MXPA06010038A

MXPA06010038A - Moduladores del canal de iones

Info

Publication number: MXPA06010038A
Application number: MXPA/A/2006/010038A
Authority: MX
Inventors: Zelle Robert; P Galullo Vincent; Will Paul; Todd Baker Christopher; J Frazee William
Original assignee: Todd Baker Christopher; J Frazee William; P Galullo Vincent; Scion Pharmaceuticals Inc; Will Paul; Zelle Robert
Priority date: 2004-03-08
Filing date: 2006-09-04
Publication date: 2007-04-10

Abstract

La invención se refiere a compuestos, composiciones que comprenden los compuestos y métodos de uso de los compuestos y composiciones del compuesto. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente pueden usarse para la modulación terapéutica de la función del canal de iones, y tratamiento de la enfermedad o síntomas de la enfermedad, particularmente aquellos mediados por ciertos objetivos subtipos del canal de calcio.

Description

MODULADORES DEL CANAL DE IONES Antecedentes de la Invención Todas las células dependen del movimiento regulado de iones inorgánicos a través de. las membranas -celulares para realizar las funciones fisiológicas esenciales. La excitabilidad eléctrica, plasticidad sináptica, y transducción de señal son ejemplos de procesos en los cuales los cambios en concentración de iones, juegan un papel critico. En general, los canales de iones gue permiten estos cambios son poros proteinicos que consisten de una o múltiples subunidades, cada una contiene dos o más dominios de cobertura de membrana. La mayoría de los canales de iones tienen selectividad para iones específicos, principalmente ?a+, K+, Ca2+, o Cl", en virtud de las preferencias físicas para tamaño y carga. Las fuerzas electroquímicas, en vez del transporte activo, conducen a los iones a través de las membranas, de esta manera un canal sencillo puede permitir el paso de millones de iones por segundo. La abertura del canal, o "compuerta" se controla estrechamente por los cambios en el voltaje o por el enlace del ligando, dependiendo de la subclase del canal. Los canales de iones son objetivos terapéuticos atractivos debido a que se involucran en muchos procesos fisiológicos, aunque la generación de fármacos con Ref: 175192 especificidad para canales particulares en tipos de tejido particulares mantiene un reto mayor. Los canales de iones de compuerta de voltaje abren en respuesta a cambios en el potencial de membrana. Por ejemplo, la despolarización de células excitables tales como neuronas resulta en un influjo transitorio de iones Na+, que propagan los impulsos del nervio. Este cambio en la concentración de Na+ es sensible por los canales K+ de compuerta de voltaje, que permiten entonces un eflujo de iones K+ . El eflujo de iones K+ repolariza la membrana. Otros tipos de células dependen de los canales de Ca2+ de compuerta de voltaje para generar potenciales de acción. Los canales de iones de compuerta de voltaje también realizan funciones importantes en' células no excitables, tales como la regulación de los procesos de secreción, homeostáticos, y mitogénicos . Los canales de iones de puerta de ligando pueden abrirse por estímulos extracelulares tales como neurotransmisores (por ejemplo, glutamato, serotonina, acetilcolina), o estímulos intracelulares (por ejemplo, cAMP, Ca2+, y fosforilación). La familia Cav2 de canales de calcio de compuerta de voltaje consiste de 3 subtipos principales Cav2.1 (corrientes de calcio de tipo P o Q) , Cav2.2 (corrientes de calcio de tipo N) y Cav2.3 (corrientes de calcio de tipo R) . Estas corrientes se encuentran casi exclusivamente en el sistema nervioso central (S?C) , sistema nervioso periférico (S?P) y células neuroendocrina y constituye las formas predominantes de corriente de calcio de puerta de voltaje presináptica. La entrada de calcio presináptico se modula por algunos tipo de receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) y modulación de canales Cav2 son medio ampliamente y altamente eficaces para la regulación de neurotransmisión. La composición de subunidad de los canales Cav2 se definen por su subunidad, al , que forma el poro y contiene, las puertas sensibles al voltaje (ax2.1, a.?2.2 y ax2.3 , también -conocidas como a1A/ a1B y ct?E respectivamente) y las subunidades ß, a2d y ?. Las perturbaciones genéticas o farmacológicas en la función del canal de iones puede tener consecuencias clínicas dramáticas. El síndrome QT largo, epilepsia, fibrosis cística, y ataxia episódica son algunos ejemplos de enfermedades hereditarias que resultan de mutaciones en las subunidades del canal de iones . Los efectos colaterales tóxicos tales como arritmia y ataque apopléjico que se disparan por ciertos fármacos, se deben a la interferencia con la función del canales de iones (Sirois, J.E. and, Atchison, .D., Neurotoxicology 1996; 17 (1) : 63-84 ,- Keating, M.T., Science 1996 272:681-685). Los fármacos son útiles para la modulación terapéutica de la actividad del canal de iones, y tienen aplicaciones en el tratamiento de muchas condiciones patológicas, incluyendo hipertensión, angina de pecho, isquemia miocardial, sobreactividad de la vejiga, alopecia, dolor, insuficiencia cardiaca, dismenorrea, diabetes de tipo II, arritmia, rechazo al injerto, ataque apopléjico, convulsiones, epilepsia, infarto, hipermovilidad gástrica, psicosis, cáncer, distrofia muscular, y narcolepsia (Coghlan, M.J., et al. J. Med. Chem. 2001, 44: 1627-1653; Ackerman. M.J., and Clapham, D.E. N. Eng. J. Med. 1997, 336:1575-1586). El número creciente de canales de iones identificados y el entendimiento de su complejidad ayudan en esfuerzos futuros en terapia, que modifican la función del canal de iones. La modulación terapéutica de la actividad del canal Cav2 • tiene aplicaciones en el tratamiento de muchas condiciones patológicas. Todos los aferentes sensoriales primarios proporcionan entrada a neuronas en los cuernos dorsales de la espina dorsal y en las neuronas del ganglio de raíz dorsal en el cuerno dorsal e influjo de calcio a través de los canales de Cav2.2 disparando la liberación de neurotransmisores de terminales del nervio presináptico en la espina dorsal. Por lo tanto, el bloqueo de los canales Cav2.2 se espera que sea ampliamente eficaz debido a que estos canales están en una trayectoria común en dirección descendente de la amplia variedad de receptores que medían el dolor (Julius, D. and Basbaum, A. I. Nature 2001, 413:203-216). En efecto, la inyección intratecal de ziconitida de conopéptido selectivo de Cav2.2 (S?X-111) se ha mostrado que es ampliamente efectiva contra el dolor tanto neuropático como inflamatorio en animales y el hombre (Bowersox, S.S. et al, J Pharmacol Exp Ther 1996, 279:1243-1249). La ziconitida también se ha mostrado que es altamente efectiva como agente neuropátiso en modelos de rata de isquemia global o focal (Colburne, P. et al, Stroke 1999, 30:662-668) . De esta manera, es razonable concluir que la modulación de Cav2.2 tiene implicaciones en el tratamiento de neuroprotección/apoplej ía . Los canales Cav2.2 se encuentran en la periferia, y median la liberación de catecolamina de neuronas simpáticas y células chroffin adrenales. Algunas formas de hipertensión resultan del tono simpático elevado y los moduladores Cav2.2 podrían ser particularmente efectivos en el tratamiento de este trastorno. No obstante de que el bloqueo completo de Cav2.2 puede causar la hipotensión o reflejos del baroreceptor deteriorados, la inhibición parcial por moduladores Cav2.2 puede reducir la hipertensión una taquicardia de reflejo mínima (Uneyama, O. D. Int. J. Mol. Med. 1999 3:455-466) . 'La sobreactividad de la vejiga (OAB por sus siglas en inglés) se caracteriza por síntomas de almacenamiento tales como urgencia, frecuencia y nicturia con o sin estimulación de incontinencia, que resulta de la sobreactividad del músculo en la vejiga. La OAB puede llevar a estimulación 'de incontinencia. La etiología de la OAB y síndrome de vejiga dolorosa es desconocida, no obstante que las alteraciones en nervios, músculo liso y urotelio pueden causar OAB (Steers, . Rev Urol, 4:S7-S18) . Hay evidencia que sugiere que la reducción de la hiperactividad de la vejiga puede efectuarse indirectamente por la inhibición de los canales Cav2.2 y/o Cavl . La localización de canales Cav2.1 en las láminas superficiales del cuerno dorsal de la espina dorsal sugiere que están involucrados estos canales en la percepción y mantenimiento de ciertas formas de dolor (Vanegas, H. and Schaible, H. Pain 2000, 85:9-18). La eliminación completa de las corrientes de calcio Cav2.1 altera la transmisión sináptica que resulta en ataxia severa. La- gabapentina se ha usado clínicamente por muchos años como una terapia de ayuda para el tratamiento de epilepsia. En años recientes, ha emergido como un tratamiento líder del dolor neuropático. Los ensayos clínicos han mostrado que la gabapentina es efectiva para el tratamiento de neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, neuralgia trigeminal, migraña y fibromialgia (Mellegers, P.G. et al Clin J Pain 2001, 17:284-295) . La gabapentina se diseñó como un imitador GABA metabólicamente estable, pero la mayoría de los estudios no encuentran efecto en los receptores GABA. La subunidad 2d del canal Cav2.1 se ha identificado como un sitio de enlace de alta afinidad para gabapentina en el SNC. Hay evidencia que sugiere que la gabapentina podría inhibir la neurotransmisión en la espina dorsal al interferir con la función de las subunidades a2d inhibiendo por ello las corrientes de calcio presinápticas .

Breve Descripción de la Invención La invención se refiere a compuestos heterocíclicos, composiciones que comprenden los compuestos, y métodos de uso de los compuestos y composiciones del compuesto. Los compuestos y composiciones que los comprenden son útiles para tratar enfermedades o síntomas de enfermedades, incluyendo aquellas mediadas por o asociadas con canales de iones. Un aspecto es un método para tratar una enfermedad o síntomas de enfermedad en un sujeto que incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéutica del mismo: en donde , Ar1 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes ; X es NR3 , C(R3)2, S, un enlace u O, o junto con Y forma -CH=CH- ; Y es C=0, un enlace, o alquilo inferior, o junto con X forma -CH=CH- ; R1 es Ar2, alquenilo, o alquilo inferior opcionalmente substituido con Ar2; cada Ar2 es independientemente cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; q es 0, 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente (CH2)mC02R3, (CH2)mCOAr3, (CH2)mC0NR3R4, (CH2)mAr3, (CH2)3Ar3, (CH2)nNR3R (CH2)n0R4; (CH2 ) mCN; alquilo; alquinilo, (CR3R3) mC0?R3R4, Ar4, (CR3R3)m?(R3)C(0)Ar3, ó (CH2) mC (?OH) ?H2 ; cada R3 es independientemente H, o alquilo inferior; cada R es independientemente H, alquilo inferior, alcoxi, (CH2)O?R5R6, ó (CH2)pAr3; m es 1 ó 2 n es 2 ó 3 p es 0 ó 1, cada Ar3 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, .o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes ; cada uno substituido por Ar1, Ar2 y Ar3 es independientemente halógeno, C?, ?02, OR6, SRS, S(0)20R5, ?R5R6, cicloalquilo, perfluoroálquilo C?-C2, perfluoroalcoxi d-Ca, 1,2-metilendioxi, C(0)0R5, C(0)?RsR6, 0C(0)?R5Re, ?R5C (0) NR5R6 , C (NRS) NR5R6 , ?R5C (?R6) NR5R6 , S (0) 2NR5R6 , R7, C(0)R7, ?RsC(0)R7, S(0)R7, ó S(0)2R7; cada R5 es independientemente hidrógeno o alguilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C?-C , NH2 , alquilamino C?-C4/ dialquilamino Cx-C o cicloalquilo C3-C6; cada R6 es independientemente hidrógeno, (CH2)pAr4, o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi Ca-C4, ?H2, alquilamino C?-C4/ díalquilamino 1.-C4 o cicloalquilo C3-C6; cada R7 es independientemente (CH2)pAr4 o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno. o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C1-C4, ?H2, alquilamino C?-C4/ dialguilamino C1-C4 o cicloalquilo C3-C6; y cada Ar4 es independientemente cicloalquilo C3-C6, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C1-C4, ?H2, alquilamino Ca-C4/ dialquilamino C1-C4 o 1, 2-metilendioxi . En otro aspecto, los métodos son aquellos de cualesquiera de las fórmulas en la presente (incluyendo cualquier combinación de las mismas) : en donde , Ar1 es arilo o • heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; X es ?R3; Y es alquilo inferior; R1 es arilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; y cada R2 es independientemente (CH2)mC02R3, (CH2)mC0Ar3, (CH2)mC0NR3R4, (CH2)mAr3, (CH2)3Ar3, ó (CH2) nNR3R4. en donde , Ar1 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; X es un enlace ,- Y es un enlace; R1 es arilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; y cada R2 es independientemente seleccionado de (CH2)mC02R3, (CH2)mC0Ar3, (CH2) mC0NR3R4, (CH2)mAr3, (CH2)3Ar3, ( CH2 ) nNR3R4 ; en donde, cada R2 es independientemente seleccionado de (CH2)mAr3; en donde, cada R2 es independientemente seleccionado de (CE2) ? -r3 ; y cada Ar3 es heteroarilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes ,- en donde Ar3 es un heteroarilo que comprende un anillo de cinco miembros que tiene átomos de carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de ?, 0 y S, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; en donde Ar3 es pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, .tiazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, o benztiazolilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; en donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto delineado en cualquiera de las Tablas 1, o una sal farmacéutica del mismo; en donde la enfermedad o síntoma de la enfermedad se modula por el canal de calcio Cav2 ,- en donde la enfermedad o síntoma de la enfermedad se modula por el canal de calcio Cav2.2 ; en donde la enfermedad o síntoma de la enfermedad es angina, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia miocardial, arritmia, diabetes, incontinencia urinaria, apoplejía, dolor, lesión cerebral traumática, o trastorno neuronal . Otro aspecto es un método para modular la actividad del canal de calcio que comprende poner en contacto un canal de calcio con un compuesto de cualquiera de las fórmulas en la presente. Otro aspecto es un compuesto de la fórmula I de arriba, o una sal farmacéutica del mismo. Otro aspecto es un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéutica del mismo, en donde , Ar1 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcíonalmente substituido con uno o más substituyentes, y cada uno se enlaza a X por un átomo de carbono; X es CH2; Y es un enlace; R1 es Ar2, alquenilo, o alquilo inferior opcionalmente substituido con Ar2 ; cada Ar2 es independientemente cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; q es 0 , 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente (CH2)mC02R3, (CH2)mC0Ar3, o cada R3 es independientemente H, o alquilo inferior; cada R4 es independientemente H, alguilo inferior, alcoxi, (CH2)nNR5R6, o (CH2)pAr3; m es 2 ; n es 2 ó 3 ; p es 0 ó 1; cada Ar3 es cicloalquilo, arilo, hetérociclilo, o heteroarílo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes ; "cada uno substituido por Ar1, Ar2 y Ar3 es independientemente halógeno, CN, N02, OR6 , SR6, S(0)2OR5, NR5R6, cicloalquilo, perfluoroalquilo Cx-C2, perfluoroalcoxi Ci-C2, 1 , 2-metilendioxi , C(0)OR5, C(0)NR5R6, OC(0)NR5R6, NR5C (O) ?R5R6 , C (NR6 ) ?R?RS , ?R5C (?RS ) NR5Re , S(0)2?R5Re, R7 , C(0)R7, ?R5C(0)R7, S(0)R7, ó S(0)2R7; cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ' OH, alcoxi C?-C / ?H2, alquilamino C!-C4, dialquilamino C?-C o cicloalquilo C3-C6; cada R6 es independientemente hidrógeno, (CH2)pAr4, o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes. independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C?-C , NH2 , alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4 o cicloalquilo C3-Ce; cada R7 es independientemente (CH2)pAr4 o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi CÍ-C4, ?H2, alquilamíno C?-04, dialquilamino C?-C4 o cicloalquilo C3-C3; y cada Ar4 es independientemente cicloalquilo C3-C6, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C1-C4, NH2, alquilamino C?-C4/ dialquilamino Q1.-C4 o 1, 2-metilendioxi . En otros aspectos, los compuestos son aguellos de cualesguiera de las fórmulas de la presente (incluyendo cualguier combinación de las mismas) : en donde, Ar1 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes, y cada uno se enlaza a X por un átomo de carbono; X es un enlace; Y es un enlace; R1 es Ar2; cada Ar2 es independientemente cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; cada R2 es 4-piridilmetilo; en donde, Ar1 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes, y cada uno se enlaza a X por un átomo de carbono, sin embargo, Ar1 no es 4-piridilo; X es un enlace; Y es un enlace; R1 es Ar2, cada Ar2 es independientemente cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; y cada R2 es 3-piridilmetilo; en donde , Ar1 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes, y cada uno se enlaza a X por un átomo de carbono; X es un enlace; Y es un enlace; R1 es Ar2; cada Ar2 es independientemente cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; y - cada- R2 es 2-piridilmetilo; en donde : Ar1 es cicloalquilo, arilo, heterocíclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; . X es un enlace; Y es un enlace; R1 es Ar2; cada Ar2 es independientemente cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; y cada R2 es : en donde es NR3, S u 0. en donde, Ar1 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes ; X es un enlace; Y es un enlace,- R1 es Ar2; cada Ar2 es independientemente cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; cada R2 es (CH2)raAr3; y cada Ar3 es arilo substituido con NH2, S(0)20R3, COOH, o C(0)NH2. Otro aspecto es un método para tratar una enfermedad mediada por el canal de calcio Cav2 o síntomas de la enfermedad en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto, o sal farmacéutica (o composición del mismo) de cualquiera de las fórmulas de la presente . Otro aspecto es un método para tratar una enfermedad mediada o síntoma de enfermedad en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto, o sal farmacéutica, (o composición del mismo) de cualesquiera de las fórmulas de la presente. La enfermedad o síntoma de la enfermedad es angina, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia miocardial, arritmia, diabetes, incontinencia urinaria, apoplejía, dolor, lesión cerebral traumática, o trastorno neuronal. Otro aspecto es una composición que incluye un compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede además incluir un agente terapéutico adicional . Otro aspecto es un método para hacer un compuesto de la fórmula I , que incluyen hacer reaccionar un intermediario delineado de la presente con un reactivo para proporcionar un compuesto de la fórmula I como se define en la presente. Otro aspecto es un método para modular (por ejemplo, inhibir, antagonismo, agonismo) la actividad en un canal de calcio en un sujeto que necesita del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas ' de la presente, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición del mismo . En otros aspectos, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente, un agente terapéutico adicional, y un portador farmacéuticamente aceptable. El agente terapéutico adicional puede ser un agente de enfermedad cardiovascular y/o un agente de enfermedad del sistema nervioso. Un agente de enfermedad del sistema nervioso se refiere a un agente de enfermedad del sistema nervioso periférico (SNP) y/o agente de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) . Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar un sujeto (por ejemplo, mamífero, humano, caballo, perro, gato) que tiene una enfermedad o síntoma de la enfermedad (que incluye, pero no se limita a angina, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia miocardial, arritmia, diabetes, incontinencia urinaria, apoplejía, dolor, lesión -cerebral traumática, o trastorno neuronal) . ?l método incluye administrar al sujeto (que incluye un sujeto identificado como que necesite de tal tratamiento) una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, o una composición descrita en la presente para producir tal efecto. Se identifica un sujeto gue necesita de tal tratamiento puede ser en el juicio de un sujeto o un profesional en el cuidado de la salud y puede ser subjetivo (por ejemplo, opinión) u objetivo (por ejemplo, medirse por un método de prueba o diagnóstico) . Todavía otro aspecto de esta invención se relaciona a un método para tratar un sujeto (por ejemplo, mamífero, humano, caballo, perro, gato) gue tiene una enfermedad mediada por el canal de iones o síntoma de la enfermedad (gue incluye, pero no se limita a angina, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, isguemia miocardial, arritmia, diabetes, incontinencia urinaria, apoplejía, dolor, lesión cerebral traumática, o trastorno neuronal) . El método incluye administrar al sujeto (incluyendo un sujeto identificado como gue necesita de tal tratamiento) una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, o una composición descrita en la presente para producir tal efecto. Identificar un sujeto gue necesita de tal tratamiento puede ser en el juicio de un sujeto o un profesional en el cuidado de la salud y puede ser subjetivo (por ejemplo, opinión) u objetivo (por ejemplo, medirse por un método de prueba o diagnóstico) . La invención también se refiere a un método para hacer un compuesto descrito en la presente, el método incluye cualesquiera de las reacciones o reactivos como se delinea en los esquemas de reacción o ejemplos en la presente. Alternativamente, el método incluye tomar cualesquiera de los compuestos intermediarios descritos en la presente y hacer reaccionar esto con uno o varios reactivos químicos en una o más etapas para producir un compuesto descrito en la presente . También dentro del alcance de esta invención es un producto empacado . El producto empacado incluye un contenedor, uno de los compuestos anteriores en el contenedor, y una leyenda (por ejemplo, una etiqueta o un inserto) asociada con el contenedor y que indica la administración del compuesto para tratar un trastorno asociado con la modulación en el canal de iones . En otras modalidades, los compuestos, composiciones, y métodos delineados en la presente son cualquiera de los compuestos de las tablas en la presente o métodos incluidos.

Los detalles de una o más modalidades de la invención se establecen en los dibujos acompañantes y la descripción a continuación. Otras características, objetos, y ventajas de la invención serán aparentes de la descripción y de las reivindicaciones .

Descripción Detallada de la Descripción Como se usa en la presente, el termino "halo" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena recta o cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C?-C5 indica que el grupo puede tener desde 1 hasta 5 (inclusive) átomos de carbono en este. El término "alguilo inferior" se refiere a una cadena alguilo Ca- Cg • El término "arilalguilo" se refiere a una porción en la cual un átomo de hidrógeno de se reemplaza por un grupo arilo. El término "alcoxi" se refiere a un radical --O-alquilo. El término "alquileno" se refiere a un divalente alquilo (esto es, -R-) . El término "alguilendioxo" se refiere a una especie divalente de la estructura -0-R-0-, en la cual R representa un alguileno. El término "cicloalguilo" como se emplea en la presente incluye grupos de hidrocarburo cíclico saturado e insaturado parcialmente gue tiene 3 hasta 12 carbonos, preferiblemente 3 hasta 8 carbonos, y más preferiblemente 3 hasta 6 carbonos. El término "cicloalguilalguílo" se refiere a alquilo substituido con un cicloalquilo. El término "cicloalquilalcoxi" se refiere a un alcoxi substituido con cicloalguilo . El término "heterociclilo" se refiere a un monocíclico no aromático de 5-8 miembros, bícíclico de 8-12 miembros, o sistema de anillo tricíclico de 11-14 miembros gue tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, ó 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6, ó 1-9 heteroátomos de N, 0, u S si es monocíclico, bicíclico o tricíclico, respectivamente) , en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo es substituido por un substituyente. El término "heterociclilalguilo" se refiere a alquilo- substituido con heterociclilo. El término "heterociclilalcoxi" se refiere a un alcoxi substituido con heterociclilo. El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico en donde 0, 1, 2, 3 ó 4' átomos de cada anillo pueden ser substituidos por un substituyente. Los ejemplos de los grupos arílo incluyen fenilo, naftilo y similares. El término "arilalguilo" o el término "aralguilo" se "refiere a alguilo substituido con un arilo. El término "arilalcoxi" se refiere a un alcoxi substituido con arilo . El término "heteroarilo" se refiere a un monocíclico aromático de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, o sistema de anillo tricíclico de 11-14 miembros gue tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos- seleccionados de 0, N, o S (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6, ó 1-9 heteroátomos de N, O, u S si es monocíclico, bicíclico, o tricíclico, respectivamente) , en donde 0, 1, 2, 3, ó 4 átomos de cada anillo puede ser substituido por un substituyente. El término "heteroarilalguilo" se refiere a alquilo substituido con un heteroarilo. El término "heteroarilalcoxi" se refiere a un alcoxi substituido con un heteroarilo. El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno, el cual forma un carbonilo cuando se enlaza a un carbono, un N- óxido cuando se enlaza al nitrógeno, y un sulfóxido o sulfona cuando se enlaza a azufre. El término "acilo" se refiere a un substituyente alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, o heteroarilcarbonilo, cualguiera de los cuales puede ser substituido además por substituyentes . El término "substituyentes" se refiere a un grupo "substituido" en un grupo alguilo, cicloalguilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo en cualguier átomo de aguel grupo. Los substituyentes adecuados incluyen, sin limitación halógeno, C?, ?02/ OR5 , SR5, S(0)20R5, ?R5R6, perfluoroalguilo Ca-C2, perfluoroalcoxi C?-C2, 1,2-metilendioxi, C(0)0R5, C(0)?RsR6, OC (0) NR5R6 , ?R5C (O) ?RSR6 , C(?R6)?R5RS, ?RSC(?R6)?R5R6, S(0)2?R5R6, R7 , C(0)R7, ?RsC(0)R7, S(0)R7, ó S(0)2R7. Cada R5 es independientemente hidrógeno, alguilo C?-C o cicloalguilo C3-C6. Cada R6 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-C3, arilo, heterociclilo, heteroarilo, C?-C4 alquilo o alquilo C?-C4 substituido con cicloalquilo C3-CS/ arilo, heterociclilo o 3 heteroarilo. Cada R7 es independientemente cicloalquilo C3- Cs, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C?-C4 o alquilo C?~C4 substituido con cicloalquilo C3 -C6 , arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada cicloalquilo C3-C3, arilo, heterociclilo, heteroarilo y alguilo C?-C en cada R5, R6 y R7 pueden opcionalmente ser substituido con halógeno, CN, alguilo C1-C4, OH, alcoxi C1-C4, NH2 / alguilamino C?-C , dialguílamino C?-C , perfluoroalquilo C?~ C2, perfluoroalcoxi C?-C , o 1 , 2-metilendioxi . En un aspecto, los substituyentes en un grupo son independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, nitro, S03H, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C?-C3 recto o ramificado) , alcoxi (C?-C6 recto o ramificado) , 0-bencilo, 0-fenilo, fenilo, 1, 2 -metilendioxi, carboxilo, morfolinilo, piperidinilo, amino o OC(0)?R5R6. Cada R5 y R6 es como se describe arriba. El término "tratar" o "tratado" se refiere a administrar un compuesto descrito en la presente a un sujeto con el propósito de curar, sanar, aliviar, aligerar, alterar, remediar, aminorar, mejorar o afectar una enfermedad, los síntomas de la enfermedad o predisposición hacia la enfermedad. "Una cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto, el cual confiere un efecto terapéutico en el sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (esto es, se mide por alguna prueba o marcador) o subjetivo (esto es, el sujeto da una indicación de o siente un efecto) . Una cantidad efectiva del compuesto descrita arriba puede estar en el rango desde alrededor de 0.1 mg/Kg hasta alrededor de 500 mg/Kg. La dosis efectiva varía también dependiendo de la ruta de administración, así como la posibilidad de co-usarse con otros reactivos . Los compuestos representativos útiles en las composiciones y métodos son delineados en la presente: Tabla ÍA TABLA IB TABLA 1C TABLA ID TABLA 1E TABLA 1F TABLA 1G Los compuestos moduladores del canal de iones pueden identificarse a través de métodos tanto in vitro (por ejemplo, basado en células y sin células) como in vivo. Los ejemplos representativos de estos métodos se describen en los ejemplos en la presente. Las combinaciones de los substituyentes y variables divisadas por esta invención son solamente aquellas gue resultan en la formación de los compuestos estables . El término "estable", como se usa en la presente, se refiere a compuestos en los cuales se poseen suficiente estabilidad para permitir las manufacturas y los cuales mantienen la integridad del compuesto para un periodo suficiente de tiempo para ser útil para el propósito detallado en la presente (por ejemplo, administración terapéutico o profiláctico a un sujeto) . Los compuestos delineados en la presente pueden ser sintetizados usando métodos convencionales, como se ilustra en los esquema de reacción de la presente. En los esguemas de reacción en la presente, al menos que se exprese lo contrario, las variables en las fórmulas químicas son como se definen en otras fórmulas en la presente. Por ejemplo, Ar1, Ar3 , R1 , R3 y R4 en los esquemas de reacción se definen como en cualquiera de las fórmulas en la presente, excepto donde se definen de otra manera en los esquemas de reacción.

Esquema de reacción 1 El tratamiento de éster de etilo (I) con hidrazina en el solvente (por ejemplo, etanol) proporciona hidrazida (II). El tratamiento de (II) con tioisocianato (III) bajo condiciones básicas acuosas da triazol tiol (IV) .

Esquema de reacción 2 n Y es un grupo de {¥ partida (por ejemplo, El tratamiento de (IV) con (V) bajo condiciones básicas (por ejemplo, KC03 en acetona) da (VI) .

Esquema de reacción 3 (XII) V es tin grupo de partida (Xlü (por ejemplo, halógeno) El tratamiento de acetato de dietoxi etilo (VII) con hidrazina en el solvente (por ejemplo, etanol) proporciona hidrazida (VIII) . El tratamiento de (VIII) con condiciones básicas de tioisocianato "(III) acuoso da triazol (IX) el cual vuelve a proporcionar el aldehido (X) durante tratamiento con condiciones acidas acuosas. El tratamiento de (X) con (V) bajo condiciones básicas (por ejemplo, K2C03 en acetona) proporciona (XIII) . Los compuestos sintetizados pueden separarse de la mezcla de reacción y luego purificarse por un método tal como cromatografía de columna, cromatografía líquida de alta presión, o recristalización. Como puede apreciarse por el técnico experto, métodos adicionales para sintetizar los compuestos de las fórmulas en la presente serán evidentes para aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Adicionalmente, las diversas etapas sintéticas pueden realizarse en una secuencia alterna con objeto de dar los compuestos deseados . Las transformaciones de química sintética y metodologías del grupo protector (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos descritos en la presente se conocen en el arte e incluyen, por ejemplo, aquellas tales como las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd. Ed. , Wiley-VCH Publíshers (1999) ; T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed. , John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1999) ; and L.

Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y ediciones posteriores de las mismas.

Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y presentarse de esta manera como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, diaestereómeros individuales y mezclas diaestereoméricas . Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención también pueden representarse en formas tautoméricas múltiples, en tales casos, la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente (por ejemplo, la alquilación de un sistema de anillo puede resultar en la alquilación en sitios múltiples, la invención incluye expresamente todos estos productos de reacción) . Tales formas isoméricas de tales compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Todas las formas de cristal de los compuestos descritos en la presente se incluyen expresamente en la presente invención. Como se usa en la presente, los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de las fórmulas descritas en la presente, se definen para incluir derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster, u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuestos de esta invención que, durante la administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) el compuesto de esta invención. Los derivados y profármacos particularmente favorecidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un mamífero (por ejemplo, al permitir que un compuesto administrado oralmente sea más rápidamente absorbido en la sangre) o que aumentan la liberación del compuesto precursor al compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) con relación a las especies precursoras . Los profármacos preferidos incluyen derivados donde un grupo que aumenta la solubilidad acuosa o transporte activo a través de la membrana del intestino se añade a la estructura de las fórmulas descritas en la presente. Ver, por ejemplo, Alexander, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92; Bundgaard, H. ; Nielsen, N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic Publ.: Switzerland, 1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J. ; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; 2 ed. ; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; pp 351-385; Pitman, I. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214; Sinkula, A. A.; Yalkowsky. Journal of Pharmaceutical Sciences 1975, 64, 181-210; Verbiscar, A. J.; Abood, L. G Journal of Medicinal Chemistry 1970, 13, 1176-1179; Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. Journal of Medicinal Chemistry 1980, 23, 1275-1282; Bodor, N . ; Kaminski , J. J. Annual Reports in Medicinal Chemistry 1987, 2.2, 303-313. Los compuestos de esta invención pueden modificarse por funcionalidades apropiadas añadidas para aumentar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en el arte e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica en un compartimiento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso), disponibilidad oral incrementada, solubilidad incrementada para permitir la administración por inyección, metabolismo alterado y relación de excreción alterada. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánico y orgánicos farmacéuticamente aceptables y bases. Los ejemplos de sales acidas apropiadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, -bisulfato, butirato, citrato, canforat.o, anforsulfonato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, formíato, fumarato, glucoheptanoato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorohidrato, bromohidrato, yodohidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, sal-icilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como oxálico, aunque no por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables. Los derivados de sales de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio), metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y N- (alquilo) X. Esta invención también divisa la cuaternización de cualesquiera de los grupos que contienen nitrógeno de los compuestos descritos en la presente. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite pueden obtenerse por tal cuaternización. Los compuestos de las fórmulas descritas en la presente pueden, por ejemplo, administrarse por inyección, intravenosamente, intraarterialmente, subdermalmente, intraperitonalmente, intramuscularmente, o subcutáneamente; u oralmente, bucalmente, nasalmente, transmucosalmente, tópicamente, en una preparación oftálmica, o por inhalación, con una dosis en el rango desde alrededor de 0.5 hasta alrededor de 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosis entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 hasta 120 horas, o de conformidad con los requerimientos del fármaco particular. Los métodos en la presente contemplan la administración de una cantidad efectiva del compuesto o composición de compuesto para alcanzar el efecto deseado o establecido. Típicamente, las composiciones de esta invención se administrarán desde alrededor de 1 hasta alrededor de 6 veces al día o alternativamente, como una infusión continua. Tal administración puede usarse como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosis sencilla variará dependiendo del hospedador tratado y el modo particular de administración. Una preparación típica contendrá desde alrededor de 5% hasta alrededor de 95% de compuesto activo (p/p) . Alternativamente, tales preparaciones contienen desde alrededor de 20% hasta alrededor de 80% de compuesto activo . Dosis inferiores o superiores que aquellas recitadas arriba pueden requerirse. Los regímenes de dosis y tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación del fármaco, la severidad y curso de la enfermedad, condición o síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, condición o síntomas, y el juicio del médico que trata.

Durante la mejora de la condición del paciente, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención puede administración, si es necesario. Posteriormente, la dosis o frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, como una función de los síntomas, hasta un nivel al cual la condición mejorada se mantiene cuando los síntomas se han aliviado hasta el nivel deseado, el tratamiento se detendría. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir un tratamiento intermitente en una base de larga duración sobre cualquier recurrencia- de los síntomas de la enfermedad. Las composiciones delineadas en la presente incluyen los compuestos de las fórmulas delineadas en la presente, así como agentes terapéuticos adicionales presentes, en cantidades efectivas para alcanzar una modulación de enfermedad o síntomas de la enfermedad, que incluyen trastornos mediados por el canal de ion o síntomas del mismo. Las referencias que incluyen ejemplos de agentes terapéuticos adicionales son: 1) Burger' s Medicinal Chemistry & Drug Discovery 6th edition, por Alfred Burger, Donald J. Abraham, ed. , Volúmenes 1 hasta 6, Wiley Interscience Publication, NY, 2003; 2) Ion Channels y Disease por Francis M. Ashcroft, Academic Press, NY, 2000; y 3) Calcium Antagonists in Clinical Medicine 3rd edition, Murray Epstein, MD, FACP, ed. , Hanley & Belfus, Inc., Philadelphia, PA, 2002. Agentes terapéuticos adicionales incluyen pero no se limitan a agentes para el tratamiento de enfermedad cardiovascular (por ejemplo, hipertensión, angina, etc), enfermedad metabólica (por ejemplo, síndrome X, diabetes, obesidad) , dolor (por 5 ejemplo, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, migraña, etc.), renal o enfermedad genitourinaria (por ejemplo, nefritis glomerular, incontinencia urinaria, síndrome nefrótico) , crecimiento de células anormal (por ejemplo, oncología, enfermedad fibrótica) , enfermedad del sistema nervioso (por ejemplo, epilepsia, apoplejía, migraña, lesión cerebral traumática, o trastorno neuronal, etc.), enfermedad respiratoria (por ejemplo, asma, COPD, hipertensión pulmonar) y sus síntomas de la enfermedad. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de enfermedad cardiovascular y síntomas de la enfermedad que incluyen pero no se limitan a agentes antihipertensivos, inhibidores ACE, antagonistas del receptor de la angiotensina II, estatinas, bloqueadores ß, antioxidantes, fármacos .anti-inflamatoríos, anti-trombóticos, anti-coagulantes o antiarrítmicos. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de enfermedad metabólica y síntomas de la enfermedad incluyen pero no se limitan a inhibidores ACE, antagonistas de angiotensina II, fibratos, tiazolidinadionas o fármacos antidiabéticos de . sulfonilurea. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de dolor y sus síntomas incluyen pero no se limitan a fármaco anti-inflamatorios no esteroidales ( "NSAIDS" , por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, flumizole, acetaminophen, etc.), opioides (por ejemplo, morfinal, fentanilo, oxicodeno) , y agentes tales como gabapentina, ziconitida, tramadol, dextrometorfano, carbamazepina, lamotrigina, baclofeno o capsaicina. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para tratamiento de síndromes urinarios genitales y/o renales y sus síntomas que incluyen pero no se limitan a antagonistas adrenérgicos alfa-1 (por ejemplo, doxazosina) , anti-muscarínicos (por ejemplo, tolterodina) , inhibidores de reabsorción de norepinefrina/serotonina (por ejemplo, duloxetina), antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, doxepina, desipramina) o esteroides. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para tratamiento de síndromes de crecimiento de célula anormal y sus síntomas incluyen pero no se limitan a terapias anti-citocina (por ejemplo, biológicos anti-TNF y anti-IL-1, inhibidores p38 MAPK) , terapias de células madre o antagonistas -endotelin-1 (por ejemplo, células progenitoras) . Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para tratamiento de la enfermedad apoplejía y síntomas de la enfermedad incluyen pero no se limitan a agentes neuroprotectores y anticoagulantes (por ejemplo, alteplase (TPA) , abciximab) . Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de epilepsia y sus síntomas incluyen pero no se limitan a análogo GABA, hidantoinas, barbituratos, fenil triazinas, succinimidas, ácido valproico, carbamazepina, falbamato y leveracetam. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de migraña incluye pero no se limita a agonistas del receptor de serotinina/5-HT (por ejemplo, sumatriptano, etc.). Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de enfermedades respiratorias y sus síntomas incluyen pero no se limitan a anticolinergicos (por ejemplo, tiotropina) , esteroides, agentes anti-inflamatorios, agentes anti-citocina o inhibidores PDE . El término "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que se puede administrar a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y es no tóxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica del compuesto . Portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambio de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármaco autoemulsificantes (SEDDS) tal como d-a-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato, tensoactivos usados en formas de dosis farmacéutica tales como Tweens u otras matrices de entrega poliméricas similares, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, substancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, substancias basadas en celulosa, polietilen glicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros bloqueadores de polietilen polioxipropileno, polietilen glicol y lanolina. Las ciclodextrinas tales como a-, ß-, y ?-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2- y 3-hidroxipropil-ß-ciclodextrinas, u otros derivados solubles pueden también ser usados ventajosamente para aumentar la administración de compuestos de las fórmulas descritas en la presente. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, por inhalación de rocío, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por medio de un depósito implantado, preferiblemente por administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquiera de portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o soluciones amortiguadoras farmacéuticamente aceptables para aumentar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral como se usa en la presente incluye inyección subcutánea, intracutánea, intravenoso, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intrasternal, intratecal, 'intralesional e intracranial o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de conformidad con técnicas conocidas en el arte usando agentes humectantes o dispersantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una suspensión o solución inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son manítol, agua, solución Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, aceites estériles, fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo suave se puede emplear incluyendo mono sintético o diglicéridos. Ácidos grasos, tal como ácido oléico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, como son aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tal como aceite de olivo o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones de aceite pueden también contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetil celulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosis farmacéuticamente aceptable tal como emulsiones y o suspensiones . Otras tensoactivos comúnmente usados tal como Tweens o Spans y/u otros agentes emulsificantes similares o aumentadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la manufactura de líquido, sólido farmacéuticamente aceptable u otras formas de dosis puede ser también usados para los propósitos de la formulación. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosis oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, cápsulas, tabletas, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones . En el caso de tabletas para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio, se agregan también típicamente. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas y/o emulsiones se administran oralmente, el. ingrediente activo se puede suspender o disolver en una fase aceitosa se combina con emulsificantes y/o agentes de suspensión. Si se desea, ciertos edulcorantes y/o saborizantes y/o agentes colorantes se pueden agregar. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden también administrar en la forma de supositorios para, administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar un compuesto de esta invención con un excipiente no irritable apropiado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido en la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abeja y polietilen glicoles. La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos rápidamente accesibles por aplicación tópica. Para aplicación tópica en la piel, la composición farmacéutica se podrá formular con un ungüento apropiado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petróleo líquido, gasolina blanca, propilen glicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica se puede formular con una crema o loción apropiada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador con agentes emulsificantes apropiados. Portadores apropiados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres de cetilo, alcohol de cetearilo, 2-octildodecanol, alcohol de bencilo y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser también aplicadas tópicamente en el tracto intestinal inferior por la formulación rectal del supositorio o en una formulación de enema apropiada. Los parches tópicamente transdermales se incluyen también en esta invención. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de conformidad con técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en salina, alcohol de bencilo empleado u otros conservadores apropiados, promotores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en el arte. Una composición que tiene el compuesto de las fórmulas presentes y un agente adicional (por ejemplo, un agente terapéutico) se puede administrar usando un dispositivo implantable. Los dispositivos implantables y tecnologías relacionadas son conocidos en el arte y son útiles como sistemas de administración donde un continuo, o liberación prolongada de compuestos o composiciones delineadas en la presente, se desea. Adicionalmente, el sistema de administración de dispositivo implantable es útil para puntos específicos de dirección de liberación de compuesto o composición (por ejemplo, sitios localizados, órganos) . Negrin et al., Biomaterials, 22(6) : 563 (2001) . La tecnología de liberación prolongada involucra métodos de liberación alternativos que se pueden también usar en esta invención. Por ejemplo, formulaciones de liberación prolongada basadas en tecnologías de polímero, técnicas de liberación sostenida y técnicas de encapsulación (por ejemplo, polimérica, liposomal) se pueden también usar para administración de los compuestos y composiciones delineadas en la presente. También dentro de la invención está un parche para administrar combinaciones quimioterapéuticas activas en la presente. El parche incluye una capa de material (por ejemplo, polimérico, paño, gasa, vendaje) y el compuesto de las fórmulas en la presente como se delinean en la presente. Un lado de la capa de material puede tener una capa protectora adherente a esta para resistir el paso de los compuestos o composiciones. El parche puede incluir adicionalmente un adhesivo para mantener el parche en el lugar en un sujeto. El adhesivo es una composición, incluyendo aquella de origen ya sea natural o sintético, que cuando está en contacto con la piel del sujeto, se adhiere temporalmente a la piel. Puede ser resistente al agua. El adhesivo puede colocarse en el parche para mantenerlo en contacto con la piel del sujeto por un periodo de tiempo extendido. El adhesivo puede hacerse de una pegajosidad, o resistencia adhesiva, tal que mantenga el dispositivo en el lugar del sujeto para un contacto incidental, sin embargo, durante un acto afirmativo (por ejemplo, desgarre, pelado, u otra remoción intencional) el adhesivo da una vía a la presión externa colocada en el dispositivo o el adhesivo por sí mismo, y permite romper el contacto de adhesión. El adhesivo puede ser sensible a la presión, esto es, puede permitir colocar el adhesivo (y el dispositivo a adherirse a la piel) contra la piel por la aplicación de presión (por ejemplo, presionando, frotando) en el adhesivo o dispositivo.

Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de las, fórmulas descritas en la presente y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto co o- el agente adicionales deberán presentarse en niveles de dosis de entre alrededor de 1 hasta 100%, y más preferiblemente entre alrededor de 5 hasta 95% de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales pueden administrarse separadamente, como parte de un régimen de dosis múltiple, a partir de los compuestos de esta invención. Alternativamente, aquellos agentes puede ser parte de una forma de dosis sencilla, mezclados junto con los compuestos de esta invención en una composición sencilla. La invención se describirá además en los siguientes ejemplos. Se entenderá que estos ejemplos son sólo para propósitos ilustrativos y no se construyen como limitantes de esta invención de ninguna manera.

Ejemplo Al Ensayo de Oocito Los compuestos representativos de las fórmulas en la presente se separan por exclusión para actividad contra objetivos del canal de calcio en un ensayo esencialmente como se describe en Neuron, enero 1997, 18(11) : 153-166, Lin et . al; J. Neurosci , julio 1, 2000, 20 (13) :4768-75, J. Pan and D. Lipsombe; y J. Neurosci . , agosto 15, 2001, 21 (16) .-5944-5951, W. Xu and D. Lipscombe, usando un sistema de expresión heterólogo de Xenopus oocyte . El ensayo se realiza en varios canales de calcio (por ejemplo, subfamilia Cav2.2) por ello la modulación del canal de calcio se mide para cada compuesto. La Tabla 2 contiene IC50 para los compuestos representativos descrito en la invención.

Tabla 2 Ejemplo A2 Ensayo HEK Las células HEK-293T/17 se transfectaron transitoriamente en una manera similar como se describe en FuGENE 6 Package Insert Versión 7, Abril 2002, Roche Applied Science, Indianapolis, IN. Las células se siembran a 2.5 x 10s células en una placa de 6 pozos de 2 mL en un incubador durante una noche y alcanza una confluencia del 30~40%. En un tubo estéril pequeño, se agrega suficiente medio libre de suero como diluyente para el reactivo de transfección FuGENE (Roche Applied Science, Indianapolis, IN) , hasta un volumen total de 100 µL. Se agregó 3 µL de reactivo FuGENE 6 directamente en este medio. El medio se tapa suavemente para mezclar. Se agregan 2 µg de solución de ADN (0.8-2.0 µg/µL) al reactivo FuGENE 6 previamente diluido de arriba. La mezcla ADN/Fugene 6 se pipetea suavemente para mezclar los contenidos e incubar durante alrededor de 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de complejo se agrega entonces a las células HEK- 293T/17, se distribuye alrededor del pozo, y se revuelve para asegurar una dispersión uniforme. Las células se regresan al incubador por 24hrs. Las células transfectadas se vuelven a poner en placas entonces a una densidad de 2.5X105 en un plato de 35mm con 5 portaobjetos de vidrio y se hace crecer en medio de bajo suero (1%) durante 24hrs. Los portaobjetos con células aisladas se transfieren entonces en la corriente de la cámara y el canal de calcio (por ejemplo, tipo L, tipo N, etc.) u otras corrientes para separar por exclusión el contador se registran de las células HEK-293T/17 transitoriamente transfectadas. La configuración de pinza de voltaje de célula completa de la técnica de pinza de parche se emplea para evaluar las corrientes de calcio dependientes del voltaje esencialmente como se describe por Thompson and Wong (1991) J. Physiol, 439: 671-689. Para registrar las corrientes del canal de calcio (por ejemplo, tipo L, tipo ?, etc) para evaluación' de la potencia inhibidora de compuestos (análisis de respuesta a la concentración de estado de estudio) , cinco pulsos de 20-30 ms de voltaje se llevan en etapas hasta alrededor de +10 mV (el pico de la relación de voltaje de corriente) se administran a cinco Hz cada 30 segundos desde un potencial de espera a -lOOmV. Las evaluaciones del compuesto se llevan a cabo esencialmente como se describe por Sah DW and Bean BP (1994) Mol Pharmacol 45(1): 84-92. La Tabla 3 contiene IC50 para los compuestos representativos .

TABLA 3 Ejemplo 3 Prueba de Formalina Los compuestos representativos- de las fórmulas en la presente se separan por exclusión para actividad en la prueba de formalina. La prueba de formalina se usa ampliamente como un modelo de dolor inflamatorio agudo y tónico (Dubuisson & Dennis, 1977 Pain 4:161-174; Wheeler-Aceto et al, 1990, Pain 40:229-238; Coderre et al, 1993, Pain 52:259-285). La prueba involucra la administración a la pata trasera de la rata de solución de formalina diluida seguido por señales de comportamiento monitoreadas (esto es, reculado, picaduras y lameduras) durante la "fase tardía" (11 hasta 60 minutos después de la inyección) de la respuesta a la formalina que refleja tanto la actividad del nervio periférico como la sensibilización central . Se usan ratas Sprague-Dawley, machos (Harían, Indianápolis, IN) pesando aproximadamente 225-300 g con un n=6-8 para cada grupo de tratamiento. Dependiendo del perfil farmacocinético y la ruta de - administración, el vehículo o dosis del compuesto de prueba se administra a cada rata por una ruta intaperitoneal u oral 30- 120 minutos antes de formalina. Cada animal se aclimata a una cámara durante 60 minutos antes de la administración de formalina, que es 50µL de una solución al 5% inyectada subcutáneamente en la superficie de la planta de una pata " trasera usando una microjeringa de 300µL y una aguja de medida 29. Un espejo se coloca en ángulo atrás de las cámaras para aumentar las vistas de las patas de los animales . El número de reculados (patas levantadas con o son agitación de la pata rápida) y el tiempo consumido de la picadura o lamedura de la pata trasera lesionada se registran para cada rata por 2 minutos continuos cada 5 minutos durante un total de 60 minutos después de la administración de formalina. Se cosecha una muestra de sangre terminal para análisis de concentración de compuesto en el plasma. Entre las comparaciones de grupos del número total de reculados o el tiempo consumido de picadura y/o lamedura durante la fase temprana o tardía, se conducen usando un análisis de una vía de variación (A?OVA) . Los compuestos representativos de las fórmulas en la presente se evalúan para actividad contra objetivos del canal de calcio.

Ejemplo 4 Método A Compuesto 1 Ácido {5- [ (4-Fluoro-fenilamino) -metil] -4-p-tolil-4H- [1,2,4] triazol-3 -ilsulfanil} -acético Esquema de Reacción 4 Parte 1. Preparación de éster de etilo del ácido (4-Fluoro-fenilamino) -acético Una mezcla de 4-fluoroanilina (10 g, 90 mmol) , bromoacetato (15 g, 90 mmol) , y acetato de sodio (11 g, 135 mmol) en etanol (200 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción fría se enfrió y concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron y concentraron bajo vacío para dar éster de etilo del ácido (4-fluoro-fenilamino) -acético (8.46 g, 42.9 mmol) como un sólido blanco.

Parte 2. Preparación de hidrazida del ácido (4-Fluoro- fenilamino) -acético Una mezcla de éster de etilo del ácido (4-fluoro- fenilamino) -acético e hidrazina (8.23 g, 257 mmol) en etanol (200 mL) se puso a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió y concentró bajo vacío. La trituración del residuo con n-hexano (75 mL) dio hidrazida del ácido (4-fluoro-fenilamino) -acético (5.5 g, 30.20 mmol) como un sólido blanco.

Parte 3. Preparación de 5- [ (4-Fluoro-fenilamino) -metil] -4-p-tolil-2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3 -tiona Una mezcla de hidrazida del ácido (4-fluoro-fenilamino) -acético y p-toluenisotíocianato (4.5 g, 30.20 mmol) en hidróxido de sodio 2N acuoso (100 mL) se calentó durante varias horas, luego se enfrió. La solución se neutralizó con ácido clorhídrico 6N y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron y concentraron bajo vacío para dar un residuo café. La trituración del residuo con n-hexano (100 mL) dio 5-[(4-fluoro-fenilamino) -metil] -4-p-tolil-2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-tiona (7.6 g, 24.2 mmol) como un sólido blanco.

Parte 4. Preparación de ácido {5- [ (4-Fluoro-fenilamino) - metil] -4-p-tolil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil} -acético A una mezcla de 5- [ (4-fluoro-fenilamino) -metil] -4-p-tolil-2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-tiona (0.30 • gm, 0.95 mmol), ácido bromoacético (0.13 gm, 0.95 mmol) y carbonato de potasio (0.16 gm, 1.14 mmol) en acetona (6 mL) se calentó a 40C durante 3 horas luego se enfrió. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron y concentraron bajo vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (20% metanol en cloruro de metileno) para dar ácido {5- [ (4-Fluoro-fenilamino) -metil] -4-p-tolil-4H- [1,2,4] triazol-3 -ilsulfanil} -acético (0.27 gm, 0.72 mmol) como un sólido blanco.

Método B Compuesto 2 N- (2-Cloro-fenil) -2- {5- [ (4-fluoro-fenilamino) -metil] -4-p- tolil-4H- [1,2,4] triazol-3 -ilsulfanil} -acetamida Esquema de reacción 5 Parte 1. Preparación de N- (2-Cloro-fenil) -2- {5- [ (4-fluoro-fenilamino) -metil] -4-p-tolil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil} - acetamida A una mezcla de 5- [ (4-fluoro-fenilamino) -metil] -4-p-tolil-2,4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-tiona (0.30 gm, 0.95 mmol), 2-bromo-N- (2-cloro-fenil) -acetamida (0.24 gm, 0.95 mmol) y carbonato de potasio (0.16 gm, 1.14 mmol) en acetona (6 mL) se calentó a 40C durante 3 horas luego se enfrió. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron y concentraron bajo vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (20% metanol en cloruro de metileno) para dar N- (2-Cloro-fenil) -2- {5- [ (4-fluoro-fenilamino) -metil] -4-p-tolil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil}-acetamida (0.10 gm, 0.20 mmol) como un sólido blanco.

Método C Compuesto C3 Esquema de reacción 6 [5- (lH-Benzoimidazol-2-ilmetilsulfanil) -4-p-tolil-4H- [1, 2 , 4] triazol -3 -ilmet il] - ( 5 -metil -piridin- 2 -il) -amina Parte 1. Preparación de hidrazida del ácido dietoxi-acético Una solución de dietoxiacetato de etilo (15.8 g, 90 mmol) etanol (100 mL) se agitó e hidrazida (8.23 g, 257 mmol) se agregó. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, luego se enfrió y concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron y concentraron bajo vacío para dar hidrazida del ácido dietoxi-acético (10.53 g, 65 mmol) como un aceite claro.

Parte 2. Preparación de 5-Dietoxímetíl-4-p-tolil-2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol -3 -tiona El p-toluenisotiocianato (9.7 g, 65 mmol) e hidrazida del ácido dietpxi-acético (10.53 g, 65 mmol) se disolvió en hidróxido de sodio 2N acuoso (100 mL) y se calentó durante varias horas luego se enfrió. La solución se neutralizó con ácido clorhídrico 6N y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron y concentraron bajo vacío para dar un residuo amarillo. La trituración del residuo con n-hexano (100 mL) dio 5-dietoximetil-4-p-tolil-2,4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-tiona (12.3 g, 42 mmol) como un sólido amarillo.

Parte 3. Preparación de 5-tioxo-4-p-tolil-4, 5-dihidro-lH-[1,2,4] triazol-3-carbaldehído Una solución de 5-dietoximetil~4-p-tolil-2 , 4-dihidro-[1,2,4] triazol-3-tiona (5 g, 17 mmol) y HCl 3N acuoso (30 mL) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó y se calentó a 40C durante 2 horas luego se enfrió. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron y concentraron para dar un residuo. La purificación por cromatografía instantánea (Si02, 10% acetona en n-hexano) dio" 5-tioxo-4-p-tolil-4 , 5-dihidro-1H- [1,2,4] triazol-3- carbaldehído (2.6 g, 11.8 mmol) como un sólido amarillo.

Parte 4. " Preparación de 5- (lH-Benzoimidazol-2-ilmetilsulfanil) -4-p-tolil-4H- [1,2,4] triazol-3-carbaldehído Una solución de 5-tioxo-4-p-tolil-4 , 5-dihidro-lH- [1,2,4] triazol-3 -carbaldehído (2.6 g, 1.8 mmol) y 2- (clorometil) benzimidazol (2.15 g, 12.9 mmol) en acetona (10 mL) se agitó y carbonato de potasio (2.07 g, 15 mmol) se agregó. La mezcla se calentó a 40C durante 3 horas luego se enfrió. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron y concentraron para dar un residuo. La purificación por cromatografía instantánea (Si02, % acetona en n-hexano) dio 5- (lH-benzoimidazol-2-ilmetilsulfanil) -4-p-tolil-4H- [1,2,4] triazol-3-carbaldehído (2.50 g, 7.08 mmol) como sólido blanco.

Parte ' 5. Preparación de [5- (lH-Benzoimidazol-2-ilmetilsulfanil) -4-p-tolil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil] - (5-metil-piridin-2-il) -amina Una solución de 5- (lH-benzoimidazol-2-ilmetilsulfanil) -4-p-tolil-4H- [1,2, 4] triazol-3-carbaldehído (1.0 g, 4.56 mmol) y piridina de 2-amino-5-metilo (0.49 g, 4.56 mmol) en DMF/HOAc (10/1: p/p) (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El cianoborohidruro de sodio (0.376 g, 6.0 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron y concentraron para dar un residuo. La purificación por cromatografía instantánea (Si02, 30% acetona en n-hexano) dio [5- (lH-Benzoimidazol-2-ilmetilsulfanil) -4-p-tolil-4H- [1,2,4] triazol~3-ilmetil] - (5-metíl-pirídin-2-íl) -amina (0.108 g, 0.25 mmol) como un sólido opaco blanco. Los compuestos en las tablas de la presente se preparan en una forma similar como se describió anteriormente y en los Esquemas de Reacción general . Todas las referencias citadas en la presente, ya sea en un medio impreso, electrónico, de almacenamiento legible en computadora u otra forma, se incorporan expresamente para referencias en su totalidad, incluyendo pero no limitados a, resúmenes, artículos, periódicos, publicaciones, textos, trata-dos, sitios de la red de internet, bases de datos, patentes, y publicaciones de patentes. Se entenderá que aunque la invención se ha descrito en conjunto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior se intenta para ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones . Se hace constar que con esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .

1. Un método para tratar una enfermedad o síntomas de enfermedad en un sujeto caracterizado porque incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéutica del mismo: en donde, Ar1 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes ; X es NR3 , C(R3)2, S, un enlace u O, o junto con Y forma -CH=CH~ ; Y es C=0, un enlace, o alquilo inferior, o junto con X forma -CH=CH-; R1 es Ar2, alquenilo, o alquilo inferior opcionalmente substituido con Ar2; cada Ar2 es independientemente cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; q es 0 , 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente (CH2)mC02R3, (CH2 ) mCOAr3 , (CH2)mCONR3RX (CH2)mAr3, (CH2)3Ar3, (CH2 ) JÜR , (CH2)nOR4; (CH2)mCN; alquilo; alquinilo, (CR3R3)mCONR3R4, Ar4, (CR3R3)pN(R3)C(0)Ar3, ó (CH2)mC (NOH)NH2; cada R3 es independientemente H, o alquilo inferior; cada R4 es independientemente H, alquilo inferior, alcoxi, (CH2)nNR5R6, ó (CH2)pAr3; m es 1 ó 2 n es 2 ó 3 p es 0 ó 1 cada Ar3 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes ; cada sustituyente para Ar1, Ar2 y Ar 3 es independientemente halógeno, C?, N02, OR6, SR5, S(0)2OR5, NR5R6, cicloalquilo, perfluoroalquilo C?-C2, perfluoroalcoxi C?-C2, 1,2-metilendioxi, C(0)OR5, C(0)NR5R6, OC(0)NR5R6, NR5C(0)NR5R6, C(NR6)NR5R5, NR5C (NR6)?R5R6 , S (O) 2?R5R6 , R7, C(0)R7, NR5C(0)R7, S(0)R7, ó S(0)2R7; cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C?-C4, ?H2, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4 o cicloalquilo C3-C6; cada Rs es independientemente hidrógeno, (CH2)pAr4, o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substítuyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C?-C4, NH2, alquilamino C3.-C4, dialquilamino C -C4 o cicloalquilo C3-C6; cada R7 es independientemente (CH2)pAr4 o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C3.-C4, NH2, alquilamino C1-C4, > dialquilamino C?-C4 o cicloalquilo C3-C3; y cada Ar4 es independientemente cicloalquilo C3-C6, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C?-C4, ?H2, alquilamino C?-C4, dialquilamino C?-C o 1, 2 -metilendioxi .

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ar1 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; X es NR3; Y es alquilo inferior; R1 es arilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; y cada R2 es independientemente ( CH2 ) mC02R3 , (CH2)mC0Ar3, (CH2)mC0NR3R4, (CH2)mAr3, (CH2)3Ar3, ó (CH2)n?R3R4.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ar1 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; X es un enlace; Y es un enlace; R1 es arilo opcíonalmente substituido con uno o más substituyentes; y cada R2 es independientemente seleccionado de (CH2)mC02R3, (CH2)mC0Ar3, (CH2) mCONR3R4 , (CH2)raAr3, (CH2)3Ar3, (CH2)n?R3R4.

4. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque cada R2 es independientemente seleccionado de (CH2)raAi'3.

5. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque: cada R2 es independientemente seleccionado de (CH^mAr3; y cada Ar3 es heteroarilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ar3 es un heteroarilo que comprende un anillo de cinco miembros que tiene átomos de carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes .

7. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ar3 es pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, o benztiazolilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes .

8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I es un compuesto delineado en cualquiera de las Tablas 1, o una sal farmacéutica del mismo.

9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad o síntoma de la enfermedad se modula por el canal de calcio Cav2.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la enfermedad o síntoma de la enfermedad se modula por el canal de calcio Cav2.2.

11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad o síntoma de la enfermedad es angina, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia miocardial, arritmia, diabetes, incontinencia urinaria, apoplejía, dolor, lesión cerebral traumática, o trastorno neuronal .

12. Un método para modular la actividad del canal de calcio, caracterizado porque comprende poner en contacto un canal de calcio con un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1.

13. Un compuesto caracterizado porgue es de la fórmula I en la reivindicación 1, o una sal farmacéutica del mismo.

14. Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéutica del mismo, caracterizado porque, Ar1 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes, y cada uno se enlaza a X por un átomo de carbono; X es CH2; Y es un enlace; R1 es Ar2, alquenilo, o alquilo inferior opcionalmente substituido con Ar2; cada Ar2 es independientemente cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; q es 0 , 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente (CH2)mC?2R3, (CH2) mCOAr3 , o (CH2)mCONR3R4; cada R3 es independientemente H, o alquilo inferior; cada R4 es independientemente H, alquilo inferior, alcoxi, (CH2)n?R5R6, o (CH2)pAr3; m es 2 ; n es 2 ó 3 ; p es O ó 1 ; cada Ar3 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes ; cada sustituyente para Ar1, Ar2 y Ar3 es independientemente halógeno, CN, ?02, OR6 , SR6 , S(0)2OR5, NR5R6, cicloalquilo, perfluoroalquilo C?-C2, perfluoroalcoxi C?~C2, 1 , 2-metilendioxi , C(0)OR5, C(0)NR5R6, OC(0)NR5RS, NR5C (0)NR5R6, C(NR6)NR5R6, NR5C(NR6)NR RX S(0)2?R5RX R7 , C(0)R7, ?R5C(0)R7, S(0)R7, ó S(0)2R7; cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C3.-C4, NH2, alquilamino C1-C4, 'dialquilamino CAC4 o cicloalquilo C3-C3; cada Rs es independientemente hidrógeno, (CH2)pAr4, o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C1-C4, NH2, alquilamino C1-C4, dialquilamino Cx-C4 o cicloalquilo C3-Ce; cada R7 es independientemente (CH2)pAr4 o alquilo inferior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi 1.-C4, NH2, alquilamino -C^ , dialquilamino C?-C4 o cicloalquilo C3-C6; y cada Ar4 es independientemente cicloalquilo C3-C3, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, alcoxi C1-C4, NH2 , alquilamino C3.-C4, dialquilamino C?-C4 o 1,2-metilendioxi .

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: Ar1 . es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes, y cada uno se enlaza a X por un átomo de carbono; X es un enlace; Y es un enlace; R1 es Ar2; cada Ar2 es- independientemente cicloalquilo, arilo, heterocíclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; cada R2 es 4-piridilmetilo .

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: Ar1 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes, y cada uno se enlaza a X por un átomo de carbono, sin embargo, Ar1 no es 4-piridilo; X es un enlace; Y es un enlace; R1 es Ar2; cada Ar2 es independientemente cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; y cada R2 es 3-piridilmetilo .

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: Ar1 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes, y cada uno se enlaza a X por un átomo de carbono; X es un enlace; Y es un enlace; R1 es Ar2; cada Ar2 es independientemente cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; y cada R2 es 2-piridilmetilo.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: Ar1 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más-substituyente ; X es 'un enlace; Y es un enlace; R1 es Ar2; cada Ar2 es independientemente cicloalquílo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; y cada R2 es : en donde W es NR3 , S u 0.

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: Ar1 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes ; X es un enlace; Y es un enlace; R1 es Ar2; cada Ar2 es independientemente cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; cada R2 es (CH^^ r3; y cada Ar3 es arilo substituido con NH2 , S(0)2OR3, COOH, o C (0) NH2 .

20. Un método para tratar una enfermedad mediada por el canal de calcio Cav2 o síntomas de la enfermedad en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 13-19.

21. Un método para tratar una enfermedad mediada o síntoma • de enfermedad en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 13-19.

22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad o síntoma de la enfermedad es angina, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia miocardial, arritmia, diabetes, incontinencia urinaria, apoplejía, dolor, lesión cerebral traumática, o trastorno neuronal .

23. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I, o sal farmacéuticamente aceptables, de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 13-19 y un portador farmacéuticamente aceptable.

24. La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque comprende un agente terapéutico adicional .

25. Un método para hacer un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un intermediario delineado de la presente con un reactivo para proporcionar un compuesto de la fórmula I como se define en la presente.

26. Un método para modular la actividad en un canal de calcio, caracterizado porque comprende poner en contacto el canal de calcio con un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 13.

27. Un método para modular la actividad del canal de calcio en un sujeto que necesite del mismo, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 13-19.