-4-基甲基)-峻峻4-4-基]-[4-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺 565.2 357. ΗΝθ\ ο5^νΛ (R，R)-l-{4-[7-(3-氯 ^比啶-2-基） -2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基）-喹唑啉-4-基胺基]-苯基卜乙酮 501.2 83203.doc -169· 200406390 4匕合物 名稱 MS 358. 以n (R，R)-4-[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-喳 嗤淋_4 -基胺基]-爷赌 484.2 359. Η〆 Cc^a (S)-(4-異丙基-苯基）-〇(2-甲基-嗎啉-4-基甲基）-7-(3-三氟甲基-p比淀-2-基奎吐淋-4-基]-胺 360. (SH4-第三丁基-苯基H2-(2-甲 基-嗎啉-4-基甲基）-7-(3-三氟甲 基比淀-2-基）-p奎峻琳-4-基]-胺 361. Cc?^Na (S)-(4-弟二丁基-冬基）-[7-(3-氣· 17比淀-2-基）-2-(2 -甲基-嗎^林-4-基 甲基）-喳唑啉-4-基]-胺 501.2 362, hn^CF3 0^¾7 (S)-[2-(l-丙基-p比洛淀-2 -基）-7 -(3-三氟甲基^比啶-2-基）-喳唑啉 -4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺 363. HNoCF3 (S)-[2-(2-甲基-嗎啉-4-基甲基） -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑 啉-4-基H4-三氟甲基-苯基)-胺 364. HNoCF3 (S)-[2-吡咯啶-2-基-7-(3-三氟甲 基4比淀-2·基）-p奎唆17林-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺 365. ΗΝβ (S)-[7-(3-氯-吨啶-2-基）-2-(2-甲 基-嗎啉-4-基甲基喹唑啉-4-基] -[4-(丙烷-2-磺醯基）-苯基]-胺 551.2 83203.doc -170- 200406390 一物 名稱 MS 366. (S)-[7-(3·氣-p比淀-2-基）-2-(2 -甲 487.2 N^〇^〇cx 基-嗎淋-4*·基甲基)-p奎唾淋-4-基] -(4-異丙基-苯基）-胺 367. 0C, HN〆^ r ^ 1 人 (S，S)-(4-氣-苯基)-[2-(2,6-二甲 527.2 Cc^N、H 基-嗎啉-4_基甲基）-7-(3-三氟甲 ----—-- 基-说啶-2-基）-峻唆淋-4-基]-胺 368. hn〇CL (S，S)-(4-氯-苯基）-[7-(3-氯-吡啶 493.1 (Ϋ〇χΝα -2-基）-2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基 ·~·__ 甲基)-喳唑啉-4-基]-胺 369. hn〇； j 了 (S，S)-(4-第三丁基-苯基)-[7-(3- 515.2 ecpcxa 鼠-p比1-2*•基）-2-(2，6 -二甲基-嗎 ^— 1-4-基甲基)-p奎嗤淋-4-基]-胺 370. hn 〜N = 1 Γ (S，S)-(6-第三丁基-吡啶-3-基)-[2-(2,6- 55Q.3 一甲基-嗎淋_4_基甲基)-7-(3-三氣甲 -^-~~~c__ 基^比淀-2-基奎唆淋-4-基]-胺 371. (S，S)-(6-第三丁基-吡啶-3-基)- 516.2 CcpOo^ __ [7-(3-乳-p 比淀-2-基)-2-(2,6-二甲基· 嗎琳-4-基甲基P奎也琳-4-基V胺 372. j^N^CFo HnO\ (S，S)-[2-(2,6-二曱基-嗎琳-4-基甲基） cVX^a -7-(3-三氟甲基^比咬-2-基吐琳-4- ^^_ 基]-(木三氟甲基-苯基)-胺 II 0 HN〜N三 m (PV^n r^o (S，S)-[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基） 562.2 wF*l _7-(3_三氟甲基^比咬基奎唾4M- o ^__ 產]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 83203.doc
-171 - 200406390 化合物 名稱 MS 374· ΗΝβ (S，SH2-(2,6_二甲基-嗎啉冬基甲基） -7-(3-三氟甲基-吡啶_2_基)-喹唑啉-4_ 基]-(4-異丙基-苯基)-胺 535.3 375. 其 (S，S)-I>(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基） -7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-乙基-苯基)-胺 521.2 376. HN〇f 以cf3 (S，S)-[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基） -7-(3-三氟甲基-说啶-2-基)-喳唑啉-4-基;K4-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺 599.2 377, (S，S)-[2_(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基） -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并 p，2-d]嘧啶斗基]_(4_三氟甲基-苯基)-胺 562.2 378. 篇3 (S，S)-[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-(2,6-二甲 基-嗎啉冰基甲基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 527.2 379. fvCF3 HN^N r 〇c?^a (S，S)-[7-(3-氯-说啶-2-基)-2-(2,6-二甲 基-嗎啉-4-基甲基)-喳唑琳-4-基]-(6-三氟甲基-峨淀-3-基)-胺 528.2 380. HN〇f 0cf^Na (S，S)-[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-(2,6-二甲 基-嗎啉冰基甲基)-喳唑啉-4-基 丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺 565.2 381. A Ccp^Na (S，S)-[7-(3-氯-说啶-2-基)-2-(2,6-二甲 基-嗎淋-4-基甲基)·^奎吐淋-4-基]-(4-異丙基-苯基)-胺 501.2 83203.doc -172- 200406390 化合物 名稱 MS 382. (S，S)-[7-(3-氯-峨啶-2-基)-2-(2,6_ 二甲 基-嗎啉斗基甲基)_喳唑啉-4-基]-(4-乙基-苯基)-胺 487.2 383. hn〇CF3p [2-(1，1-二氧代-1 λ、硫嗎啉-4-基甲 基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉 -4-基]-(6-三氟甲基-吡啶：基)-胺 582.1 384. jCICF3 ^^cf3 [2_(1,4_二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基 甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑 啉冰基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 589.2 385· hnXTCF3 [2-(1-乙基-喊啶_4-基)_7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(‘三氟甲基 -冬基)-胺 386. ，CF3 〇e^。 /，、 0 [2-(1-甲烷磺醯基π瓜啶-4-基)-7-(3-三 氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 387. HN 灯CF3 [2-(1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基 甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑 啉冰基H4-三氟甲基-苯基)-胺 593.2 388. HNrT3 ^cf3 [2-(1 -丙基-哌啶-4-基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基 -苯基)-胺 389. HN^CF3 i^oja [2-(1-吡啶冬基甲基-哌啶-4-基)-7-(3-三氟甲基4比淀-2-基)-峻咬淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 83203.doc -173 - 200406390 化合物 名稱 MS 390. ΗΝ〇? [2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(2-甲氧基-苯基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟 甲基-苯基)-胺(順式） 391· HN〇c；3 〇(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(3-甲基-说啶-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶 -4-基H4-三氟甲基-苯基)-胺(順式） 508.2 392· HNo? [2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(3-甲基-口比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺(順式） 507.2 393. i^rCF3 I [2-(2,6-二甲基-嗎啉斗基甲基)-7-(3-三氟甲基比淀-2-基)』奎哇淋-4-基]-(6-二氣T基-p比淀-3-基)-胺 562.2 394· Μ 〇(2,6_二甲基嗎啉-4_基甲基)-7-(3-三氣甲基-p比淀-2-基奎峻琳-4-基]-(4_三氟甲基-苯基)-胺 561.2 395. HN〇c；3 [2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]· (4-三氟甲基-苯基)-胺(順式） 561.2 396. HN^C：3 [2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(5_二氣甲基-17比咬-2-基)-胺 562.2 397. [2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-4唑啉-4-基]-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-苯基]-胺 589.2 83203.doc -174- 200406390 化合物 名稱 MS 398. l^irCF3 [2-(2,6-二甲基-嗎啉冰基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基4啶-3_基)-胺(順式） 562.2 399. rrCF3 HN^N y [2-(2,6-二甲基-嗎啉冰基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(5-三氟甲基^比啶-2-基)-胺(順式） 562.2 400. HNoc;3 〇(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧 啶冰基H4-三氟甲基-苯基)_胺(順式） 562.2 401. f^rCF3 HN、N ▼ Cc?^Na P-(2,6-二甲基·嗎啉冰基甲基)-7-(3-三 氟甲基-吡淀-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶 冰基K6-三氟甲基-吡啶_3_基)-胺(順式) 563.2 402· hn^CF3 j>(2,6-二甲基-嗎啉冬基甲基)-7-(3-三氟甲基·吡啶-2-基)-喳唑啉冬基]-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基)-胺 625.2 403. HN〇fCF3 [2-(2,6-二甲基-嗎啉斗基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基)-胺(順式） 625.2 404. HVP ΗΝ〇Γ ^^cf3 [2-(2,6-二甲基-嗎啉_4_基甲基)-7-(3-三 氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶 -4-基]-(4-甲纪績酿基-苯基)-胺(順式） 572.2 405· A.° HN〇 ^ Ν、/ϋ P-(2,6-二甲基-嗎淋冬基甲基)-7-(3-三氟 甲基-吡淀-2-基)《吡啶并[324]嘧泰4«基] -(4-三氟甲烷磺醯基-苯基)-胺(順式） 83203.doc -175 - 200406390 化合物 名稱 MS 406. • f · [2-(2,6-二甲基-嗎44-基甲基)-7-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧淀冬基] -[4_(丙烷小磺醯基)-苯基]-胺{順式） 600.2 407. aV3 刚〇▼丫 以CF3 P-(2,6-二甲基-嗎淋《4-基甲基)-7-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基)-吡啶并p，2-d]嘧咱>4-基] -[4-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺(順式） 600.2 408. Η式 [2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[3，2-d] 嘧啶斗基H4-異丙基-苯基)-胺(順式） 536.3 409. ^cf3 [2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(3-三It甲基-17比淀-2-基)』奎嗅琳-4-基]-(4-異丙基-苯基)-胺(順式） 410. HN〇C；3 [2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-吡 淀-2-基奎哇^林-4-基]_(4_二氣甲基-冬 基)-胺(順式） 493.2 411. hn^cf3 [2-(2-乙基』辰淀-1-基乙基)-7-(3-二氣 甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 573.2 412. Cc^N? [2-(2-乙基』底淀-1 -基甲基)-7-(3-二氣 甲基^比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 559.2 413· hn^CF3 [2-(2-甲基-17辰淀-1-基乙基)-7-(3-二氣 甲基^比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 559.2 83203.doc -176- 200406390 化合物 名稱 MS 414. hnxtCF3 [2-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-7-(3-三氟 甲基-口比啶-2-基)_喳唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)_胺 545.2 415. hN^CF3 [2-(3,3-二甲基-哌啶-1·基乙基)-7-(3-三氟甲基-?比淀-2-基)-p奎吐琳-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)·胺 573.2 416· HNoCF3 0c^a [2-(3,3-二甲基-哌啶小基甲基)-7-(3-三氣甲基-峨淀-2-基)^奎唆淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 559.2 417. hn〇CF3 〇(3,3-二甲基-哌啶-1-基甲基)-7_(3-三氟甲基^比咬-2-基)·^奎峻淋-4-基]· (6-二氣甲基比咬-3-基)-胺 560.2 418. HN^CF3 [2-(3,3-二甲基-哌啶小基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉冬基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 559.2 419. hN〇CF3 [2-(3,3-二甲基-哌啶-1-基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[3,2-d] 嘧啶-4-基H4-三氟甲基·苯基)-胺 560.2 420. hNXtCF3 cyX^N〇o [2-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基） -7-(3-三氟甲基·说啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 579.2 421. hnxxCF3 [2-(3,5-二甲基-哌啶-1-基乙基)-7-(3-三氟甲基-0比淀-2-基ρ奎唆淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 573.2 83203.doc -177- 200406390 化合物 名稱 MS 422. 〇(3,5-二甲基-哌啶小基甲基)-7-(3-三氟甲基-17比淀-2-基)^林-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 559.2 423. f^rCF3 HN"^N 1 [2-(3,5-二甲基-哌啶小基甲基)-7-(3-三氣甲基-17比淀-2-基)-0奎吨4M·-基]-(6-三氟甲基-吡啶各基)-胺 560.2 424. HN>Crc； [2-(3,5-二甲基-哌啶-1-基甲基)-7-(3-三氟甲基-?比淀-2-基奎嗤琳-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 559.2 425. HNoc:3 N/xX0.,,/ ^^cf3 [2-(3,5-二甲基-哌啶小基甲基)-7-(3•三 氟甲基^比啶-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶 斗基]-(4_三氟甲基-苯基)-胺(順式） 560.2 426. hnxtCF3 1>(3-羥基-哌啶小基乙基)-7-(3-三氟 甲基4比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 561.2 427. 0(3-甲氧基-哌啶小基乙基)-7-(3_三 氟甲基-11比咬-2-基)·^奎哇淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 575.2 428. HN^rCF3 CcJ^Ncr 〇(3_甲基-喊啶小基乙基)-7-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 559.2 429. ^rCF3 HN〜N [2-(3_甲基-哌啶小基甲基)-7-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基奎唑啉-4-基]-(6-三 氣甲基比淀-3-基)-胺 546.2 83203.doc 178 200406390 4匕合物 名稱 MS 430. 0CF3 [2·(3- f基-哌啶小基T基)-7-(3-三氟 甲基^比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 545.2 431. hn〇CF3 ^CF3 [2-(3-甲基-哌啶小基甲基)-7-(3-三氟 甲基-π比淀-2-基)_p比淀并[3,2-<1]σ密咬 -4-基]-(4-三氟甲基苯基)-胺 546.2 432. j〇rCF3 0(3-吡咯啶小基-丙基)-7-(3-三氟甲 基^比啶_2-基)-喳唑啉-4-基]-(4_三氟 甲基-苯基)-胺 545.2 433· Cc^〇N [2-(4-環戊基-哌畊小基甲基)-7-(3-三 氟甲基^比啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三11甲基-苯基)-胺 600.2 434. nrCF3 Sdh [2-(4-乙氧基-哌啶-1-基乙基)-7-(3-三 氟甲基^比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 589.2 435. j〇rCF3 [2-(4-乙基-哌畊-1-基甲基)-7-(3-三氟 甲基-吹淀-2-基)-峻吐4-4-基]-(4-三 說甲基·苯基)-胺 560.2 436. j〇rCF3 ^^CF3 lv^〇H [2-(4-羥基-哌啶小基乙基)-7-(3-三氟 甲基·说啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 561.2 437. hN〇CF3 , r^V^N [2-(4-異丙基-哌畊小基甲基)-7-(3-三 氟甲基^比咬-2-基奎嗅淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 574.2 83203.doc -179- 200406390 4匕合物 名稱 MS 438. j〇rCF3 3 OH [2-(4-甲氧基-哌啶小基乙基)-7-(3-三 氟甲基-ρ比淀-2-基)-ρ奎唆淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 5^.2 439. 〇CF3 HN"*^ [2-(4-甲基-[1，4]全氫二吖庚因小基甲 基)-7-(3-三氟甲基-口比啶-2-基)-喳唑啉 -4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 440. j〇rCF3 HN^N 〇5^^ν〇Ν [2-(4-甲基-哌畊小基甲基)-7-(3-三氟 甲基-口比啶-2-基)-喳唑啉冬基]-(5-三 氣甲基比淀-2-基)-胺 547.2 441. [2-(4-甲基-哌呼-1-基甲基)-7-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-苯基]-胺 574.2 442. -XXCF3 二 ff^V^N 广N〆 .N CF3 [2-(4-甲基-哌畊小基甲基)-7-(3-三氟 甲基^比啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 546.2 443. ^rCF3 [2-(4-甲基-哌啶-1-基乙基)-7-(3-三氟 甲基4比啶-2-基)-4唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 559.2 444. [2-(4_甲基-哌啶小基甲基)-7-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 545.2 445. 0CF3 Ccf^J [2-(5,6-二氫-4H-嘧啶小基甲基)_7-(3-三敦甲基-p比淀-2-基)-ρ奎林-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 530.2 83203.doc -180- 200406390 化合物 名稱 MS 446· [2_(5H-四唑·5-基)-7-(3-三氟甲基·口比 啶-2-基)-喳唑啉_4_基]-(4-三氟甲基-冬基)-胺 502.1 447. HN矿3 [2-(苄胺基-甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-(5-三氟甲基-口比 啶-2-基)-胺 554.2 448. HNw Ul~3 [2-(苄胺基·甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喳唑啉-4-基H6-三氟甲基^比 啶-3-基 >胺 554.2 449. hN〇CF3 [2-(異丁胺基-甲基)-7-(3-三氟甲基-吡 啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 519.2 450. hN〇CF3 [2-(異丙胺基-甲基)-7-(3-三氟甲基-吡 啶-2-基)-喳唑啉-4-基]_(4_三氟甲基-苯基)-胺 505.2 451. [2-(八氮-基乙基)-7-(3-二氣甲 基^比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟 甲基-苯基)-胺 599.2 452. [2-(八氫-喹啉-1-基甲基)-7-(3-三氟甲 基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4_三氟 甲基-苯基)-胺 585.2 453. ，hn〇CF3 if^V^N H CCN^V 〇(第三丁胺基-甲基)-7-(3-三氟甲基-叶匕淀-2-基)』奎峻，林_4_基]-(4-三氟甲基 基胺 519.2 83203.doc -181 - 200406390 化合物 名稱 MS 454. f^rCF3 hn、n [2-[(2_甲氧基-芊胺基)-甲基H-(3-三 氟甲基^比啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-说啶-3-基)-胺 584.2 455. 0CF3 H CF3 〇[(2_甲氧基-乙胺基)甲基]-7-(3-三 氟甲基-17比咬-2-基)-ρ奎唆琳-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 521.2 456. 0CF3 |^V^N H [2-[(3-甲基-丁胺基)-甲基]-7-(3-三氟 甲基比淀-2-基)-口奎士淋-4-基]-(4-三 氟》甲基-苯基)-胺 533.2 457. 广irCF3 hn^n 〇 [2-[(4_甲氧基-爷胺基)-f基]_7-(3_三 氟甲基^比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(6-三說甲基-?比淀-3-基)-胺 584.2 458. j〇rCF3 ^ CF3 '^\h2 [2-[(烯丙基-甲基-胺基)-乙基]-7-(3-三 氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 53 L2 459. j〇^CF3 以cf3 [2-[(烯丙基-甲基-胺基)-甲基]-7-(3-三 氟•甲基^比淀-2-基)_ 口奎嗤4木-4-基]-(4-三氟^甲基-苯基)-胺 517.2 460. 0CF3 rfNY^N 1 [2-[(晞丙基-甲基-胺基)-甲基]-7-(3-三 氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧 啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 518.2 461. j〇rCF3 [2-[(芊基-環丙基-胺基)-甲基]-7-(3-三 氟甲基^比淀-2-基)奎吃淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 593.2 83203.doc -182- 200406390 4匕合物 名稱 MS 462. f^rCF3 HN〜N 〇[(芊基-甲基-胺基)-甲基]-7-(3-三氟 甲基^比啶-2-基)_喳唑啉-4-基]-(6-三 氣甲基比淀-3-基)-胺 5.68.2 463. 〇rCF3 HN〜 〇[(苄基-甲基-胺基)-甲基]-7_(3-三氟 甲基-说啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 567.2 464. j〇rCF3 ^^cf3 〇[( 丁基-乙基-胺基)-乙基]-7-(3-三氟 甲基-口比啶-2-基)-喳唑啉冰基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 56.1.2 465. XXCF3 [2-[( 丁基-乙基-胺基)-甲基]-7-(3-三氟 甲基^比啶-2-基)-喳唑啉斗基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 547.2 466. W3 [2_[( 丁基-甲基-胺基)_乙基]_7-(3·三氟 甲基^比啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 547.2 467. 〇rCF3 〇[( 丁基-甲基-胺基)-甲基]-7-(3-三氟 甲基-说啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 533.2 468. hnXT3 fYC〇L^ uCF3 ^ [2-[(環己基-乙基-胺基)-乙基]-7-(3-三 氟甲基^比啶-2-基)-喳唑啉冬基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 587.2 469. HN^rCF3 cf3 [2-[(環己基-乙基-胺基)-甲基]-7-(3-三 氟甲基^比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-二氣甲基-苯基)-胺 573.2 -183 - 83203.doc 200406390 4匕合物 名稱 MS 470. ΗΝΧΓ3 ^CF3 [2-[(環己基-甲基-胺基)-乙基]-7-(3-三 氟甲基^比啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 573.2 471. HN^CF3 CF3 [2-[(環己基-甲基-胺基)-甲基]-7-(3-三 氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 559.2 472. hn^CF3 以cf3 . ^ [2-[(環丙基甲基-丙基-胺基)-乙基] -7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 573.2 473. HNoc; ^cf3 [2-[(環丙基甲基-丙基-胺基)-甲基]-Τα三 氟甲基^比啶-2-基)-喳唑啉-4-基] -(4-三氟甲基-苯基)-胺 559.2 474. fYCF3 HN^N 1 〇[(環丙基甲基-丙基-胺基)-甲基]-7-(3-三氟甲基-口比啶-2-基)-喹唆琳-4-基] -(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 560.2 475. HN灯： 〇[(環丙基甲基-丙基-胺基)-甲基>7-(3-三氟甲基_吡啶-2-基)_喳唑琳-4-基] -(4-三氟甲基-苯基)-胺 559.2 476. [2-[(環丙基甲基-丙基-胺基)-甲基]-7-(3-三氟甲基-吡咬-2-基)-吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 560.2 477. HN灯％ Cc^-V [2-[(乙基-異丙基-胺基)-甲基]-7-(3-三 氟甲基^比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 533.2 83203.doc -184- 200406390 化合物 名稱 MS 478, j〇rCF3 [2-[(己基-甲基-胺基)-乙基]-7-(3-三氟 甲基比淀-2-基)^奎峻4M·-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 575.2 479. XXCF3 [2-[(己基-甲基-胺基)-甲基]-7-(3-三氟 甲基^比淀-2-基”奎口坐1淋-4-基]-(4-三 敦甲基-苯基)-胺 561.2 480. 〇rCF3 Cc£^ [2_[(茚滿小基-甲基-胺基)-T基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基 H4-三氟甲基-苯基)-胺 593.2 481. hN^CF3 [2-[(異丙基-乙基-胺基)_乙基]-7-(3-三 氟甲基-峨淀-2-基木-4-基]-(4- 三氟甲基-苯基)-胺 547.2 482. .^rCF3 〇[(異丙基-甲基-胺基)-乙基]-7-(3-三 氣甲基^比咬-2-基)-峻嗅淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 5312 483. ^rCF3 [2-[(異丙基-甲基-胺基)-甲基]-7-(3-三 氟甲基比淀-2-基)-0奎吐淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 519.2 484. jCTCF3 HN"^ [2-[(甲基-丙基-胺基)-甲基]-7-(3-三氟 甲基^比淀-2-基)-峻士淋-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 519.2 485. j〇rCF3 ^^CF3 、 〇[(丙基-甲基-胺基)_乙基]-7-(3-三氟 甲基^比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 533.2 83203.doc -185 - 200406390 化合物 名稱 MS 486. |^>CF3 hn、n H CCn^nOs [2-[(四氫-噻喃-4-基胺基)-甲基]-7-(3_ 三氟甲基-p比淀-2-基奎峻琳-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶_3_基)-胺 514.2 487. HNrrCF3 [2-[1-(1-甲基-1H_咪唑-2-基甲基)-哌 啶-4-基]-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-喳唑啉冬基]-(4_三氟甲基-苯基)-胺 488. hn^CF3 [2-[2-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸各 基)-乙基]-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-喹唑啉-4_基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 603.2 489. [2-[2_(1-甲基-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基)-乙基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 607.2 490. hn^CF3 [2-[2-(2,6-二甲基-嗎啉斗基)-乙基] -7-(3-三氟甲基^比啶-2_基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 - 491. hn^CF3 [2-[2·(3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基)-乙 基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳咬啉 冰基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 593.2 492· [2-[2-(4-甲基-哌啩小基)-乙基]-7-(3-三氟》甲基-p比淀-2-基)-峻十淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 560.2 493. HNXTCF3 [2-[2-(芊基-環丙基-胺基)-乙基]-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-二氣甲基-+基)-胺 607.2 83203.doc -186- 200406390 化合物 名稱 MS 494. j〇rCF3 [2-[2-(爷基-甲基-胺基> 乙基]-7-(3-三 氟甲基-ρ比淀-2-基)』奎哇淋-4-基]-(4-三氟•甲基-苯基)-胺 58—1.2 495. xrCF3 ^ to [2-[2-(茚滿-1-基-甲基·胺基)-乙基]-7-(3-三氟甲基-峨啶-2-基)-喳唑啉-4_基] -(4-三氟甲基-苯基)-胺 607.2 496. C^CFs - [2-[2-(甲基-苯乙基-胺基)-乙基]-7-(3-三氟甲基-比淀-2-基奎哇淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 595.2 497. fYCf2 HN^N 3 [2-[3-(2,6-二甲基-嗎啉_4_基)-丙基] -7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-说啶冬基)-胺 590.2 498. .j〇^CF3 [2-[3-(2,6-二甲基-嗎啉冬基)-丙基] -7-(3-三氟甲基-批啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 589.2 499. xrCF3 [2-[3-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-丙基] -7-(3-二氣甲基-口比淀-2-基)-17奎嗅巧木-4_ 基]-(冬三氟甲基-苯基)-胺(順式） 589.2 500· j〇rCF3 [2-[3-(3-甲基-哌啶 _ 1-基)-丙基]-7-(3-三氟曱基-p比咬-2-基)-口奎哇淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 573.2 501. i 〇^CF3 [2-[3-(4-曱基-哌 _-1 -基)-丙基]-7-(3-三氟甲基-0比淀-2-基)·^奎峻淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 574.2 83203.doc -187 - 200406390 化合物 名稱 MS 502. W r [2-[4-(2-二乙胺基-乙基)-哌畊小基 甲基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳 唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 631.3 503. hn〇CF3 1 [2-[4-(2-二甲胺基-乙基)-哌畊小基 甲基]-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-喳 唑啉冰基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 603.3 504. W。 ffV^N 广?〜〇、 [2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啩小基甲基] -7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-喳唑啉 _4_基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 59Θ.2 505. W c。 [2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌畊-1-基 甲基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳 唑啉冰基]-(4•三氟甲基-苯基)-胺 645.3 506. hnoCF3 N〇 [2-[4-(2-吡咯啶小基-乙基)_哌畊-1-基甲基]-7_(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 6293 507. hn〇CF3 7 [2-[4-(3-二甲胺基-丙基)-哌畊-1-基 甲基]-7_(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳 唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 617.3 508. ^^CF3 F [2- {[(2-氟-芊基)-甲基-胺基]甲基} -7-(3-三氟甲基-批啶-2-基)-喳唑啉 -4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 585.2 509. HN^CrCF3 (yX^xiF [2-{[(3-敦-芊基)-甲基-胺基]-甲基} -7-(3-三氟甲基^比淀-2-基)奎吐淋 -4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 585.2 83203.doc -188- 200406390 化合物 名稱 MS 510. i^rCF3 HN、N [2-{[(吡啶-2-基甲基)-胺基]-甲基}-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基] -(6-三氟甲基^比啶-3-基)-胺 555.2 511. H農 [2-{[雙-(2-甲乳基-乙基)-胺基]-甲基} -7-(3-三氟甲基-峨啶-2-基)-喳唑琳-4-基H5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺 580.2 512· hN〇^cf： rf^V^N ί^〇 〇{[雙-(2_甲氧基-乙基)-胺基]-甲基卜7-(3-三IL甲基-叶匕淀_2_基)-口奎口坐口林*4-基]-[4-(2,2,2-三氟-1 -甲基-乙基}•苯基]-胺 607.2 513. HN^c ^^cf3 \ [2- {[雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-甲基} -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 579.2 514. HNo> CF3 [2-{[雙-(2-甲乳基-乙基)-胺基]-甲基} -7_(3-三氟甲基-吡淀_2_基)-吡啶并[3,2-d] 嘧啶斗基K4-三氟甲基-苯基)-胺 580.2 515. HNW 〇C^^n^H2 [2- {[乙基-(2-甲基-稀丙基)-胺基]-甲 基卜7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-喹唑 啉冰基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 545.2 516. hn〇CF3 [2- {[乙基-(2-甲基-晞丙基)-胺基]-甲基} -7-(3-三氟甲基-吡淀-2-基)-吡啶并 [3,2-d]嘧啶斗基K4-三氟甲基-苯基)-胺 546.2 517. hn〇"F3 [2-{[甲基-(1-苯基-乙基)-胺基]-甲基} -7-(3-三氟甲基比淀-2-基 基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 581.2 83203.doc 189- 200406390 4匕合物 名稱 MS 518. hn^CF3 [2- {[甲基-(1 -苯基-丙基)-胺基]-甲基} -7-(3-三氣甲基4比淀-2-基)』奎嗅4木冰 基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 595.2 519. ΗΝβ [2- {[甲基-(2-甲基-芊基)-胺基]-甲基} -7-(3-三氟甲基-批啶-2-基)』奎唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 581.2 520. ^rCF3 [2- {[甲基-(2-苯基-乙基)-胺基]甲-基} -7-(3-三氟甲基-说啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 581.2 521. ΗΝΧΓ3 [2- {2-[(2-敦-苄基)-甲基-胺基]-乙基} -7-(3-三氟甲基-说啶-2-基)-喳唑啉-4-基H4-三氣甲基·苯基)-胺 599.2 522. hn^CF3 [2-{2-[(3-氟-芊基)-甲基-胺基]-乙基} -7-(3-三氟甲基-说啶-2-基)-喹唑啉-4-基H4-三氟甲基-苯基)-胺 599.2 523. HN^rCF3 ^cf3 、〇— [2-{2-[雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-乙 基} -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑 啉-4-基H4-三氟甲基-苯基)-胺 593.2 524. ec^^v ch2 [2- {2-[乙基-(2-甲基-烯丙基)-胺基]-乙基卜7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹 唑啉-4-基H4-三氟甲基-苯基)-胺 559.2 525. hn^cf3- [2-{2-[甲基-(1-苯基-乙基)-胺基]-乙 基卜7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-喳唑 琳-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 595.2 83203.doc -190 - 200406390 4匕合物 名稱 MS 526. HN 灯CF3 [2- {2-[甲基-(1-苯基-丙基)-胺基]-乙 基}-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑 啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 609.2 527. HN^CrCF3 [2-丨2-[甲基-(2-甲基-爷基)-胺基]-乙 基卜7-(3-三氟甲基比淀-2-基)^奎吐 啉-4-基]-(4•三氟甲基-苯基)-胺 595.2 528. hn^CF3 [2-全氫吖庚因-1-基乙基-7-(3-三氟甲 基-叶b淀-2-基)-0奎嗤淋-4-基]_(4_三氟 甲基-苯基)-胺 559.2 529. hn〇CF3 [2-全氫吖庚因小基甲基-7-(3_三氟曱 基-峨啶-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 546.2 530. HNoCF3 [2-全氫吖庚因小基曱基-7-(3-三氟甲 基比淀_2_基}^奎唆淋-4-基]-(4•三氟 甲基-苯基)-胺 545.2 531. HN〇CF3 Cc?^〇 [2-氮雜環辛小基乙基-7-(3-三氟甲基 -口比淀-2-基)』奎吐淋-4-基]_(4_三氟甲 基-苯基)-胺 573.2 532. HN^rCF3 j^〇C‘N〇 [2-氮雜環辛-1-基甲基-7-(3•三氟甲基 -p比淀-2-基)』奎咬淋-4-基]-(4-三氟》甲 基-苯基)-胺 559.2 533. hN〇CF3 rf^V^N H 〇Cn^no [2-環己胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯 基)-胺 545.2 83203.doc -191 - 200406390 4匕合物 名稱 MS 534. j〇rCF3 /PH2 ^CT 、H2 [2-二烯丙基胺基乙基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基 -冬基)-胺 557.2 535. 0CF3 [T^n r N ^^cf3 [2-二烯丙基胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶冬基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 544.2 536. hC 匕 ch2 [2-二晞丙基胺基甲基·7-(3-三氟曱基-口比淀_2_基)奎嗤淋-4-基]-(4-三氟甲基 苯基)-胺 543.2 537. j〇rCF3 [2-二丁胺基乙基-7-(3-三氟甲基^比啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯 基> 胺 5893 538. HN^C> Cc^N〜 [2-二丁胺基f基-7-(3•三氟甲基-吡啶 -2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 5762 539, ^TCF3 厂 [2-二丁胺基甲基-7-(3-三氟曱基-吡啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯 基> 胺 575.2 540. ^CF3 [2-二乙胺基乙基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯 基)-胺 533.2 541. XrCF3 [2-二乙胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)』奎吐17林-4-基]-(4-三氟甲基-苯 基)-胺 519.2 83203.doc -192 - 200406390 4匕合物 名稱 MS 542. j〇^CF3 [2-二己胺基乙基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯 基)-胺 645.3 543. HN^C> [2-二己胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯 基)-胺 631.3 544· X)rCF3 [2-二甲胺基乙基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喹唑啉冰基]-(4-三氟甲基-苯 基)-胺 - 545. j〇rCF3 [2-二甲胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基·苯 基)-胺 491.2 546. j〇rCF3 [2-二戊胺基乙基-7-(3-三氟甲基^比啶 -2-基)-喹唑啉-4-基]-(4_三氟甲基-苯 基胺 617:3 547. [2-二戊胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯 基)-胺 603.3 548. j〇rCF3 r^cOu〆 以 cf3 "a [2-二丙胺基乙基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喳唑啉冰基]-(4-三氟甲基-苯 基胺 561.2 549. j〇CF3 (ΤΝγ^Ν r ^"cf3 [2-二丙胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 548.2 83203.doc 193 200406390 4匕合物 名稱 MS 550. f^irCF3 HN、N J [2_二丙胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-17奎嗤淋-4_基]-(6-三氣甲基-叶匕 啶-3-基)-胺 548.2 551. j〇rCF3 [2-二丙胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喳唑啉-4_基]-(4-三氟甲基-苯 基)-胺 547.2 552. 〇CF3 H [2-乙胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 •2-基)-喹唑啉冬基]-(4-三氟甲基-苯 基)-胺 491.2 553. 0°F3 rr^V^N H [2-己胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)_喳唑啉冬基]-(4-三氟甲基-苯 基)-胺 547.2 554. .0CF3 [2-咪唑-1-基甲基-7_(3-三氟甲基-吡 淀-2-基)-p比淀并[3,2-d]喊咬-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 : 555. f^rrCF3 hn"^n N [2-咪唑小基甲基-7-(3-三氟T基-口比 啶-2-基)-喹唑啉冰基]-(6-三氟甲基-p比淀-3-基)-胺 515.1 556. 0CF3 [2-咪唑小基甲基-7-(3-三氟甲基-吡 啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 557. 0CF3 〇甲胺基甲基-7·(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喳唑啉冰基]-(4-三氟甲基-苯 基)-胺 477.1 83203.doc -194- 200406390 4匕合物 名稱 MS 558. HN^rCF3 [2-嗎啉-4-基乙基-7-(3-三氟甲基-峨 淀-2-基)-ρ奎嗅淋-4-基]-(4_三氣甲基- 苯基)-胺 547.2 559. hn〇CF3 Cc^^C〇 [2-嗎啉-4-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡 啶-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 535.2 560. cf3 ΗΝώ [2-嗎啉-4-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡 啶-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(6-三氟甲基-被啶-2-基)-胺 535.2 561. jaCF3 HN^N [2_嗎淋-4-基甲基-7_(3-三氣甲基比 啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(5_三氟甲基-口比淀-2-基)-胺 534.2 562. [2-嗎啉冰基甲基-7-(3-三氟甲基-吡 啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-[4-(2,2,2-三氟 -1-甲基-乙基)-苯基)-胺 561.2 563. l^rCF3 hn、n 〇5^°〇 [2-嗎啉-4-基甲基-7-(3-三氟甲基4匕 啶-2-基)-喳唑啉-4_基]-(6-三氟甲基-p比淀-3-基)-胺 534.2 564. 0S-3 Cc^^C〇 [2-嗎啉-4-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡 啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲烷磺 酿基-苯基)-胺 597.1 565· hn^CF3 [2-嗎啉冬基甲基-7-(3_三氟甲基-吡 啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 533.2 83203.doc -195- 200406390 4匕合物 名稱 MS 566. 0CF3 H [2-辛胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡 啶-2-基)_喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲 基-苯基)-胺 575.2 567. j〇rCF3 [2-哌啶-1-基乙基-7-(3-三氟甲基 比.喊-2-基)-口奎嗤4木-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 545.2 568. [2-哌啶小基甲基-7-(3-三氟甲基 -叶匕淀-2-基奎峻7林-4-基]-[4-(2又2-三氟-1-甲基-乙基)-苯基]-胺 559.2 569. HN 灯CF3 [2-哌啶小基甲基-7-(3-三氟甲基 -π比淀-2-基)^奎峻4木-4-基]-(4-三 氣甲基-苯基)-胺 531.2 570. .w— 0c°*o ^cf3 ^nh [2-喊啶-4-基_7-(3-三氟甲基-口比淀-2-基)-口奎唆#-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 ： 571. hn^CF3 [2-硫嗎啉-4-基乙基-7-(3-三氟曱 基比淀-2-基)^奎吐琳-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 563.2 572. hn〇CF3 ;NfjdXCs ^^cf3 〇硫嗎啉-4-基甲基-7-(3_三氟甲 基-p比淀-2-基)-0比淀并[3,2-d]p密淀 -4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 550.1 573. hnccf3 ^"cf3 〇硫嗎啉-4-基甲基-7-(3-三氟甲 基^比淀-2-基)-峻吐4木-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶各基)-胺 550.1 83203.doc -196- 200406390 化合物 名稱 MS 574· [2-硫嗎啉-4-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基 -苯基：l·胺 549.1 575. 篇3 Ccp^Na [7-(3-氯-说啶-2-基)-2-(2,6-二甲基-嗎 啉冰基甲基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲 基-苯基)-胺(順式） 527.2 576. r^rCF3 HN、N ▼ [7-(3-氣-峨啶-2-基)-2-(2,6-二甲基-嗎 啉-4-基甲基)-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲 基-峨啶-3-基)-胺(順式） 528.2 577. °v〇 ΗΝ〇Γ3 [7-(3-氣比淀-2-基)-2-(2,6-"•甲基-嗎 啉-4-基甲基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲 烷磺醯基-苯基)-胺(順式） 591.1 578. HNo? Cc«-a [7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-(2,6-二甲基-嗎 啉-4-基甲基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶 -4-基H4-三氟甲基-苯基)-胺(順式） 528.2 579. f^rCF3 HN"^N ▼ [7-(3-氯-批啶-2-基)-2-(2,6-二甲基-嗎 啉-4-基甲基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺(順式） 529.2 580. [7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-(2,6-二甲基-嗎 啉-4-基甲基P比啶并[3,2-d]嘧啶-4-基 ]-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基)-胺(順式） 592.1 581. HN^ [7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-(2,6-二甲基-嗎 啉4-基曱基)-喹唑啉冰基]-(4-異丙基 -苯基)-胺(順式） 83203.doc •197· 200406390 化合物 名稱 MS 582. j〇rCF3 rf^V^N f^NH [7-(3-氣-说啶-2-基)-2-(3,5-二甲基-哌 畊-1-基甲基)-喳唑啉-4-基]_(4_三氟甲 基-苯基)-胺 526.2 583. hn〇CF3 [7-(3-氯-吨啶-2-基)-2-咪唑小基甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基 -冬基)-胺 584. hn〇CF3 fNrcb^°H {1-[4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三氟 甲基-说啶-2-基)-喹唑啉-2-基甲基]-<良啶-4-基}-甲醇 561.2 585. {1 _[4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基)·喳唑啉-2-基甲基]-峰啶-2-基卜甲醇 561.2 586. hN〇CF3 {1-[4_(4-三氟甲基-苯胺基KH3-三氟 甲基-外！:淀-2-基}^奎咬琳-2-基甲基]-哌啶-3·基卜甲醇 561,2 587. i^VCF3 hn、n {1-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-4-(6-三 氟甲基比淀-3-基胺基)·^奎哇淋-2-基 甲基p派啶-4-基卜甲醇 562.2 588. f^rc'F3 hn^n ffN：rCcX/〇^〇H {1 -[7-(3-三氟甲基〆比啶-2-基)-4_(6-三 氟甲基-峨淀-3-基胺基)-p奎吐琳-2-基 甲基]-哌啶-3-基卜甲醇 562.2 589. HNjaCF3 1-[4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三氟 甲基^比啶-2-基)-喹唑啉-2-基甲基]-0底淀-4-醇 547.2 83203.doc -198 - 200406390 化合物 名稱 MS 590. HN〇CJh 以cf3 1 -[4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三氟 甲基-批啶-2-基)-喹唑啉-2-基甲基]-成啶-3-醇 547.2 591. rTV^ 广广 nh2 Cc?vJ 1-[4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三氟 甲基^比啶-2·基)-喳唑啉-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸醯胺 574.2 592. f^rCF3 hn^n 0H 1-[7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-4-(6-三 氟甲基-π比淀-3-基胺基奎峻琳-2-基 甲基]-17辰淀-4-醇 548.2 593. hn^n oh 夺ο μ[7-(3-三氟甲基-口比啶-2-基)-4_(6-三 氟甲基-吡啶-3-基胺基)-喹唑啉-2_基 甲基]-哌啶：醇 548.2 594. f^>CF3 hn、n 0 - 1-[7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-4-(6-三 氣甲基^比淀-3-基胺基)-峻峻琳-2-基 甲基]-哌啶-4-羧酸醯胺 575.2 595. HNoc;3 1-{2-[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基） -4-(4-三氟甲基-苯胺基)-喹唑啉-7-基]-苯基卜乙酮(順式） 596. HN矿3 1 - {2-[4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三 氟甲基-吡啶-2-基)-喳士林-2-基]-乙基卜 哌啶-4-羧酸醯胺 588.2 597. HN^CF3 1 - {3-[4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三 氟甲基^比淀-2-基奎吐淋-2-基]-丙基卜 喊淀-4-醇 575.2 83203.doc -199- 200406390 4匕合物 名稱 MS 598. ^rCF3 HN^ OH ^^cf3 1- {3-[4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三 氟甲基-17比淀-2-基查峻17林-2-基]-丙基卜哌啶-3-醇 575.2 599. 以CF, 1 - {4-[2-(2,6-二甲基-嗎啉斗基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡淀-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧 啶斗基胺基]-苯基}-乙酮(順式） 600. HN^CF3 ^cf3 1- {4-[4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三 氟甲基^比淀-2-基)奎木-2-基]-17辰 淀-1-基卜乙酮 601. HN^CF3 ivCCv, ^cf3 〇 1-{4-[4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三 氟甲基-17比淀-2-基ρ奎吐淋-2-基]-喊 1 -基*}-丙-1 -酿1 602. ' f^rCF3 hn、n 〇 —fTV^N 1- {4-[7-(3-三氟曱基-口比啶-2-基)-4-(6-三11甲基-51比淀各基胺基)』奎吐淋-2-基甲基]-哌畊小基卜乙酮 575.2 603. hn^CF3 1-吡咯啶小基-3-[4-(4-三氟甲基-苯胺 基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉 -2-基l]-丙-1 -酉同 559.2 604. HN^cp3 2-(l-{3-[4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三氟甲基比淀-2-基)·^奎峻淋-2-基]-丙基}展^^-4-基}-乙醇· 603.2 605. hn〇CF3 2- {[4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三氟 甲基^比啶-2-基)-喳唑啉-2-基甲基]· 胺基卜乙醇 507.1 83203.doc -200- 200406390 化合物 名稱 MS 606. 0CF3 HN^ 〜〇H 2- {1 -[4_(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三 氟甲基-ρ比咬-2-基)-ρ奎吃淋-2-基甲基] -17展^^-4-基}-乙醇· 575.2 607. 广irCF3 hn^n oh 2- {1 -[7-(3-三氟甲基-口比啶-2-基)-4-(6-三氟甲基-吡啶各基胺基)-喳唑啉-2-基甲基]-哌啶-4-基卜乙醇 576.2 608. j〇rCF3 2- {4-[4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三 氟甲基j比淀-2-基)-峻嗤1淋-2-基甲基] 井-l-基}-乙醇 576.2 609. hn^n Cc?^〇N〜 2-{4-[7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-喹唑啉-2-基甲基]-哌畊-1-基卜乙醇 577.2 610· hn〇CF3 ^^cf3 2_甲基-2- {[4-(4三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基 甲基]-胺基卜丙小醇 — 611. hW o^V' 4_(4_三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三氟曱 基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-羧酸二甲基 醯胺 612. h,〇CF3 5^νΝ、 ^cf3 0 4_(4_三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三氟甲 基-吡啶-2-基)-喳唑啉-2-羧酸甲基 醯胺 613· HNoCF3 if^r^N H 於Νγΐ 4-(4·三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三氟甲 基4比啶-2-基)-喳唑啉-2-羧酸(2-二甲 胺基-乙基)-酸胺 83203.doc -201 - 200406390 化合物 名稱 MS 614. hn〇CF3 4_(4_三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三氟甲 基比淀-2-基奎峻淋-2-幾酸(2-嗎4木 -4-基-乙基)-醯胺 615. HNXT3 ^cf3 ^NYH 〇 4- {2-[4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三 氟甲基基)』奎嗤17林-2-基]-乙 基卜哌畊-1-羧醛 574.2 616. hN〇CF3 Ν，Ν，Ν^三甲基-Ν44-(4-三氟甲基-苯 胺基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑 啉-2-基甲基]-丙烷-1，3-二胺 617. hn〇CF3 N-[4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基甲基]-甲燒續醯胺 541.1 618. ΗΝβ j^CcXa [2-二甲胺基甲基-7-(3-甲基-吡啶 -2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-異丙基-苯 基 >胺 411,2 619. HN# 以0。 (4-異丙基-苯基H7-(3-甲基-吡啶 -2-基)-2-嗎淋-4-基甲基奎哇琳-4-基]-胺 453.3 620. Cc^^° (4-異丙基-苯基H7-(3-甲基-吡啶 -2-基)-2-硫嗎啉-4-基甲基-喳唑啉 -4-基]-胺 469.2 621. HN^O^ [2-(3,3-二甲基-哌啶-1-基甲基)-7-(3-甲基-说啶-2-基)-喹唑啉-4-基]_(4_異 丙基-苯基)-胺 479.3 83203.doc -202 - 200406390 4匕合物 名稱 MS 622. ΗΝβ [2-[(乙基-丙基-胺基)-甲基]-7-(3-甲基 -口比淀-2-基)-^1奎吐琳-4-基]-(4-異丙基· 苯基)-胺 439.3 623. ΗΝβ ^^ch3 (4-異丙基-苯基)_!>[(甲基-丙基善 基:l·甲基]-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-喳唑 啉冰基]-胺 439.3 624. HN^ [2-[(乙基-異丙基-胺基)-甲基]-7-(3-甲 基-π比淀-2-基)』奎咬琳-4-基]_(4_異丙 基-苯基)-胺 453.3 625. [2-[(異丙基-甲基-胺基)-甲基]-7-(3-甲 基^比啶-2-基)-喹唑啉冬基]-(4-異丙 基-苯基)-胺 439.3 626. hnO^o" Cc^N々 〇 {[雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-甲基} -7-(3-甲基^比啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-異丙基-苯基)-胺 499,3 627. ，CF3 [2-吡啶-4-基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 511.1 628. hn^CF3 0cJ*o [2比淀-3-基-7-(3-二氣甲基-17比淀 -2-基)-17奎吨琳-4-基]-(4-二氣甲基_ 苯基)-胺 51L1 629. h^CF3 [2-(6-甲氧基-吡啶-3_基)-7_(3-三氟甲 基^比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟 甲基-苯基)-胺 541.1 83203.doc - 203 - 200406390 名稱 MS — 630· 3 jj 广 ------— [2-(6-吡咯啶小基-吡啶-3-基)-7-(3-三 氟甲基 三氟甲基-苯基)-胺 580.2 (4-第三丁基-苯基)-[2-(2,6-二甲基-嗎 淋-4-基〒基)-7-p比淀-4-基-峻嗤琳-4·» 基]-胺(順式） 481.3 631. 632. (4-第三丁基-苯基)-[2-(2,6-二甲基-嗎 琳-4-基甲基)-7-p比淀各基-峻吐琳-4-基]-胺(順式） 481.3 633. 634. 635· jO^ I (T^Y^n r"〇 fsj ' H,0^T 、Xcp^H HN0'"〇 (4-第三丁基-苯基)-[2-(2,6-二甲基-嗎 啦-4-基T基)-7-σ密淀-5·基奎士淋冰 基]-胺(順式） - —-—------— (4-第三丁基-苯基)-[7-(2,4-二甲氧基_ 嘧啶-5-基)_2-(2,6-二甲基-嗎啉冰基 甲基X唑啉冰基]-胺(順式） 0(3-氯-吡啶-2-基)-2-(2,6-二甲基-嗎啉 冰基f基)4啶并[3,2-d]嘧啶斗基]-[4-(嗎啉-4-磺醯基)-苯基1_胺(順式） 636. 637. ~~^^^ -HN〇'"〇 §〇&A ^00^——： [2-二甲胺基甲基-7-(3•三氟甲基-峨啶 •2-基)-喳唑啉冰基]-[4-(嗎啉冰磺醯 基)-苯基]-胺 ---------- :2-[(甲基-丙基-胺基)_甲基]-7-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基)-喹唑啦冰基]-[4-(嗎 林冰橫酿基)·苯基]_胺 —口 83203.doc
-204- 200406390 4匕合物 名稱 MS 638. ~\ HN0 -° [2-[(異丙基·甲基-胺基)-甲基]-7-(3-三 氟甲基-说啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-[4-(嗎啉-4-磺醯基)-苯基]-胺 639· ΗΝ〇ί〇 [2-[(乙基-丙基-胺基)-甲基]-7-(3-三氟 甲基-说啶-2-基)-喳唑啉冰基]-[4-(嗎 琳-4-績酿基)-表基]-胺 640. ΗΝ〇: 〇[(雙_乙氧基甲基-胺基)-甲基]-7-(3-三氟甲基比症-2-基奎唆琳-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 641. hN〇CF3 [2-二丙基胺基甲基-7-(3-甲基-吡啶 -2-基)-喹唑啉冰基]-(4-三氟甲基-苯 基)-胺 642. hn〇cf3 [2-(3,3-二甲基-哌啶小基甲基)-7-(3-甲基^比啶·2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 一 643. hn〇cf3 1-[7-(3-甲基^比啶-2-基)-4-(4-三氟甲 基-苯胺基)-喹唑啉-2-基甲基]-吡咯啶 -3-醇(對掌性） 644. HNxr [2- {[甲基-(1-苯基-乙基)-胺基]-甲基} -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(6-三氣甲基-峨淀-3-基)-胺 645. ΗΝχτ [2-[(茚滿-1-基-甲基-胺基)-甲基]-Τα三 氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基] -(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 83203.doc •205 - 200406390 4匕合物 名稱 MS 646. fYcp3 hn"^n [2- {[甲基-(1-苯基-丙基)_胺基]-甲基} -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 647. f^rCF3 HN"^N [2-(1-甲基-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基 甲基)-7-(3-三氟甲基-说啶-2-基)-喹唑 啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 648. prCF3 HN N ^CcX^jO [2-[(芊基-甲基-胺基)-甲基]-7-(3-三氟 甲基比淀-2-基)』奎嗅琳-4-基]-(6-三 氣甲基-17比淀-3-基)-胺 649· f^irCF3 hn^^n gccXoo [2-(3+二氫-1H-異喳啉-2_基甲基） -7-(3-三氟甲基-说啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 650. f^rCF3 hn^^n f [2-{[(3-氟-芊基)-甲基-胺基]-甲基} -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(6·三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 户 651. 广y>r3 HN N g〇Xij9 [2- {[甲基-(2-甲基-芊基)-胺基]-甲基} -7-(3•三氟甲基-叶匕淀-2-基)_峻嗅琳-4-基]-(6-三氟甲基-峨啶-3_基)-胺 652. r^rCF3 hn^^n [2- {[(2-氟-芊基)-甲基-胺基]-甲基} -ΤΟ-三 氟甲基^ 比咬-2-基 奎唆琳-4-基] -(6-三氟甲基^比啶-3-基)-胺 653. fYCF3 HN N , gjOXYjO [2-[(苄基-環丙基-胺基)_甲基]-7-(3-三 氣甲基比淀-2-基奎咬琳-4-基]-(6-三氟甲基-吨啶-3-基)-胺 83203.doc -206- 200406390 4匕合物 名稱 MS 654. fYCF3 Η入N ?F3 iTyS i [2-[(甲基-苯乙基-胺基)-甲基]-7-(3-三 氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(6-二鼠甲基比淀基)•胺 655. ^rCF3 hn^n [2-吡咯啶-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(6_三氟甲基 -t7比淀-3-基)-胺 656. f>CF3 HN"^N [2-哌啶-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡 啶-2-基)_喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-17比咬-3-基)-胺 657. fYCF3 hn^^n [2-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-7-(3-三氟 甲基^比啶-2-基)-喹唑啉-4-基;K6-三 氟甲基-峨啶-3-基)·胺 658. fYCF3 HN 入 jgccXo [2-全氫吖庚因小基甲基-7-(3-三氟甲 基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(6-三氟 甲基_吡啶-3-基)-胺 - 659. fYCF3 HN^^N cf3 (f^Y^N cS^O [2-氮雜環辛小基甲基-7-(3-三氟甲基 -吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(6-三氟甲 基-外b淀-3-基)·胺 660. f^YCF3 ην"^ν (6-三氟甲基4啶-3-基)-[7-(3-三氟甲 基^比啶-2-基)-2-(3,3,5-三甲基-全氫 吖庚因小基甲基)-喹唑啉斗基]-胺 661. 广Y〇f3 HN^^N gxxXoo [2-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸各基 甲基：)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑 啉斗基]-(6-三氟甲基-吨啶-3-基)-胺 83203.doc -207- 200406390 4匕合物 名稱 MS 662. prCF3 HN"^N [2-(八氫-喳啉-1 -基甲基)-7-(3-三氟甲 基-{?比淀-2-基)奎也淋-4-基]-(6-三氟 甲基-吡啶-3-基)-胺 663. frCF3 HN"^N CFs / [2-二甲胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)^奎吐淋-4-基]-(6-三氟甲基-口比 淀-3-基)-胺 664. fYCF3 HN^^N n [2-[(烯丙基-甲基-胺基)-甲基]_7-(3-三 氟甲基-峨淀-2-基)_ρ奎咬淋-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶各基)-胺 665. fVF3 HN^^N CF3 i^V^N r [2-二乙胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喹唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡 淀-3-基)-胺 666. fYCF3 HN^^N 〇[(甲基-丙基-胺基)_甲基]-7-(3-三氟 甲基^比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(6-三 氟甲基-吡啶-3-基)-胺 - 667. fYCF3 hn、n 广 [2-[( 丁基-甲基-胺基)-甲基]-7-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(6-三 氟甲基4啶各基)-胺 668. 广yCF3 HN N 产rrS广 [2-[(乙基-異丙基·胺基)-甲基]-7-(3-三 氟甲基比淀-2-基)_口奎咬琳-4-基]-(6· 三氟甲基^比啶-3-基)-胺 669. prCF3 HN>J^N η [2-二烯丙胺基甲基-7-(3-三氟甲基-叶匕 啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-口比淀-3-基)-胺 200406390 4匕合物 名稱 MS 670. f^rCF3 HN"^N , CF3 〆 [2-二丙胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 •2-基)-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基·吡 淀-3-基)-胺 671. r^rCF3 HN〜N广 f3 iTyS 〆 [2-[( 丁基-乙基-胺基)-甲基]-7-(3-三氟 甲基^比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(6-三 氣甲基-ρΓ比淀-3-基)-胺 672. f^rCF3 [2-[(環丙基甲基-丙基-胺基)-甲基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基] -(6_三氟甲基-吡啶-3-基)·胺 673. 广rCF3〆 HN入』〆 〇f3 rr^r^N 〆 [2-[(己基-f基-胺基)-甲基]-7-(3-三氟 甲基-峨啶-2-基)-喳唑啉冰基]-(6-三 氟甲基-峨淀-3-基)-胺 674. (^rCF3 HN>^N gf3 r7 [2-二丁胺基甲基-7-(3-三氟甲基^比啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡 淀-3-基)-胺 - 675. rirCF3 HN^^N [2-[(異丙基-甲基-胺基)-甲基]-7-(3-三 氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉冰基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 676. f^rCF3 HN^^N 0(2-甲基-哌啶小基甲基)-7-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉斗基]-(6_三 氟甲基-吡啶-3-基)-胺 677. f^rCF3 HN^^N cf3 r\ iS^N” [2- {[乙基-(2-甲基-晞丙基)-胺基]-甲 基}-7-(3-三氟甲基^比淀-2-基)』奎也 啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 83203.doc -209· 200406390 化*合物 名稱 MS 678. fYCF3 hn^n cf3 (ί^Υ^Ν 1 [2-[(環己基-甲基-胺基)-甲基]-7-(3-三 氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基^比淀各基)-胺 679. f^rCF3 ΗΝχ^Ν [2-(2-乙基-哌啶小基甲基)-7-(3-三氟 甲基-说啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(6-三 氣甲基比淀-3-基)-胺 680. fVF3 HN*^"N 〇[(環己基-乙基-胺基)-甲基]-7-(3-三 氣甲基"^比^^-2-基)』奎也p林-4-基]-(6_ 三氟甲基-?比淀-3-基)-胺 681. f^rCF3 f 3 r1 〇h^\ 1 [2- {[雙-(2_甲氧基-乙基)-胺基]-甲基} -7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-晚啶各基)-胺 682. hnj3 zj 〒f3 ityS〆 [2-二戊胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基胺 — 683. fYCF3 r ηνΛ^ν j 〒F3 rrS〆 0r^N [2-二己胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基 > 喳唑啉斗基]-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)-胺 684. f^irCF3 hn"^n 〇(3,5-二甲基-哌啶小基甲基)-7-(3-三氟甲基-口比淀-2-基)-口奎吃琳-4-基]-(6_三氟甲基-吡啶-3-基)_胺 83203.doc -210· 200406390 4匕合物 名稱 MS 685. HO {1 _[7-(3•甲基-吡啶-2-基)-4-(4-三氟甲 基-苯胺基)-喹唑啉-2-基甲基]-吡咯啶 -3-基卜甲醇(對掌性） 686. hn〇CF3 HO {1-[7-(3-甲基-吡啶-2-基)-4-(4-三氟甲 基-苯胺_基)-喳唑啉-2-基甲基]-吡咯啶 各基卜f醇(對掌性） 687. hN〇? [2-(2,6_二曱基-嗎啉-4-基甲基)-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-吡啶并[2,3-d] π密咬-4-基]_(4_二氣甲基-冬基)-胺 688. [2-吖丁啶-3-基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基 -冬基)-胺 689. [2-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(3-三氟甲基^比啶-2_基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 - 690. HNoCF3 〇cf^a [7-(3_氯-吡啶-2-基)_2-(2,2-二甲基-嗎 啉-4-基甲基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲 基-苯基)-胺 691. Η/ ός^^α (4-環丙基-苯基)-〇(2,2-二甲基-嗎啉 -4-基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基） -喳唑啉斗基]-胺 692. Cc^^N〇r [2-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-7-(3-三氟甲基-说啶-2-基)-吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4-基]_(4_三氟甲基-苯基)-胺 83203.doc -211 - 200406390 化合物 名稱 MS 693. hn〇CF3 . rf^V^N 广0 [2- {[雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-甲基} -7-(3-甲基』比啶-2-基)-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 694. [2-(3,3-二甲基-哌啶小基甲基)-7-(3-甲基-吡啶-2-基>吡啶并[2,3-d]嘧啶 斗基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 695. hn^cf; [2-(2,6-二甲基-嗎啉斗基甲基)-7-(3-三 氟甲基-说啶-2-基比啶并p，3-ci]嘧啶 冰基]_(4·三氟甲基-苯基)_胺(順式） 696. HNxr 一 [2- {[雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-甲基} •7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3-d] 嘧啶4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 697. [2-(3,3-二甲基-哌啶小基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3-d] 嘧啶冰基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 - 698. j〇^ HN"^ J Cc?^n\h 2- {[4-(4-第三丁基-苯胺基)-7-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-2-基曱基]-丙胺基卜乙醇 699. jCT^ CC^^OH {1 -[4-(4-第三丁基-苯胺基)-7-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-2-基甲基]-p比p各淀_2-基卜甲醇 700. HNxr 終:？ 〇(1，1-二氧代-1 λό-[1，2ρ 塞畊-2-基 甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑 啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 83203.doc •212- 200406390 實例3 代表性化合物之製備 此實例說明代表性經取代2-羥基烷基-喳唑啉-4-基胺類 似物之製備。 異丙氧.基甲基-7彳3-三翁，曱基比咬-2-農W杳岭？林-4-基1 :14-三氟甲基二苯基胺某酯f化合物7〇1) 1.2-對-甲冬基-3-三氟甲基比淀
於2 -氯-3-(三氟曱基）-吡咬（7〇·1毫莫耳）、對-甲苯基硼酸 (70.6毫莫耳）及2M Na2C〇3 (175.0毫莫耳）之二甲_(DME， 200毫升）脫氣混合物中，在氮氣下添加pd(pph3)4 (2.8毫莫耳) 。混合_在80 C撥掉隔夜，濃縮及以Et〇Ac萃取。以Na2S〇4 乾燥，真空濃縮及通過矽膠墊獲得2-對-甲苯基-3-三氟甲基 -p比咬。 2. 2-(4 -甲基-3-硝基-苯基）-3-(三氟甲基）比淀
於2-對-甲苯基-3-三氟甲基-吡啶（8.4毫莫耳）iH2S04 (6 毫升）溶液中小心添加發煙HN〇3 (2毫升）。混合物在室溫攪 拌60分鐘。混合物倒入冰-水（30毫升）中，以EtOAc萃取，以 1 N Na〇H中和，以Na2S04乾燥及真空濃縮，獲得2-(4-甲基 83203.doc 213 - 200406390 -3-硝基-苯基）-3-(三氟甲基）-吡啶。 3. 2-硝基- 4-(3-三氟f7基-叶(：淀-2-基）-苯甲酸
於2-(4 -甲基-3-硝基-本基）-3-(二氟甲基）-ϊτ比淀（7.1毫莫耳) 之吡啶（10毫升）及水（5毫升）之混合物溶液中，逐次添加 ΚΜη〇4(25·3毫莫耳）。混合物在110°C攪拌4小時，接著添加 另一份25.3毫莫耳KMn〇4及10毫升水。混合物在11〇。〇擾拌 隔夜。冷卻至室溫及經矽藻土墊過濾。濾液真空濃縮，以水 稀釋及水溶液以EtOAc洗滌。水溶液以2 N HC1中和及收集 沉澱物，獲得2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲酸。 4· 2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲醯胺
2-胺基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲酸（25克）與S0C12 (50毫升）之混合物回流4小時並濃縮。殘留物溶於二氯曱燒 (DCM)，以冰-水浴冷卻，NH3氣體通入溶液中30分鐘，並 在室溫攪拌15分鐘。濃縮及以水洗滌’獲得2-硝基-4-(3-三 氟甲基^比啶-2-基）-苯甲醯胺。 5. 2 -胺基- 4- (3-三氟甲基-叶(：淀-2-基表甲醯胺
83203.doc -214- 200406390 2-硝基-4-(3-二氟甲基比淀-2 -基）-苯甲酿胺（ι·〇克， 0.0032旲耳）以50 psi H2及100毫克10% Pd/C於乙醇中氫化。 16小時後，混合物經矽藻土過濾及減壓濃縮，獲得固體之 2-胺基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲醯胺。 6· 2-氣甲基- 7- (3-二氣甲基比咬-2-基）-3Η -口奎唆琳-4-酮
2-胺基-4-(3-三氟甲基-响淀-2-基）-苯甲酿胺（1〇〇毫克…， 0.356毫莫耳）之2-氯·1，1，1-三甲氧基乙烷（bp 138°C )溶液在 130°C加熱4小時。混合物減壓濃縮獲得油狀之2-氯甲基-7-(3-三氟甲基比淀-2-基奎唆淋-4-嗣，其靜置後結晶。 7· 4-氯-2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶_2_基奎唑淋
2-氣曱基- 7- (3-二氣甲基-p比淀-2-基）-3H -峻咬琳-4 -嗣（得 自上述反應）及POCU之混合物回流16小時。混合物冷卻及 減壓濃縮。殘留物分配於EtOAc及飽和NaHC03溶液之間。 EtOAc溶液以額外NaHC03洗滌接著乾燥（Na2S04)及減壓濃 縮。棕色殘留物經2吋矽膠過濾（1:1 EtOAc/己烷溶離液）及 減惡丨辰縮’獲得4 -氣-2-乱甲基-7-(3-三氣甲基-π比淀-2-基）- 口奎口坐淋。 8· [2-氣甲基-7-(3-三氟甲基-π比淀-2_基）-峻嗤淋-4-基]-(4- 83203.doc -215 - 200406390 二氟甲基·笨基）_胺
4-氯-2-氯甲基·7-(3_三氟甲基.·吡啶-2_基）_喹唑啉（42毫克 ，0.117¾莫耳）及仁三氟甲基_苯胺（19毫克，〇·ιΐ7毫莫耳） 之兴丙醇（1¾升）混合物在乃^加熱4小時。混合物冷卻及沉 蠃物以兴丙醇洗滌接著以乙醚洗滌，獲得單-HC1鹽之[2-氯 甲基- 7-(3-二氟甲基比淀_2-基）奎吐琳基]-(4-三氟甲基 •苯基）-胺。 9· [2-異丙氧基甲基-7-(3_三氟曱基·吡啶-2_基）_喳唑啉·4_ 基Η4-三氟Τ基·苯基）-胺
[2 -氣甲基- 7- (3-二氣甲基-p比淀-2-基）奎唆琳-4-基]_(4 -三 氟甲基-苯基）-胺鹽酸鹽（1.9克，0.0037莫耳）之無水異丙醇 (100毫井）懸浮液中，添加20當量Na〇小ρΓ (自Na及異丙醇製 備）。淡黃色混合物在60°C攪拌5小時，冷卻及減壓蒸發溶 劑。殘留物分配於乙酸乙酯及水之間及有機層以水洗滌（lx) 。有機層乾燥（NazSO4)及濃縮，獲得泡沫之[2-異丙氧基甲 基-7-(3-三氟甲基-p比啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基_ 83203.doc -216- 200406390 苯基胺。 旦二2-「4-(4_三氟n-苯脖ρ_7_π•三氟甲某-吡啶 p生琳-2-基1 -乙Sf> (化合物7〇2) 1· 3-爷氧基·丙酸
氫化鈉（2.22克，60%礦油分散液，55.4毫莫耳）以小部份 添加至芊醇（4.0克，37毫莫耳）之甲苯（100毫升）冷卻（〇°C )中 。於混合物中滴加3-溴丙酸乙酯（8.0克，44毫莫耳），使所 得溶液溫至室溫並攪拌1小時。反應以添加水驟冷直至停止 所有冒泡。混合物以乙酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋及以水（100毫 升）及食鹽水（100毫升）萃取。有機萃取液以Na2S04乾燥及減 壓移除溶劑，獲得粗製酯之透明油。此油溶於甲醇（2〇毫升） 及6 N NaOH (20毫升）中，攪拌1小時，混合物濃縮（約2〇-毫 升）並以水（20愛升）稀釋。水性混合物以CH2C12 (40毫升）萃 取1次。水相以濃HC1酸化，以EtOAc (3 X 50毫升）萃取，及 合併之EtOAc萃取液以NaJO4乾燥。減壓移除溶劑獲得透明 油之標題化合物（2.28克，34.0%)，其靜置後固化。 2. 2-(2-爷氧基乙基）-7-(3-三氟甲基〇比啶·2_基）-3H-峻吐 7林-4 -酉同一
3-芊氧基-丙酸（1·66克，9·19毫莫耳）之己烷（4〇毫升）溶液 83203.doc -217- 200406390 冷卻至0°C及滴加草醯氯（3·50克，27·6毫莫耳）。添加完成後 ，添加DMF (2滴）及所得混合物攪拌1小時。減壓移除溶劑 及粗酿氯溶於無水THF (20毫升）。於另一瓶中，溶解2-胺基 -4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-芊醯胺（2.35克，8·37毫莫耳）於無 水THF (40毫升）及吡啶（0.727克，9.19毫莫耳）中及冷卻至〇。〇 。含粗醯氯之溶液滴加至第二溶液中。混合物溫至室溫並 擾拌1小時。於混合物中添加10% NaOH水溶液（20毫升）及溶 液攪拌1小時。混合物濃縮（約20毫升），以水（20毫升）稀釋 及以濃HC1酸化。所得溶液以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。合 併之有機萃取液以食鹽水洗滌及以Na2S〇4乾燥。減壓移除 溶劑獲得白色固體之標題化合物（3.24克，82 9%)。 3· 2-(2-苄氧基-乙基>4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳
CI
2-(2-卞氧基-乙基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2·基）-3H-喹唑啉 冰鋼（3.24克’ 7.62毫莫耳）溶於CHC13 (40毫升）及2,6-二甲基 吡咬（2·45克，22·9毫莫耳）中。滴加磷醯氯（ι·77毫升，19.〇 笔莫耳）及所得溶液加熱回流18小時。溶液冷卻並減壓移除 洛劑。粗殘留物分配於EtOAc (200毫升）及飽和NaHC〇3 (水 溶液）（2〇〇毫升）之間。移除有機相及水相以EtOAc(200毫升） 萃取。合併兩有機萃取液，以食鹽水（2〇〇毫升）洗滌，以 NaJO4乾燥。移除溶劑獲得淡棕色固體之標題化合物（2,47 83203.doc -218· 200406390 克，73.1%)。 4· [2-(2-苄氧基-乙基）-7-(3-三氟甲基-说啶-2-基）-喳唑啉 -4 -基]-(4-二氟甲基-苯基）·胺
2-(2-午氧基-乙基）-4 -氣- 7- (3-三氟甲基比淀-2-基）-峻嗤 淋（2·47克，5·57毫莫耳）溶於乙腈（50毫升）與4-三氟甲基-苯 胺（0.986克，6.12毫莫耳）之溶液中。混合物加熱至8〇t歷時 2小時。形成白色沉澱物。溶液於冰浴中冷卻及添加乙醚（25 毫升）。濾除白色沉澱物及於真空烘箱中乾燥，獲得單鹽酸 鹽之標題化舍物（2.96克，87.8%)。 5· 2 -[4- (4-二氟甲基-冬胺基三氟甲基^比淀基-)_ π奎嗤琳-2-基]-乙醇
[2-(2-一节氧基-乙基）-7-(3-三氟甲基·吡啶-2_基）_喳唑啉-4· 基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺鹽酸鹽（2·96克，4 89毫莫耳）溶於 MeOH (150毫升）及添加1〇% Pd/C (2〇〇毫克）。混合物在5〇 p.s.i.於60 C氫化8小時。混合物經矽藻土快速過濾且矽藻土 濾餅以熱MeOH(200毫升）洗滌。減壓移除溶劑獲得白色固 83203.doc -219- 200406390 體之標題化合物之單鹽酸鹽（i.75克，69.5%)。質譜478.1 ° —~(2 -曱氧基-乙基）-7-(3-三氟甲基-叶b峻-2 -基 :1二基1-(心三氟曱某-茇基v胺（化合物703) 1· 2-(2-甲氧基-乙基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑淋 -4-醇
OH
〇〆 於2-胺基-4-(3·三氟甲基^比啶-2·基）-芊醯胺（3.56毫莫耳） 及吡啶（3.91毫莫耳）之THF (20毫升）溶液中，添加4-甲氧基-丁醯氯（3.91毫莫耳）。混合物在室溫攪拌20分鐘，添加20毫 升20% NaOH，在50°C攪拌60分鐘。濃縮，添加水，過濾， 酸化至pH=6,收集沉澱物，獲得2-(3-芊氧基-丙基）-7-(3-三 氟甲基-吡啶-2-基唑淋-4-醇。 2. 2-(2 -甲乳基-乙基）-4 -氣- 7- (3-三氟甲基-p比淀-2-基）-邊
使用類似前述程序，自2-(2-甲氧基-乙基）-7-(3-三氟甲基 比淀-2-基）-0奎哇淋-4-醇製備2-(2 -甲氧基-乙基-氯- 7-(3-三氟甲基-?比淀-2-基）_峻吐淋。 3. [2-(2-甲氧基-乙基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉 • 4-基卜（4-三氟甲基-苯基）-胺 83203.doc -220- 200406390
使用類似前述程序，自2-(2_甲氧基_乙基>‘氯_7·^_三氟 -甲基-响啶-2-基）-喹唑啉製備[2_(2_甲氧基·乙基）_7_(3_三 氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉基Η4-三氟甲基_苯基）_胺。質 譜 492.1。
唆吐淋-2-基1-丙-1-醇（化合你 1· 2-(3-芊氧基-丙基）-7_(3-三氟甲基-吡啶-2_基）·喳唑啉
-4-醇 於2 -胺基- 4- (3-二氟甲基-吨淀-2-基）-爷g產胺（3.56毫莫耳） 及吡啶（3·91毫莫耳）之THF (20毫升）溶液中添加4_;氧基_ 丁醯氯（3.91毫莫耳）。混合物在室溫攪拌2〇分鐘，添加2〇毫 升20%NaOH ’在50°C攪拌60分鐘。濃縮，添加水，過遽， 酸化至pH=6，收集沉澱物，獲得2-(3-苄氧基-丙基）-7-(3·三 氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-醇。 2· 2-(3-芊氧基-丙基）_4·氣- 7-(3-三氟甲基^比淀·2-基奎 83203.doc -221 - 200406390
使用類似上述程序，自2_(3-苄氧基_丙基）_7-(3-三氟甲基 -批咬-2-基）^奎嗤啉醇製備2-(3·苄氧基-丙基）-4-氯-7-(3_ 二氣甲基-P比咬-2 -基）-ϊ7奎峻g林。 3. [2-(3-芊氧基-丙基）^7-(3-三氟甲基-π比咬_2-基）-?奎哇7林 -4-基]-(4-三1甲基-苯基）·胺
使周類似前述程序，自2-(3-芊氧基-丙基）-4-氯-7-(3-三氟 甲基-峨啶-2-基）-喳唑啉製備[2-(3-芊氧基-丙基）-7-(3-三氟 甲基4比咬-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺。 4. 3-[4-(4-三氟甲基-苯胺基三氟-甲基“比啶_2-基）-喹唑啉-2-基]-丙-1-醇
[2-(3-苄氧基-丙基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）_胺（〇 5毫莫耳）及1〇〇/〇 pd-c之EtOH (1〇〇毫升）溶液之混合物在50 psi氫化30小時。過濾，濃縮及 83203.doc •222- 200406390 層析獲得3-[4-(4-三氟甲基-苯胺基）-7-(3-三氟-甲基-吡啶 -2-基）-峻吐琳-2-基]-丙-卜醇。質譜492.1。 E· 7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基V2-甲氣某甲某-吡啶 嘧啶-4-基1-(4-三藏，甲某-笨基）-胺（化合物705) 1· 6’-甲氧基-3-三氟甲基-[2,3，]聯吡啶
2-氯-3-三氟甲基吡啶（37克，0.2莫耳）、2-甲氧基吡啶-5-硼酸（32克，0.21莫耳），肆（三苯膦）鈀（〇)(9克，7毫莫耳）及2 Μ 碳酸钾（150毫升）之甲苯（500毫升）混合物在氮氣中於90°C 加熱8小時。反應混合物冷卻及分離層。水層以乙酸乙g旨（2 X 250毫升）萃取且合併之有機層以4 Μ氫氧化鈉（250毫升) 、水（250毫升）及食鹽水（250毫升）洗滌。乾燥（MgS04)及減 壓濃縮。所得油藉快速層析在矽膠上純化（50%乙醚/50%己 燒），獲得無色油之標題化合物（48.2克，95%)。 2. 3-三氣甲基-l’H-[2,3’]聯外1:咬_6’_酮 Η
6’-甲氧基-3-三氟甲基-[2,3，]聯吡啶（41克，0.16莫耳）之 3 0% HBr/ AcOH (100毫升）回流加熱1小時。混合物冷卻，過 濾及沉澱物以乙醚（100毫升）洗滌。沉澱物移入10 Μ氫氧化 鈉（500毫升）並攪拌1小時。溶液以鹽酸處理直至溶液pH為7 83203.doc -223 - 200406390 。過濾收集白色固體及空氣乾燥，獲得白色固體之標題化 合物（36克，93%)。 3· 5’-硝基-3_三氟甲基-1，Η-[2,3’]聯吡啶·6’-酮
於3-三氟甲基·ι，Η-[2,3，]聯吡啶-6、酮（25克，〇.1莫耳）之 濃硫酸（100毫升）溶液中，在0°C滴加發煙硝酸（35毫升）及濃 硫酸（10毫升）溶液。反應混合物加熱至70°C歷時1小時，冷 卻並倒入冰（500毫升）中。混合物過濾及濾液以1 〇 Μ氫氧化 鈉處理直至溶液pH為4-5。過濾收集沉澱物及藉空氣乾燥獲 得白色固體之標題化合物（26.2克，92%)。 4· 6、氯-5’-硝基-3-三氟甲基-[2,3，]聯吡啶
使5’-硝基-3-三氟甲基- l’H-[2,3’]聯？比咬酮（25克， 0.088莫耳）、亞硫醯氯（3〇〇毫升）及DMF (3毫升）溶液加熱回 流4小時。旋轉蒸發移除揮發物及殘留物分配於乙酸乙酉旨 (3 50毫升）及飽和碳酸氫鈉溶液（250毫升）之間。水層再以乙 fe乙Sq (250¾升）萃取及合併之有機物以食鹽水（2 %毫升） 洗務。乾燥（MgSCU)及減壓濃縮獲得黃色油之標題化合物 (25克，93%)。 5. 6’-氯-3-三氟甲基-[2,3，]聯吡啶-5、基胺 83203.doc -224- 200406390
於6，-氯-5、硝基-3-三氟甲基-[2,3，]聯吡啶（25克，0.082莫 耳）及氯化鈣（11克，莫耳）之乙醇（300毫升）及水（50毫升） 之溶液中，添加鐵粉（45克，0.82莫耳）。混合物回流加熱1.5 小時，冷卻及經矽藻土過濾。混合物減壓濃縮，再溶於乙 酸乙酯（300毫升）及以食鹽水（200毫升）洗滌。溶液減壓濃縮 及藉快速層析在矽膠上純化（50%乙醚/50%己烷），獲得淡黃 色固體之標題化合物（19克，85%)。 6· 3-胺基-5-[3-(三氟甲基）（2-ρ比淀基）ρ比咬-2-致醯胺
6、氯-3-三氟甲基-[2,3，]聯吡啶_5、基胺（25克，0.091莫耳） 、氰化鋅（6.75克，0.058莫耳）、肆[二亞苄基丙酮基]二-免 φ (pd2(dba)3 ; 2.63克，2·86毫莫耳）及1，1，_雙（二苯基膦醯基） 苟（DPPF ; 3.16克’ 5.72毫莫耳）之DMF (250毫升）及水（2.5 4升）之溶液在氮氣中在120。(：加熱1小時。添加水（30毫升） 及落液在120°C再加熱4小時完成水解。反應冷卻至〇。(：及添 加飽和氣化按（200毫升）、水（2〇〇毫升）及濃氫氧化鈉（5〇毫 升）。在0 C攪拌1小時後，過濾黃色沉澱物，並以水（200毫 升）及乙醚-己烷之1:1混合物（2〇〇毫升）洗滌，固體於空氣中 乾燥接著於真空烘箱中乾燥，獲得（23克，9〇%)標題化合物。 83203.doc -225 - 200406390 7. 2-(氣甲基）_H3-(三氟甲基）(2-?比啶基）]_3_氣吡咬并 [3,2-d]嘧啶-4-酮
3-胺基-5-[3-(三氟甲基）（2_吡啶基）]吡啶-2_羧醯胺（23克 ，81.5¾莫耳）及2-氯-l，l，b三甲氧基乙烷（25〇毫升）之溶液 在1 C加A 1小時。蒸發移除揮發物及固體磨碎乙醚 /50%己燒）獲得淡棕色固體之標題化合物（21克，％%)。 8. 4-氯-2-氯甲基-7-(3-氯-吡啶—2-基）-吡啶并[3，2-d]嘧啶
2-(鼠甲基）-7_[3-(二氣甲基）（2-17比淀基）]-3-氫ρ比淀并 [3,2-d]嘧啶-4-酮(2.49克，7·31毫莫耳）、磷醯氯（1〇毫升）、 2,6_二甲基吡啶（2·13毫升，18·3毫莫耳）及甲苯溶液加熱回 泥8小時。移除溶劑及粗殘留物分配於Et〇Ac (150毫升）及 H2〇(150毫升）之間。移除有機相及水相以Et〇Ac(150毫升） 萃取。合併有機萃取液，以飽和NaHC03(水溶液）（150毫升） 及食鹽水（150毫升）洗滌，及以Na2S04乾燥。移除溶劑獲得 淡棕色固體之標題化合物（2.30克，87.6%)。 9· [2-(2-氯甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并 [3,2-d]喃咬-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺 -226- 83203.d〇c 200406390
4-氣-2-鼠-甲基- 7- (3•氯- π比淀-2 -基）-^7比淀并[3,2-d]。密淀 (2.30克，6.40毫莫耳）溶於乙腈.(20毫升）及4-三氟甲基苯胺 (1.13克’ 7.04毫莫耳）之溶液中。混合物在8〇t加熱18小時 。混合物冷卻至〇°C及以乙醚（20毫升）稀釋。形成淡棕色沉 殿物之標題化合物之單鹽酸鹽（2.85克，85.6%)，其藉過濾 移除及於真空烘箱中乾燥。 1〇· 1(3-三氟甲基-峨啶-2_基）-2-甲氧基甲基-吡啶并 [3,2-d]嘧啶-4-基]_(4-三氟甲基-苯基）_胺
[2-(2-氯甲基）-7-(3-三氟甲基-p比淀-2-基）嗤琳-4 -基] -(4-三氟甲基-苯基）·胺如上述實例1Α·9般以NaOMe處理。 獲得固體之7-(3-三氟甲基比啶-2-基）-2-甲氧基甲基-吡啶 并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(4_三氟甲基-苯基）-胺。質譜479.1。 L· 7-(3-甲基4比啶/2-某）-2-甲氮基甲基-吡啶并f3,2-dl嘧啶 三氟甲基-茉基v胺（化合物706) 1· 5-溴-3-硝基峨咬-2-甲腈 -227- 83203.doc 200406390
2-胺基-5-溴-3-硝基吡啶（2.18克，10毫莫耳）、氰化銅（1·33 克’ 15¾旲耳）及第三丁腈（2 ·〇毫升，15毫莫耳）之乙腈（5〇 毫升）溶液在60°C加熱2小時。溶液冷卻後及分配於乙酸乙 酯（100毫升）及飽和NaHC〇3水溶液（1〇〇毫升）之間。水層以 乙酸乙酯萃取（2 X 50¾升），以水（100毫升）及食鹽水（1〇〇毫 升）洗滌，乾燥（MgS〇4)及蒸發。固體藉快速層析在矽膠上 (2 5 %乙醚/ 7 5 %己坑）純化’獲得淡黃色固體之標題化合物 (934毫克，41%)。 2· 5-(3-甲基（2-吡啶基））-3-硝基吡啶-2-甲腈
5 -溴-3-硝基？比淀-2 -甲腈（228毫克，1.0毫莫耳）、肆（三苯 膦）鈀（0)(15毫克）、3-甲基-2-吡啶基溴化鋅（〇.5 Μ於THF，3 毫升，1.5毫莫耳）之THF(5毫升）溶液加熱至60°C歷時2小時 。冷卻溶液及分配於乙酸乙酯（1〇毫升）及飽和NaHC03水溶 液（10毫升）之間。水溶液以乙酸乙酯（2 X 15毫升）萃取，以 水（10毫升）及食鹽水（10毫升）洗滌，乾燥（MgS04)及蒸發獲 得淡黃色固體之標題化合物（211毫克，88%)。 3. 3-胺基-5-(3-甲基（2-峨淀基））p比咬叛酿胺
83203.doc -228- 200406390 5-(3-甲基（2-p比啶基）)_3-硝基吡啶_2-甲腈（1克，4·1毫莫耳） 、鐵（2.3兄’ 40毫莫耳）及氣化|弓（56〇毫克，5毫莫耳）之乙醇 (15毫升）及水（4毫升）之溶液回流加熱丨小時。冷卻混合物， 經石夕漢土過遽及以乙酸乙酉旨洗滌。滤液蒸發及殘留物再溶 於乙乙i曰中’以水接著以食鹽水洗丨條’乾燥（MgSO4)及蒸 發獲得淡黃色固體之標題化合物（88〇毫克，94%)。
4. 7-(3 -甲基比啶-2-基）-2-甲氧基甲基-吡啶并[3,2-d]嘧 啶-4-基H4-三氟甲基-苯基）_胺
使用類似實例A、B、D、E、G及Η之程序，自5、胺基-3-甲基-[2,3’]聯吡啶-6’-羧酸醯胺製備標題化合物。 G. 7-Π-三氣曱基—比啶-2-某V2-甲氣基甲基-吡啶并f3.2-dl 口密在基W4-三氣甲基-苯基）-胺（化合物7〇7) 1. 7-(3-三氟曱基-吡啶-2-基）-2-甲氧基甲基-3H-吡啶并 [3,2-d]嘧啶-4-酮 〇
3-胺基-5-[3-(氯-响淀-2 -基）]ρ比淀·2-叛臨胺（340毫克， 1.21毫莫耳）之THF (5毫升）及"比唉（0.u毫升）之溶液以甲氧 基-乙醯氣（0.11毫升，144毫克’ 133毫莫耳）處理。混合物 83203.doc -229- 200406390 在室溫攪拌3小時。接著添加5NNa〇H(10毫升），溶液再攪 拌18小時。溶液濃縮（約5毫升）及以濃hci酸化。水性混合 物以EtOAc (3 X 25毫升）萃取及合併之有機萃取液以Na2s〇4 乾燥。減壓移除溶劑獲得白色固體之標題化合物。 2. 4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶基）-2-甲氧基甲基吡啶并 [3,2-d]嘧啶
7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基甲基吡啶并 [3,2-d]嘧啶-4-酮（276毫克，0.822毫莫耳）溶於CHC13 (25毫升） 及2,6-二甲基吡啶（294毫克，2.74毫莫耳）中。滴加磷醯氯 (0·255毫升，2.74毫莫耳）及所得溶液回流24小時。溶液冷卻 且減壓移除溶劑。粗殘留物分配於Et〇 Ac (50毫升）及飽和 NaHC〇3 (水溶液）（50毫升）之間。移除有機相及水相以額外 Et〇Ac (50毫升）萃取。合併兩有機萃取液，以食鹽水（1〇〇毫 升）洗滌及以NajCU乾燥。移除溶劑獲得淡棕色固體之標題 化合物。 3· 7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-2-甲氧基f基-吡啶并 [3,2-d]喹啶-4-基H4-三氟甲基-苯基）胺
'CR 83203.doc - 230 - 200406390 4-氯-7-(3-三氟甲基j比啶-2-基）-2-甲氧基甲基比淀并 [3,2-d]嘧啶（30毫克，0.0934毫莫耳）溶於乙腈（3毫补）及‘三 氟甲基-苯胺（18.0毫克，0.112毫莫耳）溶液中。混合物加熱 至80°C歷時16小時。反應混合物於冰浴中冷卻及添加乙醚 (3毫升）。滤除灰白色沉澱物及真空烘箱中乾燥，獲得標題 化合物之單-鹽酸鹽。質譜479.1。 Η.「7-Π-氣4比啶_2-某V2-甲氣某甲某-p出畦#「2,3-dl♦皮：·4-基Μ4-三氣甲基-茉基胺（化合物70U 1. 2 -乙酿基-3 -氣叶I：淀
3-氯-2-氰基吡啶（1〇·〇 克，0.072 莫耳，Chem.Pharm.Bull. (1985) 33:565-571)在Ν2氣壓下溶於無水THF (200毫升）及於 冰浴中冷卻。3·0 M MeMgl之乙醚（48毫升，0.14毫莫耳）滴 加至反應混合物中及於冰浴中攪拌2小時。反應混合物倒入 冰冷水中，混合物以2.0 N HC1水溶液酸化至pH 2至3。反應 混合物以Et〇Ac (3 X 100毫升）萃取及以無水MgSCU乾燥。過 遽’真空濃縮接著經矽膠墊使用2〇%乙酸乙酯/己烷作為溶 離液過濾。減壓移除溶劑獲得油狀之純乙醯基氯吡咬。 2· 1-(3-氯^比啶-2-基）-3-二甲胺基丙烷
-乙醯基-3_氯吡啶（〇·77克，5.0毫莫耳）與N，N-二甲基曱 83203.doc -231 - 200406390 醯胺二甲基乙縮醛（3·〇克）在1〇5t加熱2〇小時。減壓濃縮獲 得油狀之1-(3-氣-吡啶-2-基）-3-二甲胺基丙烷。 3· 2-胺基-4-(3-氣-tr比咬-2-基）-芊腈
1-(3-氯-说啶-2-基）-3-二甲胺基丙烷（ι·〇5克，5毫莫耳）、 3-胺基-3-甲氧基-丙埽腈鹽酸鹽（ι·35克，10毫莫耳）及乙酸 铵（2·2克’ 15.0¾莫耳）之乙醇（25毫升）溶液回流加熱2〇小時 。混合物冷卻及減壓濃縮，獲得暗色油。殘留物溶於Et〇Ac/ 水（100毫升）。水溶液以EtOAc萃取，EtOAc以食鹽水洗務， 乾燥（MgSCU)及減壓濃縮獲得棕色固體之2-胺基_4_(3-氯-吡 啶-2-基）-芊腈。 4. 6-胺基-3’-氯-[2,2’]聯吡啶-5-羧酸醯胺
濃硫酸（10毫升）於冰浴中在氮氣中冷卻。以15分鐘逐次添 加2-胺基-4-(3-氯-吡啶-2-基）-苄腈（1·〇克，4.3毫莫耳）。在 里溫撥拌隔夜。反應混合物倒入冰上，pH使用1 〇 N NaOH 水溶液調整至10，過濾固體，固體以水洗滌及真空乾燥， 獲得黃色固體之6-胺基-3^氣-[2,2’]聯吡啶-5-羧酸醯胺。 5· 7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-甲氧基甲基-3H-吡啶并[2,3-d] 口密 淀-4 -嗣 83203.doc -232 - 200406390 〇
6-胺基-3’-氯-[2,2’]聯吡啶-5-羧酸醯胺（0.5克，2.02毫莫耳） 在N2氣壓下溶於無水tHf (1〇毫升）。滴加吡啶（〇.36克，4.04 t莫耳）及甲氧基乙醯氯（0.48克，4.04毫莫耳）至反應混合物 中，及在室溫攪拌隔夜。添加10% NaOH水溶液（10毫升）並 回流4小時。真空濃縮，使用AcOH調整pH至6.0 ,過濾收集 固體及真空乾燥，獲得白色固體之7-(3-氯4比啶-2-基）-2-甲 氧基甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮。 6. 4-氣-7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-甲氧基甲基-吡啶并[2,3-d]
CI
7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-甲氧基甲基-3H-吡啶并[2,3-d]嘧咬 -4-酮（0.25克）、2,6_二甲基吡啶（〇·44 克）及 POCl3 (0.51 克）之 CHC13 (5毫升）混合物回流20小時。混合物冷卻及減壓濃縮 。殘留物分配於EtOAc及飽和NaHC03溶液之間。EtOAc部分 以額外NaHC〇3洗滌接著乾燥（NadCU)及減壓濃縮。棕色殘 留物經2吋矽膠過濾（1:1 EtOAc/己烷溶離液）及減壓濃縮， 獲得4-氯-7-(3-氣-吡啶-2-基）-2-曱氧基甲基^比啶并[2,3、c^ 。密淀。 7· [7-(3-氯4比啶-2-基）-2-甲氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧咬 83203.doc -233 - 200406390 -4-基]-(4-三氟甲基-苯基）·胺
4-氯-7-(3-氣-批啶-2-基）-2-甲氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧 啶（0.1毫莫耳）及4-三氟甲基-苯胺（16·ι毫克，〇1毫莫耳）之 AcCN (1毫升）之混合物在8〇°c加熱24小時。混合物冷卻及 沉澱物以乙醚洗滌獲得單_HC1鹽之[7-(弘氯-吡啶基）-2- 甲氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基_苯基）-胺。質譜445.1。 I. [2 -甲氧基甲基-7-(3·甲基p比淀-2-基奎唆琳-4-基]-(4-三 氟甲基苯基）-胺（化合物709) 1. (7-溴-2-甲氧基甲基喳唑啉-4-基）-(4-三氟甲基苯基）_胺
(7-、/臭-2-氯甲基p奎峻咐-4-基）-(4-三敦甲基苯基）_胺（得自 貫例C ’ 200¾克’ 0.48¾吴耳）、4·4 Μ甲氧化納之甲醇（2 4 毫升）及甲醇（1毫升）之混合物加熱至60°C歷時4小時。冷卻 至室溫及蒸發混合物。以EtOAc (10毫升）稀釋及以水（各1〇 毫升）洗丨條2次。有機層乾燥（Na〗SO4)及蒸發。藉製備性tlc (3:1己烷：EtOAc)純化，獲得黃色固體之（2-甲氧基甲基_7-澳-口奎岐淋-4-基）-(4-二氣甲基冬基）-胺（225毫克）。 2. [2 -甲氧基甲基- 7-(3·甲基咐;淀-2-基奎嗅淋基]·(‘ 83203.doc -234- 200406390 三氟甲基苯基胺
(2 -甲氧基甲基-7-溴也琳-4-基）-(4-三氟甲基苯基）-胺1 (1 00*克’ 0.243毫莫耳）、3 -甲基-2-吡啶鋅溴化物（丨毫升之 0.5 M THF溶液）、肆（三苯膦）鈀（〇)(50毫克，〇 〇43毫莫尊） 之1，2-二甲氧基甲烷（5毫升）之混合物在8〇。〇及氮氣中加熱 3小時。冷卻至室溫及以Et0Ac (10毫升）稀釋。以水（2 χ 1〇 毫升）洗滌及有機層乾燥（Na2s〇4)及蒸發。藉製備性TLC純 化，獲得灰白色固體之[2_甲氧基甲基-7-(3-甲基吡啶-2-基）-喹嗤琳基M4-三氟甲基-苯基）-胺（38毫克）。 J.其d也代表性經取代之2-經基燒基峻g株_4_某胺類似物 使用上述方法以顯見之修飾，製備表Vii所列化合物。
表VII 取代（2-經基燒基吃啦-4-某胺類似物 710. 化合物
名稱 〇甲烷磺醯基-2,3-二氫-1H-啕哚-5-基)-[2_甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-峨 咬-2-基奎哇1淋-4-基]-胺
MS 529.1 (2,6-一甲基-嗎^休斗基)-(1-{4-{2-甲氧羞：甲 基7<3-三氟甲基-吡淀·2-基> 吡啶并 Ρ，3♦密淀冰絲基]-苯基Η袤丁基>甲酮 83203.doc -235 - 200406390 化合物 名稱 MS 712. cf3 rfNY^N 人^〇、 z (4-環己基-苯基M2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)_吡啶并[3,2-d] 嘧啶-4-基]-胺 493.2 713. CF3 人N人^〇、 (4-環戊基-苯基M2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-吡啶并[2,3-d] σ密淀-4-基]-胺 714. j〇^ cf3 iTV^n ‘ 心 〇、 (4-環丙基-苯基)-[2-甲氧基甲基 -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉 -4-基]-胺 450.2 715. Ct^ CF3 ifNY^N (4-乙基-苯基)-[2-甲氧基曱基-7-(3-三 氟甲基·吡啶-2-基)-吡啶并[3，2_d]嘧 啶-4-基]-胺 439.2 716. J〇^ CF3 lTY^N (冬異丙基-苯基)-1>(2-甲氧基-乙基） -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)_喳唑啉4_ 基]•胺 466,2 717. Ci^ HN"^ CF3 [ί^Υ^Ν 6^^°〇〇 (4-異丙基-本基)-[2-(四鼠比喃-4-基 氧基甲基)-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-峻峻'淋-4-基]-胺 522.2 718. HN^ ά1^。、 (4-異丙基-苯基)-[2-甲氧基曱基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -4-基]-胺 399.2 83203.doc -236 - 200406390 化合物 名稱 MS 719. (4-異丙基-苯基)-[2-甲氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉斗基]-胺 398.2 720. cf“ny^n (4-異丙基-苯基)-〇甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[3,2-d] 喊淀-4-基]-胺 453.2 721. HN^ (4-異丙基-苯基)-[2-甲氧基甲基 -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉 -4-基]-胺 452.2 722. HN〜 CF3 人 N^^〇、 (4-異丙基-苯基)-〇甲氧基曱基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3-d] ^淀-4-基]-胺 723. c/^ HN"^ (4-異丙基-苯基)-〇(3-甲基^比啶-2-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氧基甲基)-喳 唑啉斗基]-胺 468.3 724· cf3 if^l^N (4-甲烷磺醯基-苯基)-[2-甲氧基甲基 -7-(3-三氟甲基-叶1:咬-2-基奎士淋-4-基]-胺 488.1 725. cf3 rTV^N 人N人^〇、 (4-甲烷磺醯基-苯基M2-甲氧基甲基 -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并 [2,3-(1]°密淀-4-基]-胺
83203.doc - 237 - 200406390 4匕合物 名稱 MS 726. ά^。、 (4-第二丁基-苯基H2-甲氧基甲基 -7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 413.2 727. fjr^ cf3 (4-第二丁基-苯基)-[2-甲氧基甲基 -7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 728. Cl rj^^V^N (4-第二丁基-苯基)-〇(3-氯-吡啶 -2-基)-2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)_ p比淀并[2,3-d]11密淀-4-基]-胺 477.2 729. Cl (T^t^N 人 N^^〇\ (4-第二丁基-苯基)-[7-(3-氣-吡啶 _2_基)-2-甲氧基甲基-吡啶并 [2,3_d]嘧啶斗基]-胺 433.2 730. CF3 lTV^N (4-第三丁基-苯基H2-(2-甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-叶匕啶-2-基)-ττ奎咬淋-4-基]-胺 480.2 731· HN^ (4-第三丁基-苯基H2-(3-二乙胺基 -1-甲基-丙氧基甲基)-7-(3-三氟甲 基-g比淀-2-基)·^奎也淋-4-基]-胺 732. ?F3 jfY^N (4-第三丁基-苯基)-[2-(3-二乙胺基 -1-甲基-丙氧基甲基)-7-(3-三氟甲 基-π比淀-2-基奎吐p林-4-基]-胺 579.3 83203.doc - 238 - 200406390 化合物 名稱 MS 733. CF3 、 (4-第三丁基-苯基)-[2-(3-二乙胺基 -丙氧基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-胺 565.3 734. cf3 (f^Y^N / N 人^ 〇N\ (4-第三丁基-苯基)-[2_(3-二甲胺基 -丙氧基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-胺 537.3 735. g〇X。一 a (4-第三丁基-苯基)-[2-(3-嗎啉-4-基-丙氧基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡 淀-2-基)-0奎峻琳-4-基]-胺 579.3 736. CF3 |f<V^N (4-第三丁基-苯基)-[2-(4-二甲胺基 -丁氧基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-峻峻0林-4-基]-胺 737. CF3 (4-第三丁基-苯基)-[2-(4-嗎啉-4-基-丁氧基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡 淀-2-基)^奎嗤4-4-基]-胺 738. (4-第三丁基-苯基)-[2-異丁氧基甲 基-7-(3-甲基^比啶-2-基)-吡啶并 [2,3-d]p密咬-4-基]-胺 739. (4-第三丁基-苯基)-[2-異丁氧基甲 基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶 并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 83203.doc - 239 - 200406390 化合物 名稱 MS 740. ΗΝβ (4-第三丁基-苯基)-[2-甲氧基甲基 -7-(3-甲基-响啶-2-基)-吡啶并[2,3-d] 。密淀-4-基]-胺 413.2 741. ^αχ。、 (4-第三丁基-苯基>[2-甲氧基甲基 -7-(3-三氨甲基-吡啶-2-基)-吡啶并 P，2-d]嘧啶-4-基]-胺 467.2 742. jC^ (4-第三丁基-苯基)-[2-甲氧基甲基 -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)_喳唑啉-4-基]-胺 466.2 743. jC^ CF3 人 Ν 人^〇、 (4_第三丁基-苯基H2-甲氧基甲基 -7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 744. j〇^ Cl (T^V^N (4-第三丁基-苯基)-[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶并 [2,3-d]嘧啶冬基]-胺 745. j〇^ Cl (f^Y^N l^r^N 人 NT人^ (4-第三丁基-苯基)-[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-乙氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶 •4-基]-胺 746. jO^ Cl |^V^N (4-第三丁基-苯基)-[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-乙氧基甲基-喹唑啉-4-基]-胺 446.2 83203.doc -240- 200406390 化合物 名稱 MS 747. Cl fj^V^N (4-第三丁基-苯基)-[7-(3-氯-说啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -4-基]-胺 433.2 748· HN^ Cl rfNY^N (4-第三丁基-苯基)-[7-(3-氯-峨啶-2-基)-2_ T氧基甲基-峨啶并[3,2-d]嘧啶 -4-基]-胺 433.2 749. Cl 人^ 〇、 (4-第三丁基-苯基)-[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-喹唑啉-4-基]-胺 432.2 750. HN"^N ?f3 rrS (6-第三，丁基-吡啶-3-基)_[2-(2-甲氧基 -乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳 唾？林-4-基]-胺 481.2 751. hn^n u^y〇i^。认 (6-第三丁基-吡啶各基H2-異丁氧基 甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 752. HN"^N (6-第三丁基-吡啶-3-基)-[2-異丁氧基 甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)_吡啶 并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 753. fY^ HN"^N 6^。、 (6-第三丁基-吡啶-3-基M2-甲氧基甲 基-7-(3-甲基比咬-2-基)-p比淀并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 83203.doc -241 - 200406390 化合物 名稱 MS 754. cf3 (6-第三丁基-吡啶-3-基H2-甲氧基甲 基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉 -4-基]-胺 467.2 755. hn^n ?p3 if^Y^N (6-第三丁基-峨啶-3-基H2-甲氧基甲 基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并 [2,3-d>密淀-4-基]-胺 756· HN^^N (6-第三丁基^比啶-3-基)-[7-(3-氯-吡 啶-2-基)-2-乙氧基甲基-喹唑啉-4-基]-胺 447.2 757. ΗΝ^"Ν (6-第三丁基^比淀-3-基)-[7-(3-氯^比 啶-2-基)-2-異丁氧基甲基-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 758. fr^ hn^n (6-第三丁基^比啶-3-基)-[7-(3-氯-吡 啶-2-基)-2-甲氧基甲基-喳唑啉-4-基]-胺 433.2 759. fY^ hn^^n (^OX。、 (6-第三丁基-吡啶-3-基)-[7-(3-氣-吡 啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2,3-d] 口密咬-4-基]-胺 760. i^rCF3 HN"^N ?Fs (TY^N ¢5^ 人。tx [2-(1-甲基-喊啶-4-基氧基甲基)-7-(3-三氟甲基-17比赛>2-基)』奎吐4-4-基]_ (6-三氟甲基-吡啶各基)-胺 562.2 761. fYCF3 H入N [2-(2-二乙胺基-乙氧基甲基)-7-(3-三 氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(6-i三氟甲基^比啶-3-基)-胺 564.2 83203.doc -242- 200406390 化合物 名稱 MS 762. j〇rCF3 CF3 (fV^N N 人f [2-(2-二曱胺基-乙氧基甲基)-7-(3-三氟甲基-17比淀-2-基)·^奎峻琳-4-基] -(4-三敦甲基-苯基)-胺 535.2 763. fYCFs CF3 [ΡΥ^Ν [2-(2-哌啶-1-基-乙氧基甲基)-7-(3-三氟甲基-?比咬-2-基查咬淋-4-基]-(6-三氟甲基-批啶-3_基)-胺 576.2 764. j〇rCF3 没cCU 1>(3-芊氧基-丙基)_7-(3-三氟甲基 -叶匕咬-2-基)_。奎唾琳-4-基]-(4-三氟 甲基-苯基)-胺 582.2 765. 广iTCF3 hn^n [2-(3-芊氧基-丙基)-7-(3-三氟甲基 -57 比 - 2 -基)-口奎 11林-4 -基]-(6 -二氣 甲基-吡啶-3-基)_胺 583.2 766, HN"^N [2-(3-芊氧基-丙基)-7-(3-三氟甲基 比淀-2-基)-ρ奎士淋-4-基]-(6-第三 丁基-p比淀-3-基)-胺 571.3 767. rrCF3 [2-(3-二乙胺基-丙氧基甲基)·7-(3-三氟甲基-吡啶_2_基)-喹唆基] -(4-三氟甲基-苯基)-胺 577.2 768. XT3— [2-(3-二甲胺基-2,2-二甲基-丙氧基 甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑 啉斗基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 577.2 769. • XT3 CF3 (f^r^N 1 [2-(3-二甲胺基-丙氧基甲基)-7-(3-三氣甲基-p比咬-2-基奎唆淋-4-基 ]-(4-三氟甲基·苯基)-胺 549.2 83203.doc - 243 - 200406390 "ί匕合物 名稱 MS 770. ^rCF3 hn^n 〇(吡啶-3·基甲氧基甲基)-7-(3-三氟 甲基^比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(6-三 氟甲基^比啶各基)-胺 556.1 771· fYCF3 HN"^N [2-(吡啶冬基曱氧基甲基)-7-(3-三氟 甲基-吹啶-2-基)-喹唑啉冬基]-(6_三 氣甲基比咬-3-基)-胺 556.1 772. hnoCF3 cf3 fTV^N [2-(四氫-吡喃-4-基氧基甲基)-7-(3-三 氟甲基-口比啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 548.2 773. f^rCF3 cf3 〇(四氫-吡喃-4-基氧基甲基)-7-(3-三 氟甲基-叶(：啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 549.2 774. hn〇"CF3 g〇X〇J〇 [2-芊氧基甲基_7-(3-三氟甲基-说啶 -2-基)-喹唑啉-4-基H4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-苯基]-胺 582.2 775. 0CF3 ^〇X〇J〇 [2-芊氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯 基卜胺 554.2 776. fYCF3 [2-苄氧基甲基-7-(3-三氟曱基-吡啶 -2-基)-峻。圭淋-4-基]-(6-三氟曱基-叶匕 淀-3-基)-胺 555.1 777. • jnrcF3 HN N ^j〇X〇jD [2-苄氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吨啶 -2-基)-喹唑啉-4-基]-(5-三氟甲基-吡 淀-2-基)-胺 555.1 83203.doc -244- 200406390 4匕合物 名稱 MS 778. hn〇°'CF3 [2-芊氧基甲基-7-(3-三氟甲基-说啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺 570.1 779. 〇、〆〇 0S：CF3 [2-苄氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲烷磺醯 基-本基)-胺 618.1 780. [2-芊氧基甲基-7-(3•三氟甲基4啶 -2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-甲烷磺醯基-苯基)-胺 564.1 781. gXXX〇J〇 [2-芊氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喹唑啉冰基]-[4-(2-甲氧基 -1,1-二甲基-乙基)-苯基]-胺 572.2 782. [2-芊氧基甲基-7-(3-三氟甲基-叶匕啶 -2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-第三丁基-苯 基)-胺 542.2 783. ^xX〇j〇 〇芊氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)·喳唑啉-4-基]-(1-甲烷磺醯基 -2,3_^— 鼠-lH-g?卜朵-5-基)-胺 605.2 784. 〇々〇 HN0 O〇 cf3 (f^r^N ¢51入、。^ [2-環戊基氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡 淀-2-基)』奎嗤4木-4-基]-[4-(嗎淋-4-石黃 醯基)-苯基]-胺 83203.doc •245 - 200406390 4匕合物 名稱 MS 785. ΗΝ0 Ό〇 〇環丙基甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-叶匕淀-2-基)π奎σ坐l7林-4-基]-[4-(嗎t7林-4-磺醯基)-苯基]-胺 786. hN^CF3 [>乙氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基 -冬基)-胺 412.2 787. ΗΝβ [2-乙氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-異丙基-苯基)-胺 438.2 788. [2-乙氧基甲基-7-(3-甲基^比啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4_三氟甲烷 績酿基-苯基)-胺 492.1 789. HNo^ [2-乙氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基K4-異丙基-苯基)-胺 790. hn〇CF3 (y〇X〇- [2-乙氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 791. HNnCF3 CF3 [2-乙氧基甲基-7-(3•三氟甲基^比啶 -2-基)-吡啶并p，3-d]嘧啶-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基)-胺 792. hn^CF3 CF3 (f^Y^N [2-乙氧基曱基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)_吡啶并p，3-d]嘧啶-4-基；K6-三 氣甲基-tr比淀-3-基)-胺 83203.doc -246- 200406390 化》合物 名稱 MS 793. 〇CF3 cf3 [2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯 基)-胺 794. HN0 Ό〇 cf3 (TV^n 〇乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-口奎吐淋-4-基]-[4-(嗎琳-4-續酉盛 基)-苯基]-胺 795. f^rCF3 H入N CF3 fi^V^N [2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)』奎岭Φ-4-基]-(6-三氟甲基-叶匕 啶-3-基)-胺 796. HN〇^ (y〇X。汄 [2-異丁氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3 -d]嘧啶-4-基]-(4-異丙 基-苯基)-胺 797· jQCF3 〇異丁氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基H4-三氟 甲基-苯基)-胺 798. Acp3 [2-異丁氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-甲基 -4-三氟甲基-苯基)-胺 799. [2-異丁氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-p比淀并[2,3-d] °密淀-4-基]-(4-三氟 甲氧基-苯基)-胺 800. Η#、 [2-異丁氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2- ^ 基)^比淀并[2,3-d]。密淀-4-基]-[4-(2-甲 氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-胺 83203.doc -247- 200406390 化合物 名稱 MS 801. [2-異丁氧基甲基-7-(3-甲基-说啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-甲烷 績酸基-苯基)-胺 802. [2-異丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基4啶 -2-基)-吡啶并p，3-d]嘧啶-4-基]-(4-異 丙基-苯基)-胺 803. [2-異丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基4啶 -2-基)-吡啶并[2,3_d]嘧啶-4-基H4-三 氟甲基-苯基)-胺 804. HN^CF3 [2-異丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-吡啶并[2,3_d]嘧啶-4-基]-(6-三 氟甲基-吡啶-3-基)-胺 805. [2-異丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶4-基]-(3-甲 基-4-三氟甲基-苯基)-胺 806. 〇0 [2-異丁氧基甲基-7-(3-三氟曱基^比啶 -2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4_基]-(4-三 氣甲鍵*績S盛基-苯基)-胺 807. [2-異丁氧基甲基-7·(3_三氟甲基4啶 -2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三 氟甲氧基-苯基胺 808. 0 〇 [2-異丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-甲 燒續酸基-苯基)-胺 83203.doc -248 - 200406390 化合物 名稱 MS 809. hnoCF3 6^。丫 [2-異丙氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯 基)-胺 452.2 810. ΗΝβ (Μ^Χγ [2-異丙氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-異丙基-苯基)-胺 426,2 811. ΗΝ〇νο〇 CFs [2-異丙氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-[4-(嗎啉-4-磺醯 基)-苯基]-胺 812. HN〇Cf3 終。丫 [2-異丙氧基甲基_7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基 > 喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)-胺 . 507.1 813. HNoCF3 [2-甲氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基 -麥基)-胺 425.1 814. J〇CF3 ό：^。、 〇甲氧基甲基-7-(3-甲基-响啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(6-三氟甲基 -π比淀-3-基)-胺 815. 0〇 [2-甲氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基:)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲烷 績酿基-苯基)-胺 816· ά1^。、 [2-甲氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧 基-苯基)-胺 83203.doc -249 - 200406390 化合物 名稱 MS 817. 0fCF3 ότ^°\ [2-甲氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶冰基]-(3-甲基冰 三氟甲基-苯基)-胺 818. 上CF3 ?F3 ίΡΤ^Ν 人N人^〇、 [2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基4啶 -2-基)-吡啶并[2,3_d]嘧啶-4-基]-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-苯基]-胺 819. hn〇CF3 [2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三 氟》甲基-苯基)-胺 820. ?·-,0 ?F3 /fV^N [2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吨啶 -2-基)-吡啶并p，3-d]嘧啶-4-基H4-三 氟甲烷磺醯基-苯基)-胺 821. °v.〇 HN0 '〇0 Cp3 fi^V^N [2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基4啶 -2-基)-吡啶并p，3-d]嘧啶-4_基]-[4-( 嗎啉冰磺醯基)-苯基]-胺 822. fYCF3 HN N [2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基K6-三 氣甲基比淀-3-基)-胺 823. 方3 CF3 (T^V^n [2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)_吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-曱 基-4-二氣甲基-苯基)-胺 824. xy0、cF3 CF3 人^〇\ [2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三 氟甲氧基-苯基)-胺 83203.doc -250- 200406390 化合物 名稱 MS 825. r^rCF3 cf3 (ΓΝ-γ^Ν 〇甲氧基甲基-7-(3-三氟f基-吡啶 -2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(6-三 氣甲基比淀-3-基)-胺 480.1 826. CF3 ffNY^N [2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(4-嗎 a林-4-基-+基)-胺 496.2 827. j〇rCF3 CF3 ΐί^Γ^Ν (^Uw、 [2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)·^奎吐4木_4_基]-(4-三氟甲基-苯 基>胺 478.1 828. f^rCF3 ΗΝ"^Ν cp3 ίΓ^Τ^Ν j^ULn(〇、 [2-甲氧基甲基-7-(3-三氟曱基-吡啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-口比 淀-3-基)-胺 479.1 829. —— CF3 : CF3 [2_甲氧基甲蓦_7_(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)奎士淋-4-基]_(4_三氣甲橫酸 基-苯基)-胺 542.1 830. rrCF3 HN^N CF3 (fV^N 〇甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-(5-三氟甲基-口比 淀-2-基)-胺 479.1 831. HNxi:b [2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-喳唑啉-4-基]-[4-(嗎啉-4-磺醯 基)-苯基]-胺 83203.doc -251 - 200406390 化合物 名稱 MS 832. [4-(2-二乙胺基-1，1 -二甲基-乙基)-苯 基]-[2-甲氧基甲基-7-(3-甲基-批啶-2-基)-吡啶并[2,3_d]嘧啶-4-基]-胺 833. CF3 人/〇、 [4-(2-甲氧基-U-二甲基-乙基)-苯基] -[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基^比啶 -2-基)-0奎嗤^淋-4-基]-胺 496.2 834. l [4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基] -[2-曱氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺 497.2 835. j〇^ cf3 iTV^n 人〇h [4-(4-異丙基-苯胺基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-甲醇 438.2 836. Cl rf^Y^N [4-(4-第三丁基-苯胺基)-7-(3-氯-吡啶 -2-基)-喳唑啉-2-基]-甲醇 418.2 837. [4-(4-第三丁基-苯胺基)_7-(3-甲基-吡 啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-甲醇 838. HN^5^ CF3 [fV^N [4-(4_第三丁基-苯胺基)-7-(3-三氟甲 基-被啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-甲醇 452.2 - 252 - 83203.doc 200406390 化合物 名稱 MS 839. cf3 iTN^r^N [4-(4-第三丁基-苯胺基>7-(3-三氟甲 基-p比淀-2-基)-11比淀并[3,2-d]p密淀-2-基]-甲醇 840. 0CF3 CF3 [4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三氟甲 基-p比淀-2-基)』奎嗅1淋-2-基]-甲醇 464.1 841. 0CF3 CF3 (fNY^N [4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三氟甲 基-峨淀-2-基)-p比淀并[3,2-d]喊淀-2-基]-甲醇 465.1 842. 0CF3 CF3 [4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三氟甲 基^比啶-2-基)-吡啶并[；2,3-d]嘧啶-2-基]-甲醇 843. %P HN0 O〇 CF3 (f^Y^N ότ^^Χ^ο [4-(嗎啉-4-磺醯基)-苯基]-[2-(四氫-吡 喃-4-基氧基甲基)-7-(3-三氟甲基-吡 咬-2-基奎吐基]-胺 844. HN義 ?F3 (TV^N [4-(4-哌啶小磺醯基)-苯胺基]-7-(3-三氟》甲基-π比淀-2-基)-峻咬琳-2-基]-甲醇 845. °V° HNX> Ό [4-(4-哌啶小磺醯基)-苯胺基]-7-(3-三 氟甲基^比啶-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧 啶-2-基]-甲醇 846. 0CF3 Cl 上 N 人 [7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基-乙氧 基甲基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 83203.doc - 253 - 200406390 化合物 名稱 MS 847. j〇^ Cl [7-(3-氣-p比咬-2-基)-2-(2-甲氧基-乙氧 基甲基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-異丙基-苯基)-胺 463.2 848. 0CF3 Cl 人人产〆 [7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基 -苯基)-胺 849. 0CF3 C! |fY^N [7-(3-氣比淀-2-基)-2-(四氣-口比喃-4-基氧基甲基唑啉-4-基H4-三氟甲 基-冬基)-胺 514.1 850. A Cl (Sr^^Oo [7-(3-氣-口比淀-2-基)-2-(四氣-口比喃-4-基氧基甲基)』奎唑琳-4-基]_(4-異丙基 -苯基)-胺 488.2 851. HN"^ Cl rj^V^N [7-(3-氣-17比淀-2-基)-2-乙氧基甲基-口比 啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-異丙基-苯 基)-胺 852. jCrCF3 Cl if^V^N [7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-乙氧基甲基-吡 啶并[2,3-d]嘧啶-4-基H4-三氟甲基-苯基)-胺 853. HNX>^3 ? (TV^N [7-(3-氣-吡啶-2-基)-2-乙氧基甲基-口比 啶并[2,3-d]嘧啶冰基K4-三氟甲烷磺 酸基-冬基)-胺 854. J〇^CF3 Cl ίΤ^γ^Ν [7-(3-氯^比啶-2-基)-2-乙氧基甲基-外匕 啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-[4-(2,2,2-三氟 小甲基-乙基)-苯基]-胺 83203.doc -254- 200406390 4匕合物 名稱 MS 855. Cl [7-(3-氯-口比啶-2-基)-2-乙氧基甲基-口比 啶并[2,3_d]嘧啶-4-基]-(4-環戊基-苯 基 >胺 856. (^rCF3 hn^n [7-(3-氯4匕啶-2-基)-2-乙氧基甲基^比 啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(6-三氟甲基-p比淀-3-基)-胺 857. ACF3 Cl [7-(3-氯-口比啶-2-基)-2-乙氧基甲基^比 啶并[2,3-d]嘧啶冬基]-(3-甲基冰三 氟!甲基-苯基)_胺 858. jQT^ Cl 0(3-氯-吡啶-2-基)-2-乙氧基甲基-喳 唑啉冰基]-(4-異丙基-苯基)-胺 432.2 859. j〇rCF3 Cl [7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-乙氧基甲基-唛 嗤p林·4-基]-(4-二氣甲基-冬基)-胺 458.1 860. hnJCT3 [7-(3-氯-吡啶-2-基)_2_異丁氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基 苯基)-胺 861. HN^CF3 [7-(3•氣-吡啶-2-基)-2-異丁氧基甲基-吡啶并P，3-d]嘧啶-4-基]-(6-三氟甲基 •π比淀-3-基)-胺 862. H々F3 [7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-異丁氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-胺 83203.doc - 255 - 200406390 化合物 名稱 MS 863. HN灯、 [7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-異丁氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧 基-苯基)-胺 864. V。 ΗΝ 灯、CF3 [7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-異丁氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲烷 績酿基-苯基)-胺 865. [7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-異丁氧基甲基-口比淀并[2,3 -d]σ密淀-4-基]-(4-甲燒磺驢 基-苯基)-胺 866. X)r^ Cl [7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基^比 啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-異丙基-苯 基 >胺 419.2 867. ? ΓΥ^ν [7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基曱基-吡 啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-[4-(2-甲氧基 -1，1-二甲基-乙基)-苯基]-胺 463.2 868. X>〇-3 ci f^V^N [7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡 啶并[2,3-d]嘧啶斗基H4-三氟甲氧基 -苯基)-胺 869. ACF3 Ci [7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡 啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-曱基-4-三 氟甲基-苯基)-胺
83203.doc - 256 - 200406390 4匕合物 名稱 MS 870. 〇CF3 ci (fNr^N [7-(3-氣-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基^比 啶并[3,2-d]嘧啶冰基H4-三氟甲基-苯基)-胺 445.1 871. ci |fNY^N [7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-口比 啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(4-異丙基-苯 基)-胺 419.2 872. ◦v〇 HN〇 '〇〇 Cl |fNY^N [7-(3-氯^比啶-2-基)-2-甲氧基甲基』比 啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-[4-(嗎啉斗磺 酿基)-苯基]-胺 526.1 873. jO^ Cl rf^V^N [7-(3-氣-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-喳 唑啉-4-基]-(4-異丙基苯基)-胺 418.2 874. 0CF3 (&°^。、 [7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-喳 唑啉-4-基H4-三氟甲基-苯基)-胺 444.1 875. ΗΝβ Cl ^v^n</〇h [7-(3-氯-吡啶-2-基)-4-(4-異丙基-苯胺 基)-喹唑啉-2-基]-甲醇 404.1 876. 0CF3 HN>^ Cl (fNY"^N [7-(3-氯-说啶-2-基：HK4-三氟甲基-苯 胺基:h吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-甲醇 431.1 877. rxCF3 [7-(3-甲基-说啶-2-基)-2-(四氫-呋喃 -3-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三 氟甲基·苯基)-胺 83203.doc -257· 200406390 化合物 名稱 MS 878. 0CF3 [7-(3-甲基比咬-2-基)-2-(四氫4比喃 -4-基氧基甲基)_喳唑啉-4-基]-(4-三氟 甲基-苯基)-胺 494.2 879. 0CF3 ά^°Η [7-(3-甲基^比啶-2-基)-4-(4-三氟 甲基-苯胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -2-基]-甲醇 411.1 880. fYCFs hn^n [7-(3-三氟甲基-说啶-2-基)-4-(6-三氟 甲基-口比淀-3-基胺基P奎吐淋-2-基]-甲醇 465.1 881. hn^O^N 。丄 1 - {4-[2-異丁氧基曱基-7-(3-甲基-吡 淀-2-基)-p比淀并 基]-苯基}-環丁腈 882. HN〇^N (^〇X。、 1-{4-〇甲氧基甲基-7-(3-甲基^比啶 -2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基]-苯基卜環丁腈 436.2 883. jcf CF3 |fNY^N 人/〇、 1-{4-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)·吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺 基]-苯基}-乙酮 453.1 884. hnJ3^i cf3 (ΤΝγ^Ν 1 人^〇、 1 - {4-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺 基]-苯基卜丁-1-酮 481.2 83203.doc - 258 - 200406390 化合物 名稱 MS 885. Cl 丄 N 次^ l-{4-[7-(3_氯w比啶-2-基)-2-乙氧基甲 基-说啶并P，3_d]嘧啶-4-基胺基]•苯 基卜環丁腈 470.2 886. 0CF3 CF3 fTx：V^N OH / N N\ 1-二甲胺基-3-[4-(4-三氟甲基-苯胺 基)-7-(3-三氟f基-吡啶-2-基)-喳唑 啉-2-基甲氧基]-丙-2-醇 887. CF3 ίΓ^Γ^Ν 2-[4-(4-第三丁基-苯胺基)-7-(3-三氟 甲基-说啶-2-基)-喳唑啉-2-基]-2-甲基 -丙-1-醇 888. i?< HN〜 gcCu 2- {4-[2-芊氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喳唑啉-4-基胺基]-苯基} -2-甲基-丙腈 553.2 889· xr^N CF3 fT^V^N 2- {4-[2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基-p比淀-2-基)-^7比咬并[2,3-(1]¾淀-4-基 基]-苯基卜2-甲基-丙腈 890. hn^O^N 2- {4-[2-異丁氧基甲基-7-(3-甲基-吡 淀-2-基)-p比淀并[2,3-dp密淀-4-基胺 基]-苯基卜2-甲基-丙腈 891. HN δ1乂u 2- {4-[2-異丁氧基甲基_7-(3-三氟曱基 -口比淀-2-基)-β比咬并[2,3-(1]σ•密^^-4-基 胺基]-苯基卜2-甲基-丙腈 83203.doc - 259 - 200406390 4匕合物 名稱 MS 892. ηνΌ^ν， ά^。、 2- {4-〇甲氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶 -2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基]-苯基}-2-甲基-丙腈 424.2 893. .xr CF3 2- {4-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-叶匕咬-2-基)-p奎士淋-4-基胺基]-苯基} -2-甲基-丙腈 477.2 894. CI Ν人 Ν 人^0 2-{4-[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基 -乙氧基甲基)-吡啶并P，3-d]嘧啶-4-基胺基]-苯基卜2-甲基-丙腈 488.2 895. ΗΝ於 2-{4-[7-(3-氣-?比淀-2-基)-2-異丁氧基 甲基^比啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基]-苯基卜2-甲基-丙腈 896. j〇r^N’ CI (ί^^γ^Ν 人 Ν^^0、 2-{4-(7-(3-¾^比淀-2-基)-2-甲乳基甲 基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基]-苯 基卜2-甲基-丙腈 444.1 897. j〇rCF3 cf3 (pY^N 2-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苯胺基)-7-(3-三氟甲基·说啶-2-基)-喳唑啉-2-基] -丙-1 -酵· 898. j〇^N ΗΝ"^ ά^。 2-甲基-2-{4-[7-(3-甲基^比啶-2-基)-2-(四氫·呋喃-3-基)-吡啶并P，3-d]嘧啶 -4-基胺基]-苯基卜丙腈 83203.doc -260- 200406390 4匕合物 名稱 MS 899. hn&n cf3 3_[4-(6-第三丁基-吡啶-3-基胺基)_7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基] -丙-1-醇 481.2 900. fYCF3 3-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-4-(6-三 氟甲基4比啶-3-基胺基)-喳唑啉-2-基] - 1 493.1 901. 3- {4-[2-異丁氧基甲基-7-(3-甲基4匕 啶-2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺 基]-苯基}-3-甲基-丁-2-酮 902. 3- {4-[2-異丁氧基f基-7-(3-三氟甲基 W比淀-2-基比淀并[2,3-d]σ密淀-4-基 胺基]-苯基卜3-甲基-丁 _2_酮 903. ηνΛ ά^。、 3-{4-[2-甲氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶 -2-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基]-苯基}-3-甲基-丁-2-酮 904. ΗΝ^ 〇 cp3 ΐΓΥ^Ν 3- {4-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)_吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺 基]-苯基}-3-甲基-丁-2-酮 905. Η成 3-{4-[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-異丁氧基 甲基-说啶并[2,3-d]嘧啶斗基胺基]-苯基卜3-甲基-丁-2-酮 83203.doc -261 - 200406390 4匕合物 名稱 MS 906· HN入J〇 Cl 丄 n、〇、 3-{4-[7-(3-氯^比啶-2-基)-2-甲氧基甲 基^比啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基]-苯 基}-3-甲基·丁-2-酮 907. HN^ H 4-[2-芊氧基曱基-7-(3-三氟甲基4啶 -2-基)_4唑啉-4-基胺基]-N-第三丁基 -苯磺si胺 621.2 908· Cp3 |fN<^N 4-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基]- 芊腈 436.1 909. HN^ 〇 ότ°^。认 N，N-二乙基-2-{4-[2-異丁氧基甲基 -7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-4-基胺基]-苯基卜異丁醯胺 910. hnW〇 CF3 ff^V^N N，N-二乙基_2- {4-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-峨淀_2_基)-说啶并[2,3_d] 口密症-4-基胺基]-冬基卜異丁輪胺 911. ϋ HNxx ^ cf3 (r^V^N |^^^νΊ〇η N-第三丁基-4-0羥基甲基-7-(3-三氟 甲基-叶1：淀-2·基)-0奎峻琳-4_基胺基] -N-甲基-苯磺醯胺 912. v°> HN^ N-第三丁基-4-[2-羥基甲基-7-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶 斗基胺基]-N_甲基-苯磺醯胺 83203.doc -262- 200406390 化合物 名稱 MS 913. CF3 N-第三丁基-4-[2-甲氧基甲基-7-(3-三 氟甲基-吡啶基)-喳唑啉斗基胺基] -苯磺醯胺 545.2 實例4 VR1-韓染之細胞及膜製備 此實例說明用於番椒晶素結合分析（實例5)中之VR1-轉 染之細胞及含VR1之膜製劑之製備。 編碼全長人類番椒晶素受體（U.S.專利號6,482,61 1之序列 編號：、2或3)之cDNA次選殖入質體pBK-CMV (Stratagene， La Jolla，CA)中，供哺乳類細胞中之重組表現。 人類胚胎腎（HEK293)細胞使用標準方法，以編碼該全長 人類番椒晶素受體之pBK-CMV表現架構轉染。轉染之細胞 於含G418 (400微克/毫升）之培養基中選擇2週，獲得穩定轉 染細胞聚集。自此聚集藉有限稀釋單離個別純種系，獲得 選殖穩定之細胞株，其用於隨後實驗。 就放射配位體結合實驗而言，細胞接種於T175細胞培養 瓶内之無抗生素之培養基中並生長至約90%融合。該瓶接著 以PBS洗滌並收取於含5mMEDTA之PBS中。該細胞藉溫和 離心而成粒片化並在分析前儲存在-80°C。 先前冷凍之細胞藉組織均質機之助於冰冷之HEPES均質 化緩衝液（5 mM KC1、5.8 mM NaCl、0.75 mM CaCl2、2 mM MgCl2、320 mM蔗糖及 10 mM HEPES pH 7.4)中打碎。組織 83203.doc -263 - 200406390 均質機先在1000 X g (4°c )離心10分鐘移除核部分及碎片，接 著第一次離心之上澄液在35,000 X g (4°C)再度離心，獲得 部分純化之膜部分。分析前，膜再懸浮於HEPES均質化緩 衝液中。此膜均質物份數用以經Bradford方法（BIO-RAD蛋 白質分析套組#500-0001，BIO-RAD，Hercules，CA)測定蛋 白質濃度。 實例5 番椒晶素受體結合分析 此實例說明可用以測定化合物對番椒晶素（VR1)受體之 結合親和性之番椒晶素受體結合之代表性分析。 基本上如 Szallasi 及 Blumberg( 1992) J. Pharmacol. Exp. Ter, 262:883-888所述般以[3H]樹脂性毒素（Resiniferatoxin) (RTX)進行結合分析。此方法中，結合反應終止後，藉添加 胎牛㈧酸糖蛋白（每管100微克）減少非專一性RTX結合。 [3H] RTX (37 Ci/毫莫耳）由化學合成及分析實驗室（國立 癌症協會-Frederick癌症研究發展中心，Frederick，MD)合 成並取得。[3H] RTX亦可得自廠商（如Amersham醫藥生技公 司；Piscataway，NJ) 0 實例4之膜均質物如前述離心並再懸浮於均質緩衝液中 成蛋白質濃度333微克/毫升。結合分析混合物係設置在冰 上且含[3H]RTX (比活性2200 mCi/毫升）、2微升非放射活性 試驗化合物、0.25毫克/毫升胎牛血清白蛋白（Cohn fraction V)及5 x 104 - 1 x 105 VR1-轉染之細胞。總體積以上述之冰 冷HEPES均質化緩衝溶液（pH 7.4)調整至500微升（對競爭性 83203.doc -264- 200406390 結合分析）或1，〇〇〇微升（對飽和結合分析）。非專一性結合定 義為在1 μΜ非放射活性RTX (Alexis公司；聖地牙哥，CA) 存在下發生者。對飽和結合而言，[3H]RTX使用1至2倍稀釋 以7-1，000 pM濃度範圍添加。一般每飽和結合曲線收集11 個濃度點。 在60 pM [3H]RTX及各種濃度試驗化合物存在下進行競 爭性結合分析。該結合反應藉由將分析混合物移至37°C水 浴中而起始且在60分鐘培育期後藉於冰上冷卻而終止反應 。藉使用前已以1·〇% PEI (聚伸乙二亞胺）浸潰2小時之 WALLAC玻璃纖維滤紙（PERKIN-ELMER，Gaithersburg’ MD) 過濾自游離以及任何^ 1酸糖蛋白-結合之RTX分離出膜結 合之RTX。使濾紙乾燥隔夜接著添加WALLAC BETA SCINT 閃蒸流體後於WALL AC 1205 BETA PLATE計數器計數。 藉由將測量之值套入變構像Hill程式輔助以電腦程式FIT P (Biosoft，Ferguson，MO)如 Szallasi 等人（1993) J. Pharmacol· Exp. Ther*. 266:678-683所述般測定平衡結合常數。本文所提 供之化合物於此分析中一般對番椒晶素受體展現Ki值小於 4 μΜ，較好小於 1 μΜ、100 nM、50 nM、25 nM、10 nM或 1 nM 〇 實例6 飼移動分析 此實例說明用以追縱表現番椒晶素受體之細胞對番椒晶 素及其他該番椒晶素受體之類香草蘭配位體之反應以及評 估試驗化合物促效及拮抗活性之代表性轉移動分析。 83203.doc -265 - 200406390 以表現質體轉染（如實例4所述）且因此表現人類番椒晶素 受體之細胞接種於FALCON黑色壁、透明底部之96-洞盤 (#3 904，BECTON-DICKINSON，法蘭克林湖，NJ)中且生長至 70-90%融合。培養物培養基自96-洞盤排空並於各洞中添加 FLUO-3 AM躬敏感性染料（分子探針公司，Eugene，OR)(染料 溶液：1毫克FLUO-3 AM、440微升DMSO及440微升20%普 朗尼酸（pluronic acid)之 DMSO，於 Krebs-Ringer HEPES (KRH)緩衝液（25 mM HEPES、5 mM Κα、0.96 mM NaH2P〇4 、1 mM MgS〇4、2 mM CaCl2、5 mM葡萄糖、1 mM羧笨磺 胺，pH 7.4)中稀釋1:250)，每洞50微升稀釋溶液。盤以鋁箔 覆蓋並於含5% C02之環境中在37°C培育1-2小時。培育後， 染料自盤中排空，且細胞以KRH緩衝液洗滌一次並再懸浮 於KRH緩衝液中。 使用 FLUOROSKAN ASCENT (Labsystems，法蘭克林， MA)或FLIPR (氟計量顯影盤讀取機系統，分子裝置， Sunnyvale，CA)設備追蹤促效劑（如olvanil、番椒晶素或 RTX)-誘發之鈣移動。與促效劑（如25-50 nM番椒晶素）一起 添加變化濃度之结抗劑釕紅或番椒氮平（capsazepine)(RBI ;Natick，ΜΑ)至細胞中。對促效劑-誘發之鈣反應，在施 加促效劑後30至60秒間所得數據用以產生IC50值。使用 KALEIDAGRAPH軟體（Synergy軟體，Reading，PA)將數據套 入程式中： y=a*(l/(l + (b/x)c)) 以測定該反應之IC5G。此程式中，y為最大螢光訊號，X為促 83203.doc -266- 200406390 效劑或拮抗劑濃度，a為Emax，b對應於IC5G值及c為Hill係數。 為了測定試驗化合物拮抗（抑制）表現番椒晶素受體之細 胞對番椒晶素或其他類香草蘭促效劑之反應，首先測定番 椒晶素之IC5〇。於前述製備之各洞細胞中添加另20微升KRH 緩衝液及1微升DMSO。100微升番椒晶素之KRH緩衝液藉 FLIPR設備自動移至各洞中。以·1ηΜ至3 μΜ之最終番椒晶素 濃度所得之8-點濃度反應曲線用以測定番椒晶素IC50。 試驗化合物溶於DMSO,稀釋於20微升KRH緩衝液中，因 而試驗化合物於分析洞中之終濃度介於1 μΜ及5 μΜ之間， 並添加至上述製備之細胞中。含所製備之細胞及試驗化合 物之96洞盤於暗處於室溫培育0.5至6小時。重要地是該培育 不持續超過6小時。恰在測定螢光反應之前，100微升番椒 晶素於KRH緩衝液中以濃度反應曲線所測定之IC5Q濃度之2 倍濃度自動地藉FLIPR設備添加至96洞盤之各洞中，最終樣 品體積為200微升且最終番椒晶素濃度等於EC5〇。此分析中 試驗化合物終濃度在1 μΜ及5 μΜ之間。典型上，暴露至番 椒晶素之一 IC5G中之細胞展現螢光反應約1〇,〇〇〇相對螢光 單位。與相符之對照組相較，番椒晶素受體之结抗劑比此 反應降低至少約20%，較好至少約50%，且最好至少約80% 。提供50%降低率所需之拮抗劑濃度為拮抗劑之IC5Q，且較 好低於1微莫耳當量、100奈莫耳當量、10奈莫耳當量或1奈 莫耳當量。
化合物作為番椒晶素受體之促效劑之能力，係使用上述 方法，藉測量表現番椒晶素受體之細胞在番椒晶素、RTX 83203.doc -267 - 200406390 或其他已知番椒晶素受體促效劑不存在時之螢光反應而測 定。引起細胞展現高於背景值之螢光之化合物為番椒晶素 受體促效劑。本發明某些較佳化合物為基本上無促效活性 之拮抗劑，其證明為，在化合物濃度低於4 nM，更好濃度 低於10 μΜ且最好濃度低於或等於1〇〇 μΜ之分析中不存在 可偵測到之促效活性。 實例7 微粒體之體外丰生期 此實例說明使用代表性肝臟微粒體半生期分析評估化合 物之半生期值（tl/2值）。 自乂611〇丁6(：111^(：(肯納薩州66103肯納薩市劍橋街3800號) (目錄#H0610)獲得聚集之人類肝臟微粒體。此肝臟微粒體 亦可得自In Vitro技術公司（Baltimore，MD)或組織轉化技術 公司（Edison，NJ)。製備6種試驗反應’各含25微升微粒體 、5微升之100 μΜ試驗化合物溶液及399微升0.1 Μ磷酸鹽緩 衝液（19 毫升 0.1 M NaH2P〇4、81 毫升 0·1 M Na2HP04，以 Η3Ρ04調整至pH 7.4)。製備第7個反應作為陽性對照組，其 含25微升微粒體、399微升0·1 Μ磷酸鹽緩衝液及5微升之100 μΜ已知具有代謝性質之化合物（如DIAZEPAM或CLOZAPINE) 。反應在39°C預培育10分鐘。 使16.2毫克NADP及45.4毫克葡萄糖-6-磷酸鹽稀釋於4毫 升100 mM MgCl2中製備輔因子（CoFactor)混合物。使214.3 微升葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶懸浮液（Boehringer-Manheim目 錄編號0737224，由Roche分子生化公司代理，Indianapolis 83203.doc -268 · 200406390 ，：[N)稀釋於1285.7蒸餾水中而製備葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶 溶液。7 1微升起始反應混合物（3毫升輔因子混合物；12毫 升葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶溶液）添加至6個試驗反應中之5 個反應中及添加至陽性對照組。於第6個試驗反應中添加71 微升100 mM MgCl2，其作為陰性對照組。在各時間點（0、1 、3、5及10分鐘），將75微升各反應混合物滴入含75微升冰 冷乙腈之96-洞之深洞盤中。樣品攪動成渦流並在3 500 rpm 離心10分鐘（Sorval T 6000D離心，H1000B轉子）。各反應之 上澄液75微升移至每洞含150微升0.5 μΜ具已知LCMS輪廓 之化合物溶液（内標準）之96-洞盤之洞中。進行各樣品之 LCMS分析及測量未代謝之試驗化合物量，以AUC表示，化 合物濃度對時間作圖且外插出試驗化合物之t1/2值。 本發明較佳化合物於人類肝臟微粒體中展現之體外t1/2 值大於10分鐘且小於4小時，較好在30分鐘及1小時之間。 實例8 MDCK奏性分析 此實例說明使用Madin Darby犬腎臟（MDCK)細胞之細胞 毒性分析評估化合物毒性。 1微升試驗化合物添加至透明底部96-洞盤（PACKARD， Meriden，CT)之各洞中，獲得分析中化合物終濃度10微莫 耳當量、100微莫耳當量或200微莫耳當量。於對照組洞中 添加無試驗化合物之溶劑。 MDCK細胞（ATCC編號CCL-34 (美國菌種中心，麻州， VA)) — ATCC製造資訊之指示維持在無菌條件下。融合之 83203.doc -269- 200406390 MDCK細胞胰蛋白酶化、收取並以溫（37t)培養基（VITACELL 最小基本鷹氏培養基，ATCC目錄編號#30-2003)稀釋至濃度 0.1 X 106細胞/毫升。100微升之稀釋細胞添加至各洞中，但 含有100微升溫培養基但無細胞之5個標準曲線對照洞除外 。該盤接著穩定搖晃下在37°C及95% 〇2、5% C02中培育2 小時。培育後，每洞添加50微升哺乳類細胞溶胞溶液，該 洞以PACKARD TOPSEAL標籤覆蓋及該盤在約700 rpm於適 當搖晃機上搖晃2小時。 籲 相對於未處理細胞，引起毒性之化合物降低ATP產生。·該 PACKARD (Meriden，CT) ATP-LITE-M發光 ATP偵測套組（產 品編號6016941)通常依據製造商指示使用以測量經處理及 未處理MDCK細胞中ATP產生。PACKARD ATPLITE-M試劑 使平衡至室溫。一旦平衡，該凍乾之受質溶液於5.5毫升受 質緩衝溶液（得自套組）中復水。凍乾之ATP標準溶液於去離 子水中復水，獲得10 mM料液。就5個對照洞而言，於各標 準曲線對照洞中添加10微升連續稀釋之PACKARD標準物 籲 ，於各隨後洞中產生200 nM、100 nM、50 nM、25 nM及12.5 nM之終濃度。PACKARD受質溶液（50微升）添加至所有洞中 ，其接著覆蓋及盤在約700 rpm於適當搖晃機上搖晃2小時 。白色之PACKARD標籤黏附至各盤底部且樣品藉由將盤捲 繞成捲且放置在暗處10分鐘而適應暗處。接著在22°C使用 發光計數器（如PACKARD TOPCOUNT微盤閃蒸及發光計數 器或TECAN SPECTRAFLUOR PLUS);則量發光並自該標準 曲線計算ATP量。以試驗化合物處理之細胞中ATP量與未處 83203.doc -270- 200406390 理細胞中測定之量比較。以1 0 μΜ較佳試驗化合物處理之細 胞展現之ΑΤΡ量為未處理細胞之至少80%，較好至少90%。 當使用100 μΜ濃度之試驗化合物時，以較佳試驗化合物處 理之細胞展現之ΑΤΡ量為未處理細胞所測定之ΑΤΡ量之至 少50%，較好至少80%。 實例9 背才艮神經節細胞分析 此實驗說明評估化合物VR1拮抗活性之代表性背根神經 節細胞分析。 自離鼠切下DRG，使用標準方法（Aguayo及White (1992) Brain Research 570:61-67)分裂及培養。48小時培育後，細 胞洗滌一次及以鈣敏感性染料Fluo 4 AM (2.5-10微克/毫升 ;TefLabs，奥斯汀，TX)培育30-60分鐘。細胞接著洗滌一 次，及於洞中添加各種濃度化合物。於細胞中添加番椒晶 素導致細胞内鈣量之VR1-依存性增加，係藉螢光計以 Fluo-4螢光改變而追蹤。收集60-1 80秒之數據以測定最大螢 光訊號。螢光訊號接著對化合物濃度函數作圖以鑑定達到 番椒晶素-活化反應之50%抑制作用所需之濃度或IC5G。番 椒晶素受體之拮抗劑較好IC5〇低於1微莫耳當量、100奈莫耳 當量、10奈莫耳當量或1奈莫耳當量。 實例10 測定疼痛舒緩之動物模型 此實例說明評估化合物使疼痛舒缓之程度之代表性方法。 A.疼痛舒緩試驗 83203.doc -271 - 200406390 使用下列方法評估疼痛舒緩。 機械異痛感 基本上如 ChaPlan 等人（1994) J· Neurosci· Methods 53: 55-63 及 Tal 及 EHav (1998) pain 64(3):511·518 所述般評估機 械異痛感（對無1：刺激之異常反應）。一系列之變化硬度之 von Frey單絲（典型上連續為8_14單絲）以恰足以使單絲彎折 <力施加至後爪硬趾表面。該單絲維持此位置不超過3秒或 呈至老鼠顯現出正面異痛感反應。正面異痛感反應構成為 舉起受影響之爪接著立即拍打或搖晃該爪。各單絲施加之 等級及次數使用Dix〇n上-下法測定。試驗以該系列之中間 毛髮開始隨後以升高或降低硬度之連續方式施加單絲，視 與該最初單絲相較是否分別獲得負面或正面反應而定。 若以化合物處理之老鼠需要以較高硬度強度之單絲刺激 以誘出正面異痛感反應（與對照組未處理或載劑處理老鼠 相較），則該化合物可有效逆轉或預防似機械異痛感病徵。 或者，或此外，於慢性疼痛之動物試驗可在化合物投藥前 後進行。此分析中，有效化合物導致投藥後誘發反應所需 之單絲硬度增加，與投藥前或與亦有慢性疼痛但維持未處 理或以載劑處理之動物誘發反應之單絲相較。試驗化合物 可在疼痛開始前或後投藥。當試驗化合物在疼痛開始後投 藥’試驗在投藥後進行1 〇分鐘至3小時。 機械痛覺過敏 基本上如 Koch 等人（1996) Analgesia 2(3):157_164 所述般 試驗機械痛覺過敏（對疼痛刺激之過度反應）。老鼠置入蘢^ 83203.doc -272 - 200406390 個別隔室中，具有溫暖穿孔之金屬地板。在後爪硬趾表面 施加溫和針刺後測量後爪抽離耐久性（亦即動物維持爪舉 起至放回地板之時間數）。 若後爪抽離耐久性統計學上明顯減少，則該化合物產生 機械痛覺過敏。試驗化合物可在疼痛開始前或後投藥。當 試驗化合物在疼痛開始後投藥_，試驗在投藥後進行1〇分鐘 至3小時。 熱痛覺過敏 基本上如 Hargreaves 等人（1988) Pain· 32(1):77-88 所述般 測量熱痛覺過敏（對有害熱刺激之過度反應）。簡言之，於動 物後爪硬趾表面施加恆定之輻射熱源。抽回之時間（亦即動 物移動其爪之前施加熱之時間）（或描述為熱閥值或潛熱）決 定動物後爪對熱之敏感度。 若後爪抽離時間統計學上明顯增加（亦即對熱反應之熱 闊值或潛熱增加），則該化合物產生熱痛覺過敏降低。試驗 化合物可在疼痛開始前或後投藥。當試驗化合物在疼痛開 始後投藥’試驗在投藥後進行1〇分鐘至3小時。 B.疼痛模琍 疼痛可使用任何下列方法誘發，而試驗化合物之止痛效 果。通常，本文提供之化合物導致疼痛統計學上減少，係 藉前述試驗方法之至少一種方法使用雄性SD老鼠及至少一 種下列模型測定。 急性發炎疼痛模型 使用基本上如 Field 等人（1997) Br. J. Pharmacol. 121(8): 83203.doc -273 - 200406390 15 13-1522所述般使用鹿角菜膠模型誘發急性發炎疼痛。 100-200微升之丨-2%鹿角菜膠溶液注射入老鼠後爪中。注射 後3至4小時後，使用前述方法試驗動物對熱及機械刺激之 敏感度。試驗前或注射鹿角菜膠前，對動物投予試驗化合 物（0.01至50毫克/公斤）。化合物可經口服或經任何非經腸 道路徑或局部對爪投藥。此模型中可舒緩疼痛之化合物產 生機械異痛感及/或熱痛覺過敏之統計學明顯降低。 慢性發炎疼痛模型 使用下列方式之一誘發慢性發炎疼痛： 1·基本上如 Bertordli 等人（1999) Br. J· Pharmacol. 128(6): 1252-1258 及 Stein 等人（1998) Pharmacol· Biochem· Behav. 31(2).455-51所述般 ’ 200微升 Freund’s完全佐劑 (〇· 1愛克熱奴叱及乾燥之結核分枝桿菌（Μ· Tuberculosis)) 注射入老鼠後爪：100微升注入背表面及1〇〇微升注入 硬趾表面。 2.基本上如 Abbadie 等人（1994) J Neurosci. 14(10): 5865-5871所述般，老鼠以150微升CFA(1.5毫克）注射於脛-趾關節處。 任一方式中以CFA注射前，對各實驗動物獲得動物後爪 對機械及熱刺激之個別基準線敏感度。 注射CFA後，老鼠試驗上述之熱痛覺過敏、機械異痛感 及機械痛覺過敏。為了證明病徵發展，老鼠在注射CFA後 第5、6及7天試驗。第7天，動物以試驗化合物、嗎啡或載 劑處理。1 -5毫克/公斤之嗎啡口服劑量適合作為正對照組。 83203.doc -274- 200406390 典型上’使用0.01-50毫克/公斤之試驗化合物。試驗前化合 物以單一丸劑或每日一或二或三次投藥，試驗前投藥數天 。藥物經口服或經任何非經腸道路徑投藥或局部對動物投 藥。 結果表示為最大潛力效率（MPE)之百分比。〇% MPE定義 為載劑之止痛效果，1〇〇% MPE定義為動物回至CFA-前之基 準線敏感度。此模型中可舒緩疼痛之化合物產生至少3〇% 之 MPE。 慢性神經病性疼痛模型 基本上如 Bennett 及 Xie (1988) Pain 33:87-107 所述般，使 用對老鼠坐骨神經之慢性收縮損傷（Cd)，發慢性神經病 性疼痛。老鼠經麻醉（如以50-65毫克/公斤之戊巴比妥進行 腹膜内投藥，若需要投予額外劑量）。各後爪之側部予以剝 毛及消毒。使用無菌技術，在後肢側部上以中股部分進行 切開。二頭肌股骨以鈍器解剖及暴露出坐骨神經。各動物 之一後爪上，在坐骨神經周圍約丨_2毫米間隔做成四個鬆散 <結紮。在另一側，坐骨神經未接合且未操作。肌肉以連 續圖案關閉及皮膚以繃帶或縫合關閉。如上述對老鼠評仟 機械兴痛感、機械痛覺過敏及熱痛覺過敏。 此模型中可舒緩疼痛之化合物在試驗前立即以單一丸劑 投藥或試驗前以每日一或二或三次投藥數天後（〇〇ι_5〇 = 克/公斤，口服、非經腸道或局部），在機械異痛感、機械= 覺過敏及/或熱痛覺過敏產生統計學上明顯降低。 ％雨 83203.doc -275 -

Claims (1)

  1. 200406390 拾、申請專利範圍： •一種下式之化合物：
    或其醫藥可接受性鹽；其中 V、X、W、γ及z各獨立為N或CI，但V及X之至少一個 為N ; U為N或CR2，但若v及X為N，則U為CR2 ; Ri在各例中係獨立選自氫、鹵素、幾基、胺基、 燒基、自基C^C：8烷基、C「C8烷氧基、鹵基Cl-C8境氧 基及單-及二-(CrCs烷基）胺基； 112為：（i)氫、_素、氰基或-COOH ; (ii) CrC8烷醯基、c2-c8烷酮或Cl_C8胺基甲酸酿， 其各為未經取代或經1至9個獨立選自Rb之取 代基取代；或 (iii) 式-RC_M-A-Ry 之基，其中： Rc為CVC3烷基； Μ為化學鍵、n(Rz)、0、S、S〇2、（〇〇)ρΝ(ΙΙζ) 、n(rz)(oo)p、s〇2N(rzrn(Rz)s〇2，其中 P為0或1 ; A為化學鍵或視情況經丨至3個獨立選自Rb之取 代基取代之C^-Cs烷基；及 Ry&Rz(若存在）為： 83203.doc 200406390 ⑷獨立為氫、Cl-C8烷基、c2_c8婦基、c2_c8 次基、C6-C1()芳基Ci-Cs烷基、CrCs烷基 醚、C!-(：8烷氧基、4-至1〇_員碳環或雜 3衣，或聯結至R。形成‘至1〇_員碳環或雜 娘，其中各RylRz獨立為未經取代或經 1至9個獨立選自心之取代基取代；或 (b)聯結合形成4_至1〇_員碳環或雜環，其為 未經取代或經1至9個獨立選自Rb之取 代基取代； 如為5-至7_員芳族雜環’其視情況經1至3個獨立選自式 LRa之基取代； An為5-至1〇_員芳族碳環或雜環，其視情況經1至3個獨 立選自式LRa之基取代； L在各例中獨立選自化學鍵、_〇·、_c(=〇)… 、-C( = 0)0-、-〇_c(=〇)〇_、_s(〇)m、视χ·、 -C( = 0)NHRx-. -NHRxC(=〇)-. .NRxS(0)m., .S(0)mNRx. 及N[S(0)mRx]S(〇)m_ ;其中m在各例中獨立選自〇、i 及2 ;及11,在各例中獨立選自氫及Ci_C8烷基； Ra在各例中獨立選自： (i)氫、自素、氰基及硝基；及 ⑻CVC8^基、C2-c8埽基、c2_c8決基Ά燒基醚 、3-至10-員雜環、單.及二_(CVC8燒基）胺基及（3_至… 員雜環烷基，其各視情況經丨至9個獨立選自& 之取代基取代；及 b Rb在各例中係獨立選自羥基、鹵素、胺基、胺基羰基、 83203.doc -2- 200406390 酸胺基、氰基、硝基、CVC8烷基、Cl_c8烷氧基、Cl-c8 烷硫基、Ci-Cs烷基醚、羥基Cl-c8烷基、鹵基 燒基、苯基、苯基（Ci-C：8烷基）、單-及二烷基） 胺基、（S02)Ci-C8烷基、5-至7-員雜環及（5-至7-員雜 玉衣）（C「C8坑基）。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中v為N。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為n。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中v為n。 5 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中u為N。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中w、Y及Z各獨立 為N或CH。 7·如申請專利範圍第6項之化合物，其中w及Y各為CH及Z 為N，或其中W及Z各為CH及Y為N。 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中αΓ2係選自吡啶基 、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、吡咯基、咪唑基、吡唑基 、噚唑基、異呤唑基、嘍唑基、異ρ塞唑基及嘍二唑基， 其各為未經取代或經1或2個獨立選自鹵素、氰基、 烷基、鹵基C「C6烷基、羥基烷基、C「C6烷基醚、 C「C6烷醯基、胺基、單-及二烷基）胺基之取代基 取代。 9 ·如申睛專利範圍第1項:c化合物，其中Αγ2為峨淀基、異 噚唑基、嘧二唑基或吡唑基，其各為未經取代或經鹵素 、C1-C4燒基或鹵基C1-C4燒基之取代基取代。 10·如申請專利範圍第1項之化合物，其中ΑΓι為苯基或吡啶 83203.doc 200406390 基’其各視情況經鹵素、Cl-c6烷基、鹵基Ci-q烷基、 C「C6燒氧基或鹵基氧基之取代基取代。 11.如申請專利範圍第1項之化合物，其中U為CR2。 12·如申請專利範圍第11項之化合物，其中R2為： (i)氫或卣素；或 (π)(ν(：6燒基、-(CH2)nNH.2 …（CH2)nNH(Ci_C8烷基）、 -(CHANd-q 烷基）2、-(CH2)n(5-至 8-員雜環烷基）、 -(CH2)nOH或-(CHAO^-C：8燒基），其各為未經取代或經 1至4個獨立選自鹵素、氰基、羥基、胺基、單-及二 烷基）胺基、Ci-C6烷基及_基^-匕烷基之取代基取代。 13·如申請專利範圍第12項之化合物，其中乂及^各為n。 14.如申請專利範圍第13項之化合物，其中Ari及Αγ2各為吡 咳:基’係經獨立選自鹵素、CrC4烷基、鹵烷基及 Ci-CU烷氧基之1個取代基取代。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自： 0(3-氟-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(5-三氟甲基_吡淀_2_ 基）-胺；[6-(丙烷-2-磺醯基）-吡啶-3-基]-[7-(3-三氟甲某_ 吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-胺鹽酸鹽；（5-第三丁基_異噚唑 -3-基H7-吡啶-2-基-喹唑啉-4-基）-胺；（5·三氟甲基_吡啶 -2-基）-[7-(3-三氟甲基比啶-2-基）-喳唑啉基]_胺；（6-氯-吡啶-3-基）_[7-(2-三氟甲基-苯基 >喳唑啉_4_基p胺； (6-異丁基-吡啶-3-基）-[7-(3-三氟甲基-吨啶基）_喹唑 啉-4-基]-胺；（6-第三丁基比啶-3-基）_[2·甲基-7气3-甲基 -吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基扒胺；（6_三氟甲基_ 83203.doc •4· 200406390 吡啶-3-基）-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[3,2-d]嘧 啶基]•胺；（6_三氟甲基-吡啶-3-基）-[7-(3-三氟甲基-叶匕淀-2-基）-?奎嗤琳-4-基]-胺；（7-0比淀-2-基-峻吐淋-4-基） -(5•三氟甲基-吡啶-2-基）-胺；[2-氣-7-(2-三氟甲基·苯基）-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺； [2-甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-甲基-7-(3-三氟甲 基比症-2-基）-邊峻琳-4-基]-(6-二氣甲基-p比淀-3-基）-胺 ;[7-(2-三氟曱基-苯基）-喳唑啉-4-基]-(5-三氟甲基啶 -2-基）-胺；（6-第三丁基-吡啶-3-基）-[7-(3-氯-吡啶-2-基） -2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基）-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺（順式）；（6-三氟1甲基比淀-3-基）-[7-(3-三氟甲基比淀 -2-基）-2-(3,3,5-三甲基-全氫吖庚因-1-基甲基）-喹唑啉 -4-基]-胺；（R，R)-(6-第三丁基-吡啶-3-基H2-(2,6-二甲基 -嗎淋-4-基甲基)-7-(3-三氟甲基-ρ比淀-2-基)奎咬琳-4-基]-胺；（R，R)-(6-第三丁基-吡啶-3-基）-[7-(3-氯-吡啶-2-基） 着 -2-(2，6_ —甲基-嗎淋-4-基甲基）-π奎峻淋-4-基]•胺； (R,R)- [2·(2,6 -一甲基-嗎淋-4-基甲基）-7-(3•三氣甲基-口比 啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3_基）-胺； (R，R)-[7-(3-氯^比咬-2-基）-2_(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基） •喳唑啉-4-基]-(6_三氟甲基-吡啶小基卜胺； 氯-吡啶-2-基）-2-(2,6-二甲基_嗎啉-4-基曱基奎唑啉-4_ 基]-(6-異丙氧基-吡啶-3-基）-胺；（s，s>(6-第三丁基_吡啶 -3-基）-[2-(2,6-二甲基-嗎啉基甲基广7γ3·三氟甲基·吡 83203.doc 200406390 A基）套如林基卜胺；（s，s)-(6_第三丁基_外匕淀小基)· [7 (〇氯ρ比呢-2-基）、2_(2,6_二甲基·嗎啉冬基甲基卜奎唑 林4基]-胺’（s，s)、[2_(2,6‘甲基-嗎啉-4·基甲基 一氟甲基-吡哫·2、基）_喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶 3基）胺，（S，SH7，(3-氯4比淀-2-基）-2-(2,6-二甲基-嗎啉 4基甲基）心奎唾啦、I基卜…王氟甲基“比淀冬基卜胺； [2-(1，1-二氣获 、 、硫嗎淋-4 -基甲基）-7 - (3 _三氟》甲基-叶匕 哫2_基卜喳唑啉、4'基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；_ [2_(1，4-一氧雜氮雜-螺[4·5]癸-8-基甲基）-7-(3-三氟甲 基-吡哫·2·基）_喳唑啉-4-基H6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺 ，[2-(1-甲基-3,4-二氫_1Η•異喳啉·2_基甲基）_7_(3_三氟甲 基-吡咬-2-基）-喳唑啉_‘基]氟甲基-吡啶_3_基）_胺 ，[2-(2,6-二甲基-嗎啉基甲基）_7_(3•三氟甲基_吡啶-2- 基喳唑啉-心基]，（5_三氟甲基-吡啶-2-基）-胺；[2-(2,6- 一甲基-嗎琳_4_基甲基）_7_(3_三氟甲基_吡啶基奎唑 啉_4_基]-(6-三氟甲基-吡啶基 >胺（順式）；[2-(2,6-二甲 暴 基-嗎琳基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4- 基]_(5_三氟甲基-吡啶-2-基）-胺（順式）；[2-(2,6-二甲基_ 嗎啦基甲基）-7-(3-三氟甲基·吡啶-2-基）-吡啶并 [3,2-d]嘧啶-4-·基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）_胺（順式）； I>(2-乙基-哌啶-；μ基甲基）_7-(3-三氟甲基-吡啶_2-基）- 口奎唆啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-(2-甲基- 喊啶-1-基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基] -(6-三氟甲基-吡啶基兴胺；[2气3,3-二甲基_哌啶-1-基 83203.doc -6- 200406390 甲基）-7-(3-三氣甲基比淀-2 -基）-p奎哇啦-4 -基]-(6 -二氣 甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-(3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基甲基） -7·(3-三氣甲基-π比淀-2-基）-η奎嗅淋-4 -基]-(6-二氟甲基· 吡啶-3-基）-胺；[2-(3,5-二甲基-哌啶-1-基甲基）-7-(3-三 氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟曱基-吡啶-3-基）-胺；[2-(3,5-二甲基-哌啶-1-基甲基）-7-(3-三氟甲基-17比咬-2-基）-p奎峻0林-4 -基]-(6-二氣甲基比淀-3-基）-胺； 0(3-曱基-哌啶-1-基甲基）-7-(3-三氟甲基4比啶-2-基）- _ 喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-(4-甲基-哌畊-1-基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2·基）-喹唑啉-4-基] -(5-二氣甲基比咬-2-基）-胺；[2-(4 -甲基-17辰淀-1-基甲基） -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-2-基）-胺；[2-(芊胺基-甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-胺；[2-(苄胺 基-甲基）-7·(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基H6-三 氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-(八氫-喳啉-1-基甲基）-7-(3- # 二氟曱基比淀-2 -基）-0奎σ坐淋-4 -基]-(6-三氟甲基-峨淀 -3-基）-胺；[2-[(2-甲氧基胺基）-甲基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺； [2-[(2-甲氧基-芊胺基）-甲基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基） _喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基ο比啶-3-基）-胺；[2-[(烯丙基-甲基胺基）甲基]-7-(3-三氟甲基-ί7比淀-2-基）-0奎嗤琳-4-基] -(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-[(芊基-環丙基-胺基）甲 基]-7-(3 -二氣甲基-p比淀-2-基）-峻嗤琳-4-基]-(6-三氣甲 83203.doc 200406390 基-ρ比淀-3_基）-胺；[2-[( +基-甲基-胺基）甲基]-7-(3 -三氟 甲基-p比咬-2-基）-峻唆琳-4-基]-(6-三氟甲基比症-3-基）_ 胺；[2-[(芊基-甲基-胺基）甲基]-7-(3-三氟甲基-批啶-2-基）·喳唑琳-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-[(丁基 **乙基-胺基）甲基].-7-(3-三氟甲基-i?比淀-2 -基奎吐淋-4-基]-(6-三氟甲基-峨啶-3-基）-胺；[2-[( 丁基-甲基-胺基） 甲基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基Η6-三氟 甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-[(環己基-乙基-胺基）甲基]-7-(3- ^ 三氟甲基比淀-2-基）-峻吐淋-4-基]-(6-三氟甲基-此咬 -3-基）-胺；[2-[(環己基-甲基-胺基）甲基]-7-(3-三氟甲基一 吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺； [2-[(環丙基甲基-丙基-胺基）甲基]_7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基）-喹唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-[(環 丙基甲基-丙基-胺基）甲基]-7-(3-三氟甲基比淀-2-基）_ p奎0i琳-4-基]-(6-三氟曱基ο比淀-3-基）-胺；[2-[(乙基-異 丙基-胺基）甲基]-7-(3·三氟曱基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4- φ 基>(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-[(己基-甲基-胺基） 甲基]_7-(3-三氟甲基·吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氣 甲基·吡啶-3-基）-胺；[2-[(茚滿-1-基-甲基-胺基）甲基] (3_二氟甲基-说啶-2-基）-喳唑啉_4_基]-(6-三氟甲基^比 哫-3-基）-胺；[2-[(異丙基-甲基_胺基）甲基卜7气3_三氟甲 基-吨淀-2-基）-喳唑啉-4·基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）_胺 ;甲基-苯乙基-胺基）甲基]_7 — (3_三氟甲基-吡啶 基）_喹唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶_3•基）_胺；[2-[2_(甲 83203.doc 200406390 基-丙基-胺基）甲基]-7-(3-二氣甲基-ϊ7比咬-2 -基）-π奎唆琳 -4-基]-(6-三乳甲基-峨淀-3-基）-胺；[2-[(四氫-Ρ塞喃_4-基 胺基）甲基]-7-(3-三氟甲基比淀-2-基）-ρ奎唾琳-4-基]-(6_ 三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-[3-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基） 丙基]-7-(3-三氟甲基-ρ比淀-2-基）奎嗤淋-4-基]-(6-三氟^ 甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-{[(2-氟-芊基）-甲基胺基]甲基} -7-(3-二氣甲基比咬-2-基）-峻吐淋-4-基]-(6-三氣甲基_ 吡啶-3-基）·胺；[2-{[(3-氟-芊基）-甲基胺基]甲基}-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(6-三氟甲基比啶 -3-基）-胺；[2-{[(吡啶-2-基甲基）-胺基]甲基}-7-(3-三氟 甲基-批啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-{[雙-(2-甲氧基-乙基）-胺基]甲基}-7-(3-三氟甲基 -吡啶-2-基）_喳唑啉-4-基]-(5·三氟甲基-吡啶-2-基）-胺； [2-{[雙-(2-甲氧基-乙基）-胺基]甲基}-7_(3_三氟甲基-吡 啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺； [2-{[乙基-(2-甲基-晞丙基）-胺基]甲基}_7气3·三氟甲基-叶匕啶-2-基）_喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺； [2-{[甲基-(1-苯基-乙基）-胺基]甲基}_'(3-三氣甲基-口比 啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺； [2-{[甲基-(1-苯基-丙基）·胺基]甲基卜7·(3-三氟甲基-吡 矣-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺； [2-{[甲基-(2-甲基芊基）-胺基]甲基三氟甲基-吡 啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-苯吡啶_3_)_胺；[2-全氫叶庚因-1-基-甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑 83203.doc 200406390 啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-氮雜環辛-1-基 甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲 基-吡啶-3-基）-胺；[2-二烯丙基胺基甲基-7-(3-三氟甲基-p比淀-2 -基）坐淋-4-基]-(6-三氟甲基比淀-3-基）-胺； [2-二丁胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟^甲基-p比淀-3-基）-胺；[2 -二乙胺基甲基- 7- (3-三氣*甲基比淀-2 -基）-α奎吐淋-4 -基]-(6-二氣甲基-?1比症 -3-基）-胺；[2-二己胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-二甲胺基 甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲 基-说啶-3-基）-胺；[2-二戊胺基甲基-7-(3-三氟曱基-吡啶 -2-基奎岐17林-4-基]-(6-三氣甲基-口比淀-3 -基）-胺，[2-^— 丙胺基甲基- 7-(3-三氟甲基比淀-2-基）-ρ奎峻淋-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-二丙胺基甲基-7-(3-三氟甲 基比淀-2 -基）-峻嗤淋-4-基]-(6-三氣甲基比淀-3-基）-胺 ;[2-咪唑-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-说啶-2-基）-喹唑啉-4-基]_(6_三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-嗎淋-4-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(6-三氟 甲基比淀-3 -基）-胺；[2 -嗎淋-4·基甲基- 7- (3 -三氟^甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶 -2 -基）·胺，[2 -嗎淋-4·基曱基- 7- (3 -三氟i甲基-?比淀-2-基）-喹唑啉-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-胺；[2-嗎啉-4-基 甲基- 7-(3-三氟甲基比咬-2-基奎吨17林-4-基]-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基）-苯基]-胺；[2-嗎啉-4-基甲基-7-(3-三 83203.doc •10- 200406390 氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4_基H6-三氟甲基-吡啶 基）-胺；[2-味啶+基甲基·7·(弘三氟甲基^比啶_2•基）^奎 唑啉-4-基Η6-三氟甲基-吡啶_3-基>胺；[2_吡咯啶-丨—基 甲基-7-(3-三氟甲基_吡啶_2_基）·喳唑啉j基Η6·三氟甲 基4比啶-3-基）-胺；[2-硫嗎啉·‘基甲基_7_(3-三氟甲基_ 吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺； [7-(3-氣-吡啶-2-基）-2-(2,6_二甲基·嗎啉-4-基甲基）-喹唑 #_4_基]-(6-三氟甲基-吡啶基胺（順式）；[7-(3_氯_吡 啶-2-基）-2-(2,6-二曱基-嗎啉基甲基）-吡啶并[3,2-d]嘧 啶-4_基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺（順式）；{1_[7·(3-三 氟甲基-吡啶-2-基）-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基）-喹唑 啉-2-基甲基]哌啶_4-基}-甲醇；{l-[7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基）-4-(6-三氟曱基^比啶-3-基胺基）-喳唑啉-2-基甲基] 哌啶-3-基}-甲醇；1-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-4-(6-三 氟甲基-吡啶-3-基胺基）喳唑啉-2-基甲基]哌啶-4·醇； 1-[7-(3-二氣甲基比咬-2-基）-4-(6-三氣曱基比咬-3-基 胺基）喳唑啉-2-基甲基]哌啶-3-醇；1-[7-(3-三氟甲基-吡 咬-2-基）-4-(6-二氣甲基-π比淀-3-基胺基奎峻117林-2 -基甲 基]略咬-4 -叛酸酸胺，1-{4-[7-(3-三氣甲基-17比淀-2 -基） -4-(6-二氣甲基-ρ比淀-3-基胺基）-峻唆淋-2-基甲基]-7辰ρ井 -l-基}乙酮；2-{1-[7-(3-三氟甲基-说啶-2-基）-4-(6,三氟 甲基-吡啶-3-基胺基）-喹唑啉-2-基甲基]-哌啶-4-基}乙醇 ;2-{4-[7-(3-三氟甲基比淀-2-基）-4-(6-二氣甲基-π比咬 -3-基胺基）-邊11坐淋-2-基甲基]-喊"1井-4-基}乙醇’（6-第三 83203.doc -11 - 200406390 丁基比咬-3-基）-[2-(2 -甲氧基-乙基）-7-(3-三氣甲基-口比 淀基）奎嗤淋-4·基]-胺；（6-弟三丁基-p比淀-3-基）-[2-異丁氧基甲基-7-(3-甲基4比啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -4-基]-胺；（6-第三丁基-吡啶-3-基）-[2-異丁氧基甲基 -7-(3-三氟曱基^比啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 ;(6-第三丁基4比啶-3-基H2-甲氧基甲基-7-(3-甲基·^比 啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；（6-第三丁基-吨啶 -3-基H2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉 0 -4-基]-胺；（6-第三丁基-吡啶_3_基H2-甲氧基甲基·7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；(6-弟二丁基比淀-3-基）-[7-(3 -氯比淀-2-基）-2 -乙氧基甲基 -喳唑啉-4-基]-胺；（6-第三丁基-吡啶-3-基）-[7-(3-氯-吡 啶-2-基）-2-異丁氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺； (6-第三丁基-吡啶-3-基）-[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-甲氧基 甲基-喳唑啉-4-基]-胺；（6-第三丁基-吡啶-3-基）-[7-(3-氯^比啶-2-基）-2-甲氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]- · 胺；[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基）—奎峻淋-4-基]-(6-三氟甲基-ρ比咬-3-基）-胺；[2-(2-二乙胺基-乙氧基甲基）-7-(3-三氟甲基比淀-2-基）-α奎吐 琳-4 -基]-(6-三氟甲基比淀-3-基）-胺；[2-(2 -嗓淀-1-基_ 乙氧基甲基）-7-(3-二氣甲基比淀-2-基）-峻吐a林-4-基] -(6-三氟曱基-吡啶-3-基）·胺；[2-(3-芊氧基-丙基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-哇唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡淀 -3-基）-胺；[2-(3-芊氧基-丙基）-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基） 83203.doc -12- 200406390 -57查峻琳-4 -基]-(6-第二丁基-f7比淀-3 -基）-胺；[2-( p比淀-3-基甲氧基甲基）-7-(3-三氟甲基-p比淀-2-基奎唆琳-4-基] -(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-(吡啶-4-基甲氧基甲基） -7-(3-三氟甲基比啶-2-基）-峻唑淋-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2·(四氫吡喃-4-基氧基甲基）-7-(3·三氟 甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-芊氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基H6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-芊氧基甲基-7-(3-三 $ 氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(5_三氟甲基-吡啶-_2-基）-胺；[2-異丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡 啶并[2,3-d]嘧啶-心基]-(6-三氟曱基-吡啶·3-基）-胺；[2-異丙氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基] -(6-二氣甲基-π比淀-3 -基）-胺；[2-甲氧基〒基- 7- (3-甲基_ 吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶 -3 -基）-胺’ [2 -甲氧基甲基- 7- (3-三氣甲基比咬-2-基）-p比 咬并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）胺；[2- φ 甲氧基甲基- 7-(3-三氟甲基比咬_2_基）-?比症并[3,2-d]喊 啶-4-基]-(6-三氟甲基-吡淀-3-基）-胺；[2-甲氧基甲基 -7-(3-三氟甲基比啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟曱基-吨淀-3-基）-胺；〇甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吨啶-2-基）-喳峻啉-4-基]_(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-胺；[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2 -乙氧基_甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]_(6_ 三氟甲基‘啶-3-基）-胺；〇(3-氯-峨啶-2-基）-2-異丁氧 基-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(6-三氟甲基-峨啶-3- 83203.doc •13- 200406390 基）-胺，[7-(3-三氟甲基_峨啶·2•基）·4_(心三氟甲基·吡啶 -3-基胺基）·喳唑啉_2-基卜甲醇；及3_[7_(3_三氟曱基-吡 2基）二氟甲基-υ比咬基胺基）-啥峻琳-2-基]· 丙-1-醇。 16. 一種下式之化合物：
    或其醫藥可接受性鹽；其中 V、X、w、Υ及ζ各獨立為ν或CR!，但V及X之至少一個 為Ν ; U為Ν或CR2，但若，則⑽呢； Ri在各例中係獨立選自氫、鹵素、羥基、胺基、 烷基、鹵基CVCS烷基、Cl-C8烷氧基、鹵基烷氧 基及單-及二-(C^Cs烷基）胺基； R2為：（1)氫、鹵素、氰基或-c〇〇H ; (ii) CVCs燒醯基、c2-c8烷酮或CrCs胺基甲酸酯， 其各為未經取代或經1至9個獨立選自Rb之取 代基取代；或 (iii) 式-Rc-M-A-Ry之基，其中： Rc為C〇-C3垸基； Μ為化學鍵、N(RZ)、〇、S、S〇2、（C = 0)pN(Rz) 、N(Rz)(C=0)p、S02N(Rz)或 n(Rz)S〇2，其中 83203.doc -14- 200406390 p為0或1 ; A為化學鍵或視情況經}至3個獨立選自心之耳 代基取代之CVC8烷基；及 又 Ry及Rz為： (a) 獨立為氫、CVC8烷基、c2_C8晞基、^8 炔基、c6-c1()芳基Cl_c8烷基、C2_c8烷基 謎、Cl_C8燒氧基、4-至10-員碳環二‘ 裱，或結合至Re形成4-至10_員碳環或雜 環，其中各心及匕獨立為未經取代或經 1至9個獨立選自Rb之取代基取代；或 (b) 結合形成4-至10-員碳環或雜環，其為未 經取代或經1至9個獨立選自Rb之取代 基取代； ΑΓι&Αγ2各獨立選自苯基及5-及6-員芳族雜環，各視情沉 經1至3個獨立選自LRa取代基取代； L在各例中獨立選自化學鍵…〇_、_c卜〇）…-〇c卜〇）_ 、-c( = 0)0-、-0_C( = 0)0-、-S(0)m•…NRx、 -C( = 〇)NHRx.-NHRxC( = 〇)^ -NRxS(〇)m.. .S(0)mNRx. 及_N[S(0)mRx]S(〇)m-;其中m在各例中獨立選自〇、i 及2 ;及Rx在各例中獨立選自氫及(^-(：8烷基； Ra在各例中獨立選自·· (0氫、自素、氰基及硝基；及 (Wcvcs垸基、C2_C8婦基、c2-c8块基、C2_C8垸基醚 、3'至10_員雜環、單-及二-(C!-C8烷基）胺基及（3-至1〇β 83203.doc -15· 200406390 員雜環）Cl-C6燒基，其各視情況經1至9個獨立選自R 之取代基取代； b I在各例中係獨立選自幾基、自素、胺基、胺基幾基、 醯胺基、氰基、硝基、Cl-C8烷基、Ci_c8烷氧基Ά 烷硫基、CVC8烷基醚、羥基Ci_C8烷基、鹵基 烷基、苯基、苯基（Cl_C8垸基）、單及二(Ci_c说基） 胺基、（S02)Cl_c8；i完基、5-至7_員雜環及（5_至7-員雜 環）（<^-(：8烷基）；及 # MCVQ烷基、c2-c8烯基、c2_C8炔基、單-或二兴 烷基）胺基或3-至10-員雜環，其視情況經丨至5個獨立 選自！基、鹵素、CVC6烷基、Cl_Cs烷氧基、C2_C8 烷基醚、自基Cl-C8烷基及自基Ci_Cs烷氧基之取代基 取代。 17·如申請專利範圍第丨6項之化合物，其中V為N。 1 8.如申叩專利範圍第1 $項之化合物，其中X為n。 19.如申請專利範圍第18項之化合物，其中v*n。 20·如申請專利範圍第18項之化合物，其中〇為^^。 21·如申請專利範圍第16項之化合物，其中w、γ及z各獨立 為N或CH。 22·如申凊專利範圍第21項之化合物，其中w及Y各為CH及Z 為Ν’或其中w及Z各為CH及Y為N。 23.如申請專利範圍第16項之化合物，其中Αγ2為苯基或吡啶 基’其各視情況經選自鹵素、氰基、Cl-C6烷基及鹵基 crC6烷基之1或2個取代基取代。 83203.doc -16· 24.如申請專利範圍第16項之化合物，其中Αγ2為苯基，其視 情況經鹵素、Ci-C4烷基或鹵基CrC4烷基之取代基取代。 25·如申請專利範圍第16項之化合物，其中Ari為苯基或吡啶 基，其視情況經!S素、C「C6烷基、鹵基Cl-C6烷基、Cl-c6 烷氧基或鹵基烷氧基取代。 26·如申請專利範圍第16項之化合物，其中u為CR2。 27. 如申請專利範圍第26項之化合物，其中尺2為： (i) 氫或_素；或 (ii) CVC6烷基、-(CH2)nNH2、-((：Η2)ηΝΗ((νί：8烷基）、 -(Cii2)nN(Cl-C8 烷基）2、_(CH2)n(5-至 8-員雜環烷基）、 -(CH2)n〇H或-(CHDnCHCi-Cs垸基），其各為未經取代或經 1至4個獨立選自鹵素、氰基、羥基、胺基、單-及二 燒基）胺基、Ci-C：6烷基及自基C「C6烷基之取代基取代。 28. 如申請專利範圍第27項之化合物，其中X及v各為n。 29·如申請專利範圍第16項之化合物，其中r7包括直接鍵結 至S02之氮原子。 3〇·如申請專利範圍第29項之化合物，其中r7為胺基、單_ 或二-(Ci-C：6烷基）胺基、嗎啉基、哌啶基、哌畊基或吡咯 哫基，其各為未經取代或經1至3個獨立選自鹵素、Ci-C6 燒基及鹵基烷基之取代基取代。 31如申請專利範圍第16項之化合物，其中烷基 、齒基Ci-C6烷基、嗎啉基' 哌啶基、哌畊基或吡咯啶基 ，其視情況經1至5個獨立選自Cl_c0烷基、Cl-C6烷氧基、 cvc：6燒基链、齒基Ci-C6烷基及自基Ci_C6烷氧基之取代 83203.doc -17- 32.200406390 基取代。 如申凊專利範圍第3 1項之化合物，其中Ar!及Αγ2各為峨 咬基’係經獨立選自鹵素、Ci-C4烷基、CVC4鹵烷基及 Ci-C4烷氧基之1個取代基取代。 33. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中該化合物係選自： [6-(丙烷-2-磺醯基）-吡啶-3-基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶_2_ 基）-喳唑啉-4-基]•胺鹽酸鹽；（i-{4-[7-(3-三氟甲基·吡唉 -2 -基奎吐琳-4 -基胺基]-苯橫醯基卜υ比洛淀_2·基）-甲酵 (對草性），（1_{4-[7-(3 -三氟1甲基-π比淀 基胺基]-苯續醯基卜吡咯啶-2-基）-甲醇（對掌性）；（4-甲燒 磺醯基-苯基）-[2-甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡咬 并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；（4-甲烷磺醯基-苯基）-[7-(3-三 氟甲基-叶1：啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-胺；（4-第三丁基-3-乙 締基-苯基）-[7-(3-三氟甲基-ρ比咬-2-基）-响淀并[3,2-d]嗜 啶-4-基]-胺；（4-三氟甲烷磺醯基·苯基）-[7-(3-三氟曱基-吡啶-2-基）喳唑啉-4-基]-胺；（4-三氟甲烷磺醯基-苯基） _[7-(3-三氟1甲基比淀-2·基）外匕淀并[3,2-d] 口密淀-4-基]-胺 ;[2 -甲基- 7- (3 -三轨甲基- π比咬-2-基）^比淀并[2,3-d] σ密咬 -4-基]-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-胺；[4-(2,5-二甲基比 咯啶-1-磺醯基）-苯基Μ7-(3-三氟甲基-峨啶-2-基）-喳唉 啉-4-基]-胺；[4-(2,6-二甲基-嗎啉-4-磺醯基）-笨基]_ [7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-胺；[4-(2,6-二 甲基-峰淀-1-續酿基）-苯基]三氟甲基-峨咬-2-基）_ 喳唑啉-4-基]-胺（對掌性）；[4-(2-甲氧基甲基-吡咯啶 83203.doc •18- 200406390 石黃醯基）-苯基]-[Ό-三氟甲基-峨咬-2-基）…奎峻淋-4-基]-胺（對掌性）；[4-(2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-磺醯基）_苯基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-胺（對掌性）； [4-(2-甲基-哌啶-1-磺醯基）_苯基]-Ι7-(3-三氟甲基-吡啶 -2 -基）-ρ奎吐淋-4-基]-胺，[4-(2 -甲基比p各咬-1-續酿基）-苯基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-胺； [4-(3-二甲胺基^比咯啶-1-磺醯基）-苯基]-[7-(3-三氟甲基 比咬-2 -基）奎峻淋-4-基]-胺，[4-(3 -二甲胺基比洛淀-1-石菱酸基）-苯基]三氟甲基-p比淀-2-基）-ί»奎β坐淋-4-基]-胺；[4-(4-氟-哌啶-1-磺醯基）-苯基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基）-喳唑啉-4-基]-胺；[4-(4-甲基-哌畊-1-磺醯基）-苯 基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-胺；[4-(嗎 啉-4-磺醯基）-苯基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉 -4 -基]-胺；[4-(嗎淋-4-績驢基）-苯基]-[7-(3-三氣甲基^比 啶-2-基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺；[4-(嘁啶-卜磺醯 基）-苯基]-[7-(3-三氟甲基-峨啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-胺 _ ，[4-(丙燒-1-績S盘基）-本基]-[7-(3-三氣甲基比症-2-基）-喳唑啉-4-基]-胺；[4-(吡咯啶-1-磺醯基）·苯基]-[7-(3-三 氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-胺；（1-丨4-[7-(3-三氟甲 基^比啶-2-基）-喹唑啉-4-基胺基]-笨磺醯基}-毗咯啶-3-醇（對掌性）；4-[4-(吖丁啶-1-磺醯基）-苯基]_[7-(3-三氟甲 基比淀-2-基）-p奎吐淋-4-基]-胺，N-(2-幾基^甲基· 乙基）-4-[7-(3-二氣甲基-比淀-2 -基）-π奎吃p林-4 -基胺基]_ 苯磺醯胺；Ν-(3-氯-苯基）-4-[7-(3-三氟甲基-毗啶-入基）- 83203.doc -19- 200406390 喳唑啉-4-基胺基]-苯磺醯胺；N，N-雙-(2-甲氧基-乙基） -4-[7-(3-三氟甲基·吡啶-2·基）-喳唑淋-4-基胺基]-苯磺醯 胺；N，N-二異丙基-4-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉 -4-基胺基]-苯磺醯胺；n，N-二甲基-4-[7-(3-三氟甲基-吡 啶-2-基）-喳唑啉-4-基胺基]-苯磺醯胺；N-異丙基 -4-[7-(3-三氟甲基比淀-2-基)-峻吐琳-4-基胺基]-苯績酿 胺’ N-第二丁基-4-[7-(3-三氣甲基比咬-2-基）-口奎也淋-4-基胺基]-苯磺醯胺；Ν-第三丁基-Ν-甲基-4-[7-(3-三氟甲 _ 基-吡啶_2_基）-喳唑啉-4-基胺基]-苯磺醯胺；（R，R)-[2·(2,6-二曱基-嗎啉-4-基甲基）-7-(3-三氟曱基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-[4-(丙烷-2-磺醯基）-苯基]-胺； (11，：[1)-[7-(3-氯-吡啶-2-基)，2-(2,6-二甲基.嗎啉-4_基甲基） -喳唑啉-4-基]-[4-(丙烷-2·磺醯基 > 苯基]_胺；（SH7气3_ 氯-吡啶-2-基）-2-(2-甲基-嗎啉基甲基）_喳唑啉-4_基]_ [4-(丙烷_2_磺醯基）-苯基]_胺；（S，SH2_(2,6_二甲基·嗎啉 _4·基甲基)_7_(3_三氟甲基_吡啶丄基奎唑琳冬基卜卜（丙 _ 烷-2-磺醯基）-苯基]_胺；（S，SHM3_氯-吡啶_2-基）·2_ (2,6-二甲基-嗎淋冰基甲基）_喳唑啉·4_基丙烷 _基）_苯基]-胺；[2_(2,6、二甲基-嗎琳_心基曱基）·7_(3_ 三氟甲基-说淀-2-基）〇奎i琳-4-基]-(4-三氟甲基-笨基）. 胺；[2-(2,6-二甲基·嗎啉+基甲基）·7_(3•三氟甲基^比淀 -2-基）-喹唑啉-4-基>(4-三氟甲烷磺醯基_苯基）·胺（順式） ，[2-(2,6-二甲基-嗎啉基甲基）-7_(3•三氟甲基-吡啶·^ 基咬并[3,2-d]喊Κ|Η4.伐續酿基-苯基卜胺(順 83203.doc -20, 200406390 式）；[2-(2,6-二甲基·嗎琳_4_基甲基）_7·(3_三氟$基4啶 -2-基）-㈣并[3,2斗密咬-4·基]·(4·三氟甲烧績醯基-苯 基）-胺（順式）；[2-(2,6-二甲基，味·斗·基甲基）-7-(3_三氟 甲基4淀-2-基）4淀并(^上外蜜〜-基卜卜⑺烷小磺 酷基）-苯基]-胺（順式）；[M2,6•二甲基+林I基甲基） -7-(3-二氟甲基〇比咬-2-基 > 吡啶幷[3,2-d]嘧啶_4_基]_ [4-(丙燒-24酿基）-苯基]-胺（順式）；[2七乙基-丙基-胺 基）-甲基]-7-(3-三氣甲基4咬·2•基奎唑啉冬基]并（嗎 啉-4-基磺醯基）-苯基]-胺；[2_[(異丙基_甲基_胺基兴甲基] _7_(3-三氟甲基-峨淀_2-基P奎唑啉-4_基]_[4·(嗎啉I基 磺醯基）-苯基]-胺；[2-[(甲基-丙基·胺基）_甲基]-7_(3_三 氟甲基-吡咬-2-基）-喳唑啉-4-基]-[4-(嗎啉_4_基磺醯基^ 苯基]-胺；[2-二甲胺基甲基-7-(3-三氟甲基_吡啶_2_基）_ 喳唑啉-4-基]-[4-(嗎啉-4-基磺醯基）_苯基]-胺；[2_嗎啉 -4-基甲基- 7-(3-二氟甲基·ϊγ比淀-2-基）〇奎唆啦-4·基卜(‘ 二氟甲燒％酸基-冬基）-胺；[7-(3-氣-峨咬_2_基）-2-(2,6_ 春 二甲基-嗎啉-4-基甲基）_喳唑淋-4-基]-(4-三氟甲燒磺醯 基-苯基）-胺（順式）；[7-(3-氯·叶匕啶-2-基）-2_(2,6·二甲基_ 嗎啉-4-基甲基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(4·三氟甲烷磺 S&基-苯基）-胺（順式）；[7_(3_氯^比啶-2-基）-2-(2,6-二甲基 -嗎啉-4-基甲基）-吡啶并[3,2_d]嘧啶基]·[4_(嗎啉-4_磺 醯基）-苯基]-胺；（‘三氟甲烷磺醯基·苯基）_7-(3-三氟甲 基-比啶-2-基）-喹唑啉基）_胺；（4_三氟甲烷磺醯基·苯 基广[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并 83203.doc -21 - 200406390 [2,3-d]嘧啶-4-基]_胺；[2-苄氧基甲基_7·(3•三氟甲基·吡 啶-2-基）-喳唑啉-4-基>(4-三氟甲烷磺醯基-苯基>胺；[2_ 苄氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶^―基卜喹唑啉_4―基以‘ 甲：^元％ S盛基-冬基）-胺；[2 -爷氧基〒基- 7- (3-三氟甲基-u比 啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(1-甲烷磺醯基-2,弘二氫·丨 哚-5-基）-胺；[2-環戊氧基甲基-7_(3·三氟甲基-吡啶 基）-喳唑啉—4-基]-[4-(嗎啉-4-磺醯基）_苯基]-胺；[2_環丙 基甲氧基甲基- 7-(3-三氟甲基比淀-2-基:唆琳-4-基]-[4-(嗎琳-4-磺醯基）-苯基]-胺；[2-乙氧基曱基·7_(3 -甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲烷磺醯基 -苯基）-胺；[2-乙氧基甲基- 7·(3-三氟甲基比淀-2-基）_4 唑啉-4-基]-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-胺；[2-異丁氧基甲 基-7-(3-甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶·4-基]-(4-曱 烷磺醯基-苯基）-胺；[2-異丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡 啶-2-基）-吡啶并[2,3_d]嘧啶-4-基H4-三氟曱烷磺醯基-苯基）-胺；[2-異丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-甲烷磺醯基-苯基）-胺；[2-異丙氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基] -[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-胺；[2-甲氧基甲基-7-(3-甲基 ^比啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基H4-三氟甲烷磺醯 基-苯基）-胺；[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）·胺 ·’ [2-甲氧基甲基-7-(3 -三氟^甲基-峨咬-2 -基）-p比唉并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-胺；[2-甲氧 -22- 83203.doc 200406390 基甲基- 7-(3-三氟甲基-叶(：淀-2-基奎吐琳-4-基]-(4-三氣 甲’坑確酸基-苯基）-胺；[2 -甲氧基甲基- 7-(3-三氟甲基-P比 啶-2-基）-喹唑淋基]-[4-(嗎淋-4-磺醯基）_苯基]_胺； [4-(嗎啦-4-績醯基）-苯基]-[2-(四氫^比喃-4-基氧基甲基） -7·(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-胺；[4-[4-(旅 咬-1-磺醯基）-苯基胺基]-7-(3-三氟甲基比啶_2_基）_,奎 也啦-2 -基]-甲醇；[4-[4-(峰淀-1-橫酸基）_苯基胺基] -7-(3-三氟甲基^比啶-2-基）-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基]-甲 醇’ [7-(3 -氣比淀-2-基）-2-乙氧基甲基-巧匕淀并[2,3-d] 口密 淀-4-基]-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-胺；[7-(3-氯-吡啶_2-基）-2-異丁氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲 烷磺醯基-苯基）-胺；[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-甲氧基甲基― 叶匕咬并[3,2-d]喊淀-4-基]-[4-(嗎淋-4-續酿基）_苯基卜胺 ，4-[2 -爷氧基甲基- 7-(3-三氟甲基比淀-2-基）ο奎也琳_4_ 基胺基]-N-第三丁基-苯續酸胺；N-第三丁基_4-[2-#呈基 甲基-7·(3-三氟甲基-叶1：淀-2-基）-α奎α全琳-4-基胺基甲 基-苯磺醯胺；N-第三丁基-4-[2-羥基甲基-7-(3-三氟甲基 -吡啶-2-基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯績 醯胺；及N-第三丁基-4-[2-甲氧基甲基-7_(3-三氟甲基_ p比咬-2-基奎吃淋-基胺基]-苯績酿胺。 34· —種下式之化合物·
    83203.doc •23- 200406390 其中： V、X W、Y及Z各獨立為n*CRi，但ν & χ之至少一個 為Ν ; 1在各例中係獨立選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、 Ci-c8烷基、鹵基Ci_Cs烷基、Ci_c8烷氧基、鹵基C1_C8 烷氧基及單-及二-(Cl_C6烷基）胺基； ΑΓΐ及ΑΓ2各獨立選自笨基及5-至7-員芳族雜環，其各為未 經取代或經1至3個獨立選自LRa取代基取代； _ L在各例中獨立選自化學鍵、-〇_、_(：(=〇)_、_〇(：( = 〇)-、-c(=〇)〇-、_0_c(=〇)〇-、s(〇w、风_、 -C( = 〇)NHRx〜NHRxC( = 〇)-、-NRxS(0)m-、-S(0)mNRx- 及N[S(〇)mRx]s(〇)m-;其中^在各例中獨立選自〇、i 及2，及1^在各例中獨立選自氫&Ci-c8烷基； Ra在各例中獨立選自： (i)氫、#素、氰基及硝基；及 (lOCVCV坑基、c2-C8埽基、c2-c8決基、c2-C8燒基酸 # 、3-至10-員雜環及（3-至1〇·員雜環）C「C6烷基，其各為 未經取代或經i至9個獨立選自以之取代基取代； R3及R4為： (i)各獨iL選自： (a) 氫； (b) CVCy完基、c2-C8埽基、c2_c8決基、CVCs烷氧 基、C3-C8烷酮、（：2-(：8烷醯基、（：2-(：8烷基醚、 C6-C1G芳基CVC8烷基、5_至10-員雜環（：〇-(：8烷 83203.doc -24- 200406390 基及-(S〇2)CrC8烷基，其各視情況經1至9個獨 立選自Rb之取代基取代；及 (c)聯結至R5或&而形成4-至10-員雜環基之基，其 為未經取代或經1至6個獨立選自Rb之取代武 取代；或 (η)與其所鍵結之N聯結形成4-至10-員雜環基之基，其 為未經取代或經1至6個獨立選自Rb、CrC8烷驢基 、4-至7-員雜環烷基c〇-C4烷基及單-及二-(CVC6境 φ 基）胺基CVC6烷基之取代基取代； Rs及R6在各例中獨立為： (1)各獨立選自 (a) 氫或經基； (b) C1 - C 8燒基，為未經取代或經1或2個獨立選自Rb 之取代基取代；及 (c) 聯結至R34R4而形成4 -至10-員雜環基之基，其 為未經取代或經1至6個獨王選自Rb之取代基 _ 取代； (ii) 一起形成酮基；或 (Hi)聯結形成3-至7-員碳環或雜環基之基，其為未經取 代或經1至4個獨立選自以之取代基取代； Rb在各例中係獨立選自羥基、鹵素、胺基、胺基羰基、 醯胺基、氰基、硝基、CrCs烷基、Ci-Cs烷氧基、CrC8 故硫基、C^-Cg坑基酸、經基Ci-Cg奴基、函基Ci-Cs 烷基、苯基、苯基（CVCs烷基）、單-及二-(c「c6烷基） 83203.doc -25 - 200406390 胺基（SOJC^Cs烷基、5-至7-員雜環及（5-至7-員雜 環 η為1、2或3。 35·如申請專利範圍第34項之化合物或鹽，其中¥及又均為Ν。 36.如申請專利範圍第34項之化合物或鹽，其中…為以及γ與 Z為 CH。 ' 37·如申凊專利範圍第34項之化合物或鹽，其中yan及w與 Z為 CH。 3 8·如申請專利範圍第34項之化合物或鹽，其中Z為N及W與 Y為 CH。 3 9.如申請專利範圍第34項之化合物或鹽，其中w、Y及Z各 為CH。 40·如申請專利範圍第34項之化合物或鹽，其中Αγ^Αγ2各 獨立選自苯基及6-員芳族雜環，各經〇、1或2個取代基取 代。 41 ·如申請專利範圍第40項之化合物或鹽，其中： (i) 八1^為苯基或吡啶基，其各為未經取代或經選自鹵 素、羥基、氰基、胺基、硝基、單-及二-(CrC^烷基）胺 基、Ci-C6燒基、鹵基Ci-C6：fe基、Ci-Cg垸氧基及鹵基Ci-C6 烷氧基之1或2個取代基取代；及 (ii) Ar2為苯基或吡啶基，其各為未經取代或經選自鹵 素、經基、氰基、胺基、單-及二基）胺基、Ci-C6 燒基、鹵基C1-C6燒基、C「C6燒氧基、鹵基C1-C6燒氧基 、（:2-C6烷基醚、（VC6烷醯基、-(302)1^、-NRxS(0)m-及 83203.doc -26- 200406390 -N(S(Om))2之1或2個取代基取代；其中^為1或2 ; Rx為氫 或Ci-C6烷基，及心為匕-匕烷基、鹵基Cl-C6烷基、胺基 、早-或一 - (C「C6纟元基）胺基或5 -至1〇«•員N -鍵結之雜環基 ，R2各視情況經Rb取代。 42·如申請專利範圍第41項之化合物或鹽，其中： (i)八1^為吡啶基，其為未經取代或經鹵素、Cl-C4烷基 或鹵基Ci-C4燒基取代；及 (ιι)Αι*2為苯基或吡啶基，其各為未經取代或經鹵素、 氰基、Ci-CJ完基、鹵基CVC4燒基、C2-C4：J：完基醚、CpCU 燒醯基或-(S〇2)Ra取代，其中烷基或鹵基CVQ 燒基。 43.如申請專利範圍第42項之化合物或鹽，其中： (1) Ar!為吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-叶匕淀-2-基或3-函基-峨咬-2-基；及 (η) Ah為苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，其各在4-位置 經二氟甲燒橫醯基、丙垸績酿基、丙燒_ 2 -確醯基、第三 丁基、三氟甲基或2,2,2-三氟-1-甲基-乙基取代。 44·如申請專利範圍第34項之化合物或鹽，其中化及心各獨 立為： (i) 氫；或 (ii) CVC8燒基、C2-C8烯基、苯基CVC4烷基、茚滿基 C0-C4燒基、5-至6_員雜芳基C(rC4烷基或4_至7·員雜環境 基CQ-C4淀基，其各為未經取代或經1至4個獨立選自幾基 、齒素、胺基、CVC6烷基、鹵基c「C6烷基、（^-(：6烷氧 83203.doc -27- 200406390 基及鹵基(^-(：6烷氧基之取代基取代。 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 如申請專利範圍第44項之化合物或鹽，其中心及!^各獨 JL為： (i)氣；或 (⑴匕-匕烷基、C2-C6烯基、5-至7-員雜環Cq_C4燒基、 CVC6烷基醚、茚滿基、苄基、丨_苯基·乙基、丨·苯基·丙 基及2 -苯基-乙基，其各為未經取代或經1至3個獨立選自 經基、鹵素及CVC4燒基之取代基取代。 · 如申請專利範圍第44項之化合物或鹽，其中1及&為吨 哫基CG-C4烷基、嘧啶基CG-C4烷基、咪唑基cG-C4烷基或 四吐基CG-C4烷基，其各經〇、1或2個取代基取代。 如申請專利範圍第34項之化合物或鹽，其中1及1結合 形成5至10-員雜環基，其經〇至4個取代基取代。 如申請專利範圍第47項之化合物或鹽，其中該雜環基經 至少一個選自羥基、函素、Cl_C4烷基、自基Ci-C4烷基 、CrC4烷氧基、画基Cl-C4烷氧基、Ci_C4烷醯基及胺基鲁 羰基之取代基取代。 如申請專利範圍第47項之化合物或鹽，其中該雜環基包 括芳族環。 如申請專利範圍第49項之化合物或鹽，其中該雜環基為 經〇、1或2個取代基取代之3,4_二氫_1H_異喳啉_2_基。 如申請專利範圍第47項之化合物或鹽，其中該雜環基為 經0至4個取代基取代之5-至10-員雜環烷基。 如申請專利範圍第51項之化合物或鹽，其中該雜環燒基 83203.doc -28- 200406390 53. 為喊咬基、哌畊基、吡咯啶基、全氫吖庚因基、氮雜環 辛基（azoclnyl)、十氫喳啉基或1，4-二氧雜-8-氮雜·螺[4·5] 癸-8-基’其各為未經取代或經1至*個獨立選自函素、羥 基、C|-C4：^基、c「C4烷氧基、鹵基CVC4垸基、鹵基crc4 烷氧基、Ci-C：4烷醯基及C「C4燒氧基羰基之取代基取代。 如申請專利範圍第5 1項之化合物或鹽，其中該雜環基為 嗎啉基、硫嗎啉基或二氧代_硫嗎啉基，其各為未 經取代或經1至4個獨立選自自素、羥基、CrC4烷基、 cvc4烷氧基、函基匕-^烷基' 函基^-匕烷氧基、 坑酿基及(^-(：4烷氧基羰基之取代基取代。 54. 55. 56. 57. 58. 如中請專利範圍第52或53項之化合物或鹽，其中該雜環 基經1至4個獨立選自曱基及乙基之取代基取代。 如申請專利範圍第34項之化合物或鹽，其中uR6獨立 選自氫及CVC6烷基。 如申請專利範圍第55項之化合物或鹽，其中為氣。 如申請專利範圍第34項之化合物或鹽，其中ngi。 如申請專利範圍第34項之化合物或鹽，其中· (i)V及 X為 N ; ⑼ΑΓι為吡啶基’為未經取代或㈣素、烷基式 鹵基(：「(：4烷基取代； (iii)Ar2為苯基或吡啶基，為未絲 ,^ ^ , 巧不、，工取代或經cvc4烷基 鹵基CVC4烷基或式_(s〇2)r2之基取 烷基或鹵基(VC4烷基； ™
    (iv)R3及R,各獨立選自Cl_C6烷基、烯基 83203.doc -29- 200406390 燒基、5-至10-員雜芳基CVC4垸基、苯基C()-C4燒基及 含ρ滿基’其各經0、1或2個獨立選自經基、鹵素、c 1 -C4 燒基及1#基C1 -C4燒基之取代基取代；及 (v)n為 1 ° 59.如申請專利範圍第34項之化合物或鹽，其中： (i)V及 X為 N ; (Π)ΑιΆ吡淀基，為未經取代或經鹵素、Cl_c4燒基或 鹵基CrC*烷基取代； (iii) Ar2為木基或响淀基，為未經取代或經燒基、 鹵基c^c：4垸基或式_(s〇2)R2之基取代，其中以2為c「c4 燒基或鹵基C1 - C 4燒基； (iv) R3及R4結合形成5-至10-員雜環基，其為未經取代 或經1至3個取代基取代；及 (v) n為 1° 60·如申請專利範圍第34項之化合物，其中該化合物係選自 [2-叶匕,各唉-卜基甲基·7_(3·三氟甲基_?比唉_2_基卜奎心 -4-基Η4-三氟甲基苯基)胺；[2_(2,6_二甲基_嗎啉〜 甲基）-7-(2-三氟甲基-苯基）_,比啶并[4,3_d]喊啶I基]^ 三氟曱基-苯基）-胺（順式）；[2_嗎啉基甲基 "'一"Μ 甲基-响啶-2-基）-吡啶并[3,2_a]嘧啶·4_基]_(4，三# 一 苯基）-胺；[2-(2+各淀小基-乙基）_7·⑶三:甲基 -2-基）-喳唑啉-4-基H4_三氟甲基_苯基）_胺；1_嗎啉_4_多 -3-[4-(4-三I甲基-苯胺基）_7-(3_三氟甲基-吨咬 喳唑啉-2-基]-丙-1-酮；[2_(3-嗎淋_4_基-丙基广 、」觸二* 83203.doc -30- 200406390 甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）_胺鹽 酸鹽；4-三氟甲基苯基-[2-(2,6-二甲基嗎啉基甲基） -7-(2-三氟甲基苯基）-喳唑啉基]•胺；[7兴3_甲基^比啶 •2-基）-2-吡咯啶-1-基甲基-吡啶并[3,2_d]嘧啶_4•基卜（4-三氟甲基-苯基）-胺；（1-{3-[4_(4-三氟甲基·苯胺基）-7_(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-2-基μ丙基卜哌啶基）_ 甲醇，（2,6-二甲基-嗎啉-4-基）-[4气心三氟甲基-苯胺基） -7-(3-二氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉基]-甲酮（順式）； (4-環丙基-苯基Η2·(2,2-二甲基·嗎啉_4•基甲基）_7_(3_三 氟甲基-吡哫-2-基）-喳唑啉-4-基μ胺；環丙基_苯基） -[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基）_7-(3-三氟甲基-吡啶-2- 基喹唑啉_4-基]·胺（順式）；（心異丙基_苯基）-[2-[(甲基-丙基-胺基）-甲基]-7-(3 -甲基-吡啶-2-基）-喳唑琳-4-基]-胺；（4-異丙基-苯基）_[7-(3-甲基-峨啶-2-基）-2-嗎啉-4-基 甲基-P奎峻啉·4_基l·胺；（4-異丙基-苯基）-[7-(3-甲基-吡啶 -2-基）-2-硫嗎啉-4-基甲基-喳唑啉-4-基]-胺；（4-第二丁 基-苯基）-[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基 甲基）-喳唑啉-4·基]-胺（順式）；（4-第三丁基-苯基）-[2-(1，1-二氧代_丨λ、異嘍唑啶基甲基）_7_(3-三氟甲基-口比啶-2-基）-喳唑啉基]-胺；（4-第三丁基-苯基）-[2-(2,6-二甲基-嗎啉_4-基甲基三氟甲基-苯基）吡啶 并[4,3-d]嘧啶-4-基]-胺（順式）；（4-第三丁基-苯基）-[2-(2,6-_甲基-嗎淋-4-基甲基）-7-(3-三氟^甲基比淀- 2-基）说啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺（順式）；（4-第三丁基-苯 83203.doc •31 - 200406390 基）-[2-(2,6-二甲基-嗎啉基甲基）_7_(3_三氟甲基_吡啶 -2-基）吡咬并[3,2_d]嘧啶-4•基]-胺（順式” 第三丁基_ 苯基H2-(2,6-二甲基·嗎啉基甲基）-7_(3_甲基-吡啶_2_ 基）喳唑啉_4·基]-胺（順式）；（4-第三丁基-苯基H2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基>7_(6•〒基_吡啶基）喳唑啉_4· 基]-胺（順式）；（4-第三丁基·苯基）-[2-(2,6_二甲基_嗎啉 -4-基甲基）-7-吡啶-2-基·Ρ奎唑淋基]-胺（順式）；（4-第三 丁基-苯基Η2-(2,6-二甲基-嗎啉—4-基甲基）-7-吡啶-4-基 -喳唑啉-4-基]-胺（順式）；（心第三丁基-苯基）_[2_(2,6_二 甲基-嗎啉-4-基甲基）-7-吡啶-3-基-喹唑啉-4-基]-胺（順 式）；（4-第三丁基-苯基）-[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基） -7-嘧症-5-基唑琳-4-基]-胺（順式）；（4-第三丁基-苯基) -[2-旅淀-1-基甲基- 7-(3-三氟甲基比淀-2-基）奎啥琳-4-基]-胺；（4-第三丁基-苯基）-[2_?比洛淀-1-基甲基-7-(3-三 氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-胺；（4-第三丁基-苯基） -[2-(2,4-二甲基-嘧啶-5-基甲基）-2-(2,6-二甲基-嗎啉-4_ 基甲基）-喳唑啉-4-基]-胺（順式）；（4-第三丁基-苯基） -[7-(3 -氯·^比淀-2-基）-(2,6-二甲基-嗎淋-4-基甲基比咬 并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺（順式）；（4-三氟甲基-苯基）-[7·(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-2-(3，3,5-三曱基全氩吖庚因-丨-基 甲基）-喳唑啉-4-基]-胺；（4-三氟曱基-苯基）-{7·(3-三氟 甲基-吡啶-2-基）-2-[2-(3,3,5-三甲基全氫吖庚因-丨-基卜 乙基]唑啉-4-基}-胺；（6-第三丁基-吡啶-3-基）-[7-(3-氯-ρ比咬-2 -基）-2 - (2，6 -二甲基-嗎琳-4 -基甲基）p比淀并 83203.doc -32- 200406390 [3，2-d]嘧啶-4-基卜胺（順式）；（6-三氟甲基-吡啶-3-基） -[7-(3-三氟甲基^比啶-2-基）-2-[2-(3,3,5-三甲基全氫吖庚 因-1-基）-乙基]奎嗤琳-4-基]-胺；（R)-(4-異丙基-苯基） -[2-(2 -甲基-嗎淋-4-基甲基）-7-(3-三氟甲基-叶匕淀-2-基）-喳唑啉-4-基卜胺；（R)-(4-第三丁基-苯基）-[2-(2-甲基-嗎 4木-4-基甲基）-7-(3-三氟甲基4比淀-2-基奎峻17林-4-基]-胺；（R)-(4-第三丁基-苯基）-[7-(3-氯^比啶-2-基）-2-(2-甲 基-嗎啉-4-基甲基）-喳唑啉-4-基]-胺；（R)-[2-(2-甲基-嗎 _ 淋-4-基甲基）-7-(3-三氟甲基比咬-2-基）-峻峻淋-4-基]_ (4-三氟甲基-苯基）-胺；（R)-[7-(3-氣-π比咬-2-基）-2-(2-甲 基-嗎淋-4-基甲基奎唾淋-4-基]-(4-異丙基-苯基）-胺； (R)-[7-(3·氯-p比咬-2-基）-2-(2 -甲基-嗎琳-4-基甲基）-α奎峻 啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）_胺；（R，R)_(4_i-苯基） _[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶j-基）-喹唑啉-4-基]-胺；（R，R)-(4-氯-苯基）-[7-(3_氯_吡啶 -2-基）-2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基）-喹唑啉基卜胺 馨 ’（R，R)-(4 -乙基-冬基）-[7-(3 -氯比淀-2-基）-2-(2,6·二甲 基·嗎啉-4-基甲基）_喳唑啉-4-基]-胺；（R，r)_(4-氟-苯基） -[7-(3-氣-说啶-2-基）-2-(2，6-二甲基-嗎啉_4_基甲基）·喳 唑啉-4-基]-胺；（R，R)_(4-異丙基-苯基）_[7_(弘氯_吡啶-2一 基）-2-(2,6-—甲基-嗎啦-4-基甲基）-峻吐琳基]-胺； (R，R)-(4-弟二 丁基-冬基）-[7-(3 -氯 ^ 比咬基）-2_(2,6 -二 甲基-嗎啉-4-基甲基）_喳唑啉-心基]_胺；（r，r)^6_第三丁 基-吡啶-3-基H2-(2,6-二甲基-嗎啉-4_基甲基）-7-(3_三氟 83203.doc •33- 200406390 甲基4咬-2-基）-4嗤14-基]-胺；（R，RH6•第三丁基· 峨淀-3-基Η7-(3·氯1咬·2-基）_2·(2,6_二甲基嗎啉·4_ 基甲基奎峻琳-4-基] 妆，（R，R)-[2_(2,6·二甲基·嗎啉 4- 基甲基）-7-(3-三氟甲基卜畦？ 比疋2 -基）_ p奎口坐琳_ 4 •基]· (4 -三 氟甲基-苯基）-胺；（RR)「 〇 )·[2_(2,6-二甲基·嗎啉-4-基甲基） -7-(3-三氟甲基·吡啶-2、其、滹a Α丄j甘 基）-喳唑啉-4-基]_(6_三氟甲基_ 吡啶-3-基）-胺；（R，R)、「？ U-(2,6- —甲基-嗎啉基甲基） -7-(3 -三氟甲基-峨淀-2 I、太1 , 基）·喳唑啉-4-基]-(4-異丙基-苯. 基）-胺；（R，RH2-(2,6乂甲基_嗎淋·4•基甲基）_7·(3-三氣 甲基-吡啶-2-基)-喳嗖啉_4·基]_(4_乙基-苯基卜胺； (11，11)-[2-(2,6-—甲基-，休4其 。体4-基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡 啶基P奎唑啉_4_基μ[心（丙燒·2_續醯基）-苯基卜胺； (R，R)-[2-(2,6-二甲基_嗎,林_4·基甲基）-7-(3_三氟甲基^比 啶-2-基）-吡啶并[3,2_d]嘧啶-4-基]-(4-三氟曱基_苯基）_ 胺；（R，R)-[7-(3K 淀-2-基）-2-(2,6-二甲基-嗎琳-4-基 甲基）-p奎峻琳-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；（r，r)_[7-(3-氣比咬-2-基）-2-(2，一 T基-嗎琳-4-基甲基）-p奎唆p林·4_ 基]_(6_三氟甲基-吡啶_3_基）-胺；（R，R)-[7-(3_氯-吡啶-2-基）-2-(2，6-二甲基-嗎琳-4-基甲基）〇奎唾淋-4-基]-(6-異 丙基-吡啶-3-基）-胺；（R，R)-[7-(3-氣-吡啶-2-基）-2-(2,6-二曱基-嗎啉-4-基甲基）-喳唑啉-4-基]-[4·(丙烷-2-磺醯 基）苯基 l·胺；（R，R)-l-{4-[7-(3-氯“比啶-2-基）_2-(2,6-二 甲基-嗎啉-4 -基曱基）-喳唑啉-4 -基]-苯基卜乙酮； (R，R)-4-[7-(3-氣-吡啶-2-基）-2-(2,6-二曱基-嗎啉_心基甲 83203.doc -34- 200406390 基）·唆唑啉-4-基胺基]-芊腈；（S)-(4-異丙基-苯基）-|；2-(2-甲基-嗎琳-4 -基甲基）-7 - (3 -三氟甲基-p比淀-2 -基）-p奎唆g林 4基]•胺，（S)-(4-第三丁基-苯基）-[2-(2 -甲基-嗎啦-4-基 甲基）-7-(3-三氟甲基-外(：淀-2 -基）-π奎嗤4·4_基]-胺； (s)-(4·第三丁基-苯基）-[7_(3_氣-吡啶-2•基）-2_(2-甲基· 嗎啉-4-基甲基）-喳唑啉基]-胺；（s)-[2-(l-丙基-吡咯啶 -2-基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(4-三氟 甲基-笨基广胺；（SH2_(2_甲基·嗎啉_心基甲基三 馨 氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺 ，（S)-[2-吡哈啶-2-基-7-(3-三氟甲基·说啶-2-基）〇奎唑琳 -4-基]-(心三氟甲基_苯基 >胺；（s)_[7-(3-氯^比啶-2•基） -2-(2 -甲基-嗎淋-4-基甲基奎唑,林·4_基]-[4-(丙燒-2-續 酿基）-苯基]-胺；（S)-[7-(3-氯·响啶_2-基）-2-(2-甲基-嗎啉 冬基甲基）-喳唑啉冰基[(4_異丙基·苯基）_胺；（s，s)书_ 氯·苯基）-[2-(2,6-二甲基-嗎啉_4·基甲基）-7-(3-三氟甲基 -口比淀基μ喳唑啉-心基卜胺；⑸外⑷氯-苯基卜卩彳弘 Φ 氣^比淀-2-基）-2-(2,6-二甲基-嗎淋_4_基甲基奎嗅淋- 4-基]-胺；（S，SH4-第三丁基-苯基卜卩“弘氣-吡啶-2-基） -2 - (2，6 -二甲基-嗎啉-4 -基甲基）^奎唑啉_ 4 _基]-胺； (S，S)-(6-第三丁基^比啶·3_基）_[2-(2,6_二甲基-嗎啉_心基 甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶_2_基）_喳唑，林_4_基]-胺； (S，S)-(6-第三丁基-吡啶、3_基）_[7_(3_氯·吡啶-2-基） -2-(2,6-二甲基-嗎啉·4-基甲基）_喹唑啉-仁基胺； (S，S)-[2-(2,6-二甲基-嗎琳-心基甲基）-7-(3-三氟甲基^比 83203.doc -35, 200406390 症基）_喳唑啉-4、基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺； (S，SH2-(2,6-二甲基-嗎啉基甲基）-7-(3-三氟甲基_吡 啶-2-基）·喳唑啉·4-基]-(6-三氟甲基_吡啶-夂基卜胺； (S，SH2-(2,6-二甲基-嗎啉_4_基甲基）-7-(3-三氟甲基—比 咬-2 -基卜喳唑啉-4 _基]· ( 4 ·異丙基-苯基卜胺； (S，S)-[2-(2,6-二甲基·嗎啉-4-基甲基）-7-(3-三氟甲基-,比 咬-2-基）·喹唑啉-4-基]、（‘乙基-苯基）_胺；（S，S)-[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-唆嗤 琳-4-基]-[4-(丙饮-2-續酸基）-苯基]-胺；(S，S)_[2_(2,6-二 甲基-嗎琳-4-基甲基）-7-(3 -三氟》曱基-p比淀-2-基）-jj比咬并 [3,2-d]i 淀-4-基]-(4-二氟甲基-苯基）-胺；（S，S)-[7-(3 -氯 4比啶-2-基）-2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基）-喳唑啉基] -(4-三氟甲基-苯基）-胺；（S，SH7-(3-氯-吡啶-2-基 (2,6 - 一甲基-嗎淋-4-基甲基）-峻峻琳-4-基]-(6-三氟曱基· 吡啶-3-基）-胺；（S，S)-[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2·(2,6-二甲基 -嗎琳-4-卷甲基）-p奎唆淋-4 -基]-[4-(丙燒-2-績S蠢基）·苯基] -胺；（S，S)-[7_(3-氯 4 比啶-2-基）-2-(2,6-二甲基·嗎啉-4-基 甲基）-喳唑啉-4-基]-(4-異丙基-苯基）-胺；（S，S)-[7-(3-氯-叶匕淀-2-基）-2-(2,6-二甲基-嗎淋-4-基甲基）-ρ奎也琳-心基] -(4-乙基-苯基）-胺；[2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]-全氫嘧_ -2-基甲基）-7-(3-三氟甲基-叶匕淀-2-基）心奎吐淋-4-基]-(4 三氟甲基-苯基）-胺；o(u-二氧代-1又6-硫嗎琳-4-基甲 基）-7-(3-三氟曱基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6_三氣甲 基-吡啶-3-基）-胺；[2-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螵[4·5]癸 83203.doc -36- 200406390 基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4·三 氟甲基-苯基胺；[2-(1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4·5]癸-8-基 甲基）-7_(3-三氟甲基·批啶-2-基奎吐?林-4·基]-(6-三氟 甲基4比啶-3-基）-胺；[2-(1-乙基-α瓜啶-4-基）-7-(3-三氟甲 基-吡啶-2-基），喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺； [2-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基）-7-(3-三氟甲基-g比啶-2-基） -喳唑啉-4-基]-(4•三氟甲基-苯基）-胺；[2-(1-甲基-3,4-二 氫-1H-異喳啉基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹 吐4木-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）·胺；[2-(1-甲基-3,4-二氫 -1H-異喳啉-2-基甲基）-7-(3-三氟甲基-说啶-2-基）-喳唑 啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-(1-丙基-哌啶 -4-基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-4也淋-4-基]-(4-三氟 甲基-苯基）-胺；[2-(1-吡啶-4_基甲基-哝啶-4·基）-7-(3-三 氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基H4-三氟甲基-苯基）-胺 ;[2-(2,2-二曱基-嗎啉-4-基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(2,2-二甲基 -嗎4 - 4 -基甲基）-7 - (3 -三氟甲基-吡啶-2 -基）-吡啶并 [3,2-d]嘧啶-4-基H4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(2,6-二甲基 -嗎淋-4-基甲基）-7-(2 -甲氧基·苯基）-ίΐ奎嗤啦_4-基]-(4-三 氟曱基-冬基）-胺（順式），[2-(2,6-二甲基-嗎淋-4-基甲基） -7-(3 -甲基^比淀-2-基）-说啶并[3,2-d]嘧咬-4-基]-(4·三氟 甲基-苯基）-胺（順式）；[2-(2,6-二甲基-嗎琳-4-基甲基） -7-(3 -甲基比淀-2-基）-4:峻琳_4_基卜（4-三氟甲基_苯基） -胺（順式）；[2-(2,6-二甲基-嗎淋_4_基甲基）_7-(3 -甲基-叶匕 -37- 83203.doc 200406390 淀-2-基）比咬并[2,3-d]^7密淀-4-基]_(4_二氣甲基-麥基）· 胺，[2-(2,6-二甲基-嗎17林-4-基甲基）-7-(3-二氣甲基-π比症 -2 -基）-ρ奎。坐琳-4-基]-(6-二氣甲基-ρ比淀-3 -基）-胺， [2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基）-7-(3-三氟甲基-说啶-2-基）-峻σ坐α林-4-基]-(4-二氣甲基-苯基）-胺；[2-(2,6-二甲基 -嗎琳-4 -基甲基)-7 - (3 -二氣甲基-p比淀-2 -基）-p奎峻淋-4 -基] -(4-二氣甲基-苯基）-胺（順式）；[2-(2,6-二甲基-嗎淋- 4-基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(5-三 泰 氣甲基比淀-2-基）-胺，[2-(2,6-二甲基-嗎17林-4-基甲基） -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4_基]-[4-(2,2,2-三氟 -1-甲基-乙基）-苯基]•胺；[2-(2,6-二甲基-嗎琳-4-基甲基） -7-(3-三氟甲基-吹啶-2-基）-喳唑啉-4_基H6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺（順式）；[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基） -7-(3-二氣甲基比淀-2-基）-峻σ坐淋-4-基]-(5-二氣甲基_ 吡啶-2-基）-胺（順式）；[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基） -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基Η4- · 三氟甲基-苯基）-胺（順式）；[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4_基甲 基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基] -(6-二氣甲基-π比矣-3-基）-胺（順式）；[2-(2,6-二甲基-嗎淋 -4-基甲基）-7-(3-二氣甲基-π比淀-2-基）-峻吐淋-4-基]-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-胺；[2-(2,6-二曱基-嗎啉-4-基甲 基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲 烷磺醯基-苯基）-胺（順式）；[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲 基）-7-(3-三氟甲基啶-2-基）-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基] 83203.doc -38- 200406390 ♦甲垸㈣基·苯基）·胺（順式）；[2·(2,6二甲基·嗎嘛j 基甲基)-7-(3-三氟甲基，匕啶丄基)·吡啶并[3,2，d]嘧啶 -心基]-(4-三氣甲燒績酿基·笨基）·胺（順式）；[2_(2爪二甲 基-嗎琳冰基甲基）-7·(3,三氣甲基4咬4基）”比唉并 [3,2-d]响淀冰基Η4-(丙境小續酿基）苯基[胺（順式广 [2-(2,6-二甲基-嗎啉基甲基）·7_(3·三氟甲基”比啶I
    基）-峨咬并[3,2-d]口密淀-4,基]·[4·(丙n確酿基）·笨基]_ 胺（順式），[2-(2,6-二甲基_嗎啉·4_基甲基）-7_(3_三氟甲基 -吡哫-2-基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]_(‘異丙基-笨基公 胺（順式）；[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4_基甲基）-7_(3-三氟甲基 -吡啶-2-基）-喹唑啉基]_(4_異丙基-苯基）_胺（順式）； [2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基）_7-吡啶-2_基—奎唑啉_4 基H4-三氟甲基-苯基）_胺（順式）；[2气2-乙基·哌啶-丨-基 乙基）-7-(3-三氟甲基-吡啶_2_基）-喳唑啉_4-基]-(4-三氟 甲基-苯基）-胺（順式）；[2-(2-乙基-哌啶-1-基甲基）-7-(3-
    三氟甲基-说啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺，[2-(2 -乙基-u底淀-1-基乙基广了-㈠-三乳甲基-tT比淀_2· 基）-喳唑啉_4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(2-乙基-哌 咬-1-基甲基）-7-(3-三象甲基比淀-2-基奎吐淋-4-基] -(6-二氣甲基-p比咬-3 -基）-胺，[2-(2-甲基-12辰淀-1 -基乙基） -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）〇奎唑淋-4-基]-(4-三氟曱基-苯基）-胺；[2-(2-甲基-哌啶-1-基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡 啶-2-基）-喳唑啉-4-基H4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(2-甲 基-哌啶-1-基甲基）-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基）-喹唑啉-4- 83203.doc •39- 200406390 基]-(6·三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-(3,3-二甲基-哌啶-1-基乙基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基）-胺；[2-(3,3-二甲基-哌啶-1-基乙基）-7-(3-甲基-p比淀-2-基）-17奎吐淋-4-基]-(4-異丙基-表基）-胺， [2-(3,3-二甲基-哌啶-1-基甲基）-7-(3-甲基-吡啶-2-基）-喳 唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(3,3-二甲基-哌啶 -1-基甲基）-7-(3-甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3 4]嘧啶-4-基]_(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(3,3-二甲基-哌啶-卜基甲 基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氣甲 基-苯基）-胺；[2-(3,3-二甲基-哌啶-卜基甲基）-7-(3-三氟 甲基^比啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-(3,3-二甲基-哌啶-1-基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基）-喳唑啉-4-基H4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(3,3_二甲 基-哌啶-1-基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并 [3,2-d]嘧啶-4-基H4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(3,3-二甲基 -哌啶-1-基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并 [2,3-d] 口密淀-4 -基]-(4·二氣甲基-苯基）-胺；[2-(3,4 - 一氣 -1H-異喳啉-2-基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑 琳-4-基]-(4-二氣甲基-苯基）-胺；[2-(3,4-二氮異峻淋 -2-基甲基）-7-(3-二氣甲基-ρ比淀-2-基）-β奎嗅淋-4-基]-(6_ 三氟曱基-吡啶-3-基）-胺；[2-(3,5-二甲基-嘁啶-1-基乙基) -7-(3-三氣甲基比淀-2 -基）-峻吐琳-4 -基]-(4-二氣曱基· 本基）-胺，[2-(3,5-二曱基瓜淀-1-基甲基）-7-(3-二氣甲基 -p比咬-2 -基）-峻吐？林-4-基]-(4-二氣甲基-务基）-胺， 83203.doc -40· 200406390 [2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基甲基三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基^比啶-3·基）_胺；[2-(3,5-二甲基-哌啶-1-基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑 啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(3,5-二甲基-哌啶-1-基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[3，2-d]嘧啶 -4-基H4-三氟甲基-苯基）-胺（順式）；[2-(3,5-二甲基-哌 啶-1-基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶基）-喳唑啉-4·基]-(6-三氟甲基-< 啶-3-基）-胺；[2-(3-羥基-哌啶-1-基乙基） -7-(3 -三氟1甲基-p比淀-2 -基）-P套唆啦_4 -基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(3-甲氧基-哌啶-1-基乙基）-7-(3-三氟曱基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基H4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(3-甲基-岭淀-1-基乙基）-7-(3-三氟甲基_?比症-2-基）-峻峻琳 -4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(3-甲基-哌啶-1-基甲基） -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）〇奎嗤琳基]-(6-三氟甲基-批咬-3-基）-胺；[2-(3-曱基-喊咬_1_基甲基）-7-(3-三氟甲 基-峨淀-2 -基）〇奎唑淋-4 -基]-(4 -三氟曱基-苯基）-胺； [2-(3 -甲基-峰啶-1-基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）_胺；[2_(3-叶匕?1各咬-1-基丙基）-7-(3-三氟1甲基-17比淀-2-基）-»7奎唆0林-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(4-環戊基-派畊-1-基甲基) -7-(3-三氟甲基-P比淀-2-基）-0奎嗤琳-4-基]-(4-三氟甲基· 苯基）-胺；[2-(4-乙氧基-哌啶-1-基乙基）-7-(3-三氟甲基· 吡啶-2-基）-喳唑琳-4-基]-(4-三氟曱基-苯基）-胺；[2j4-乙基-♦叫1 - ：1 -基甲基）-7-(3-三氣甲基比唉_2_基）<奎吱林 83203.doc -41 - 200406390 -4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺；[2-(4-羥基-哌啶-1-基乙基） -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基_ 苯基）-胺；[2-(4-異丙基·哌畊-1-基甲基）-7-(3-三氟甲基-p比咬-2-基）-ρΙ:σ坐淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基乙基）-7-(3-三氟甲基-被啶基）·喹唑 17林-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(4 -甲基-[1，4]全氫二 吖庚因-1-基甲基）-7-(3-三氟甲基-说啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(4-甲基-哌呼-1-基甲基） -7-(3-三氟甲基-吡啶·2-基）-喳唑啉-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-胺；[2-(4-甲基-哌畊-1-基甲基）_7-(3-三氟甲 基-p比淀-2-基）_p奎吐淋-4 -基]-[4-(2,2,2 -三氟^1-甲基-乙基) -苯基]-胺；[2-(4-甲基-哌畊-1-基甲基）-7-(3-三氟曱基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基l·l4-三氟甲基-苯基^胺；[2-(4-甲基-17辰淀-1-基乙基）-7-(3-三氟甲基-p比淀-2-基）^奎吐淋 -4 -基]-(4-二氣甲基-苯基）-胺，[2-(4 -甲基-喊淀-1-基甲基) -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基H4-三氟曱基-苯基）-胺；[2-(4-甲基-哌啶-1-基甲基）-7_(3-三氟甲基-吡 啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺； [2-(5,6-二氫-4H-嘧啶-1-基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基H4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(5H_四唑-5-基）-7-(3-三敗甲基-峨淀-2-基）-p奎嗤淋-4-基]-(4-三氟甲 基-苯基）-胺；[2-(6-甲氧基比啶-3-基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基）-7-(3_三氟甲基·吡啶-2-基）-喹唑 -42- 83203.doc 200406390 啉-4-基]-(4-三氟曱基-苯基）-胺；[2-(芊胺基-甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2 -基）^奎吐4木-4 -基]-(5 -三氟甲基-p比啶 -2 -基）-胺，[2-( +胺基-甲基）-7-(3-三氟甲基-π比症-2-基）_ 喹唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-(異丁胺基 -甲基）-7-(3-三氣甲基-峨咬-2-基）-u奎吐n林-4-基]-(4-三氟 甲基-苯基）-胺，[2-(異丙胺基-甲基）_7-(3 -三氯(甲基比淀 -2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基;)-胺；[2-(八氫-喳 琳-1-基乙基）-7-(3-三氟甲基比淀-2-基）—奎也p林-4_基] -(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(八氫-峻琳-1-基甲基）·7_(3- ^ 三氟甲基-吡啶-2-基）-峻唑淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(第三丁胺基-甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）_喹 唆啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-[(2-甲氧基-芊胺基） -甲基]-7-(3-三氟甲基-峨淀-2-基）心奎也淋-4-基]-(6-三氟 甲基-峨咬-3-基）-胺；[2-[(2-甲氧基_乙胺基）甲基]_7·(3· 二氣甲基-p比淀-2-基奎嗤淋-4-基]-(4-三說曱基-苯基广 胺；[2-[(3-甲基-丁胺基）甲基]_7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基） ”奎唑啉-4-基]-(4-三氟曱基-苯基）_胺；[2_[(心曱氧基_爷 一 胺基）甲基]-7-(3-三氟甲基^比淀-2-基）-p奎峻琳-4-基]-(6· 二氟甲基-说呢-3-基）-胺；[2-[(烯丙基-甲基胺基）乙基] -7-(3-二氟甲基-p比淀-2-基）-峻唆琳基]-(4-三氟甲基_ 苯基）-胺；[2-[(晞丙基·甲基胺基）甲基]_7_(3·三氟甲基_ 吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；（^七烯 丙基-甲基胺基）甲基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并 [3,2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基 > 胺；[2_[(烯丙基· 83203.doc -43 - 200406390 甲基胺基）甲基]_7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基] -(6-三氟甲基-吡啶-3_基 > 胺；芊基_環丙基·胺基）曱 基]-7-(3-三氟甲基-17比淀-2-基）〇奎岭琳·4-基]-(4-三氟甲 基-苯基）-胺；！>[(芊基-環丙基-胺基）甲基]-7-(3-三氟甲 基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-峨啶-3-基）-胺 ;〇[(芊基-甲基-胺基）甲基]-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基）-喳峻啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-[(苄基-甲 基-胺基）甲基]-7-(3 -三氟(甲基比淀-2-基）-π奎吐琳-4-基] -(4-三氟甲基-苯基）_胺；[2-[(芊基-甲基-胺基）甲基] 7-(3-二氣甲基-p比淀_ 2 -基）-p奎吐琳-4 -基]-(6 -三氯1〒基_ 口比啶-3-基）-胺；[2-[(雙-乙氧基甲基-胺基）甲基]-7-(3-甲 基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺； [2-[(丁基-乙基·胺基）乙基]_7-(3 -三氯^甲基-π比淀-2 -基）_ 喹唆啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-[(丁基-乙基-胺 基）甲基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基M4-三 氟甲基-苯基）-胺；[2-[(丁基-乙基-胺基）甲基]-7-(3-三氟 φ 甲基-吹啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-[( 丁基-甲基-胺基）乙基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]·(‘三氟甲基-苯基）-胺；[2-[(丁基-甲基 -胺基）甲基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基] -(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-[( 丁基-甲基-胺基）甲基] -7-(3-三氟甲基-批啶-2-基）-喳唑啉-4-基H6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-[(環己基-乙基-胺基）乙基]-7-(3-三氟 甲基-峨啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4_三氟甲基-苯基）-胺； 83203.doc -44- 200406390 [2-[(環己基-乙基-胺基）甲基]-7-(3-三氟甲基4比啶-2-基） -喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基>胺；[2-[(環己基-乙基一 胺基）甲基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基广喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-[(環己基·甲基_胺基）乙基] -7-(3-三氟甲基比淀-2-基）-?奎嗤4-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-[(環己基-甲基-胺基）甲基]-7-(3-三氟甲基_ 叶匕咬-2-基）-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）_胺；[2-[(環 己基-甲基-胺基）甲基]-7-(3-三氟曱基-吡啶-2-基）-喹唑 啉-4-基]-(6-三氟甲基^比啶-3-基）-胺；[2-[(環丙基甲基-丙基-胺基）乙基]-7-(3-三氟甲基-吡啶_2_基）_峻唑琳-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）·胺；[2-[(環丙基甲基-丙基-胺基） 甲基]-7-(3-二氟甲基比淀-2-基）〇奎唾琳-4 -基]-(4 -三氟 甲基-苯基）-胺；[2-[(環丙基甲基-丙基-胺基）甲基]-7_(3· 二氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑琳-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶 -3-基）-胺；[2-[(環丙基甲基_丙基-胺基）甲基]-7-(3·三氟 甲基·峨啶-2_基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）_胺； [2-[(環丙基甲基-丙基-胺基）甲基]_7_(3_三氟甲基^比啶 基卜吡啶并[3,2_d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基胺 ;[2-[(環丙基甲基-丙基-胺基）甲基]-7-(3-三氟甲基_吡啶 -2-基）-喳唑啉-4_基]-(6_三氟甲基_吡啶_3_基）_胺；[2·[( 乙基-異丙基·胺基）甲基]-7-(3-甲基-吡啶-2_基）_喳唑啉 冰基]-(心異丙基-苯基）_胺；[h[(乙基-異丙基_胺基）甲基] 7-(J'二氟曱基-π比淀-2-基）-π奎峻琳-4-基]-(4-三氟〒基_ 苯基）-胺；[2-[(乙基-異丙基-胺基）甲基]_7_(3_三氟甲基- 83203.doc -45 - 200406390 叶匕啶-2-基）4奎唑淋-4-基]-(6-三氟甲基-吡淀-3-基）-胺； [2-[(乙基-丙基-胺基）甲基]-7-(3-甲基-吡啶-2-基）-喳唑 啉-4-基]-(4-異丙基-苯基）-胺；[2-[(乙基-丙基-胺基）甲基] -7-(3-三氟甲基-吹啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-[4-((嗎啉-4-磺 醯基）·苯棊）-胺；[2-[(己基-甲基-胺基）乙基]-7-(3-三氟甲 基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺； [2-[(己基-甲基-胺基）乙基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-[(己基-甲基-胺 基）甲基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基H4-三 氟甲基-苯基:l·胺；[2-[(己基-甲基-胺基）甲基]-7-(3-三氟 甲基^比啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-峨啶-3-基）-胺；[2-[(辟滿-1-基-甲基-胺基）甲基]_7-(3-三氟甲基比淀 -2-基）-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-[(菲滿-1-基-曱基-胺基）曱基]-7-(3-三氟曱基-吡啶-2-基）-喳唑啉 -4-基H6-三氟甲基^比啶_3_基）-胺；[2-[(異丙基-乙基-胺 基）乙基]-7_(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基）-胺；[2-[(異丙基-甲基-胺基）乙基]_7-(3_三 氟曱基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺 ;[2-[(異丙基-甲基-胺基）甲基]_7_(3·甲基·峨啶基）·喳 口坐琳-4-基]-(4-異丙基-苯基）_胺；[2-[(異丙基-甲基_胺基） 甲基]_7-(3-二氟甲基比淀-2-基）-峻吐琳-4-基]-(4 -三氟 甲基-苯基）·胺；[2-[(異丙基-甲基-胺基）甲基]_7-(3-三氟 甲基·•吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基] -胺；[2-[(異丙基-甲基-胺基）甲基]-7_(3_三氟甲基_吡啶 83203.doc -46- 200406390 -2-基奎。坐琳-4-基]-(6-三氟甲基-吡淀-3-基）_胺；[2-[(甲 基-苯乙基-胺基）甲基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基广喳唑 琳-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-[(甲基-丙基·胺 基）甲基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4_基]_(‘三 氟甲基-苯基）-胺；〇[(甲基-丙基-胺基）甲基]_7_(3_三氟甲 基比淀-2-基）-。奎峻琳-4-基]-[4-(嗎淋-4_續g產基）_苯基]· 胺；[2-[(甲基-丙基-胺基）甲基]-7-(3-三氟甲基-吡啶_2_ 基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）_胺；[2_[(丙基 -甲基-胺基）乙基]-7-(3-三氟甲基比啶-2-基）_喳唑啉·‘ 基]-(4-二氣甲基基）-胺，[2-[(四氮-P塞喃_4·基胺基）甲 基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑琳-4-基]_(6-三氣甲 基-峨淀-3-基）-胺；[2-[1-(1-甲基-1H-咪唆-2-基甲基）-ϊ7辰 淀_4_基]-7-(3-三乳甲基-吨咬-2-基奎唤蛛基]_(4·二 氟甲基-苯基）-胺；[2-[2-(1，4·二氧雜氮雜螺[(习癸 基）乙基]·7_(3-三氟甲基比咬-2-基奎嗤琳-4-基]-(4_二 氟甲基-苯基）_胺；[2-[2-(1-甲基- 3,4-二氫-1Η-異ρ奎琳_9_ 基）乙基]-7-(3-二氣甲基比淀-2 -基）-峻嗤ρ林_4-•基]-(4 r： 氣甲基基）-胺，[2-[2-(2,6-二甲基-嗎琳-4-基）乙基] -7-(3-三氟甲基-叶1：淀-2-基）-4:峻淋-4-基]_(4_三氟甲某_ 苯基）-胺；[2-[2-(3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基）乙基]·7-(3-二氣甲基-17比淀-2-基）-峻吐17林-4-基]-(4-三氣甲基·苯美） 胺；[2-[2-(4-甲基-喊啩小基）乙基]-7-(3-三氟甲基·p比淀 -2-基）-喹唑淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2_[2_(爷基 -環丙基-胺基）乙基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基奎嗤琳 83203.doc -47· 200406390 -4-基]-(4-三氟甲基·苯基>胺；[2_[(芊基-甲基-胺基）乙基] -7-(3-三氟甲基-吡啶-2•基 >喳唑啉·4·基]三氟甲基_ 苯基）-胺；[2-[2-(茚滿-1-基-甲基-胺基）乙基]-7-(3-三氟 甲基- 々!：啶-2-基）-峻唑琳-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺； [2-[2-(甲基-苯乙基·胺基）乙基卜7-(3-三氟甲基-吡啶_2· 基）-喹唆啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；〇[3-(2,6-二甲 基-嗎啉-4-基）丙基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉 -4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-[3-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基）丙基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-棊] 一（4_三氟甲基-苯基）-胺；[2-[3-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基）丙 基]-7-(3•三氟甲基·吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲 基-苯基）-胺（順式）；[2-[3-(3-甲基-哌啶-1·基）丙基]-7-(3-三氟甲基-峨啶-2-基）-喳唑啉-4-基H4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-[3-(4-甲基-哌畊-1-基）丙基]-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-[4-(2-二 乙胺基-乙基)-哌畊-1-基甲基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基） -喳吐啉-4-基H4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-[4-(2-二甲胺基 -乙基）-哌畊-1-基甲基]-7-(3-三氟甲基·吨啶-2-基）-喹唑 啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）·胺；[2-[4-(2-甲氧基-乙基）-σ辰井-1-基甲基]-7-(3-二氣甲基比症-2-基）-峻吐淋-4-基] -(4_二氣甲基-冬基）-胺；[2-[4_(2 -嗎琳-4-基-乙基）-成啡 -1-基甲基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-[4-(2-吡咯啶-1-乙基）-哌畊-1-基 甲基]-7-(3-三氟曱基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4_基]-(4-三氟 83203.doc -48- 200406390 甲基-苯基）-胺；[2-[4-(3-二甲胺基-丙基）―哌畊-^基甲基] 7-(3-二氣甲基-ί7比矣-2-基）-π奎吐琳-4-基]-(4三氟甲基· 苯基）-胺；[2-{[(2-氟-芊基）-甲基胺基]甲基}_7_(3_三氟甲 基-吡呢-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4_三氟甲基_苯基卜胺； [2-{[(2_氟-笮基）-甲基胺基]甲基}-7_(3_三氟甲基-吡啶 -2-基）-喳唑啉_4_基]-(6-三氟甲基_吡啶-夂基）_胺； [2-{[(3-氟-苄基）-甲基胺基]甲基}-7_(3_三氟甲基_吡啶 -2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）_胺；[^[(弘氟-芊基）-甲基胺基]甲基}-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）_喳唑 啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-{[(吡啶-2-基甲 基）-胺基]甲基}-7-(3-三氟甲基- π比咬-2-基）…奎唆琳-4-基] -(6-三氟甲基-峨啶-3-基）-胺；[2-{[雙-(2-甲氧基-乙基）-胺基]曱基}-7-(3-三氟甲基-U比淀-2-基）奎吐琳_4_基]-(4· 異丙基-苯基）-胺；[2-{[雙-(2-甲氧基_乙基）_胺基]甲基} -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4- 二氟甲基-苯基）-胺；[2-{[雙- (2 -甲氧基-乙基）_胺基]甲基} -7-(3-二氣甲基-ίΐ比淀-2-基）〇奎唆淋-4-基]-(5-三氟甲基_ 吡咬-2-基）-胺；[2-{[雙-(2-甲氧基-乙基）_胺基]甲基} -7-(3-三氟甲基^比咬-2-基）^奎峻琳-4-基]-[4-(2,2,2-三氟 -1-甲基-乙基）-苯基]-胺；[2_{[雙_(2_甲氧基-乙基胺基] 甲基}-7-(3-二氣甲基-ρ比咬-2 -基）奎唆琳-4-基]-(4 -三氣 甲基-苯基）-胺；[2-{[雙-(2_甲氧基-乙基）-胺基]甲基} -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(4- 三氟甲基-苯基）-胺；[2-{[雙_(2_甲氧基-乙基）_胺基]甲基} 83203.doc -49- 200406390 -7-(3-三氟曱基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-{[雙-(2-甲氧基-乙基）-胺基]甲基}-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟 甲基-苯基）-胺；[2-{[乙基-(2-甲基-晞丙基）-胺基]甲基}·7-(3-三氟甲基-吨啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-笨 基）-胺；[2-{[乙基-(2-甲基-烯丙基）-胺基]甲基}-7-(3-三 氟甲基比淀-2-基比淀并[3,2-d]。密淀-4-基]-(4-三氟甲 基-苯基）-胺；[2-{[乙基- (2 -甲基-歸丙基）-胺基]曱基} _7_(3-三氟甲基-峨啶基）-4也淋基]三氟甲棊_ 吡啶-3-基）-胺；[2-{[甲基-(1•苯基-乙基）-胺基]甲基} -7-(3-三氟甲基比淀-2-基.)-0奎吐淋-4-基]-(4-三說甲基-本基）-胺，[2-{[甲基- (1-苯基-乙基）-胺基]甲基}_7-(3-三 氟甲基比淀-2-基奎咬琳-4-基]-(6 -三氟(甲基-u比咬-3_ 基）-胺；[2-{[甲基-(1-苯基-丙基）-胺基]甲基}_7-(3•三氟 甲基·批啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）_胺； [2-{[甲基-(1-苯基-丙基）-胺基]甲基}_7-(3-三氟甲基-α比 咬-2-基）-π奎也π林-4 -基]-(6-三氟甲基-ρ比淀-3_基）·胺； [2-{[甲基- (2 -甲基-芊基）-胺基]甲基}_7-(3-三氟甲基-吡 啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）_胺；[2-{[甲基 -(2-甲基-芊基）-胺基]甲基}-7-(3-三氟甲基-tr比淀-2-基）· 喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-批啶-3-基）-胺；[2-{[甲基-(2-苯基-乙基）-胺基]甲基卜7-(3-三氟甲基比啶-2-基）-喹唑 啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）·胺；[2-{2-[(2-氟-苄基）·甲 基胺基]乙基}-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉_4_基] 83203.doc -50- 200406390 -(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-{2-[(3-氟-苄基）-曱基胺基] 乙基}-7-(3-三敦甲基比淀-2-基）-p奎也琳-4-基]-(4-三氟 甲基-苯基）-胺；[2-{2-[雙-(2-甲氧基-乙基）-胺基]乙基} -7-(3-三氟甲基-?比淀-2_基）_0奎吐#木-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-{2-[乙基-(2-甲基-烯丙基卜胺基]乙基} -7-(3-三氟甲基4比淀_2_基）-0奎唆#木-4-基]-(4-三氟甲基· 苯基）-胺；[2-{2-[甲基-(1-苯基-乙基）-胺基]乙基卜7-(3· 三氟甲基-7比啶-2-基）-喳唑4木-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）· 胺；[2-{2-[甲基-(1·苯基-丙基）_胺基]乙基卜7_(3_三敦甲 基-吡啶-2_基）-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）·胺； [2-{2-[曱基- (2 -甲基-芊基）-胺基]乙基}-7-(3-三氟^甲基· 口比咬-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）·胺；[2-全氫 叶庚因-1-基-乙基- 7-(3-三氣甲基·ρ比淀-2-基）-邊嗤淋-4-基]-(4-三氟曱基-苯基）_胺；[2_全氫吖庚因-丨_基甲基 -7-(3-三氟甲基比啶-2-基）-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]_(4- 三氟甲基-苯基）-胺；[2-全氫吖庚因-1-基甲基-7-(3_三氟 甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基_苯基）-胺； [2-全氫吖庚因-1-基甲基- 7-(3-三氟甲基-p比淀基）_ π奎 吨啉-4-基]-(6-三氟曱基-吡啶-3-基）-胺；[2-吖丁啶_3_基 -7-(3-甲基比啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]·(‘三氟 甲基-苯基）-胺；[2-氮雜環辛-1-基乙基-7_(3-三氟甲基_ 吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基H4-三氟甲基-苯基）_胺；[2-氮雜 環辛-1 -基甲基- 7-(3-三氟甲基-峨淀-2-基）-峻唆啦-4-基] -(4-三氟甲基-苯基胺；氮雜環辛-：1_基甲基_7_(3_三 83203.doc -51 - 200406390 氟甲基-咕啶-2-基）-喳唑琳-4-基卜（6-三氟甲基-吡啶- 3-基）·胺；[2-環己胺基甲基-7-(3-三氟甲基比啶-2-基）-喳 峻啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-二晞丙基胺基乙基 -7-(3-三氟甲基^比啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-冬基）_胺，[2 -二缔丙基胺基甲基- 7- (3-三氟甲基-II比淀-2· 基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基H4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-一烯丙基胺基甲基-7-(3-三氣甲基比读>2 -基）-?奎嗤淋- 4-基]-(4-三氟甲基-苯基）_胺；[2-二烯丙基胺基甲基-7-(3-二氣甲基-p比咬-2-基奎峻啦-4-基]-(6 -三氣甲基比淀 •3-基）-胺；[2-二丁胺基乙基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2·基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-二丁胺基甲基 -7-(3-三氟曱基比淀-2-基）-?比咬并[3,2_d]喊淀-4-基]-(4-三氟甲基·苯基)-胺；[2-二丁胺基曱基-7_(3-三氟甲基-吡 啶-2-基）-喳唑啉-4_基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-二丁胺 基曱基-7-(3-三氟甲基比咬-2-基）-ρ奎唆琳-4-基]-(6-三氟 甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-二乙胺基乙基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-笨基）·胺；[2-二乙 胺基甲基- 7-(3-三氟甲基比咬-2-基）_p奎吐σ林-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基）-胺；[2-二乙胺基甲基-7-(3-三氟甲基^比啶 -2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-二 己胺基乙基-7-(3-二氣甲基比咬-2-基）-P奎η全淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-二己胺基甲基_7-(3-三氟甲基-吡 啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-二己胺 基曱基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟 •52- 83203.doc 200406390 甲基-吡啶-3·基）-胺；[2-二甲胺基乙基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基H4-三氟甲基-苯基）·胺；[2-二甲 胺基甲基- 7- (3 -甲基-P比淀-2-基）奎唆啦-4-基]-(4-三氟甲 基-苯基）-胺；[2-二甲胺基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2_二甲胺基甲 基- 7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑淋-4-基]-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-胺；[2-二甲胺基甲基-7-(3-三氟甲基4比啶 -2-基）-峻峻4-4-基]-(6-三氟甲基-叶1：淀-3-基）-胺；[2-二 戊胺基乙基-7-(3-三氟甲基-u比淀-2-基）…奎嗅π林-4-基]-(4-二氣甲基-麥基）-胺，[2 -二戊胺基甲基-7-(3-三氣甲基-ρ比 啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）_胺；[2-二戊胺 基甲基-7-(3-二氣甲基-ρ比淀-2-基）—奎嗤淋-4-基]-(6-三氣 甲基-说啶-3-基）-胺；[2-二丙胺基乙基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-二丙 胺基乙基- 7-(3 -甲基比淀-2-基奎哇琳-4-基]-(4-三氟甲 基-私基）-胺，[2-二丙胺基甲基- 7- (3-三氟甲基-π比淀- 2-基）-?比淀并[3,2-d]a密淀-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2· 二丙胺基曱基- 7- (3 -三氟1甲基比淀-2-基）-。套嗤淋-4-基] -(6-三氟甲基比咬-3-基）-胺；[2_二丙胺基甲基- 7- (3 -三 氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(4-三氟曱基-苯基）-胺 ;[2-二丙胺基甲基-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-乙胺基甲基-7-(3-三 氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺 ;[2 -己胺基甲基- 7- (3-三氟甲基比淀-2-基查吐琳- 4- 83203.doc 〇3 - 200406390 基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-咪唑-1-基甲基-7-(3-三氟 甲基- π比淀-2-基）比淀并[3,2-d]p密淀-4-基]-(4-三氣甲基-苯基）-胺；[2-咪唑-1_基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-咪唑-1-基 甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基H4-三氟甲 基-苯基）-胺；[2-甲胺基甲基-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基）-u奎σ坐琳-4-基]-(4-二氣甲基-苯基）-胺；[2-嗎琳-4-基乙基 -7-(3-三氟甲基-叶1：淀-2 -基）-峻峻琳-4 -基]-(4-三氟甲基-冬基）-胺，[2-嗎17林-4-基甲基- 7- (3-二氣甲基-p比淀-2-基）_ 吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(6-三氟甲基·吡啶-3-基）-胺； [2-嗎啉-4-基甲基- 7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并 [3,2-d]p密淀-4-基]-(6-二氣甲基比淀-2-基）·胺，[2-嗎17林 -4-基曱基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-胺；[2-嗎啉-4-基甲基-7-(3-三氟甲 基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基） -苯基l·胺；[2-嗎啉-4-基甲基-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基）-ρ奎σ全淋-4-基]-(6-三氣甲基比淀-3-基）-胺；[2 -嗎淋-4 -基 甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基Η4-三氟甲 烷磺醯基-苯基）-胺；[2-嗎啉-4-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-辛胺 基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟 甲基-苯基）-胺；[2-哌啶-1-基乙基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基）-喳唑啉-4-基H4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-哌啶-1-基甲基_7-(3 -三氯1甲基-ί7比淀-2-基）-17奎唾琳-4-基]-[4- 83203.doc -54- 200406390 (2,2,2 -二氣-1-甲基-乙基）·苯基]-胺；[2_喊淀·ι_基甲基 -7-(3-二氟甲基·υ比淀-2-基）·ττ奎咬琳-4-基]-(4-三氣甲基-苯基）-胺；[2·喊啶-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-哌啶·4-基 - 7-(3 -二It甲基-σ比淀-2 -基）-p奎峻α林-4-基]-(4-三氟甲基_ 苯基）-胺；[2-吡啶-3-基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑 啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）·胺；[2-吡啶-4-基-7-(3-三氣 甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基_苯基）-胺； [2-吡咯啶-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉 -4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3·基）_胺；硫嗎啉基乙基 -7-(3-二氣甲基-p比淀-2-基）_?奎咬琳-4-基]-(4 -三氟ι曱基_ 本基）-胺’ [2-硫嗎淋-4-基甲基-7-(3-三氟甲基-TT比淀- 2· 基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基_苯基）-胺；[2-硫嗎淋-4-基甲基_7_(3_三氟甲基-吡啶基喳唑啉_4· 基]-(6-二氟甲基ο比咬-3-基）-胺；[2-硫嗎琳-4-基甲基 -7-(3-二氟甲基比淀_2_基）^奎吐琳-4-基]-(4·三氟甲基_ 苯基）-胺；[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基 甲基）-4吃ϋ基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺·，[7-(3-氯-吡 淀-2-基）-2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基）-喳唑啉-4-基] -(4-三敗甲基-苯基）·胺（順式）；[7-(3·氯-吡啶_2_基） -2-(2,6-二甲基·嗎啉基甲基查唑啉_4_基]_(心三氟曱 基-吡啶_3-基胺（順式）；[7-(3-氯^比啶-2-基）-2-(2,6-二 甲基-嗎"林+基甲基）-喹唑啉·4-基]-(4-三氟甲烷磺醯基· 苯基）_胺（順式）；[7_(3_氯-吡啶-2-基）-2-(2,6-二甲基 -嗎淋 83203.doc -55- 200406390 -4-基甲基）·吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基·苯基） -胺（順式）；[7_(3_氣-吡啶·2·基卜2-(2,6·二甲基_嗎啉 基甲基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基Η6-三氟甲基-吡啶-3 — 基）-胺（順式），[7-(3-氯^比啶_2·基）-2-(2,6-二甲基·嗎啉 -4-基甲基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲烷磺醯基 -苯基）-胺（順式）；[7-(3•氯-吡啶-2-基）-2-(2,6-二甲基-嗎 4-4-基曱基）-喳唑啉-4_基]_(4-異丙基-苯基）_胺（順式）； [7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基）-吡啶 并[3,2-d]嘧并-4-基]-[4_(嗎啉磺醯基）_苯基]_胺； [7-(3-氣-吡啶-2-基）-2-(3,5-二甲基-哌畊-1-基曱基）_喳唑 琳-4-基]-(4•三氟甲基-苯基）_胺；吡啶基）_2_ 咪唑-1-基甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶基卜(4_三氟甲基—苯 基）-胺；{1-[4-(4-第三丁基-苯胺基）·7-(3•三氟甲基-吡啶 -2-基）-喳唑啉-2-基甲基]吡咯啶—2-基卜甲醇；{ΐ-[4-(4-二氟甲基-苯胺基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-2-基甲基]哌啶-4-基卜甲醇；{1ββ[4-(4-三氟甲基-苯胺基） -7-(3-三氟甲基-吡啶_2_基）·喳唑啉基甲基]哌啶_2_基} 甲醇，{1-[4-(4-二氟甲基·苯胺基三氟甲基-u比淀 -2-基）-喳唑啉_2_基甲基]哌啶·3_基卜甲醇；{i_[7-(3_甲基 比走2基）-4-(4-二氟甲基-表基胺基）_p奎峻淋_ 2_基甲基] 吡咯啶-3-基}-〒醇（對掌性）；{1-[7_(3-甲基-吡啶基） _4-(4_二氟甲基-苯基胺基）-喹唑琳-2-基甲基]吡咯啶- 3-基卜甲醇（對掌性）；{1-[7-(3_三氟甲基_吡啶-2_基）-4-(6· 二氟甲基-吡啶-3-基胺基）-喳唑啉_2-基甲基]喊啶_4_基}- 83203.doc -56- 200406390 甲醇；{l-[7-(3-三氟甲基比啶-2-基）-4_(6-三氟甲基-吨 啶-3 -基胺基）-喳唑啉-2-基甲基]哌啶-3-基卜甲醇； 1-[4-(4-三氟甲基-笨胺基）·7-(3-三氟甲基_吡啶基）·喳 唑啉-2-基甲基]哌啶-4-醇；1-[4-(4-三氟甲基-苯胺基） -7-(3-三氟甲基比淀-2-基）-4吐淋-2-基甲基]派淀-3-醇 ;1-[4-(4-三氟甲基-苯胺基）-7-(3-三氟甲基比啶-2-基）-喳唑淋-2-基甲基]哌啶-4-羧酸醯胺；1-[7-(3-甲基-吡啶 -2-基）-4-(4-三氟1甲基-苯胺基）-p奎唆琳-2-基甲基]π比哈淀 -3-醇（對掌性）；1-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-4-(6-三氟 甲基-吡啶-3-基胺基）-喳唑啉-2-基甲基]哌啶-4-醇； 1-[7-(3 -三敦甲基·峨淀-2-基）-4-(6-三氟ί甲基- π比淀·3 -基 胺基）-喳唑啉-2-基甲基]哌啶-3-醇；l-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基）-喹唑啉-2-基 曱基]哌碇-4-羧酸醯胺；1-{2-[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基 曱基）-4-(4-三氟甲基-苯胺基）-喳唑啉-7-基]苯基卜乙酮 (順式）；1-{2-[4-(4-三氟甲基-苯胺基）-7-(3-三氟甲基-吡 咬-2-基）-峻峻淋-2-基]乙基}喊咬-4-羧酸酿胺； 1-{3-[4-(4-三氟甲基-苯胺基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基 )·喳唑啉-2-基]丙基啶-心醇；1-{3-[4-(4-三氟甲基-苯胺基）-7-(3-三氟甲基-毗淀基l·喹唑啉-2-基]丙基}-哌啶-3-醇；1-{4-[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基）-7-(3-三 氟曱基·吡啶-2-基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基]苯基}-乙銅（川貝式）；1-{4-[4-(4-二氣甲基-冬胺基）·7·(3_三氟f 基比症-2 -基）-口奎。坐淋-2 -基]•喊淀- l-基}-乙網；i-{4- 83203.doc -57- 200406390 [4-(4-三氟甲基-苯胺基）-7-(3-二氟甲基比淀-2-基）·^奎咬 啉-2-基]-哌啶-1-基}丙-1-酮；1-{4-[7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基）-4-(6-三氟甲基比咬-3-基胺基奎吐琳-2-基甲基] -喊畊-1-基卜乙酮；1-吡咯啶-1-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯 胺基）-7-(3-三氟甲基-外I：淀-2-基）-峻也淋-2-基]-丙 ;2-(1-{3-[4-(4-三敦甲基-苯胺基）-7-(3_三氟甲基-峨咬 -2 -基）-峻吐57林-2-基]-丙基}-喊咬-4-基）-乙酵；2-{[4-(4-第三丁基-苯胺基）-7-(3-三氟甲基-p比淀-2_基）-峻吃琳-2_ 基甲基]-丙基-胺基}-乙醇；2-{[4-(4-三氟甲基-苯胺基） -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-2_基甲基]-胺基卜乙 醇；2-{1-[4-(4-三氟甲基-苯胺基）-7-(3-三乳甲基-π比淀_2· 基）*^奎峻琳-2-基甲基]-喊淀-4-基}乙醇；2-{i-[7-(3-三氟 甲基^比淀-2-基）-4-(6-三氟甲基-批淀-3-基胺基）—奎咬琳 -2-基甲基]-喊咬-4-基}-乙醇；2-{4_[4-(4 -三氟ι甲基-苯胺 基）-7-(3-三氟甲基-叶(:咬-2-基奎嗤淋_2-基甲基]-略啡_ι_ 基}-乙醇；2-{4-[7-(3-三氟甲基-峨淀-2-基）-4-(6-三氟甲 基-吡啶-3-基胺基）-喹唑啉-2-基甲基]-哌啡-^基卜乙醇 ;2-甲基-2-{[4-(4-三氟甲基-苯胺基>7_(3_三氟甲基_吡 啶-2-基）-喹唑啉-2-基甲基]-胺基卜丙-丨·醇；4_(4-三氟甲 基-苯胺基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉羧酸二 甲基醯胺；4-(4-三氟甲基-苯胺基）_7-(3_三氟甲基-吡啶 -2-基）-咬吐琳-2-叛酸甲基酿胺；4-(4-三氟甲基-苯胺基） -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉_2•羧酸（2_二甲胺基 乙基）-醯胺；4-(4-三氟曱基-苯胺基）·7·(3-三氟甲基·吡啶 83203.doc -58- 200406390 -2_基）-喹唑啉-2_羧酸（2·嗎啉-4_基乙基）_醯胺； 4- {2-[4-(4-三氟甲基-苯胺基）_7·(3-三氟甲基-吡啶-2-基） 〇奎吐啉_2-基]_乙基卜哌畊-1-羧醛；N，N，N’-三甲基 N [4-(4-二氣甲基-冬胺基）^7-(3-三氣甲基-ίτ比淀-2 -基）· 口查嗅4木-2-基甲基]-丙烷-i，3_二胺；及仏[4•(‘三氟甲基_ 苯胺基）-7-(3-三氟甲基-吡啶—2-基）-喳唑啉-2-基甲基]-甲坑橫醯胺。 6 1 · —種下式之化合物：
    或其醫藥可接受性鹽，其中： V、X、W、Y及Z各獨立為N或CR!，但V及X之至少一個 為N ; Ri在各例中係獨立選自氫、函素、羥基、氰基、胺基、 c「c8燒基、鹵基Ci_C8烷基、Cl-c8烷氧基、鹵基Cl-C8 燒氧基及單·及二_(Cl-c6烷基）胺基； 八^及八!*2各獨立選自苯基及％至7_員芳族雜環，其各為未 經取代或經1至3個獨立選自LRa取代基取代； L在各例中獨立選自化學鍵、_〇-、-C(=〇)-、-〇(：(=0)- 83203.doc -C(=〇)〇 …
    及"^[3(〇)011]3(〇)^;其中11：1在各例中獨立選自〇、1 及2，及心在各例中獨立選自氫及Ci_c8烷基； -59- 200406390 Ra在各例中獨立選自： (1)氫、函素、氰基及硝基；及 烷基、C2-C8烯基、c2-c8炔基、c2-c8烷基醚 、3-至10-員雜環、單-及二_((：1-C8烷基）胺基及（3-至10-員雜環烷基，其各為未經取代或經1至 9個獨立選自Rb之取代基取代； R3係選自： ⑴氫； (iiKrCd完基、cvcj希基、c2_C8決基、C2_C8燒酮、· CVC8燒基醚、芳基Cq-q烷基及5-至10_員雜環 C0-C8燒基，其各視情況經丨至9個獨立選自Rb之取代基 取代；及 (iii)聯結至I或R0而形成4·至1〇_員雜環基之基，其為 未經取代或經1至6個獨立選自Rb之取代基取代； R5及R6在各例中獨立為： ⑴各獨立選自： ⑷氫或羥基； · (WCrC8烷基，為未經取代或經1或2個獨立選自 之取代基取代；及 (0聯結至而形成4_至1〇_員雜環基之基，其為未 經取代或經1至6個獨立選自Rb之取代基取代 •，或 (ii)聯結形成3-至7-員碳環或雜環基之基，其為未經取 代或經1至4個獨立選自Rb之取代基取代； 83203.doc -60- 200406390 Rb在各例中係獨立選自羥基、鹵素、胺基、胺基羰基、 酸胺基、氰基、硝基、Ci-C8烷基、Ci-C8烷氧基、（：丨-(：8 烷瓴基、Ci-C8烷基醚、羥基Ci-Cs烷基、鹵基cvq 烷基、苯基、苯基（Cl_(：8烷基）、單-及二-(Cl-c6烷基） 胺基、（SC^Ci-Csfe基、5-至7-員雜環及（5-至7·員雜 環KCVCs烷基）；及 η為1、2或3。 62·如申請專利範圍第61項之化合物或鹽，其中ν&χ均為ν。 63 ·如申％專利範圍第61項之化合物或鹽，其中界為ν及γ與 Ζ為 CH 〇 64.如申叫專利範圍第6丨項之化合物或鹽，其中γ為與 Z為 CH。 65 ·如申,專利範圍第61項之化合物或鹽，其中z為n及w與 Y為 CH 〇 66. 如申請專利範圍第61項之化合物或鹽，其中w、7及乙各 為CH。 67. 如申請專利範圍第61項之化合物或鹽，其中A。及各 獨1選自苯基及6-員芳族雜環，各經〇、丨或2個取代基取 代。 68. 如申請專利範圍第67項之化合物或鹽，其中： (〇八!^為苯基或吡啶基，其各為未經取代或經選自_素 、姓基、氰基、胺基、硝基、單·及二-(Ci_C6烷基）胺基 、c「c6烷基、丨-C6烷基、Ci-C6烷氧基及齒基 烷氧基之1或2個取代基取代；及 83203.doc -61 - 200406390 (ii) Αι*2為冬基或p比淀基’其各為未經取代或經選自_ 素、羥基、氰基、胺基、硝基、單·及二-((^-(：6烷基）胺 基、Ci-C6燒基、鹵基Ci-C6燒基、Ci-C6燒氧基、_基(^-。6 烷氧基、C2-C6烷基醚、（VC6烷醯基、-(s〇2)R2、 -NRxS(〇）m-及- N(S(Om))2之1或2個取代基取代；其中 1或2; Rx為氫或CrC6垸基，及虎基、_基(^-匸6 燒基、胺基、單-或二-(Ci-C6燒基）胺基或5-至1〇ΐΝ-键 結之雜環基，R2各視情況經Rb取代。 69·如申請專利範圍第68項之化合物或鹽，其中： ⑴ΑιΆ吡啶基，其為未經取代或經||素、（^_(：4烷基 或卣基C1-C4坑基取代；及 (ii)Ar2為苯基或吡啶基，其各為未經取代或烷 基、鹵基烷基或-(S〇2)R2取代，其中匕為匸广^烷基 或_基C 1 - C 4燒基。 70.如申請專利範圍第69項之化合物或鹽，其中： (i) Ar 1為π比淀-2-基、3 -甲基比淀-2-基、3-三氟甲基· 吡啶-2-基或3-函基-吡啶-2-基；及 (ii) Ar2為苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，其各在4-位置經 三氟甲烷磺醯基、丙烷磺醯基、丙烷-2-磺醯基、第三丁 基、三氟甲基或2,2,2-三氟-1-甲基-乙基取代。 7 1 ·如申請專利範圍第61項之化合物或鹽，其中R3為： (i)氫；或 (iDCi-Cs烷基、C2-C8晞基、苯基CVC4烷基、5-至6-員 雜芳基Co-CU烷基或4-至7-員雜環烷基Co-CU烷基，其各為 83203.doc -62- 200406390 未經取代或經1至4個獨立選自羥基、_素、胺某、c _ 疏基、鹵基Ci-C6k基、Ci-C6：fe氧基及鹵基clec6燒氧其 之取代基取代。 7 2 ·如申請專利範圍第71項之化合物或鹽，其中I為： (i) 氫；或 (ii) Ci-C0烷基或苄基，其各為未經取代或經1至3個獨 立選自羥基、鹵素及CrC4烷基之取代基取代。 73. 如申請專利範圍第61項之化合物或鹽，其中R5&R0各獨 立選自氫及CrQ烷基。 74. 如申請專利範圍第73項之化合物或鹽，其中R5&R6各為 氫。 75 ·如申請專利範圍第61項之化合物或鹽，其中j。 7 6.如申請專利範圍第61項之化合物或鹽，其中·· (i) V及 X為 N ; (ii) Ar^吡啶基，為未經取代或經鹵素、设其咬 鹵基Ci-C#烷基取代； (iii) Ar*2為苯基或？比淀基，為未經取代或經其 鹵基C1-C4垸基或式-(S〇2)R2之基取代，其中R炎 、丨八2為^i，C4 烷基或鹵基Ci-CA烷基； (iv) R3係選自⑷氫·，及烷基、（：2-(：6缔基及苯 基CQ-C4烷基，其各經〇、1或2個獨立選，自幾基、南素、 Ci-C4烷基及鹵基Ci-C4烷基之取代基取代；及 (v) n為 1。 7 7 ·如申請專利範圍第61項之化合物或鹽，其中該化入物係 83203.doc -63 - 200406390 選自·· (1-甲烷磺醯基-2,3-二氫-1H-峋哚-5-基）-[2-甲氧基甲基 -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-胺；（2,6-二甲 基-嗎啉-4-基）-(1-{4_[2-甲氧基甲基-7-(3_三氟甲基^比啶 -2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基]-苯基卜環丁基）-甲 酮；（4-環己基-苯基）-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基^比啶 -2-基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺；（4-環戊基-苯基）-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧 啶-4-基]-胺；（4-環丙基-苯基H2-甲氧基甲基-7-(3-三氟 甲基-π比淀-2 -基）-p奎吐π林-4 ·基]-胺，（4 -乙基-本基）-[2 -甲 氧基甲基-7-(3-三氟甲基-峨啶-2-基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶 -4-基]-胺；（4-異丙基-苯基）-[2-(2-甲氧基-乙基）-7-(3-三 氣甲基-17比咬-2 -基）-峻嗤淋-4 -基]-胺，（4 -異丙基-苯基） -[2-(四鼠-p比喃-4 -基氧基甲基）-7-(3-二氣曱基-p比症-2-基)** 喳唑啉-4-基]-胺；（4-異丙基-苯基）-[2-曱氧基曱基-7-(3-甲基-说啶-2-基）-吡啶并f2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；（4-異丙基 -苯基H2-曱氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基]•胺；（4-異丙基-苯基H2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；（4-異丙基-苯基) -[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-胺；（4-異丙基-苯基）-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；（4-異丙基-苯基）-0(3-甲基-吡啶-2-基）-2-(四氫-吡喃-4-基氧基甲基）-喹唑 琳-4-基]-胺；（4-甲就績酿基-苯基）-[2 -甲氧基甲基-7-(3- 83203.doc -64- 200406390 三氣甲基-0比淀-2-基）-峻嗤淋-4 -基]-胺；（4-甲:fe績Sil基-苯基）-[2 -甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基比咬-2-基）-ρ比咬并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；（4-第二丁基-苯基）-[2-甲氧基甲基 -7-(3-甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；（4-第二丁基-苯基）-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；（4-第二丁基-苯基）-[7-(3 -氯-17比淀-2 -基）-2-(2-甲氧基-乙氧基甲基）比淀并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；（4-第二丁基-苯基）-[7-(3-氯·吡啶 -2-基）-2-甲氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；（4-第三丁基-冬基）-[2-(2-甲氧基-乙基）-7-(3-三氟甲基-峨 啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-胺；（4-第三丁基-苯基）-[2-(3_二 乙胺基-1-甲基-内乳基甲基）-7-(3 -三氟^甲基比咬-2-基）· 口奎峻4 -4-基]-胺；（4-第三丁基-苯基）-[2-(3-二乙胺基-1-甲基-丙氧基甲基）-7-(3-三氟甲基-ρ比淀-2-基）-p奎峻淋-4-基]-胺；（4-第三丁基-苯基）-[2-(3-二乙胺基-丙氧基甲基） -7-(3-三氟甲基-说淀-2-基）-峻吐淋-4-基]-胺；（4-第三丁 基-苯基H2-(3-二甲胺基-丙氧基甲基）-7-(3-三氟甲基-口比咬-2-基）-p奎吐淋-4_基]-胺，（4-第三丁基·苯基）-[2-(3-嗎淋-4-基-円氧基T基）-7-(3-二氣甲基比咬-2-基）-p奎嗤 啉-4-基]-胺；（4-第三丁基-苯基）-[2-(4-二甲胺基-丁氧基 甲基）-7-(3-三氟甲基-峨違-2-基）-峻嗤琳-4-基]-胺；（4-弟二丁基-冬基）-[2-(4 -嗎啦基-丁氧基甲基）-7_(3 -三氣 甲基-说啶-2-基）-喹唑啦-4-基]-胺；（4-第三丁基-苯基）_ [2-異丁氧基甲基-7-(3 -甲基4比咬-2-基）-叶(：淀并[2,3-d]嘧 83203.doc -65- 200406390 啶-4-基]-胺；（4-第三丁基-苯基H2-異丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；（4-第三丁基-苯基）-[2-甲氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；（4-第三丁基-苯基）-[2-甲氧 基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；（4·第三丁基-苯基）-[2-甲氧基甲基-7-(3·三氟甲 基比淀-2-基）-?奎嗤琳-4-基]-胺，（4-弟二丁基-苯基）-[2_ 甲氧基甲基-7-(3-三氟f基-说啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧 啶-4-基]-胺；（4-第三丁基-苯基）-〇(3-氯-吡啶-2-基） -2-(2 -甲乳基·乙氧基甲基比淀并[2,3-d] p密淀-4 -基]-胺 ;(4-第三丁基-苯基）-[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-乙氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；（4-第三丁基-苯基）-[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-乙氧基甲基-喳唑啉-4-基]-胺；（4-第三 丁基-苯基）-[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-甲氧基f基-吡啶并 [2,3-d]嘧啶基]-胺；（4-第三丁基-苯基）_[7-(3-氯-吡啶 -2 -基）-2 -甲氣基甲基-ίΐ比淀并[3,2-d] p密淀-4 -基]-胺；（4_ 第三丁基-苯基）·[7-(3 -氯-吡啶-2-基）-2-甲氧基甲基-喳 唑4-4-基]-胺；（6-第三丁基-吡啶_3-基）_[2-(2-甲氧基-乙基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑淋-4-基]-胺；（6-第三丁基-吹啶-3-基）-[2-異丁氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶 -2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；第三丁基-峨啶 -3-基）-[2-異丁氧基f基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶 并[2,3-d]嘧啶基]•胺；（6-第三丁基_吡啶基）-[2-甲 氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3_d]嘧啶-4-基： 83203.doc -66- 200406390 胺；（6-第三丁基-吡啶-3-基H2-甲氧基甲基_7-(3-三氟甲 基-吹啶-2-基）-4唑啉-4-基]-胺；（6-第三丁基-吡啶-3-基）-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d] 口企淀-4-基]-胺，（6-弟二丁基-17比咬-3-基）-[7-(3 -乳-p比淀 -2-基）-2-乙氧基甲基-喳唑啉-4-基]-胺；（6-第三丁基-说 症-3 -基）-[7-(3 -氣-p比淀-2 -基）-2 -異丁乳基曱基比淀并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；（6_第三丁基-吡啶-3-基）-[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-甲氧基甲基-喳唑啉-4-基]-胺；（6-第三丁基 比症-3-基）-[7-(3 -鼠比淀-2-基）-2 -甲氧基甲基比淀并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基）-胺；[2-(2-二乙胺基-乙氧基甲基）-7-(3-三氟甲 基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3_基）·胺 ;[2-(2-二甲胺基-乙氧基甲基）-7-(3_三氟甲基-吡啶 基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）_胺；[2-(2-哌啶-；μ 基-乙氧基甲基）-7-(3-三氟甲基^比啶-2-基)-喳唑#-4-基] -(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-(3-苄氧基-丙基）= 7-(3-二氟甲基-吡啶-2-基）-4吃琳-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺，[2-(3-苄氧基-丙基）-7-(3-三氟甲基4比咬-2-基）^奎嗅 啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-(3-笮氧基_丙基） -7-(3 -二敦甲基-吹淀-2-基）-峻味琳-4 -基]-(6-第三丁基_ 17比淀-3-基）-胺，[2-(3-二乙胺基《•丙氧基甲基）j-(3-三氟 甲基-峨啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基胺； [2-(3-二甲胺基-2,2-二甲基-丙氧基甲基）-7-(3_三氟甲基_ 83203.doc -67- 200406390 吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）·胺；[2-(3-一甲胺基-丙氧基甲基）-7-(3-二氟甲基-u比淀-2-基奎也 淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-(p比淀-3-基甲氧基甲 基）-7-(3-三氟甲基-说淀-2-基奎唾啦-4-基]-(6-三氟甲 基-吡啶-3-基）-胺；[2-(吡啶-4-基甲氧基甲基）-7-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3·基）-胺；[2-(四氫-吡喃·4·基氧基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基）-喳唑啉-4-基]-(心三氟甲基-苯基）·胺；[2-(四氫-吡喃 -4-基氧基甲基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基^比啶-3-基）-胺；[2-苄氧基甲基-7-(3-三氟甲 基-峨啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基）-苯基]-胺；[2_苄氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳 吐4-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-芊氧基甲基-7-(3-二氟甲基比淀-2-基）〇奎吐^林-4-基]-(6-三氟甲基比淀 -3-基）-胺；[2-芊氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳 唆4-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-胺；[2-芊氧基甲基 -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基）-胺；[2-芊氧基甲基三氟甲基_吡啶_2-基）^奎 峻淋-4-基]-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）_胺；[2_苄氧基甲基 -7-(3-三氟甲基^比啶-2-基）-喹唑啉-4-基]-(4-曱烷磺醯基 -苯基）-胺；〇字氧基甲基·7·(3·三氟甲基j比^基）“奎 吨啉-4-基]-[4-(2_甲氧基-1，1-二甲基-乙基）-苯基]-胺；[2-苄氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶基）-喳唑啉-4-基Η4-第三丁基-苯基）·胺；[2-苄氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 83203.doc -68- 200406390
    -2-基）_α奎吐淋·4·基]甲燒續醯基·2,3·二氫-出啕嗓 -5-基）-胺；[2-環戊基氧基甲基-7-(3_三氟甲基-吡啶-2_ 基）0奎吐琳-4-基]-[4-(嗎4{^-4-績酸基）-苯基]-胺；[2·環丙 基甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉_4_基] -[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]_胺；[2-乙氧基甲基-7_(3·甲基 -峨淀-2-基）-吡啶并[2,3_d]嘧啶-4-基]-(4-三乳甲基-苯基) -胺；[2-乙氧基甲基-7-(3 -甲基4比啶-2-基）-吡啶并[2,3-d] p由咬-4-基]-(4-異丙基-苯基）-胺；[2-乙氧基甲基-1(3-甲 基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4_基]-(4-三氟甲烷磺 醯基·苯基）-胺；[2-乙氧基甲基-7_(3-甲基4啶-2-基）七 吐啉-4-基M4-異丙基-苯基）-胺；〇乙氧基甲基-7_(3_甲 基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基；)_胺；[2-乙氧基甲基- 7-(3-三氟甲基比淀-2-基）-1?比淀并[2,3-d] 口密 啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-乙氧基甲基-7_(3-三 氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(6·三轨甲 基-u比淀-3-基）·胺，[2-乙氧^基甲基-7-(3-三氣曱基比淀 -2-基）-4唑淋-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-乙氧基甲 基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）^奎唑琳-4-基]-[4-(嗎琳-4-磺醯基）-苯基]-胺；[2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺；[2-異 丁氧基甲基-7-(3-甲基^比啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-異丙基-苯基）-胺；[2-異丁氧基甲基-7-(3-甲基-吡 啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4·三氟甲基-苯基）_ 胺；[2-異丁氧基甲基-7-(3-甲基比淀-2 -基）-1?比淀并 83203.doc -69- 200406390 [2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基）-胺；〇異 丁氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基）·胺；[2-異丁氧基甲基-7-(3-甲 基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-[4-(2-甲氧基 -1，1-二甲基-乙基）-苯基]-胺；[2-異丁氧基甲基-7-(3-甲 基比唉-2-基比咬并[2,3-d]α密淀-4-基]-(4-甲燒績酿基-苯基）-胺；[2-異丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-说啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-異丙基-苯基）-胺；[2-異丁氧 φ 基甲基- 7-(3-三氟甲基ο比症-2-基）-峨啶并[2,3-d]嘧咬-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）_胺；[2-異丁氧基甲基-7_(3_三氟 甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4_基]-(6-三氟甲基-口比咬-3-基）-胺；[2-異丁氧基甲基_7气弘三氟甲基·吡啶_2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基H3-甲基-4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-異丁氧基甲基-7-(3_三氟曱基^比啶-2-基> 吡啶并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）_胺；[2_異丁 氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶基 >吡啶并[2,3-d]嘧啶 · -4-基]-(4-二氟曱氧基-苯基）_胺；[2_異丁氧基甲基_7_(3_ 二氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3_d]嘧啶-4_基卜(‘甲烷 磺醯基-苯基）_胺；[2_異丙氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶_2_ 基）-喳唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）_胺；[2_異丙氧基甲 基-7-(j-甲基-吡咬基）-喹唑啉基]-(4-異丙基_苯基） -胺’ [2-兴丙氧基甲基-7_(3•三氟甲基-吡啶-2_基）·喳唑啉 -4-基]-[4-(嗎啉_4_磺醯基）_苯基]_胺；[2_異丙氧基甲基 -7-(弘三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基_ 83203.doc -70- 200406390 毗啶-3-基）-胺；[2-甲氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基）-吡 啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-甲氧基 甲基- 7- (3 -甲基-17比淀-2-基）-π比淀并[2,3-d]❻密淀-4 -基]-(6· 三氟甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-甲氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶 -2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲烷磺醯基-苯 基）-胺；[2-甲氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基）-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基）-胺；[2-甲氧基甲 基-7-(3-甲基-p比啶-2-基）-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-4-基]-(3-甲 基-4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-4-基]-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基）-苯基]-胺；[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡 啶_2_基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺，[2_甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基比淀-2-基）比淀并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-胺；[2-甲氧 基甲基-7-(3-三氟甲基4比淀-2-基）比淀并[2,3-d]u密咬- 4-基]-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-胺；[2·甲氧基甲基-7-(3_ 三氟甲、基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基H6-三氟 甲基-吡啶-3-基）-胺；[2-f氧基T基-7-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3- T基-4-三氟甲基-苯 基）-胺；[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶 并[2,3-d]嘧啶-4-基H4-三氟甲氧基-苯基）-胺；[2-甲氧基 甲基-7-(3-三氟甲基^比啶基）-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基] "*(6 - —·氣甲基-响淀-3-基）-胺，[2-曱氧基甲基- 7- (3 -二氣 甲基-吡啶-2-基）·吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(4-嗎啉-4-基- 83203.doc -71 - 200406390 苯基胺；[2·甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳 峻啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶 _3_基）-胺；[2_甲氧基甲基·7_(3_三氟甲基_?比淀士基卜奎 唑啉-4-基]-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）_胺；[2_甲氧基甲基 -7-(3-三氟甲基-ρ比淀-2-基）-ρ奎嗤琳-4-基]-(5-三氟^甲基-叶匕啶-2-基）-胺；[2-甲氧基甲基-7-(3_三氟甲基-吡啶-2_ 基）^奎唑琳-4-基]-[4-(嗎淋-4-續醯基）-苯基]-胺；[4-(2-一乙胺基-1，1-二甲基-乙基）_苯基]_[2 -甲氧基甲基-7-(弘 甲基-峨淀-2-基）-ρ比淀并[2,3-d]喃淀-4-基]-胺；[4-(2-甲 氧基-1,1-二甲基-乙基）-苯基]-[2-曱氧基甲基_7·(3_三氟 甲基-吡啶-2-基）-喳唑琳-4-基]-胺；[4-(2-曱氧基·ι，ι_二 甲基-乙基）-苯基]-[2-甲氧基甲基_7气3-三氟甲基·吡啶 -2-基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺；[4-(4-異丙基_苯胺 基）-7-(3-二鼠甲基比淀-2-基）奎岭淋-2 -基]·甲醇； [4-(4-第二丁基-苯胺基）-7-(3 -氯-吡啶基）_喳唑啉-2· 基l·甲醇；[4-(4-第三丁基-苯胺基）·7-(3-甲基-吡啶_2_基） -吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-曱醇；[4_(4•第三丁基·苯胺基） 二氟甲基-峨咬-2-基）-峻吱琳基]-甲醇；[4_(‘第 二丁基-苯胺基）-7-(3-三氟甲基-吡啶_2_基）_吡啶并 [3,2外密淀-2-基]-甲醇；[4-(4_三氟甲基_苯胺基）_?♦ 二氟甲基-峨咬-2-基）-喹唑啉·2_基]_甲醇；[4_(4•三氟甲 基·苯胺基）-7-(3-三氟甲基^比咬士基淀并π，喊 咬-2-基]-甲m(4-三氟甲基胃苯胺基）β7·(3·三氣甲基- -72- 83203.doc 200406390 吡啶-2-基）-吡啶并[2,3_d]嘧啶_2-基卜甲醇；[4_(嗎啉 石灵酸基）-苯基]-[2·(四氫_吡喃-4-基氧基甲基> <氣 甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-‘基]—胺；[4-(4_哌啶磺鷗藏） -苯胺基]_7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-2-基μ甲崞 ;[4-(4-哌啶_1_磺醯基）_苯胺基]_7-(3_三氟甲基_吡啶j 基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-甲醇；[7·(3-氯-吡啶、2、基） -2-(2 -甲氧基-乙氧基甲基）_?比淀并[2,3-cj]喃淀基]、 二氟甲基-苯基）_胺；[7-(3-氯_吡啶-2-基）-2-(2-甲氧基 乙氧基甲基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-異丙基_笨基） 胺；1>(3-氯-吡啶-2-基）-2-(2-甲氧基-乙基）_吡啶并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[7-(3_氯-吡啶 -2 -基）-2-(四氫- π比喃-4-基氧基甲基奎吐琳-4-基]-(4 _二 氟甲基-苯基）-胺；[7-(3-氣比淀-2-基）-2-(四氫-响喃_4_ 卷·氧基甲基）-峻吐啦-4-基]-(4-異丙基-苯基）-胺；[7_(3 氣-叶b咬-2 -基）-2 -乙氧基甲基比淀并[2,3-d] α密淀-4 -基] -(4-兴丙基-冬基）-胺，[7-(3 -氣-p比淀-2-基）-2-乙氧某甲其 -口比啶并[2,3-d]嘧啶-4-基H4-三氟甲基-苯基）·胺；[7气3_ 氯-p比矣-2 -基）-2-乙氧1基甲基比淀并[2,3-d]喃咬-4 -基] -(4-三氟甲、坑績g藍基-苯基）-胺；[7-(3 -氣-峨咬_2 -基）· 7 乙氧基甲基比淀并[2,3-(1]喊淀-4-基]-[4-(2,2,2-三氟_1 甲基-乙基）-麥基]-胺，[7-(3 -鼠比咬-2-基）-2-乙氧基甲其 -吡啶并[2,3-d]嘧啶基]-(4_環戊基-苯基）-胺；[7·(3_氣· 比淀-2 -基）-2-乙氧基甲基比淀并[2,3-d] ρ密咬-4 -基]-(6 二氣甲基-p比淀-3-基）-胺，[7-(3 -氯-峨淀-2-基）-2 -乙氧灵 -73- 83203.doc 200406390 甲基-吡咳:并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基) -胺；[7-(3-氣比啶-2-基）-2-乙氧基甲基·,奎唑啉4·基]· (4-異丙基-笨基）_胺；[7_(弘氯·吡啶-2_基）_2·乙氧基甲基-喹唑啉_4_基]-(4-三氟甲基_苯基卜胺；[7兴3-氯·吡啶·2_ 基）-2-芳丁氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶基]_(4•三氟甲 基-苯基）-胺；[7-(3-氯^比啶-2-基）-2-異丁氧基甲基-吡啶 并[2,3-(1]嘧啶-4-基]-(6-三氟曱基-吡啶-3-基）-胺；[7-(3-氯-吡咬：-2-基）-2-異丁氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶基] -(3-曱基-4-三氟甲基-苯基）_胺；[7_(3-氯_吡啶_2_基）_2_ 異丁氧基甲基-p比咬并[2,3-d]响咬-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基）-胺；[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-異丁氧基甲基-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基 > 胺；[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-異丁氧基曱基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基] -(4-甲烷磺醯基-苯基）-胺；[7-(3_氯^比啶基）-2_甲氧基 甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(4-異丙基-苯基）-胺； [7-(3-氯-吹淀-2-基）-2-甲氧基甲基比淀并[2,3-d]喊淀 -4-基]-[4-(2-甲氧基-l，l-二曱基_乙基）_苯基卜胺；[7_(3-氯-说啶-2-基）-2-甲氧基甲基^比啶并[2,3-d]嘧啶-4-基] -(4-三氟甲氧基-苯基）-胺；[7-(3-氣-吡啶-2-基）-2-甲氧基 甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-甲基-4-三氟甲基·苯基） -胺；[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-甲氧基甲基-吡咬并[3,2-d] 嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）-胺；[7-(3-氣-吡啶-2-基） -2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(4-異丙基-苯基) -胺；[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-甲氧基甲基-吡啶并[3,2-d] 83203.doc -74- 200406390 。密咬-4-基]-[4-(嗎啉_4_磺醯基）-苯基]-胺；[7-(3-氣^比啶 -2-基）·2-甲氧基甲基奎咬淋_4 -基]-(4-異丙基-苯基）_胺 ;[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-甲氧基甲基-喹唑啉-4-基]-(4-三 氟甲基-苯基）-胺；[7-(3-氯-吡啶-2-基）-4-(4-異丙基-苯胺 基）-喳唑啉-2-基]-甲醇；[7-(3·氯-批啶-2-基）-4-(4-三氟 甲基-苯胺基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-甲醇；[7-(3-甲基 -叶匕咬-2-基）-2-(四氫-呋喃-3-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4_基] -(4_二氟甲基-冬基）-胺；[7-(3 -甲基-外1：淀-2-基）-2-(四氫· 外匕喃-4-基氧基甲基）^奎唑琳-4-基]-(4-三氟甲基-苯基）_ 胺；[7-(3-甲基-吡啶_2_基）-4-(4-三氟甲基-苯胺基）·吡啶 并[2,3-d]嘧啶-2-基]-〒醇；[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基） -4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基）-喳唑啉-2-基]-甲醇； 1·{4-[2 -異丁氧基甲基-7-(3 -甲基- π比淀-2 -基）-tr比淀并 [2,3-d]嘧啶-4-基胺基]-苯基卜環丁腈；i-{4-[2-甲氧基甲 基- 7- (3 -甲基-p比咬-2-基）-?比淀并[2,3-d]峻咬-4 -基胺基]· 苯基}•環丁腈，1-{4-[2 -甲氧基甲基- 7-(3-三氟甲基-π比咬 -2 -基比咬并[3,2-d]^淀-4-基胺基]-苯基}_乙銅； 1-{4-[2-甲乳基甲基-7·(3-二氟甲基比淀-2-基比咬并 [3,2-d]嘧啶_4-基胺基]-苯基卜丁 1-酮；ΐ-{4-[7-(3-氯-吡 啶-2-基）-2-乙氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基]-苯 基卜環丁腈；1-二甲胺基-3-[4-(4-三氟甲基-苯胺基） -7-(3-三氟曱基-吡啶-2-基）-喳唑啉·2-基甲氧基]-丙-2-醇 ;2-[4-(4-第三丁基-苯胺基）-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉-2-基]-2-甲基-丙-1-醇；2-{4-[2-芊氧基甲基-7-(3- -75- 83203.doc 200406390 二氟甲基-吡啶-2-基）-喳唑啉基胺基卜苯基卜2_甲基_ 兩腈；2-{4-[2-乙氧基甲基-7·(3_三氟甲基_吡啶-2_基）_吡 哫并[2,3-d]嘧啶-4_基胺基μ笨基卜2-甲基_丙腈；2·{4·[2_ 異丁氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2胃基）_吡啶并[2,3_d]嘧啶 -4-基胺基]-苯基卜2-甲基-丙腈；2-{4-[2-異丁氧基甲基 _7-(3-二氟甲基^比啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基]-笨基卜2-甲基-丙腈；2-{4-[2-甲氧基甲基-7_(3·甲基^比啶 -2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4·基胺基]-苯基卜2-甲基—丙腈 ,2-{4-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶_2_基）_喳唑啉 -4-基胺基]-苯基卜2-甲基-丙腈；2-{4-[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-(2 -甲氧基-乙氧基甲基）_ϊτ比淀并[2,3-d] η密淀-4-基胺 基]-苯基卜2-甲基-丙腈；2-{4_[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-異 丁氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基]-苯基卜2-甲基 -丙腈；2-{4-[7·(3-氯-吡啶-2-基）-2-甲氧基甲基-吡啶并 [2,3-d]喊症-4-基胺基]-苯基卜2-甲基-丙腈；2-甲基 -2-[4-(4-三氟甲基-苯胺基）-7-(3-三氟甲基-ΪΙ比淀基）-喳唑啉-2-基]-丙-1-醇；2-甲基-2-{4-[7-(3-甲基-吡啶-2-基）-2-(四氫-吱喃-3-基）-?比淀并[2,3-d]喊淀-4-基胺基]-苯基卜丙腈；3-[4-(6-第三丁基-峨淀-3-基胺基）-7-(3-三 氟甲基比淀-2-基）-峻唆淋-2-基]-丙-1-醇；3-[7-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基）-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基）·喳唑啉 -2-基]-丙-卜醇；3-{4-[2·異丁氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶 -2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基]-苯基}-3-甲基-丁 -2-酮；3-{4-[2·異丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-^基）·吡啶 83203.doc • 76- 200406390 并[2，：>-<1]。密咬-4 -基胺基]-苯基卜3 -甲基-丁-2-S同；3-{4-[2-甲氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -4-基胺基]-苯基卜3-甲基-丁-2-嗣；3-{4-[2-甲氧基甲基 -7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基]-苯基卜3-甲基-丁-2-酮；3-{4-[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-異丁 氧基甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基]-苯基卜3-甲基-丁 -2-酮；3-{‘[7-(3-氯-吡啶-2-基）-2-f氧基甲基-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-4-基胺基]-苯基卜3 -甲基_丁 -2-酮；4-[2-苄氧 φ 基甲基-7-(3-二氟甲基-ί；比淀基）-ϊτ奎吐琳_4-基胺基]-Ν_ 第三丁基-笨磺醯胺；4-[2-甲氧基甲基-7-(3_三氟甲基· 叶匕淀-2-基）-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基]-芊腈；ν，Ν-二 乙基-2-{4-[2-異丁氧基甲基_7_(3_甲基·吡啶基）_吡啶 并[2,3-d]喊咬-4-基胺基]-苯基卜異丁醯胺；Ν，Ν_二乙基 -2-{4-[2-甲氧基甲基-7_(弘三氟甲基_吡啶-2-基）_吡啶并 [2,3-dp密咬-4-基胺基苯基卜異丁醯胺；Ν-第三丁基 -4-[2-每基甲基_7-(3-三氟甲基“比啶-2-基）-喹唑啉-4-基 像 胺基]甲基-苯磺醯胺；第三丁基冰[2-獲基甲基 -7-(3-二氟甲基^比啶基）_吡啶并[3,2-d]嘧啶_4_基胺基] -N_曱基-苯磺醯胺；及^第三丁基·4_[2_甲氧基甲基_7· (3-二氟甲基-吡啶基）_喳唑啉_4_基胺基]_苯磺醯胺。 78. 79. 哪申請專利範圍第1、16、34或61項中任一項之化合物或 鹽’其中該化合物在番椒晶素受體鈣移動分析中具有 ICw值為1〇〇奈莫耳當量或以下。 如申請專利範圍第1、16、34或61項中任一項之化合物或 83203.doc -77- 80.200406390 1 ’其中该化合物在番椒晶素受體鈣移動分析中具有 ICa值為1〇奈莫耳當量或以下。 如申請專利範圍第卜16、34或61項中任一項之化合物或 鹽’其中該化合物在番椒晶素受體鈣移動分析中具有 ICw值為1奈莫耳當量或以下。 81· 82. 83. 一種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1、16、34或61 頁中任一項之至少一種化合物或鹽組合與生理可接受 性載體或賦型劑。 如申w專利範圍第81項之醫藥組合物，其中該組合物係 凋配成可注射流體、氣溶膠、乳霜、凝膠、丸劑、膠囊 、糖衆或經皮貼片。 種降低細胞内番椒晶素受體之鈣傳導性之方法，包括 使表現番椒晶素之細胞與至少一種下式之化合物或鹽 接觸： 其中： V、X、w、YjZ各獨立為Ν或d，但V及X之至少一個 為N ; U為N或CR2，但若V及X為N，則U為CR2 ; Rl在各例中係獨立選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、 Ci-C8燒基、鹵基c广Cs烷基、c「c8烷氧基、鹵基Ci-Cs 烷氧基及單-及二烷基）胺基； R2為：⑴氫、鹵素、氰基或-COOH ; 83203.doc -78- 200406390 (ii) CrC8烷醯基、C2-C8烷酮或C「C8胺基甲酸酯， 其各為未經取代或經1至9個獨立選自Rb之取 代基取代；或 (iii) 式-Rc-M-A-Ry之基，其中·· Rc為C〇-C3燒基； Μ為化學鍵、N(RZ)、0、S、S〇2、-N(Rz)，、 (C=0)pN(Rz)、N(RZ)(〇0)P、S02N(R2)戈 N(Rz)S〇2，其中p為0或1 ; A為化學鍵或視情況經1至3個獨立選自&之取 鲁 代基取代之C 1 - C 8燒基；及 Ry&Rz : ⑷獨立為氫、crc8烷基、c2-c8烯基、c2-c8 块基、C6-C1()芳基Cl-C8烷基、C2-C8烷基
    醚、CrCs烷氧基、4-至10-員碳環或雜 環，或聯結至R。形成‘至丨員碳環或雜 環’其中各Ry及Rz獨立為未經取代或經 1至9個獨立選自心之取代基取代；或 (b)聯結形成‘至1〇·員雜環，其為未經取代 或經1至9個獨立選自Rb之取代基取代 各獨乂選自％至1Q•員芳族竣環及雜環，其視十 況經1至3個獨立選自式LRa之基取代； L在各例中獨立選自化學鍵m-oc" 、-C(=〇)〇，、 八(-〇)0-、eS(〇)m_、-NRx_ _C(=0)NHRx-、-NHR rv — r\、 RxC(==0)，、NRxS(0)m-、_S(0)mNB 83203.doc -79. 200406390 及N[S(〇)mRx]s(〇)m_ ;其中m在各例中獨立選自〇 ] 及2 ;及Rx在各例中獨立選自氫&Cl，c8烷基； Ra在各例中獨立選自： (1)氫、自素、氰基及硝基；及 (WCVCs燒基、c2_c8缔基、C2-C8決基、c2_C8貌基趟 、3-至10-員雜環、單·及二_(Ci-(：8烷基）胺基及㈠·至 員雜環）C「C6烷基，其各視情況經1至9個獨立選自& 之取代基取代；及 Rb在各例中係獨立選自羥基、鹵素、胺基、胺基羰基、 醯胺基、氰基、硝基、Ci-Cs烷基、（^-(：8烷氧基、Cl_C8 烷硫基、c丨-cs烷基醚、羥基c丨-c8烷基、鹵基Cl_C8 纪基、苯基、苯基（Ci-Cs垸基）、單-及二-(Ci-Q垸基） 胺基、（SOJCrCs烷基、5-至7-員雜環及（5-至7-員雜 環XCVCs烷基）； 且因此降低番椒晶素受體之鈣傳導性。 8 4 ·如申請專利範圍第8 3項之方法，其中該化合物為如申請 專利範圍第1、16、34或61項中任一項之化合物。 85.如申請專利範圍第83項之方法，其中該細胞為於動物體 外接觸之神經元細胞。 86·如申請專利範圍第85項之方法，其中接觸期間，該化合 物存在於動物體液中。 87.如申請專利範圍第86項之方法，其中該化合物以1〇〇奈莫 耳當量或以下之濃度存在於動物血液中。 88·如申請專利範圍第85項之方法，其中該動物為人類。 83203.doc -80- 200406390 89. 90. 如申請專利範圍第85項之方法，其中該化合物係經口投 藥。 一種抑制類香草蘭配位體於體外結合至番椒晶素受體· (方法’該方法包括使番椒晶素受體與至少一種下式之 化合物或鹽接觸： HN為
    V、X、W、γ及z各獨立為N或CRi，但V及X之至少一個 為N ; U為N或CR2，但若v及X為N，則U為CR2 ; R1在各例中係獨立選自氩、鹵素、經基、氰基、胺基、 Ci-Cs烷基、鹵基烷基、（VC8烷氧基、鹵基(VQ 虎氧基及單-及二-(Ci-C8燒基）胺基； R2為··⑴氫、鹵素、氰基或-COOH ; (ii) CrC8：feSi：基' 酮或Ci-C8胺基甲酸酉旨， 其各為未經取代或經1至9個獨立選自Rb之取 代基取代；或 (iii) 式-Rc-M-A-Ry之基，其中： Rc為C0-C3烷基； Μ為化學鍵、N(RZ)、〇、S、S02、-N(R士、 (C=0)PN(RZ)、N(Rz)(C=0)p、s〇2N(Rz)或 N(Rz)S〇2，其中 P為 〇或 1 ; A為化學鍵或視情況經1至3個獨立選自Rb之取 83203.doc -81- 200406390 代基取代之CrC8烷基；及 Ry&RzA : ⑷獨為氫、CVC8：^基' C2-C8稀基、C2-C8 炔基、C6-C1Q芳基cvc8烷基、c2-C8烷基 醚、Ci-Cs烷氧基、4-至10-員碳環或雜 環，或聯結至Rc形成4·至1〇_員碳環或雜 環，其中各Ry& Rz獨立為未經取代或經 1至9個獨互選自Rb之取代基取代；或 _ (b)聯結形成4-至10-員雜環，其為未經取代 ' 或經1至9個獨立選自心之取代基取代； An及Ao各獨立選自5-至10-員芳族碳環及雜環，其視情 況經1至3個獨立選自式LRa之基取代； L在各例中獨立選自化學鍵、、弋卜〇}_ _〇c卜〇)-、-C(=0)0-、-0-C(=0)0-、-S(0)m·、-NRx-、 -C( = 0)NHRx-、-NHRxC(=0) 〜NRxS(0)m〜S(0)mNRx- 及-N[S(〇)mRx]s(〇)m-;其中m在各例中獨立選自〇、i φ 及2，及|^在各例中獨立選自氫及Ci_c8烷基； Ra在各例中獨立選自： (i)氫、自素、氰基及硝基；及 (n)C丨-C8^t基、C2-C8晞基、決基、CrC8统基醚 3-芏10-員雜環、單·及二气烷基）胺基及（3_至ι〇_ 員烷基，其各視情況經1至9個獨立選自Rb 之取代基取代；及 Rb在各例中係獨立選自羥基、自素、胺基、胺基羰基、 83203.doc -82- 200406390 酸胺基、氰基、硝基、Ci-C8垸基、（^-(38燒氧基、c p 烷硫基、CVCs烷基醚、羥基CVC8烷基、鹵基(：Γ 坑基、苯基、苯基（Ci-C8坑基）、單-及二-(Ci-C6境其） 胺基、（S〇2)C「C8垸基、5_至7-員雜環及（5-至7·員难 環）（<：「(：8 烷基）； 該接觸係在足以可偵測地抑制類香草蘭配位體結入= 番椒晶素受體之條件及量之下進行。 91.如申請專利範圍第90項之方法，其中該化合物為如_請 專利範圍第1、16、34或61項中任一項之化合物。 92· —種抑制類香草蘭配位體於病患中結合至番椒晶素受 體之方法，包括使表現番椒晶素受體之細胞與至少一種 下式之化合物或鹽接觸：
    其中： V、X、w、Y及Z各獨立為N或CRi，但V及X之至少一個 為N ; ϋ為N或CR2，但若v及X為n，則U為CR2 ; Ri在各例中係獨立選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、 C^Cs烷基、鹵基Cl-C8烷基、Ci-Cs烷氧基、鹵基 燒氧基及單-及二-(C^Cs烷基）胺基； R2為：（i)氫、自素、氰基或_c〇〇H ; 驢基、C2_Cg燒嗣或C!-C8胺基甲酸S旨， 83203.doc -83 - 200406390 乂選自Rb之取 其各為未經取代或經1至9個獨 代基取代；或 (iii)式-Rc-M-A-Ry之基，其中： Rc為Cg_C3燒基， Μ為化學鍵、N(RZ)、〇、S、s〇2、 (〇〇)pN(Rz) ' N(Rz)(〇0)p、⑽2N(r^或 N(Rz)S〇2，其中 P為 0或 1 ;
    A為化學鍵或視情況經1至3個獨立選自^ 代基取代之Ci-Cg纪基；及 1^及112為··
    ⑷獨立為氫、CVC8貌基、C2_C8缔基、c^c 炔基、c6-c1G芳基(：!-(：8烷基、燒義 謎、CVC8燒氧基、4-至ίο·員碳環或雜 環’或聯結至R。形成4 -至1 〇 —員碳環或雜 環’其中各心及Rz獨立為未經取代或經 1至9個獨立選自Rb之取代基取代；< (b)聯結形成4-至10-員雜環，其為未經取代 或經1至9個獨立選自1^之取代基取代； An及八!*2各獨立選自5·至ι〇-員芳族碳環及雜環，其視情 沉經1至3個獨立選自式LRa之基取代； L在各例中獨立選自化學鍵、-〇_、_C(=〇)·、-〇c卜〇)· 、-C(=〇)〇…4C(=〇)(>、_s(〇)…·叫、 _C(=〇)NHRr、-NHRxC(=〇)-、-NRxS(0)m〜s(〇)mNRx· 及-N[S(〇)mRx]s(〇)m·;其中m在各例中獨立選自〇、i 83203.doc -84- 200406390 及2 ;及1在各例中獨立選自氫及烷基； Ra在各例中獨立選自： ⑴氫、卣素、氰基及硝基；及 (11)Cl-C8故基、C2-c8埽基、c2-c8決基、c2-c8燒基酸 、3'至1〇-員雜環、單-及二-(Ci-C8烷基）胺基及（3-至10- 員旅烷基，其各視情況經1至9個獨立選自Rb 之取代基取代；及 Rb在各例中係獨立選自羥基、#素、胺基、胺基羰基、 醯胺基、氰基、硝基、C!_c8烷基、Cl-C8烷氧基、Cl-C8 烷硫基、CVC8烷基醚、羥基烷基、鹵基C1-C8 烷基、苯基、苯基（C!-C8烷基）、單-及二烷基） 胺基、（S〇2)C「C8烷基、5-至7-員雜環及（5-至7-員雜 環KCVCs烷基）； 该接觸係在足以可偵測地抑制類香草蘭配位體在體外 結合至表現經選殖之番椒晶素受體之量之下進行，且因 此於病患中抑制類香草蘭配位體結合至該番椒晶素受 體。 93. 94. 95. 96. 如申請專利範圍第92項之方法，其中該化合物為如申請 專利範圍第1、16、34或61項中任一項之化合物。 如申請專利範圍第92項之方法，其中該病患為人類。 如申請專利範圍第92項之方法，其中該化合物以1〇〇奈莫 耳ίι*或以下之漠度存在於病患血液中。 一種對病患治療反應於番椒晶素受體調節作用之病況 之方法，該方法包括對該病患投予番椒晶素受體調節量 83203.doc -85 - 200406390 之至少一種下式之化合物或鹽：
    其中： V、X、W、Y及Z各獨立為N或cRl，但V及X之至少一個 為N ; U為N或CR2，但若v及XgN，則； Ri在各例中係獨立選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、 C「c8燒基、鹵基Ci_c8烷基、Ci-Q烷氧基、鹵基Ci-Q 虎氧基及單-及二气Cl-C8烷基）胺基； R2為··（1)氫、鹵素、氰基或·C〇〇H ; (ii) CVCV^醯基、C2_C8烷酮或Ci_C8胺基甲酸酯， 其各為未經取代或經1至9個獨立選自Rb之取 代基取代；或 (iii) 式-Iic-M-A-Ry之基，其中： Rc為CQ-C3烷基； Μ為化學鍵、N(RZ)、〇、S、S〇2、_Ν(Κζ)-、 (oc〇pn(r2)、N(Rz)(〇0)p、s〇2N(Rz)或 N(Rz)S02，其中？為〇或 1 ; A為化學鍵或視情況經1至3個獨立選自r。之取 代基取代之烷基；及 Ry&Rz ·· (a)獨立為氫、Ci-Cs烷基、C2-C8烯基、C2-C8 83203.doc 200406390 炔基、c6-ci0芳基Ci_c8烷基' 烷基 :、^8境氧基、4_至10_員碳環或雜 t ’或聯結至1形成4_至⑻員碳環或雜 環，其中各心及匕獨立為未經取代或經 1至9個獨，立選认之取代基取代；或 (b)聯結形成4.至1Q_員雜環，其為未經取代 或經1至9個獨立選自&之取代基取代；
    自5_至…員芳族碳環及雜環，其 況經1至3個獨立選自式LRa之基取代； L在各例中獨立選自化學鍵、-〇、♦0)-、·〇(：(=〇)_ -C(-0)0- . -〇-C(=〇)〇. , ,S(〇)m_ Λ _NRx_ ^ C( 〇)NHRx-> -NHRxC(=〇)-^ .NRxS(〇)m-> -S(〇)mNRx. 及N[s(〇)mRx]S(〇)m-;其中m在各例中獨立選自〇、工 及2，及1在各例中獨立選自氫及C^-Cs烷基； Ra在各例中獨立選自：
    (1)氫、_素、氰基及硝基；及 (i)Cl〔丄基、C2eC8晞基、c2-c8块基、C2-C8燒基醚 、3-至10-員雜環、單-及二烷基）胺基及（3•至1〇_ 員雜環）Cl_C6烷基，其各視情況經1至9個獨立選自Rb 之取代基取代；及 Rb在各例中係獨立選自羥基、鹵素、胺基、胺基羰基、 睡胺基、氰基、硝基、C「C8烷基、（^-0：8烷氧基、crc8 坡硫基、Ks烷基醚、羥基CrC8烷基、鹵基c^c8 故基、苯基、苯基（C「C8烷基）、單-及二-((VC6烷基） 83203.doc -87- 200406390 胺基、（SC^CVCs烷基 環）（CVC8烷基）； 且因而對病患舒緩該病況 至7-員雜環及（5-至7-員雜 97·如申請專利範圍㈣項之方法，其中該化合物為如中請 專利範圍第1、16、34或6H胃中任—項之化合物。 队如申請專利範圍第96項之方法，: _ 露至番椒晶素中，（ii)因暴露至熱中而燒灼或刺激，⑽ 因暴露至光中而燒灼或刺激，（iy)因暴露至催淚氣體、 空氣污染或胡椒嗜劑而燒灼、支氣管收縮或刺激，或（v) 因暴露至酸中而燒灼或刺激。 99·如申叫專利範圍第96項之方法，其中該化合物以1〇〇奈莫 耳當量或以下之濃度存在於動物血液中。 綱·如申請專利範圍第96項之方法，其中該病況係治療氣喘 或慢性窘迫性肺疾病。 101· —種於病患中治療疼痛之方法，包括對患有疼痛之病患 投予番椒晶素受體調節量之至少一種下式之化合物或 1¾¾ · 鹽· HN為
    其中： V、X、W、Y及z各獨立為N或CR!，但V及X之至少一個 為N ; U為N或CR2，但若v及X為N，則U為CR2 ; 83203.doc -88 - 200406390 R1在各例中係獨立選自氫、鹵素、幾基、氰基、胺基、 Ci-C8烷基、鹵基c「C8烷基、CrCs烷氧基、鹵基Ci-Cs 烷氧基及單-及二-(Ci-C8烷基）胺基； R2為：（i)氫、鹵素、氰基或-C〇〇H ; (ii) CVC8烷醯基、C2-C8烷酮或CfCs胺基甲酸酯， 其各為未經取代或經1至9個獨立選自Rb之取 代基取代；或 (iii) 式-Rc-M-A-Ry 之基，其中： Rc為C〇_C3燒基； Μ為化學鍵、N(Rz) ' 〇、s、s〇2、-N(RZ)-、 (C = 〇)pN(Rz)、N(Rz)(〇〇)p、S〇2N(rz)或 N(Rz)S02，其中 p為 〇或}; A為化學鍵或視情況經1至3個獨立選自以之取 代基取代之CrC8烷基；及 Ry&Rz : ⑷獨立為氫、烷基、c2-c8埽基、c2-c8 炔基、C6-Cl0芳基C1-C8烷基、c2-c8烷基 醚、氧基、心至丨…員碳環或雜 %，或聯結至Re形成4•至10_員碳環或雜 袤其中各1及Rz獨立為未經取代或經 <取代基取代；或 (b) 形成4_至丨〇_員雜環，其為未經取代 或經1至9個獨立選自Rb之取代基取代； Ar丨及Ar2各獨立選自5-至】 — 主1〇-貝才秩碳環及雜環，其視情 83203.doc -89- 200406390 沉經1至3個獨立選自式LRa之基取代； L在各例中獨立選自化學鍵、-〇_、_C(=〇)_、_〇c卜 、-C( = 0)〇-、·〇<( = 〇)〇·、-S(〇)m 、·Νκ 、 -C( = 0)NHRx-、-NHRxC( = 〇)·、-NRxS(0)m_、·3(〇）ιηΝΙΙχ- 及-N[S(〇)mRx]S(〇)m-;其中m在各例中獨立選自〇、i 及2 ; &RX在各例中獨立選自氩&Cl_c8境基； Ra在各例中獨立選自： (i)氫、_素、氰基及硝基；及 (ϋ)α-(：8垸基、（：2_(：8缔基、C2-C8块基、c2_C8燒基鍵 、3-至10-員雜環、單-及二_(Ci_C8烷基）胺基及（3_至 員雜環烷基，其各視情況經1至9個獨立選自汉 之取代基取代；及 b Rb在各例中係獨立選自羥基、^素、胺基、胺基羰基、 醯胺基、氰基、硝基、C丨_C8烷基、（:丨-^烷氧基、 烷硫基、cvcs烷基醚、羥基（：丨-(：8烷基、鹵基CfC 烷基、苯基、苯基（CrC8烷基）、單-及二_(Ci_c6烷基j 胺基、（SC^CrCs垸基、5-至7-員雜環及（5_至7_員雜 環）（CrC8烷基）； 且因而對病患舒緩該疼痛。 102·如申請專利範圍第1〇1項之方法，其中該化合物為如申請 專利範圍第1、16、34或61項中任一項之化合物。 Η)3·如申請專利範圍第1〇1項之方法，其中該化合物以丨⑽奈 莫耳當量或以下之濃度存在於動物血液中。 104.如申請專利範圍第101項之方法，其中該病患患有神經病 83203.doc •90- 200406390 性疼痛。 105·如申請專利範圍第1 〇 1項之方法，其中該疼痛與選自下列 之病況有關：乳房切除後之疼痛徵候群、殘肢疼痛、幻 想肢疼痛、口部神經病性疼痛、牙痛、疱疹後神經痛、 反射性交感神經營養不良、三又神經痛、骨關節炎、風 濕性關節炎、纖維肌瘤疼痛、奇蘭-貝爾（GuiUain-Barre) 徵候群、感覺錯亂性股痛、口部燒灼徵候群、兩側末梢 神、纟痛、灼狀神經痛、神經炎、神經細胞炎、神經痛、 AIDS-有關神經病痛、MS_有關之神經病痛、脊髓損傷有 關之疼痛、手術有關之疼痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、頭 痛、偏頭痛、絞痛病、分娩、痔瘡、消化不良、夏柯氏 (Charcot’s)疼痛、腸脹氣、經痛、癌症、暴露至毒物中 、刺激性腸徵候群、發炎性腸疾病及/或外傷。 106·如申請專利範圍第101項之方法，其中該病患為人類。 107·—種治療病患發癢之方法，包括對病患投予番椒晶素受 體調節量之至少一種下式之化合物或鹽：
    V、X、W、Y及z各獨立為N4CRi，但¥及又之至少一個 為N ; U為N或CR2，但若V及χ々Ν，則Me、； R丨在各例中係獨立選自氫、画素、羥基、氰基、胺基、 83203.doc -91 - 200406390 Ci-C8、j：完基、鹵基Ci-Cs：fe 基、C「C8^ 氧基、鹵基Ci-C8 燒氧基及單-及二- (C「Cs坑基）胺基， R2為：⑴氫、鹵素、氰基或-COOH ; (iGCi-Cs燒δ蠢基、C2-Cg燒酮或C「Cs胺基甲酸酉旨， 其各為未經取代或經1至9個獨立選自Rb之取 代基取代；或 (出）式-Rc-M-A-Ry之基，其中： Rc為C〇-C3燒基； Μ為化學鍵、N(RZ)、〇、S、S02、-N(RZ)-、 (C=0)pN(Rz)、N(Rz)(〇〇)p、S02N(Rz)或 N(Rz)S02，其中？為 〇或 1 ; A為化學鍵或視情況經1至3個獨立選自Rb之取 代基取代之(：「(：8烷基；及 Ry&Rz 為： (a) 獨立為氫、Ci-Cs烷基、C2-C8晞基、C2-C8 块基、C6-CiG芳基CrCs烷基、C2-C8烷基 酸、C^C：8烷氧基、4-至10-員碳環或雜 環’或聯結至R。形成4-至10-員碳環或雜 % ’其中各Ryl rz獨立為未經取代或經 1至9個獨立選自心之取代基取代；或 (b) 聯結形成4_至1〇_員雜環，其為未經取代 或經1至9個獨立選自心之取代基取代； An及Αγ2各獨立撰ή ς ^ 避自 >主10-員芳族碳環及雜環，其視情 況經1至3個猶jy、强二 U询义達自式LRa之基取代； 83203.doc -92· 200406390 L在各例中獨立選自化學鍵…〇…_c(=〇)…_〇c«)· 、-C(=0)CU、-〇-C(=〇)(>、，〇)m、风、 -c(=o)nhrx〜NHRxC(=〇)〜NRxS⑼m.、_s⑼⑺肌- 及-N[S(0)mRx]s(〇)m_;其中m在各例中獨立選自ο、} 及2 ;及1在各例中獨立選自氫及C〖-C8烷基； Ra在各例中獨立選自： (i)氣、函素、氰基及硝基，·及 (餐C成基、c2_c8埽基、C2_C8块基、Μ燒基酸 ，至10-員雜環、單_及二_(Ci_C8燒基）胺基及仏至w 員雜環）CVC6燒基，其各視情況經1至9個獨立選自R <取代基取代；及 b Rb在各例中係獨立選自經基、自素、胺基、胺基羰基、 醒胺基、氰基、硝基、Cl_C8燒基、Ci^氧基、Μ „'cvc8m羥基Ci_c成基、南 ==、苯基(_基)、單-及二· ；K〇 C ^ 且囚阳對病患舒緩該發癢。 108.如申請專利範圍第1〇7項之方法， -#· #>J Ip IS -a 1 1 κ 。 ν、中诼化合物為如申讀 寻利澤巳圍罘1、16、34或61項Φ仏 明 109 ,絲丄、 ^甲1"一項之化合物。 •一種治療病患咳嗷或打嗝之方 晶素受體調節量之至少一種 。括對病患投予番椒 μ F八艾化合物或鹽·· HN，Ar2
    83203.doc -93- 200406390 其中： V、X、W、Y及Z各獨立為^^或^，但Vix之至少一個 為N ; U為N或CR2，但若V及X為N，則U為CR2 ; R1在各例中係獨立選自氫、鹵素、經基、氰基、胺基、 CrCs燒基、鹵基C「C8燒基、燒氧基、鹵基Cl-c8 烷氧基及單-及二-(Ci-Cs烷基）胺基； R2為：（i)氫、鹵素、氰基或-COOH ; (ii) Ci-C8fe酿基、C2-C8燒酉同或匕-匕胺基甲酸酯， 其各為未經取代或經1至9個獨立選自Rb之取 代基取代；或 (iii) 式-Rc-M-A-Ry之基，其中： Rc為C〇-C3烷基； Μ為化學键、N(RZ)、〇、S、S〇2、-N(Rz)_、 (C = 〇)PN(RZ)、N(Rz)(C=〇)p、s〇2n(Rz)或 N(Rz)S〇2，其中 P為 〇或 1 ; A為化學键或視情況經1至3個獨立選自Rh之取 代基取代之C 1 - C 8燒基；及 Ry及112為： (a)獨立為氫、C「C8烷基、c2-c8締基、c^c 炔基、C6-C1G芳基燒基、C2_C8燒基 醚、Ci-Cs^氧基、4-至員碳環或雜 環’或聯結至Rc形成‘至1 〇、_員碳環或雜 環’其中各R/及Rz獨立為未經取代或緩 83203.doc -94- 200406390 1至9個獨互選自Rb之取代基取代；或 (b)聯結形成4·至1G-員雜環，其為未經取代 或經1至9個獨立選自心之取代基取代； An及Ar2各獨互選自5，至1Q員芳族碳環及雜環，其視情 況經1至3個獨立選自式队之基取代； L在各例中獨立選自化學鍵、…C(，-、-0C(, C(〇)〇-、-〇<( = 〇)〇·…s(〇)m、_N、、 -C( = 0)NHRx·、_NHRxC( = Q)_、
    及N[S(0)mRx]s(〇)m·;其中m在各例中獨立選自〇、^ 及2 ;及Rx在各例中獨立選自氫&Cl-c8烷基； Ra在各例中獨立選自： (Ο氫、_素、氰基及硝基；及
    (U)Cl-C8燒基、C2-C4 基、C2-C8块基、C2-CV燒基趟 3 一 10-貝雜線、單·及二- (Ci-C8燒基）胺基及（3 -至1〇_ 員雜環烷基，其各視情況經1至9個獨立選自Rb 之取代基取代；及 Rb在各例中係獨立選自羥基、鹵素、胺基、胺基羰基、 酿胺基、氰基、硝基、CrC8烷基、Ci-Cs烷氧基、Cl-C8 硫基、Ci-Cs烷基醚、羥基Ci-Cs烷基、鹵基CrC8 $元基、冬基、苯基（Ci-Cs抗基）、單-及一 - (Ci-Cs境基） 胺基、（S〇2)CrC8烷基、5-至7-員雜環及（5-至7-員雜 環KCi-Cs境基）； 且因而對病患舒緩該咳嗷或打嗝。 η〇·如申請專利範圍第1 〇9項之方法，其中該化合物為如申請 83203.doc -95- 200406390 專利範圍第1、16、34或61項中任一項之化合物。 111· 一種促進肥胖病患減輕體重之方法，包括對病患投予番 椒晶素受體調節量之至少一種下式之化合物或鹽：
    其中= V X W、Y及Z各獨立為n或CRi，但V及X之至少一個 為N ; U為N或CR2，但若v及X為n，則u為CR2 ; Ri在各例中係獨立選自氫、_素、羥基、氰基、胺基、 (:广心垸基、鹵基Cl-C8烷基、c「c8烷氧基、鹵基 燒氧基及單-及二-(C^Cs烷基）胺基； R2為：（i)氫、鹵素、氰基或-COOH ; 醯基、c2-C8烷酮或CrCg胺基甲酸酯， 其各為未經取代或經1至9個獨立選自Rb之取 代基取代；或 (iii)式-Rc-M-A-Ry之基，其中： Rc為C0-C3燒基； Μ為化學鍵、N(RZ)、Ο、S、s〇2、-N(RZ)… (O0)pN(Rz)、N(Rz)(〇0)p、s〇2N(Rz)或 N(Rz)S02，其中？為 〇或 1 ; A為化學鍵或視情況經1至3個獨立選自Rb之取 代基取代之C 1 C 8燒基；及 83203.doc -96- 200406390 Ry&Rz 為： (a) 獨立為氫、CVC8烷基、c2-c8埽基、C2·^ 決基、C6-C1Q芳基CrCs烷基、CVc8境基 趟、Ci-C8烷氧基、心至10_員碳環或雜 環，或聯結至R c形成心至丨0 •員碳環或雜 環，其中各Ry及Rz獨立為未經取代或經 1至9個獨立選自Rb之取代基取代；戋 (b) 聯結形成4-至ίο-員雜環，其為未經取代 或經1至9個獨立選自Rb之取代基取代，· 处及心2各獨立選自5_至w員芳族碳環及雜環，其視情 況經1至3個獨立選自式LRa之基取代； L在各例中獨立選自化學鍵、·0-、-C(=0)^-ocpo)- 、_C(’〇_、-〇_c(=〇)〇_、，〇)m、_NRx、 -c(，nhrx〜NhrxC(=0)-、-NRxS(0)m〜s(〇)m叫 及-N[S(0)mRx]s(0)m-;其中m在各例中獨立選自〇、i 及2 ;及Rx在各例中獨立選自氫及Ci-C8^基； Ra在各例中獨立選自： U)氫、自素、氰基及硝基；及 (ϋ)(ν(：8烷基、C2-C8埽基、C2-C8块基、c2_c8燒基醚 、3-至10-員雜環、單-及一- 基）胺基及（3·至ι〇_ 員雜環）CrC6烷基，其各視情況經1至9個獨立選自Rb 之取代基取代；及 Rb在各例中係獨立選自羥基、鹵素、胺基、胺基幾基、 驢胺基、氰基、梢基、Ci-C8^基、c丨-C8坡氧基、 83203.doc -97- 200406390 烷硫基、C^-Cs烷基醚、羥基CrQ烷基、鹵基Ci-q 烷基、苯基、苯基（C^C：8烷基）、單-及二烷基） 胺基、（S02)Ci-C8烷基、5_至7-員雜環及（5-至員雜 %)(Ci-Cs燒基）； 且因而促進病患減輕體重。 112·如申請專利範圍第111項之方法，其中該化合物為如申請 專利範圍第1、16、34或61項中任一項之化合物。 113.如申請專利範圍第1、16、34或61項中任一項之化合物或 鹽，其中該化物或鹽係放射標記者。 114·種測足樣抑中番椒晶素存在與否之方法，包括下列步 驟： (a) 使樣品與如申請專利範圍第1、16、34或61項中任 一項之化合物或鹽在可使該化合物結合至番椒晶素受 體之條件下接觸；及 (b) 偵測結舍至番椒晶素受體之化合物量。 115·如申請專利範圍第丨14項之方法，其中該化合物為如申請 專利範圍第113項之放射標記之化合物，且其中該偵測^ 驟包括下列步驟： # (1)使未結合之化合物與經結合化合物分離； (ii)偵測樣品中結合化合物存在與否。 Π6·—種包裝之醫藥製劑，包括： (a) 於容器中之如申請專利範圍第81項之醫藥組八物 •，及 ” (b) 使用該組合物治療疼痛之指示物。 83203.doc -98- 200406390 117·—種包裝之醫藥製劑，包括·· ⑷於容器中之如_請專利職第81項之醫藥組合物 :及 (b)使用該組合物治療咳嗷或打嗝之指示物。 118. —種包裝之醫藥製劑，包括： (a) 於容器中之如申請專利範圍第81項之醫藥組合物 ，·及 (b) 使用该組合物治療肥胖症之指示物。 119. 一種如申請專利範圍第！、16、34或61項中任一項之化合 物用以製造可對病患治療反應於番椒晶素受體調節之 病況之醫藥之用途。 120·如申請專利範圍第119項之用途，其中該病況係選自燒灼 、疼痛、發癢、咳嗷、打嗝或支氣管收縮。 83203.doc 99- 200406390 柴、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： HN馬
    83203.doc
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