MXPA06010034A

MXPA06010034A - Moduladores del canal de iones

Info

Publication number: MXPA06010034A
Application number: MXPA/A/2006/010034A
Authority: MX
Inventors: Zelle Robert; Will Paul
Original assignee: Scion Pharmaceuticals Inc; Will Paul; Zelle Robert
Priority date: 2004-03-08
Filing date: 2006-09-04
Publication date: 2007-04-10

Abstract

La invención se refiere a compuestos, composiciones que comprenden los compuestos y métodos de uso de los compuestos y composiciones del compuesto. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente pueden usarse para la modulación terapéutica de la función del canal de iones, y tratamiento de la enfermedad o síntomas de la enfermedad, particularmente aquellos mediados por ciertos objetivos subtipos del canal de calcio.

Description

MODULADORES DEL CANAL DE IONES Antecedentes de la Invención Todas las células dependen del movimiento regulado de iones inorgánicos a través de las membranas celulares para realizar las funciones fisiológicas esenciales. La excitabilidad eléctrica, plasticidad sináptica, y transducción de señal son ejemplos de procesos en los cuales los cambios en concentración de iones, juegan un papel crítico. En general, los canales de iones que permiten estos cambios son poros proteínicos que consisten de una o múltiples subunidades, cada una contiene dos o más dominios de cobertura de membrana. La mayoría de los canales de iones tienen selectividad para iones específicos, principalmente Na+ , K+, Ca2+, o Cl", en virtud de las preferencias físicas para tamaño y carga. Las fuerzas electroquímicas, en vez del transporte activo, conducen a los iones a través de las membranas, de esta manera un canal sencillo puede permitir el paso de millones de iones por segundo. La abertura del canal, o "compuerta" se controla estrechamente por los cambios en el voltaje o por el enlace del ligando, dependiendo de la subclase del canal. Los canales de iones son objetivos terapéuticos atractivos debido a que se involucran en muchos procesos fisiológicos, aunque la generación de fármacos con EEF:175185 especificidad para canales particulares en tipos de tejido particulares mantiene un reto mayor. Los canales de iones de compuerta de voltaje abren en respuesta a cambios en el potencial de membrana. Por ejemplo, la despolarización de célul-as excitables tales como neuronas resulta en un influjo transitorio de iones Na+, que propagan los impulsos nerviosos. Este cambio en la concentración de Na+ es sensible por los canales K+ de compuerta de voltaje, que permiten entonces un eflujo de iones K+. El eflujo de iones K+ repolariza la membrana. Otros tipos de células dependen de los canales de Ca2+ de compuerta de voltaje para generar potenciales de acción. Los canales de iones de compuerta de voltaje también realizan funciones importantes en células no excitables, tales como la regulación de los procesos de secreción, homeostáticos, y mitogénicos. Los canales de iones de puerta de ligando pueden abrirse por estímulos extracelulares tales como neurotransmisores (por ejemplo, glutamato, serotonina, acetilcolina) , o estímulos intracelulares (por ejemplo, cAMP, Ca2+, y fosforilación) . La familia Cav2 de canales de calcio de compuerta de voltaje consiste de 3 subtipos principales Cav2.1 (corrientes de calcio de tipo P o Q) , Cav2.2 (corrientes de calcio de tipo ?) , y Cav2.3 (corrientes de calcio de tipo R) . Estas corrientes se encuentran casi exclusivamente en el sistema nervioso central ( SNC) , sistema nervioso periférico ( SNP) y células neuroendocrinas y constituye las formas predominantes de corriente de calcio de compuerta de voltaje presinaptico. La entrada de calcio presinaptica se modula por muchos tipos de receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) y la modulación de los canales Cav2 es un medio extenso y altamente eficaz de regular la neurotransmisión. La composición de subunidad de los canales Cav2 se definen por su subunidad oti, que forma el poro y contiene las puertas sensibles al voltaje (a?2.1, x2.2 , y ot?2.3, también conocidas como a1A, a1B y OCIE respectivamente) y las subunidades ß, a2d y ?. Las perturbaciones genéticas o farmacológicas en la función del canal de iones puede tener consecuencias clínicas dramáticas. El síndrome QT largo, epilepsia, fibrosis cística, y ataxia episódica son algunos ejemplos de enfermedades hereditarias que resultan de mutaciones en las subunidades del canal de iones . Los efectos colaterales tóxicos tales como arritmia y ataque apopléjico que se disparan por ciertos fármacos, se deben a la interferencia con la función del canales de iones (Sirois, J.E. and, Atchison, W.D. , Neurotoxicology 1996; 17 (1) :63-84; Keating, M.T., Science 1996 272:681-685). Los fármacos son útiles para la modulación terapéutica de la actividad del canal de iones, y tienen aplicaciones en el tratamiento de muchas condiciones patológicas, incluyendo hipertensión, angina de pecho, isquemia ' miocardial, asma, sobreactividad de la vejiga, alopecia, dolor, insuficiencia cardiaca, dismenorrea, diabetes de tipo II, arritmia, rechazo al injerto, ataque apopléjico, convulsiones, epilepsia, infarto, hipermovilidad gástrica, psicosis, cáncer, distrofia muscular, y narcolepsia (Coghlan, M.J.,' et al. J. Med. Chem. 2001, 44: 1627-1653; Ac erman. M.J., and Clapham, D.E. N. Eng. J. Med. 1997, 336:1575-1586) . El número creciente de canales de iones identificados y el entendimiento de su complejidad ayudan en esfuerzos futuros en terapia, que modifican la función del canal de iones . La modulación terapéutica de la actividad del canal Cav2 tiene aplicaciones en el tratamiento de muchas condiciones patológicas. Todos los aferentes sensoriales primarios proporcionan entrada a neuronas en los cuernos dorsales de la espina dorsal y en las neuronas del ganglio de raíz dorsal en el cuerno dorsal e influjo de calcio a través de los canales de Cav2.2 disparando la liberación de neurotransmisores de terminales del nervio presináptico en la espina dorsal . Por lo tanto, el bloqueo de los canales Cav2.2 se espera que sea ampliamente eficaz debido a que estos canales están en una trayectoria común en dirección descendente de la amplia variedad de receptores que median el dolor (Julius, D. and Basbaum, A.l. Nature 2001, 413:203-216). En efecto, la inyección intratecal de ziconitida de conopéptido selectivo de Cav2.2 (SNX-111) se ha mostrado que es ampliamente efectiva contra el dolor tanto neuropático como inflamatorio en animales y el hombre (Bowersox, S.S. et al, J Pharmacol Exp Ther 1996, 279:1243-1249). La ziconitida también se ha mostrado que es altamente efectiva como agente neuropático en modelos de rata de isquemia global o focal (Colburne, F. et al, Stroke 1999, 30:662-668). De esta manera, es razonable concluir que la modulación de Cav2.2 tiene implicaciones en el tratamiento de neuroprotección/apoplejía . Los canales Cav2.2 se encuentran en la periferia y median la liberación de catecolamina de neuronas simpáticas y células chroffin adrenales. Algunas formas de hipertensión resultan del tono simpático elevado y los moduladores Cav2.2 podrían ser particularmente efectivos en el tratamiento de este trastorno. No obstante de que el bloqueo completo de Cav2.2 puede causar la hipotensión o reflejos del baroreceptor deteriorados, la inhibición parcial por moduladores Cav2.2 puede reducir la hipertensión una taquicardia de reflejo mínima (Uneyama, O. D. Int. J. Mol. Med. 1999 3:455-466). La sobreactividad de la vejiga (OAB por sus siglas en inglés) se caracteriza por síntomas de almacenamiento tales como urgencia, frecuencia y nicturia con o sin estimulación de incontinencia, que resulta de la sobreactividad del músculo detrusor en la vejiga. La OAB puede llevar a estimulación de incontinencia. La etiología de la OAB y síndrome de vejiga dolorosa es desconocida, no obstante que las alteraciones en nervios, músculo liso y urotelio pueden causar OAB (Steers, W.

Rev Urol, 4:S7-S18) . Hay evidencia que sugiere que la reducción de la hiperactividad de la vejiga puede efectuarse indirectamente por la inhibición de los canales Cav2.2 y/o Cavl . La localización de canales Cav2.1 en las láminas superficiales del cuerno dorsal de la espina dorsal sugiere que están involucrados estos canales en la percepción y mantenimiento de ciertas formas de dolor (Vanegas, H. and Schaible, H. Pain 2000, 85:9-18) . La eliminación completa de las corrientes de calcio Cav2.1 altera la transmisión sináptica que resulta en ataxia severa. La gabapentina se ha usado clínicamente por muchos años como una terapia de ayuda para el tratamiento de epilepsia. En años recientes, ha emergido como un tratamiento líder del dolor neuropático. Los ensayos clínicos han mostrado que la gabapentina es efectiva para el tratamiento de neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, neuralgia trigeminal, migraña y fíbromialgia (Mellegers, P.G. et al Clin J Pain 2001, 17:284- 295). La gabapentina se diseñó como un imitador GABA metabólicamente estable, pero la mayoría de los estudios no encuentran efecto en los receptores GABA. La subunidad a2d del canal Cav2.1 se ha identificado como un sitio de enlace de alta afinidad para gabapentina en el SNC . Hay evidencia que sugiere que la gabapentina podría inhibir la neurotransmisión en la espina dorsal al interferir con la función de las subunidades 2d inhibiendo por ello las corrientes de calcio presinápticas .

Breve Descripción de la Invención La invención se refiere a compuestos heterocíclicos, composiciones que comprenden los compuestos, y métodos de uso de los compuestos y composiciones del compuesto. Los compuestos y composiciones que los comprenden son útiles para tratar enfermedades o síntomas de enfermedades, incluyendo aquellas mediadas por o asociadas con canales de iones. En un aspecto es un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéutica del mismo en donde , Ar1 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxilato, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciciohexilo, alcoxi, mono y di-alquil amino, fenilo, carboxamida, haloalquilo, haloaicoxi, y alcanoilo; X es NR3, C(R3)2, u 0; Y es C=0 o alquilo inferior; R1 es Ar2 o alquilo inferior opcionalmente' substituido con Ar2; Ar2 es independientemente seleccionado de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxilato, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciciohexilo, alcoxi, mono y dialquil amino, fenilo, carboxamída, haloalquilo, haloalcoxi, y alcanoilo; cada R2 es independientemente seleccionado de C02R3, COAr3, CONR3R4, (CH2)mAr3, CH2NR3R4 ó CH2OR4 ; cada R3 es independientemente seleccionado de H, o alquilo inferior; cada R4 es independientemente seleccionado de H, alquilo inferior, C(0)OR5, C(0)NR5Rs, S(0)2NR5R6, C(0)R7, S (O) 2R7 ó (CH2)pAr3; cada Ar3 es independientemente cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; cada m es independientemente 0 ó 1 ; cada p es independientemente 0 ó 1; cada uno substituido por Ar3 es independientemente seleccionado de halógeno, CN, N02 , OR5, SR5, S(0)2OR5, ?R5R6, cicloalquilo, perfluoroalquilo L-C2, perfluoroalcoxi C!-C2, 1,2-metilendioxi, C(0)0R5, C(0)?R5R6, OC (0) NR5R6 , ?R5C (0)?R5R6, C(NR5)NR5R6, ?R5C(?R6)?R5R6, S(0)2?R5Rs, R7, C(0)R7, ?RsC(0)R7, S(0)R7, ó S(0)2R7; cada Rs es independientemente seleccionado de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C1-C4, NH2, alquilamino -C¿í, dialquilamino C1-C4 o cicloalquilo C3-C3; cada Rd es independientemente seleccionado de hidrógeno, (CH2)gAr4, o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C1-C4, NH2 , alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4 o cicloalquilo C -C6; cada R7 es independientemente seleccionado de (CH2)qAr4 o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C1-C4, NH2, alquilamino C?-C4, dialquilamino ¡.~C4 o cicloalquilo C3-C6; cada Ar4 es independientemente seleccionado de cicloalquilo C3-C6, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi Cx- C4, ?H2, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4 ó 1,2-metilendioxi; y cada q es independientemente 0 ó 1.

En otros aspectos, los compuestos son aquellos de cualesquiera de las fórmulas de la presente (incluyendo cualquier combinación de las mismas) : En donde, Ar1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más s bstituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, amino, hidroxí, ciano, nitro, carboxilato, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciciohexilo, alcoxi, mono y di-alquil amino, fenilo, carboxamida, haloalquílo, haloalcoxi, y alcanoilo; X es NR3 ; Y es C=0 o alquilo inferior; R1 es Ar2; Ar2 es independientemente arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, amino, hidroxi, cíano, nitro, carboxilato, alguilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciciohexilo, alcoxi, mono y di-alquil amino, fenilo, carboxámida, haloalquilo, haloalcoxi, y alcanoilo; y cada R2 es independientemente COAr3, CO?R3R4, (CH2)mAr3, o CH2NR3R4 ; Y es C=0; y Ar2 es independientemente arilo el cual puede ser opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxilato, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciciohexilo, alcoxi, mono y di-alquil amino, fenilo, carboxamida, haloalquilo, haloalcoxi, y alcanoilo; En donde, Y es alquilo inferior; R1 es Ar2; Ar2 es independientemente arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxilato, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciciohexilo, alcoxi, mono y di-alquil amino, fenilo, carboxamida, haloalquilo, haloalcoxi, y alcanoilo; En donde, cada R2 es independientemente CONR3R4 ó CH2NR3R4; En donde, cada R2 es independientemente (CH2)mAr3; En donde, Ar3 es heteroarilo opcionalmente substituido con uno o - más substituyentes; En donde , cada R4 es independientemente (CH2)PAr3; En donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto delineado en cualesquiera de las tablas en la presente, o una sal farmacéutica del mismo. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o síntomas de la enfermedad en un sujeto que necesite de tal tratamiento, que incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o sal farmacéutica del mismo (o composición del mismo)". La enfermedad o síntoma de la enfermedad puede modularse por el canal de calcio Cav2 (por ejemplo, Cav2.2). La enfermedad o síntoma de la enfermedad puede ser angina, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia miocardial, arritmia, diabetes, incontinencia urinaria, apoplejía, dolor, lesión cerebral traumática, o trastorno neuronal. En otro aspecto, la invención se refiere a un modulador (por ejemplo, inhibidor, agonismo, antagonismo) de la actividad del canal de calcio que comprende poner en contacto un canal de calcio con un compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente o sal farmacéutica del mismo (o composición del mismo) . En otro aspecto, la invención se refiere a un método para hacer un compuesto de cualquiera de la fórmula I de la presente, que incluyen hacer reaccionar un intermediario delineado de la presente con un reactivo para proporcionar un compuesto de cualquiera de la fórmula I de la presente como se define en la presente. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición que incluye un compuesto de cualquiera de las fórmulas en la presente, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede además incluir un agente terapéutico adicional . En otro aspecto, la invención se refiere a un método para modular la actividad Cav2 en un sujeto que necesita del 'mismo que incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas en la presente., o sal farmacéuticamente del mismo (o composición del mismo) .

En otros aspectos, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente, un agente terapéutico adicional, y un portador farmacéuticamente aceptable. El agente terapéutico adicional puede ser un agente de enfermedad cardiovascular y/o un agente de enfermedad del sistema nervioso. Un agente de enfermedad del sistema nervioso se refiere a un agente de enfermedad del sistema nervioso periférico (SNP) y/o agente de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) .

Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar un sujeto (por ejemplo, mamífero, humano, caballo, perro, gato) que tiene una enfermedad o síntoma de la enfermedad (que incluye, pero no se limita a angina, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia miocardial, arritmia, diabetes, incontinencia urinaria,-apoplejía, dolor, lesión cerebral traumática, o trastorno neuronal. El método incluye administrar al sujeto (que incluye un sujeto identificado como que necesite_ de tal tratamiento) una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, o una composición descrita en la presente para producir tal efecto. Se identifica un sujeto que necesita de tal tratamiento puede ser en el juicio de un sujeto o un profesional en el cuidado de la salud y puede ser subjetivo (por ejemplo, opinión) u objetivo (por ejemplo, medirse por un método de prueba o diagnóstico) . Todavía otro aspecto de esta invención se relaciona a un método para tratar un sujeto (por ejemplo, mamífero, humano, caballo, perro, gato) que tiene una enfermedad mediada por el canal de iones o síntoma de la enfermedad (que incluye, pero no se limita a angina, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia miocardial, arritmia, diabetes, incontinencia urinaria, apoplejía, dolor, lesión cerebral traumática, o trastorno neuronal) . El método incluye administrar al sujeto (incluyendo un sujeto identificado como que necesita de tal tratamiento) una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, o una composición descrita en la presente para producir tal efecto. Identificar un sujeto que necesita de tal tratamiento puede ser en el juicio de un sujeto o un profesional en el cuidado de la salud y puede ser subjetivo (por ejemplo, opinión) u objetivo (por ejemplo, medirse por un método de prueba o diagnóstico) . La invención también se refiere a un método para hacer un compuesto descrito en la presente, el método incluye cualesquiera de las reacciones o reactivos como se delinea en los esquemas de reacción o ejemplos en la presente. Alternativamente, el método incluye tomar cualesquiera de los compuestos intermediarios descritos en la presente y hacer reaccionar esto con uno o varios reactivos químicos en una o más etapas para producir un compuesto descrito en la presente. También dentro del alcance de esta invención es un producto empacado . El producto empacado incluye un contenedor, uno de los compuestos anteriores en el contenedor, y una leyenda (por ejemplo, una etiqueta o un inserto) asociada con el contenedor y que indica la administración del compuesto para tratar un trastorno asociado con la modulación en el canal de iones . En otras modalidades, los compuestos, composiciones, y métodos delineados en la presente son cualesquiera de los compuestos de la Tabla 1 en la presente o métodos que los incluyen. Los detalles de una o más modalidades de la invención se establecen en los dibujos acompañantes y la descripción a continuación. Otras características, objetos, y ventajas de la invención serán aparentes de la descripción y de las reivindicacione .

Descripción Detallada de la Descripción Como se usa en la presente, el termino "halo" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena recta o cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C?-C5 indica que el grupo puede tener desde 1 hasta 5 (inclusive) átomos de carbono en este. El término "alguilo inferior" se refiere a una cadena alquilo Cx-C6. El término "arilalquilo" se refiere a una porción en la cual un átomo de hidrógeno de se reemplaza por un grupo arilo. El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo. El término "alquileno" se refiere a un divalente alquilo (esto es, -R-) . El término "alquilendioxo" se refiere a una especie divalente de la estructura -O-R-O-, en la cual R representa un alquileno. El término "cicloalquilo" como se emplea en la presente incluye grupos de hidrocarburo cíclico saturado e insaturado parcialmente que tiene 3 hasta 12 carbonos, preferiblemente 3 hasta 8 carbonos, y más preferiblemente 3 hasta 6 carbonos. , El término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico no aromático de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclíco, los heteroátomos seleccionados de 0, N, o S (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6, ó 1-9 heteroátomos de N, 0, u S si es monocíclico, bicíclico, o tricíclico, respectivamente) , en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo puede ser substituido por un substituyente. El término "arilo" se refiere un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico de 6 miembros o aromático multicíclico de 10 hasta 14 miembros en donde 0, 1, 2, 3, ó 4 átomos de cada anillo puede ser substituido por un substituyente. Los ejemplos de los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y similares. El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico aromático de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de 0, N, o S (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6, ó 1-9 heteroátomos de N, O, u S si es monocíclico, bicíclico, o tricíclico, respectivamente) , en donde 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de cada anillo puede ser substituido por un substituyente. El término "oxo" se refiere a un átomo' de oxígeno, el cual forma un carbonilo cuando se enlaza a un carbono, un N- óxido cuando se enlaza al nitrógeno, y un sulfóxido o sulfona cuando se enlaza a azufre. El término "acilo" se refiere a un substituyente alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, o heteroarílcarbonilo, cualquiera de los cuales puede ser substituido además por substituyentes. El término "substituyentes" se- refiere a un grupo "substituido" en un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo en cualquier átomo de aquel grupo.

Los substituyentes adecuados incluyen, sin limitación halógeno, CN, Ñ02, 0RS, SRS, S(0)2OR5, NR5R6, perfluoroalquilo C?-C2, perfluoroalcoxi C?-C2, 1, 2-metilendioxi, C(0)OR5, C(0)NR5R6, 0C(0)NR5Rs, NR5C(0)NR5R6, C(NRS)NR5RS, NR5C (NRd)NR5Rs, S(0)2NRsRs, R7, C(0)R7, NR5C (0) R7, S(0)R7, ó S(0)2R7. Cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo ~C4 O cicloalquilo C3-Ce. Cada Re es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, Ci-C alquilo o alquilo C?-C4 substituido con cicloalquilo C3-C3, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada R7 es independientemente cicloalquilo C3-C6, arilo, heterocículo, heteroarilo, alquilo L-C4 O alquilo L-C4 substituido con cicloalquilo C3-Ce, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada cicloalquilo C3-C3, arilo, heterociclilo, heteroarilo y alquilo C1-C4 en cada R5, Re y R7 pueden opcionalmente ser substituido con halógeno, CN, alquilo -C4, OH, alcoxi C1-C4, NH2 , alquilamino C?-C4, dialquilamino C1-C4, perfluoroalquilo L-C2, perfluoroalcoxi Cx-C2, o 1, 2-metilendioxi . En un aspecto, los substituyentes en un grupo son independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, nitro, S03H, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (QL~CS recto o ramificado), alcoxi (C?-C6 recto 'o ramificado), O-bencilo, O-fenilo, fenilo, 1, 2-metilendioxí, carboxilo, morfolinilo, piperidinilo, amino o 0C(0)?R5Re. Cada R5 y Rs es como se describe arriba. El término "tratar" o "tratado" se refiere a administrar un compuesto descrito en la presente a un sujeto con el propósito de curar, sanar, aliviar, aligerar, alterar, remediar, aminorar, mejorar o afectar una enfermedad, los síntomas de la enfermedad o predisposición hacia la enfermedad. "Una cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto, el cual confiere un efecto terapéutico en el sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (esto es, se mide por alguna prueba o marcador) o subjetivo (esto es, el sujeto da una indicación de o siente un efecto) . Una cantidad efectiva del compuesto descrita arriba puede estar en el rango desde alrededor de 0.1 mg/Kg hasta alrededor de 500 mg/Kg. La dosis efectiva varía también dependiendo de la ruta de administración, así como la posibilidad de co-usarse con otros reactivos.

Los compuestos representativos útiles en las composiciones y métodos son delineados en la presente : TABLA ÍA TABLA IB LO LO O CM TABLA 1C Los compuestos moduladores del canal de iones pueden identificarse a través de métodos tanto in vitro (por ejemplo, basado en células y sin células) como in vivo. Los ejemplos representativos de estos métodos se describen en los e emplos en la presente. Las combinaciones de los substituyentes y variables divisadas por esta invención son solamente agüellas que resultan en la formación de los compuestos estables. El término "estable"-, como se usa en la presente, se refiere a compuestos en los cuales se poseen suficiente estabilidad para permitir las manufacturas y los cuales mantienen la integridad del compuesto para un periodo suficiente de tiempo para ser útil para el propósito detallado en la presente (por ejemplo, administración terapéutico o profiláctico a un sujeto) . Los compuestos delineados en la presente pueden ser sintetizados usando métodos convencionales, como se ilustra en los esquemas de reacción de la presente. En los esquemas de reacción en la presente, al menos que se exprese lo contrario, las variables en las fórmulas químicas son como se definen en otras fórmulas en la presente. Por ejemplo, Ar1, Ar3, R1, R3 y R4 en los esquemas de reacción se definen como en cualquiera de las fórmulas en la presente, excepto donde se definen de otra manera en los esquemas de reacción.

Esquema de reacción 1 |t) n es 0, 1 ó 2 {Cal R1- alquilo íEbiRpis H El tratamiento de un aril nitrilo con un alcohol bajo condiciones acidas proporciona el intermediario de alcoxi i idato, el cual se trata con la amina apropiada substituida bajo condiciones catalíticas (por ejemplo, HCl etanólico; CuCl; iones Ln(III)) para proporcionar la amidina substituida (I) . El tratamiento de amidina (I) con un bromopiruvato o un 4-bromo-3-oxo-butirato o un 5-bromo-oxo-pentanoato bajo condiciones básicas proporciona el imdiazol éster (lia) , el cual se hidroliza para proporcionar el derivado de ácido correspondiente (Ilb) .

Esquema de reacción 2 La reacción del ácido (Ilb) con la amina apropiadamente substituida bajo procedimiento de acoplamiento estándar proporciona la amida deseada (III) . La reducción de la amida con agente reductores comunes tales como diborano o hidruro de aluminio litio proporciona la amina correspondiente (IV) .

Alternativamente el tratamiento del ácido (Ilb) con reactivo Weinreb proporciona amida (V) . El tratamiento de la amida bajo condición estándar con un reactivo organometálico (ej . aril litio o haluro de aril magnesio) proporciona la cetona (VI) . La reducción de la cetona bajo una variedad de condiciones proporcionan el producto deseado (VII) .

Esquema de reacción 3 (i Ár5 ® arto ° heierearito Alternativamente el tratamiento de amidina (I) con (X) proporciona el imidazol deseado (VII) .

Esquema de reacción 4 Una ruta alternativa para obtener derivados de heteroarilo es hacer reaccionar el ácido activado de (Ilb) con el substrato apropiado seguido por ciclización para proporcionar el producto 'deseado. Por ejemplo como se detalla en el Esquema de reacción 4, la reacción del ácido activado de (Ilb) con benceno-1 , 2-diamina proporciona el intermediario de amida (VIII) , el cual se cicliza para proporcionar el derivado de benzimidazol (IX) .

Esquema de reacción 5 (ira) j ?& t ñ4 = aletuio opcfenalmepte substituido con A^ El tratamiento de ácido carboxilico (lia bajo condiciones estándar de reducción (por ejemplo, reacciones de condición de litio (por ejemplo, NaH, halo-R4) da (XII) .

Los compuestos sintetizados pueden separarse de la mezcla de reacción y luego purificarse por un método tal como cromatografía de columna, cromatografía líquida de alta presión, o. recristalización. Como puede apreciarse por el técnico experto, métodos adicionales para sintetizar los compuestos de las fórmulas en la presente serán evidentes para aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Adicionalmente, las diversas etapas sintéticas pueden realizarse en una secuencia alterna con objeto de dar los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintética y metodologías del grupo protector (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos • descritos en la presente se conocen en el arte e incluyen, por ejemplo, aquellas tales como las descritas en R. Larock, Comprehensive Organíc Transformations, 2nd. Ed. , Wiley-VCH Publishers (1999); T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed. , John Wiley and Sons (1999) ; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1999) ; and L. Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) , y ediciones posteriores de las mismas. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y presentarse de esta manera como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, diaestereómeros individuales y mezclas diaestereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención también pueden representarse en formas tautoméricas múltiples, en tales casos, la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente (por ejemplo, la alquilación de un sistema de anillo puede resultar en la alquilación en sitios múltiples, la invención incluye expresamente todos estos productos de reacción) . Tales formas isoméricas de tales compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Todas las formas de cristal de los compuestos descritos en la presente se incluyen expresamente en la presente invención. Como se usa en la presente, los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de las fórmulas descritas en la presente, se. definen para incluir derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster, u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuestos de esta invención que, durante la administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) el compuesto de esta invención. Los derivados y profármacos particularmente favorecidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un mamífero (por ejemplo, al permitir que un compuesto administrado oralmente sea más rápidamente absorbido en la sangre) o que aumentan la liberación del compuesto precursor al compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) con relación a las especies precursoras . Los profármacos preferidos incluyen derivados donde un grupo que aumenta la solubilidad acuosa o transporte activo a través de la membrana del intestino se añade a la estructura de las fórmulas descritas en la presente. Ver, por ejemplo, Alexander, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, ?. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic Publ.: Switzerland, 1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J. ; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; 2 ed. ; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; pp 351-385; Pitman, I. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214; Sinkula, A. A.; Yalkowsky. Journal of Pharmaceutical Sciences 1975, 64, 181-210; Verbiscar, A. J. ; Abood, L. G Journal of Medicinal Chemistry 1970, 13, 1176-1179; Stella, V. J. ; Himmelstein, K. J. Journal of Medicinal Chemistry 1980, 23, 1275-1282; Bodor, N . ; Kaminski, J. J. Annual Reports in Medicinal Chemistry 1987, 22, 303-313. Los compuestos de esta invención pueden modificarse por funcionalidades apropiadas añadidas para aumentar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en el arte e incluyen aquellas- que incrementan la penetración biológica en un compartimiento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso), disponibilidad oral incrementada, solubilidad incrementada para permitir la administración por inyección, metabolismo alterado y relación de excreción alterada. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables y bases. Los ejemplos de sales acidas apropiadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, anforsulfonato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorohidrato, bromohidrato, yodohidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como oxálico, aunque no por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables . Los derivados de sales de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio), metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y N- (alquilo) 4+. Esta invención también divisa la cuaternizacíón de cualesquiera de los grupos que contienen nitrógeno de los compuestos descritos en la presente. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite pueden obtenerse por tal cuaternización. Los compuestos de las fórmulas descritas en la presente pueden, por ejemplo, administrarse por inyección, intravenosamente, intraarterialmente, subdermalmente, intraperitonalmente, intramuscularmente, o subcutáneamente; u oralmente, bucalmente, nasalmente, transmucosalmente, tópicamente, en una preparación oftálmica, o por inhalación, con una dosis en el rango desde alrededor de 0.5 hasta alrededor de 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosis entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 hasta 120 horas, o de conformidad con los requerimientos del fármaco particular. Los métodos en la presente contemplan la administración de una cantidad efectiva del compuesto o composición de compuesto para alcanzar el efecto deseado o establecido.

Típicamente, las composiciones de esta invención se administrarán desde alrededor de 1 hasta alrededor de 6 veces al día o alternativamente, como una infusión continua. Tal administración puede usarse como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosis sencilla variará dependiendo del hospedador tratado y el modo particular de administración. Una preparación típica contendrá desde alrededor de 5% hasta alrededor de 95% de compuesto activo (p/p) . Alternativamente, tales preparaciones contienen desde alrededor de 20% hasta alrededor de 80% de compuesto activo. Dosis inferiores o superiores que aquellas recitadas arriba pueden requerirse. Los regímenes de dosis y tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación del fármaco, la severidad y curso de la enfermedad, condición o síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, condición o síntomas, y el juicio del médico que trata. Durante la mejora de la condición del paciente, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención puede administrarse, si es necesario. Posteriormente, la dosis o frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, como una función de los síntomas, hasta un nivel al cual la condición mejorada se mantiene cuando los síntomas se han aliviado hasta el nivel deseado, el tratamiento se detendría. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir un tratamiento intermitente en una base de larga duración sobre cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad. Las composiciones delineadas en la presente incluyen los compuestos de las fórmulas delineadas en la presente, así como agentes terapéuticos adicionales presentes, en cantidades efectivas para alcanzar una modulación de enfermedad o síntomas de la enfermedad, que incluyen trastornos mediados por el canal de ion o síntomas del mismo. Las referencias que incluyen ejemplos de agentes terapéuticos adicionales son: 1) Burger's Medicinal Chemistry & Drug Discovery 6th edition, por Alfred Burger, Donald J. Abraham, ed. , Volúmenes 1 hasta 6, Wiley Interscience Publication, NY, 2003; 2) Ion Channels y Disease por Francis M. Ashcroft, Academic Press, NY, 2000; y 3) Calcium Antagonists in Clinical Medicine 3rd edition, Murray Epstein, MD, FACP, ed. , Hanley & Belfus, Inc., Philadelphia, PA, 2002. Agentes terapéuticos adicionales incluyen pero no se limitan a agentes para el tratamiento de enfermedad cardiovascular (por ejemplo, hipertensión, angina, fibrilación atrial, prevención de apoplejía, insuficiencia cardiaca, isquemia del miocardio aguda, etc), enfermedad metabólica (por ejemplo, síndrome X, diabetes, obesidad) , dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolo inflamatorio, dolor neuropático, migraña, etc.), renal o enfermedad genito urinaria (por ejemplo, nefritis glomerular, incontinencia urinaria, síndrome nefrótico) , crecimiento de células anormal (por ejemplo, oncología, enfermedad fibrótica) , enfermedad del sistema nervioso (por ejemplo, epilepsia, apoplejía, migraña, lesión cerebral traumática o trastorno neuronal, etc.),' enfermedad respiratoria (por ejemplo, asma, COPD, hipertensión pulmonaria) y sus síntomas de la enfermedad. Ejemplos de agentes ' terapéuticos adicionales para el tratamiento de enfermedad cardiovascular y síntomas de la enfermedad que incluyen pero no se limitan a agentes antihipertensivos, inhibidores ACE, antagonistas del receptor de la angiotensina II, estatinas,- bloqueadores ß, antioxidantes, fármacos anti-inflamatorios, anti-trombóticos, anti-coagulantes o antiarrítmicos. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de enfermedad metabólica y síntomas de la enfermedad incluyen pero no se limitan a inhibidores ACE, antagonistas de angiotensina II, fibratos, tiazolidinadionas o fármacos antidíabétícos de sulfonilurea. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de dolor y sus síntomas incluyen pero no se limitan a fármaco anti-inflamatorios no esteroidales ( "NSAIDS" , por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, flumizole, acetaminophen, etc.), opioides (por ejemplo, morfinal, fentanilo, oxicodeno) , y agentes tales como gabapentina, ziconitida, tramadol, dextrometorfano, carbamazepina, lamotrigina, baclofeno o capsaicina. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para tratamiento de síndromes urinarios genitales y/o renales y sus síntomas que incluyen pero no se limitan a antagonistas adrenérgicos alfa-1 (por •ejemplo, doxazosina) , anti muscarinicos (por ejemplo, tolterodina) , inhibidores de reabsorción de norepinefrina/serotonina (por ejemplo, duloxetina) , antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, doxepina, desipramina) o esteroides. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para tratamiento de síndromes de crecimiento de célula anormal y sus síntomas incluyen pero no se limitan a terapias anti-citocina (por ejemplo, biológicos anti-T?F y anti-IL-1, inhibidores p38 MAPK) , terapias de células madre o antagonistas endotelin-1 (por ejemplo, células progenitoras).

Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para tratamiento de la enfermedad apoplejía y síntomas de la enfermedad incluyen pero no se limitan a agentes neuroprotectores y anticoagulantes (por ejemplo, alteplase (TPA) , abciximab) .

Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de epilepsia y sus síntomas incluyen pero no se limitan a análogo GABA, hidantoinas, barbituratos, fenil triazinas, succinimidas, ácido valproico, carbamazepina, falbamato y leveracetam. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de migraña incluye pero no se limita a agonistas del receptor de serotinina/5-HT (por ejemplo, sumatriptano, etc.) . Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de enfermedades respiratorias y sus síntomas incluyen pero no se limitan a anticolinergicos (por ejemplo, tiotropina) , esteroides, agentes anti-inflamatorios, agentes anti-citocina o inhibidores PDE. El término "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que se puede administrar a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y es no tóxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica del compuesto . Portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambio de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármaco autoemulsificantes (SEDDS) tal como d- -tocoferol polietilenglicol 1000 succinato, tensoactivos usados en formas de dosis farmacéutica tales como Tweens u otras matrices de entrega poliméricas similares, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, substancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, substancias basadas en celulosa, polietilen glicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros bloqueadores de polietilen polioxipropileno, polietilen glicol y -lanolina. Las ciclodextrinas tales como a-, ß-, y ?-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2- y 3-hidroxipropil-ß-ciclodextrinas, u otros derivados solubles pueden también ser usados ventajosamente para aumentar la administración de compuestos de las fórmulas descritas en la presente. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, por inhalación de rocío, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por medio de un depósito implantado, preferiblemente por administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquiera de portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables " no tóxicos convencionales. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o soluciones amortiguadoras farmacéuticamente aceptables para aumentar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral como se usa en la presente incluye inyección subcutánea, intracutánea, intravenoso, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intrasternal , intratecal, intralesional e intracranial o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril . Esta suspensión se puede formular de conformidad con técnicas conocidas en el arte usando agentes humectantes o dispersantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una suspensión o solución inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son manitol, agua, solución Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, aceites estériles, fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo suave se puede emplear incluyendo mono sintético o diglicéridos. Ácidos grasos, tal como ácido oléico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, como son aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tal como aceite de olivo o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones de aceite pueden también contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetíl celulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosis farmacéuticamente aceptable tal como emulsiones y o suspensiones . Otras tensoactivos- comúnmente usados tal como Tweens o Spans y/u otros agentes emulsificantes similares o aumentadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la manufactura de líquido, sólido farmacéuticamente aceptable u otras formas de dosis puede ser también usados para los propósitos de la formulación. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosis oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, cápsulas, tabletas, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones . En el caso de tabletas para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio, se agregan también típicamente. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas y/o emulsiones se administran oralmente, el ingrediente activo se puede suspender o disolver en una fase aceitosa se combina con emulsificantes y/o agentes de suspensión. Si se desea, ciertos edulcorantes y/o saborizantes y/o agentes colorantes se pueden agregar. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden también administrar en la forma de supositorios para administración rectal . Estas composiciones se pueden preparar al mezclar un compuesto de esta invención con un excipiente no irritable apropiado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido en la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abeja y polietilen glicoles. La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos rápidamente accesibles por aplicación tópica. Para aplicación tópica en la piel, la composición farmacéutica se podrá formular con un ungüento apropiado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petróleo líquido, gasolina blanca, propilen glicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica se puede formular con una crema o loción apropiada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador con agentes emulsificantes apropiados. Portadores apropiados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres de cetilo, alcohol de cetearilo, 2-octildodecanol , alcohol de bencilo y agua . Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser también aplicadas tópicamente en el tracto intestinal inferior por la formulación rectal del supositorio o en una formulación de enema apropiada. Los parches tópicamente transdermales se incluyen también en esta invención. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de conformidad con técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en salina, alcohol de bencilo empleado u otros conservadores apropiados, promotores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en el arte. 'Una composición que tiene el compuesto de las fórmulas presentes -y un agente adicional (por ejemplo, un agente terapéutico) se puede administrar usando un dispositivo implantable. Los dispositivos implantables y tecnologías relacionadas son conocidos en el arte y son útiles como sistemas de administración donde un continuo, o liberación prolongada de compuestos o composiciones delineadas en la presente, se desea. Adicionalmente, el sistema de administración de dispositivo implantable es útil para puntos específicos de dirección de liberación de compuesto o composición (por ejemplo, sitios localizados, órganos) . Negrin et al., Biomaterials, 22(6): 563 (2001). La tecnología de liberación prolongada involucra métodos de _ liberación alternativos que se pueden también usar en esta invención. Por ejemplo, formulaciones de liberación prolongada basadas en tecnologías de polímero, técnicas de liberación sostenida y técnicas de encapsulación (por ejemplo, polimérica, liposomal) se pueden también usar para administración de los compuestos y composiciones delineadas en la presente. También dentro de la invención está un parche para administrar combinaciones quimioterapéuticas activas en la presente. El parche incluye una capa de material (por ejemplo, polimérico, paño, gasa, vendaje) y el compuesto de las fórmulas en la presente como se delinean en la presente. Un lado de la capa de material puede tener una capa protectora adherente a esta para resistir el paso de los compuestos o composiciones . El parche puede incluir adicionalmente un adhesivo para mantener el parche en el lugar en un sujeto. El adhesivo es una composición, incluyendo aquella de origen ya sea natural o sintético, que cuando está en contacto con la piel del sujeto, se adhiere temporalmente a la piel. Puede ser resistente al agua. El adhesivo puede colocarse en el parche para mantenerlo en contacto con la piel del sujeto por un periodo de tiempo extendido. El adhesivo puede hacerse de una pegajosidad, o resistencia adhesiva, tal que mantenga el dispositivo en el lugar del sujeto para un contacto incidental, sin embargo, durante un acto afirmativo (por ejemplo, desgarre, pelado, u otra remoción intencional) el adhesivo da' una vía a la presión externa colocada en el dispositivo o el adhesivo por sí mismo, y permite romper el contacto de adhesión. El adhesivo puede ser sensible a la presión, esto es, puede permitir colocar el adhesivo (y el dispositivo a adherirse a la piel) contra la piel por la aplicación de presión (por ejemplo, presionando, frotando) en el adhesivo o dispositivo. Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas descritas en la presente y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicionales deberán presentarse en niveles de dosis de entre alrededor de 1 hasta 100%, y más preferiblemente entre alrededor de 5 hasta 95% de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales pueden administrarse separadamente, como parte de un régimen de dosis múltiple, a partir de los compuestos de esta invención. Alternativamente, aquellos agentes puede ser parte de una forma de dosis sencilla, mezclados junto con los compuestos de esta invención en una composición sencilla. La invención se describirá además en los siguientes ejemplos. Se entenderá que estos ejemplos son sólo para propósitos ilustrativos y no se construyen como limitantes de esta invención de ninguna manera.

Ejemplo Al Ensayo de Oocito Los compuestos representativos de las fórmulas en la presente se separan por exclusión para actividad contra objetivos del canal de calcio en un ensayo esencialmente como se describe en Neuron, enero 1997, 18(11) : 153-166, Lin et . al; J. ?eurosci, julio 1, 2000, 20 (13) :4768-75, J. Pan and D. Lipsombe; y J. Neurosci., agosto 15, 2001, 21 (16) : 5944-5951, W. Xu and D. Lipscombe, usando un sistema de expresión heterólogo de Xenopus oocyte. El ensayo se realiza en varios canales de calcio (por ejemplo, subfamilia Cav2.2) por ello la modulación del canal de calcio se mide para cada compuesto. La Tabla 2 contiene los ICS0 para los compuestos representativos descritos en la invención.

Tabla 2 Ejemplo 2 Ensayo HEK Las células HEK-293T/17 se transfectaron transitoriamente ¡ en una manera similar como se describe en FuGENE 6 Package Insert Versión 7, Abril 2002, Roche Applied Science, Indianapolis, IN. Las células se siembran a 2.5 x 105 células en una placa de 6 pozos de 2 mL en un incubador durante una noche y alcanza una confluencia del 30~40%. En un tubo estéril pequeño, se agrega suficiente medio libre de suero como diluyente para el reactivo de transfección FuGE?E (Roche Applied Science, Indianapolis, I?) , hasta un volumen total de 100 µL. Se agregó 3 µL de reactivo FuGE?E 6 directamente en este medio. El medio se tapa suavemente para mezclar. Se agregan 2 µg de solución de ADN (0.8-2.0 µg/µL) al reactivo FuGE?E 6 previamente diluido de arriba. La mezcla ADN/Fugene 6 se pipetea suavemente para mezclar los contenidos e incubar durante alrededor de 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de complejo se agrega entonces a las células HEK-293T/17, se distribuye alrededor del pozo, y se revuelve para asegurar una dispersión uniforme. Las células se regresan al incubador por 24hrs . Las células transfectadas se vuelven a poner en placas entonces a una densidad de 2.5X105 en un plato de 35mm con 5 portaobjetos de vidrio y se hace crecer en medio de bajo suero (1%) durante 24hrs. Los portaobjetos con células aisladas se transfieren entonces en la corriente de la cámara y el canal de calcio (por ejemplo, tipo L, tipo N, etc.) u otras corrientes para separar por exclusión el contador se registran de las células HEK-293T/17 transitoriamente transfectadas. La configuración de pinza de voltaje de célula completa de la técnica de pinza de parche se emplea para evaluar las corrientes de calcio dependientes del voltaje esencialmente como se describe por Thompson and Wong (1991) J. Physiol, 439: 671-689. Para registrar las corrientes del canal de calcio (por ejemplo, tipo L, tipo N, etc) para evaluación de la potencia inhibidora de compuestos (análisis de respuesta a la concentración de estado de estudio) , cinco pulsos de 20-30 ms de voltaje se llevan en etapas hasta alrededor de +10 mV (el pico de la relación de voltaje de corriente) se administran a cinco Hz cada 30 segundos desde un potencial de espera a -lOOmV. Las evaluaciones del compuesto se llevan a cabo esencialmente como se describe por San DW and Bean BP (1994) Mol Pharmacol 45(1) : 84-92. La Tabla 3 contiene los ICS0 para los compuestos representativos.

Tabla 3 Ejemplo 3 Prueba de Formalina Los compuestos representativos de las fórmulas en la presente se separan por exclusión para actividad en la prueba de formalina. La prueba de formalina se usa ampliamente como un modelo de dolor inflamatorio agudo y tónico (Dubuisson & Dennis, 1977 Pain 4:161-174; Wheeler-Aceto et al, 1990, Pain 40:229-238; Coderre et al, 1993, Pain 52:259-285). La prueba involucra la administración a la pata trasera de la rata de solución de formalina diluida seguido por señales de comportamiento monitoreadas (esto es, reculado, picaduras y lameduras) durante la "fase tardía" (11 hasta 60 minutos después de la inyección) de la respuesta a la formalina que refleja tanto la actividad del nervio periférico como la sensibilización central. Se usan ratas Sprague-Dawley, machos (Harían, Indianapolis, IN) pesando aproximadamente 225-300 g con un n=6-8 para cada grupo de tratamiento. Dependiendo del perfil farmacocinético y la ruta de administración, el vehículo o dosis del compuesto de prueba se administra a cada rata por una ruta intaperitoneal u oral 30-120 minutos antes de formalina. Cada animal se aclimata a una cámara durante 60 minutos antes de la administración de formalina, que es 50µL de una solución al 5% inyectada subcutáneamente en la superficie de la planta de una pata trasera usando una microjeringa de 300µL y una aguja de medida 29. ün espejo se coloca en ángulo atrás de las cámaras para aumentar las vistas de las patas de los animales. El número de reculados (patas levantadas con o son agitación de la pata rápida) y el tiempo consumido de la picadura o lamedura de la pata trasera lesionada se registran para cada rata por 2 minutos continuos cada 5 minutos durante un total de 60 minutos después de la administración' de formalina. Se cosecha una muestra de sangre terminal para análisis de concentración de compuesto en el plasma. Entre las comparaciones de grupos del número total de reculados o el tiempo consumido de picadura y/o lamedura durante la fase temprana o tardía, se conducen usando un análisis de una vía de variación (ANOVA) .

Ejemplo 4 Los compuestos representativos de las fórmulas de la presente se evaluaron para la actividad sontra objetivos del canal de calcio.

Compuesto 1 Éster de etilo del ácido 1- (4-Cloro-fenil) -2-{ [ (4-fluoro- fenil) -metil-amino] -metil } -lH-imidazol-4-carboxílico Esquema de reacción H-6 Parte 1. Preparación de (4-Fluoro-fenilamino) -acetonitrilo A una solución de 4-fluoroanilina (20.0 g, 180 mmol) en ácido acético glacial (250 mL) se le agregó en porciones paraformaldehído (14.06 g) y cianuro de potasio (14.06 g, 216 mmol) a 0°C. La mezcla se permitió hasta agitar a temperatura ambiente durante la noche y se enfrió. La mezcla se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron y concentraron bajo vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía (Si02, 10% acetato de etilo en n-hexano para dar (4-fluoro-fenilamino) -acetonitrilo (22.9 g, 153 mmol) como un aceite amarillo.

Parte 2. Preparación de [ (4-Fluoro-fenil) -metil-amino] - acetonitrilo A una solución espesa de (4-fluoro-fenilamino) - acetonitrilo (22.9 g, 153 mmol) y carbonato de cesio (74.8 g, 229 mmol) en THF (200 mL) se agregó yodometano (10.5 mL, 16 8mmol) . La mezcla se agitó durante 3 horas a 40 °C, se enfrió y se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron y concentraron bajo vacío para dar [(4-fluoro-fenil) -metil-amino] -acetonitrilo (22.3 g, 136 mmol) como un aceite.

Parte 3. Preparación de N- (4-Cloro-fenil) -2- [ (4-fluorofenil) -metil-amino] -acetamidina A una solución de 4-cloroanilina (1.4 g, 11.0 mmol) en tolueno (50 mL) se le agregó trimetilaluminio (2M en tolueno; 5.3 mL, 10.4 mmol) a 0°C bajo un manto de nitrógeno. La mezcla espesa se permitió hasta agitar durante 1 hora y se agregó a Una solución de [ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] -acetonitrilo (1.0 g, 6.2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80°C durante la noche, se enfrió y se apagó con una mezcla espesa de una mezcla de sílice/cloroformo. La mezcla resultante se filtró sobre un lecho corto de sílice y se lavó con metanol 10% en cloruro de metileno. Las fracciones combinadas dieron N- (4-cloro-fenil) -2- [ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] -acetamidina (1.21 g, 4.18 mmol) como un aceite amarillo.

Parte 4. Preparación de éster de etilo del ácido 1- (4-Cloro-fenil) -2-{ [ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] -metil} -4~hidroxi-4 , 5-dihidro~lH-imidazol-4-carboxílico A una solución de N- (4-cloro-fenil) -2- [ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] -acetamidina (1.21 g, 4.18 mmol) en THF (40 mL) se agregó bicarbonato de sodio (0.70 g, .8.36 mmol) en agua (10 mL) seguido por adición lenta de bromopiruvato de etilo (1.22 gm, 6.27 mmol) a 40°C. Después de la adición, la reacción se calentó a 40°C durante 2 horas y se enfrió. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo.

Los orgánicos se secaron y concentraron bajo vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía (Si02, acetato de etilo 30% en n-hexano) para dar éster de etilo del ácido 1- (4-cloro-fenil) -2- { [ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] -metil}-4-hidroxi-4, 5-dihidro-lH-imidazol-4-carboxílico (0.74 g, 1.84 mmol) como un aceite oscuro.

Parte 5. Preparación de éster de etilo del ácido 1- (4-Cloro-fenil) -2- { [ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] -metil} -IH-imidazol-4-carboxílico Una mezcla de éster de etilo del ácido 1- (4-cloro-fenil) -2- { [ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] -metil } -4-hídroxi-4, 5-dihidro-lH-imidazol-4-carboxílico (0.74 gm, 1.84 mmol) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (0.1 gm) en tolueno (20 mL) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron y concentraron bajo vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía (Si02, acetona 15% en n-hexano) para dar éster de etilo del ácido 1- (4-cloro-fenil) -2- {[ (4-fluorofenil) -metil-amino] -metil} -lH-imidazol-4-carboxílico (0.63 g, 1.62 mmol) como un sólido blanco.

Compuesto 2 y 3 Fenilamida del ácido 1- (4-cloro-fenil) -2- {[ (4-fluoro-fenil) - metil-amino] -metil} -lH-imidazol-4-carboxílico y [1- (4-Cloro- fenil) -4-fenilaminometil-lH-imidazol-2-ilmetil] - (4-fluorofenil) -metil-amina Esquema de reacción 7 Parte 1. Preparación de ácido 1- (4-Cloro-fenil) -2- { [ (4- fluoro-fenil) -metil-amino] -metil } -IH-ímidazol-4- carboxílico Una solución de éster de etilo del ácido 1- (4-cloro- fenil) -2- { [ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] -metil } -1H- imidazol-4-carboxílico (0.63 g,' 1.62 mmol) e hidrato de hidróxido litio (0.14 g, 3.24 mmol) en "una mezcla metanol/agua (2:1/ p:p) se calentó a 50°C durante 1 hora y se enfrió. La mezcla de reacción se. concentró bajo vacío y se diluyó con HCl 6N acuoso hasta que se alcanzó un pH de 6.5. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los orgánicos se secaron, concentraron bajo vacío para dar ácido 1- (4-cloro-fenil) - 2 - { [ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] -metil} -lH-imidazol-4-carboxílico (0.41 g, 1.15 mmol) como un .sólido blanco.

Parte 2. Preparación de fenilamida del ácido 1- (4-Cloro-fenii) -2-{ [ (4 -fluoro-fenil) -metil-amino] -metil} -lH-imidazol-4-carboxílico Una mezcla de ácido 1- (4-clors-fenil) -2- { [ (4-fluoro-feníl) -metil-amino] -metil} -ÍH-imidazol -4 -carboxílico (0.36 g, 1.00 mmol) y clorohidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3 -etilcarbodiimida (0.28 g, 1.5 mmol) y anilina (0.09 g, 1 mmol) en piridina (4 mL) se calentó a 40 °C durante la noche. La mezcla se enfrió, se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron, concentraron bajo vacío hasta fenilamida del ácido 1- (4-cloro-fenil) -2 -{[ (4-fluorofenil) -metil-amino] -metil } -lH-imídazol-4-carboxílico (0.31 g, 0.71mmol) como un sólido.

Parte 3. Preparación de [1- (4-Cloro-fenil) -4-fenilaminometil-lH-imidazol-2-ilmetil] - (4-fluoro-fenil) -metil-amina A una solución fenilamida del ácido l-(4-cloro-fenil) -2- { [ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] -metil } -1H-imidazol-4-carboxílico (0.26 g, 0.6 mmol) en THF (15 mL) se le agregó complejo de borano-dimetilsulfuro (2M en THF; 0 . 9 mL) y se permite hasta agitar durante la noche a reflujo. La mezcla se enfrió y se diluyó con HCl metanólico (10 mL) . La mezcla se calentó nuevamente a reflujo durante 1 hora, se enfrió y concentró bajo vacío para dar un residuo. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron y concentraron bajo vacío para dar un sólido. La purificación por cromatografía (Si02, acetona 40% en n-hexano) dio [1- (4-cloro-fenil ) -4-fenilaminometil-lH-imidazol-2-ilmetil] - (4-fluoro-fenil) -metil-amina (0.07 g, 0.17 mmol) como un sólido blanco.

Compuesto 4 [4- (lH-Benzoimidazol~2-ilmetil) -1- (4-cloro-fenil) -1H- imidazol-2-ilmetil] - (4-fluoro-fenil) -metil-amina Esquema de reacción 8 Compuesto 4 Parte 1. Preparación de éster de etilo del ácido (1- (4-Cloro-fenil) -2- { [ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] -metil} -IH-imidazol-4-il) -acético La [1- (4-cloro-fenil) -4-fenilaminometil-ÍH-imidazol-2-ilmetil] - (4-fluoro-fenil) -metil-amina (1 eq.) y carbonato ácido de potasio (3 eq) se suspende en acetonitrilo. La suspensión se calienta a 50°C y éster de etilo del ácido 4-bromo-3-oxo-butírico (1.5 eq.) en acetonitrilo se agrega lentamente gota a gota. La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 2 horas y se enfrió. El residuo resultante se purifica por cromatografía (Si02, acetato de etilo en hexano para dar éster de etilo del ácido [1- (4-cloro-fenil) -2- (2-metoxi-fenil) -lH-imidazol-4-il] -acético.

Parte 2. Preparación de ácido. (1- (4-Cloro-fenil) -2- { [ (4- fluoro-fenil) -metil-amino] -metil} -lH-imidazol-4-il) -acético A una solución de éster de etilo del ácido (1- (4-cloro- fenil) -2- { [ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] -metil} -ÍH-imidazol-4-il) -acético (1 eq.) en THF se agrega hidróxido de sodio acuoso 1N (5 eq) . La mezcla se agita durante 1 hora a 70°C y se enfrió. La reacción se diluye con agua y el pH de la capa acuosa se ajusta a 6 usando hidróxido de sodio acuoso 6N. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca y concentra bajo vacío para dar ácido (1- (4-cloro-fenii) -2- { [ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] -metil }-lH-imidazol-4-il) -acético.

Parte 3. Preparación de N- (2-Amino-fenil) -2- (1- (4-cloro-fenil) -2- { [ (4-fluoro-fenil) -etil-amino] -metil} -lH-imidazol-4-il) -acetamida Una mezcla de ácido (1- (4-cloro-fenil) -2- {[ (4-fluorofenil) -metil-amino] -metil} -ÍH-imidazol-4-il) -acético (1 eq.) y clorohidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (1.2 eq) y 1, 2-fenilenodiamina (1 eq.) en piridina se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve bajo vacío, el residuo resultante se diluye con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaran, se concentran y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (metanol en cloruro de metileno) para dar N- (2- amino-fenil) -2- (1- (4-cloro-fenil) -2- { [ (4-fluoro-fenil) -etilamino] -metil} -lH-imidazol-4-il) -acetamida.

Parte 4. Preparación de [4- (lH-Benzoimidazol-2-ilmetil) -1- (4- cloro-fenil) -lH-imidazol-2-ilmetil] - (4-fluoro-fenil) -metilamina Una solución de N- (2-amino-fenil) -2- (1- (4-cloro-fenil) -2-{ [ (4-fluoro-fenil) -etil-amino] -metil}-lH-imidazol-4-il) -acetamida (1 eq.) en ácido acético glacial se ha calentado a 70 °C durante 30 minutos. La mezcla se enfría y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se agrega. El pH se ajusta a 7 con peletizados de hídróxido de sodio y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secan y concentran bajo vacío para dar un residuo. El residuo se trata con HCl en éter para dar 2- [1- (4-cloro-fenil) -2- (2-metoxi-fenil) -lH-imidazol-4-ilmetil] -IH-benzoimidazol (0.44 gm, 0.98 mmol) como una sal HCl. Los compuestos en las tablas de la presente se preparan en una forma similar como se describió anteriormente y en los Esquemas de Reacción general. Todas las referencias citadas en la presente, ya sea en un medio impreso, electrónico, de almacenamiento legible en computadora u otra forma, se incorporan expresamente para referencias en su totalidad, incluyendo pero no limitados a, resúmenes, artículos, periódicos, publicaciones, textos, tratados, sitios de la red de internet, bases de datos, patentes, y publicaciones de patentes. Se entenderá que aunque la invención se ha descrito en conjunto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior se intenta para ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones están dentro • del alcance de las siguientes reivindicaciones . Se hace constar que con esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéutica del mismo caracterizado porque, Ar1 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxilato, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciciohexilo, alcoxi, mono y di-alquil amino, fenilo, carboxamida, haloalquilo, haloalcoxi, y alcanoilo; X es NR3, C(R3)2, u 0; Y es C=0 o alquilo inferior; Ra es Ar2 o alquilo inferior opcionalmente substituido con Ar2; Ar2 es independientemente seleccionado de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxilato, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciciohexilo, alcoxi, mono y dialquil amino, fenílo, carboxamída, haloalquilo, haloalcoxi, y alcanoilo; cada R2 es independientemente seleccionado de C02R3, COAr3, CONR3RA (CH2)mAr3, CH2NR3R4 ó CH2OR4; cada R3 es independientemente seleccionado de H, o alquilo inferior; cada R4 es independientemente seleccionado de H, alquilo inferior, C(0)0Rs, C(0)NR?Rs, S(0)2NR5R6, C(0)R7, S(0)2R7 ó (CH2)PAr3; cada Ar3 es independientemente cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; cada m es independientemente 0 ó 1; cada p es independientemente 0 ó 1; cada uno substituido por Ar3 es independientemente seleccionado de halógeno, CN, N02, OR5, SR5, S(0)20RS, NRSR6, cicloalquilo, perfluoroalquilo CL-C2, perfluoroalcoxi C!-C2, 1,2 -metilendioxi, C(0)0R5, C(0)NR5R6, 0C(0)NR5Rs, NR5C (0)NR5R6, C (NR5) NR5RA NR5C(NR6)NR5R6, S(0)2NR5R6, R7, C(0)R7, NR6C(0)R7, S(0)R7, ó S(0)2R7; cada Rs es independientemente seleccionado de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C1-C4, NH2, alquilamino C1-C4, dialquílamino C1-C4 o cicloalquilo C3-C6; cada R6 es independientemente seleccionado de hidrógeno, (CH2)gAr4, o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C2-C4, NH2 , alquilamino Ca-C4, dialquilamino C1-C4 o cicloalquilo C3-C3; cada R7 es independientemente seleccionado de (CH2)qAr4 o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C?-C4, ?H2, alquilamino Cx-C4, dialquilamino C!-C4 o cicloalquilo C3-Cg; cada Ar4 es independientemente seleccionado de cicloalquilo C3~C6, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C?~ C4, ?H2, alquilamino C1-C , dialquilamino C1-C4 ó 1,2-metilendioxi; y cada q es independientemente 0 ó 1.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ar1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxilato, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciciohexilo, alcoxi, mono y di-alquil amino, fenilo, carboxamida, haloalquilo, haloalcoxi, y alcanoilo; X es NR3; Y es C=0 o alquilo inferior; R1 es Ar2; Ar2 es independientemente arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxilato, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciciohexilo, alcoxi, mono y di-alquil amino, fenilo, carboxamida, haloalquilo, haloalcoxi, y alcanoilo; y cada R2 es independientemente COAr3, CONR3R4, (CH^p?r3, o CH2NR3R4.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: Y es C=0; y Ar2 es independientemente arilo el cual puede ser opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxilato, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciciohexilo, alcoxi, mono y di-alquil amino, fenilo, carboxamida, haloalquilo, haloalcoxi, y alcanoilo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: Y es alquilo inferior; R1 es Ar2; Ar2 es independientemente arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxilato, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciciohexilo, alcoxi, mono y di-alquil amino, fenilo, carboxamida, haloalquilo, haloalcoxi, y alcanoilo.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, caracterizado porque: cada R2 es independientemente CONR3R4 ó CH2NR3R4.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, caracterizado porque: cada R2 es independientemente (CH2)mAr3.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Ar3 es heteroarilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes .
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es independientemente (CH2)PAr3.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es cualesquiera de aquellos en la Tabla 1.
10. Un método para tratar una enfermedad o síntomas de la enfermedad en un sujeto que necesite de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o sal farmacéutica del mismo: en donde , Ar1 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxilato, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciciohexilo, alcoxi, mono y di-alquil amino, fenilo, carboxamida, haloalquilo, haloalcoxi, y alcanoilo; X es NR3 , C(R3)2, u O; Y es C=0 o alquilo inferior; R1 es Ar2 o alquilo inferior opcionalmente substituido con Ar2; -Ar2 es independientemente seleccionado de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxilato, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciciohexilo, alcoxi, mono y dialquil amino, fenilo, carboxamida, haloalquilo, haloalcoxi, y alcanoilo; cada R2 es independientemente seleccionado de C0R3, COAr3, CONR3R4 , (CH2)mAr3, CH2?R3R4 ó CH2OR4; cada R3 es independientemente seleccionado de H, o alquilo inferior; cada R4 es independientemente seleccionado de H, alquilo inferior, C(0)OR5, C(0)?R5Rd, S(0)2?R5Rs, C(0)R7, S (O) 2R7 ó (CH2)pAr3; cada Ar3 es independientemente cícloalquilo, arílo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; cada m es independientemente O ó 1; •cada p es independientemente O ó 1 ; cada uno substituido por Ar3 es independientemente seleccionado de halógeno, CN, N02, OR5, SR5, S(0)2OR5, NR5RG, cicloalquilo, perfluoroalquilo C?-C2, perfluoroalcoxí Ci-C2, 1,2-metilendioxi, C(0)OR5, C(0)NR5Rs, OC(0)NR5R6, NR5C (O) NRSR6, C(NR5)NR5Rd, NR5C(NRe)NR5R6, S(0)2NR5R6, R7, C(0)R7, NR6C(0)R7, S(0)R7, Ó S(0)2R7; cada R5 es independientemente seleccionado de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C -C4, NH2, alquilamíno C?-C4, dialquilamino Cx-C4 o cicloalquilo C3-C6 ; cada R6 es independientemente seleccionado de hidrógeno , (CH2 ) gAr4 , o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno , OH, alcoxi C?-C4 , NH2 , alquilamino C1-C4 , dialquilamino C?-C4 o cicloalquilo C3 - C6 ; cada R7 es independientemente seleccionado de (CH2) qAr4 o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno , OH, alcoxi C1-C4 , ?H2 , alquilamino C?-C4 , dialquilamino L-C? O cicloalquilo C3-C3 ; cada Ar4 es independientemente seleccionado de cicloalquilo C3-C6, arilo o heteroarilo, cada uno opcipnalmente substituido con uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi Cx-C4, NH2, alquilamino C1-C4, dialquilamino C].-C4 ó 1,2-metilendioxi ; y cada q es independientemente 0 ó 1.
11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la enfermedad o síntoma de la enfermedad es angina, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia miocardial, arritmia, diabetes, incontinencia urinaria, apoplejía, dolor, lesión cerebral traumática, o trastorno neuronal .
12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la enfermedad o síntoma de la enfermedad se modula por el canal de calcio Cav2.
13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la enfermedad o síntoma de la enfermedad se modula por el canal de calcio Cav2.2.
1 . Un método para modular la actividad del canal de calcio, caracterizado porque comprende poner en contacto un canal de calcio con un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1.
15. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-9 y un portador farmacéuticamente aceptable.
16. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque comprende un agente terapéutico adicional .
17. Un método para modular la actividad en el canal de iones en un sujeto que necesite de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1.