JPS603320B2 - ２−オキソ−ピロリジン−ｎ−置換アミドの製造法 - Google Patents
２−オキソ−ピロリジン−ｎ−置換アミドの製造法Info
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- JPS603320B2 JPS603320B2 JP52002549A JP254977A JPS603320B2 JP S603320 B2 JPS603320 B2 JP S603320B2 JP 52002549 A JP52002549 A JP 52002549A JP 254977 A JP254977 A JP 254977A JP S603320 B2 JPS603320 B2 JP S603320B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は２−オキソーピロリジンーＮ−置換アミドの新
規製造法に関する。
規製造法に関する。
すなわち、本発明は、式０：
Ｈａｌ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＮＨ−Ｘ−ＣＯ−（
ＮＨ−ＣＨ２一ＣＯ）ｎ−Ｎ比（Ｄ）（式中、Ｘ及びｎ
は後記の意義を有し、舷１は塩素、臭素又は沃素原子で
ある）の化合物を塩基性条件下で分子内環化することを
特徴とする式１：（式中、×は炭素数１〜３個のメチレ
ン鎖又はフェネチリデン基を表わし、ｎは０又は１であ
る）の２−オキソーピロリジンーＮ−置換アミドの製造
法を提供するものである。
ＮＨ−ＣＨ２一ＣＯ）ｎ−Ｎ比（Ｄ）（式中、Ｘ及びｎ
は後記の意義を有し、舷１は塩素、臭素又は沃素原子で
ある）の化合物を塩基性条件下で分子内環化することを
特徴とする式１：（式中、×は炭素数１〜３個のメチレ
ン鎖又はフェネチリデン基を表わし、ｎは０又は１であ
る）の２−オキソーピロリジンーＮ−置換アミドの製造
法を提供するものである。
式（１）においてｎが１である２−オキソーピロリジン
誘導体は新規化合物である。
誘導体は新規化合物である。
式（１）において、×が炭素数１〜２個のアルキルであ
りかつｎが０である化合物は、英国特許第１０３９１１
３号明細書に記載される２−オキソーピロリジンーナト
リウムとのーハロゲンアルキルアミドとの反応又は２ー
オキソーピロリジンーアルカン酸のェステル又は酸クロ
ラィドへのアンモニアの作用、あるいは英国特許第１３
０９６９２号明細書に記載される２ーオキソーピロリジ
ンーアルカン酸のアンモニウム塩の熱分解によって製造
できることは公知である。
りかつｎが０である化合物は、英国特許第１０３９１１
３号明細書に記載される２−オキソーピロリジンーナト
リウムとのーハロゲンアルキルアミドとの反応又は２ー
オキソーピロリジンーアルカン酸のェステル又は酸クロ
ラィドへのアンモニアの作用、あるいは英国特許第１３
０９６９２号明細書に記載される２ーオキソーピロリジ
ンーアルカン酸のアンモニウム塩の熱分解によって製造
できることは公知である。
更に、米国特許第３２５０７８４号明細書には、ｙ−ブ
チロラクトンに液体アンモニアを高温高真空下で作用さ
せると２ーオキソーピロリジン−Ｎーン−ブチロアミド
が得られることが記載されている。
チロラクトンに液体アンモニアを高温高真空下で作用さ
せると２ーオキソーピロリジン−Ｎーン−ブチロアミド
が得られることが記載されている。
また、独国特許第２５０７５７６号明細書に記載されて
いるように、２−オキソ−１ーピロリジン−アセトニト
リルの部分加水分解により２ーオキソーピロリジンーア
セトアミドが得られる。２−オキソーピロリジンーアセ
トアミドは一般名“ＰＩＲＡＣＥＴＡＭ”として良く知
られている。
いるように、２−オキソ−１ーピロリジン−アセトニト
リルの部分加水分解により２ーオキソーピロリジンーア
セトアミドが得られる。２−オキソーピロリジンーアセ
トアミドは一般名“ＰＩＲＡＣＥＴＡＭ”として良く知
られている。
アミノ酸ェステルの４ークロロプチリル誘導体は特定条
件下でテトラフルオロ欄酸銀の存在下において環化反応
を受けてィミノラクトンに転化され、かかるィミノラク
トンはアミノ酸のＮ−置換誘導体の製造に使用される（
ＨｅｌｖＣｈｅｍＡｃね４０５７７（１９６３）参照）
。アミノ酸の４ークロロブチリル誘導体は通常４−クロ
ロブチリル クロラィドとアミノ酸のェステル又はアミ
ドとを第３級アミンの存在下で又はモル過剰のアミノ酸
を用いて反応させることによって製造される。アミノ酸
のＮ・０−ジシリル譲導体に活性ェステル又は相応する
醸クロラィドを反応させてべフ。
件下でテトラフルオロ欄酸銀の存在下において環化反応
を受けてィミノラクトンに転化され、かかるィミノラク
トンはアミノ酸のＮ−置換誘導体の製造に使用される（
ＨｅｌｖＣｈｅｍＡｃね４０５７７（１９６３）参照）
。アミノ酸の４ークロロブチリル誘導体は通常４−クロ
ロブチリル クロラィドとアミノ酸のェステル又はアミ
ドとを第３級アミンの存在下で又はモル過剰のアミノ酸
を用いて反応させることによって製造される。アミノ酸
のＮ・０−ジシリル譲導体に活性ェステル又は相応する
醸クロラィドを反応させてべフ。
チドを製造する方法も公知である（Ｃｈｅｍ技ｒ、９４
、１２６３（１９６１）参照）。この方法は、反応完結
後にシリル基を水又はアルコールにより簡単に除去でき
るので、他の方法に比べて有利である。しかしながら、
式（１）により表わされる２ーオキソーピロリジンのＮ
−置換アミドの一般的製造法は未だ知られていない。式
（１）においてｎが０である個々の化合物を製造する種
々の方法が知られているにすぎない。式（１）において
ｎが０であり、×がメチレン又はエチレンである化合物
は英国特許第１０３９１１１号に従って２ーオキソ−ピ
ロリジンーナトリウム及びのーハロゲンーアルキルアミ
ドから製造され得るが、式（１）においてｎが０であり
かつＸがトリメチレンである化合物を米国特許第３２５
０７８４号に従ってピロリジン−ナトリウム及びｙーク
ロロ酪酸のアミドから製造する方法は好首尾に実施でき
ない。今般、本発明者は驚くべきことにクロロブチロア
ミド‘まピロリジンーナトリウム塩基の作用により分子
内環化を受けて定量的にピロリドンに転化されることを
知見した。
、１２６３（１９６１）参照）。この方法は、反応完結
後にシリル基を水又はアルコールにより簡単に除去でき
るので、他の方法に比べて有利である。しかしながら、
式（１）により表わされる２ーオキソーピロリジンのＮ
−置換アミドの一般的製造法は未だ知られていない。式
（１）においてｎが０である個々の化合物を製造する種
々の方法が知られているにすぎない。式（１）において
ｎが０であり、×がメチレン又はエチレンである化合物
は英国特許第１０３９１１１号に従って２ーオキソ−ピ
ロリジンーナトリウム及びのーハロゲンーアルキルアミ
ドから製造され得るが、式（１）においてｎが０であり
かつＸがトリメチレンである化合物を米国特許第３２５
０７８４号に従ってピロリジン−ナトリウム及びｙーク
ロロ酪酸のアミドから製造する方法は好首尾に実施でき
ない。今般、本発明者は驚くべきことにクロロブチロア
ミド‘まピロリジンーナトリウム塩基の作用により分子
内環化を受けて定量的にピロリドンに転化されることを
知見した。
例えば、式（１）においてｎが０である化合物は下記の
反応式に従って製造できることが認められた：２日２Ｎ
−Ｘ−ＣＯＮ日２十ＣＩＣ比−ＣＨ２一ＣＨ２一ＣＯＣ
Ｉーー−→ＣＩ−−ＣＨ２ ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ
−−Ｘ−ＣＯＮ日２ 川ーーーフ本発明方法を実施する
好ましい態様においては、アミノ酸のアミドを４−クロ
ロ酪酸クロラィドとの縮合によって４ークロロブチリル
アミノ酸のアミドに転化させ、ついでこれを塩基性反応
条件下で２ーオキソーピロリジンーカルボン酸に濠化さ
せる。
反応式に従って製造できることが認められた：２日２Ｎ
−Ｘ−ＣＯＮ日２十ＣＩＣ比−ＣＨ２一ＣＨ２一ＣＯＣ
Ｉーー−→ＣＩ−−ＣＨ２ ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ
−−Ｘ−ＣＯＮ日２ 川ーーーフ本発明方法を実施する
好ましい態様においては、アミノ酸のアミドを４−クロ
ロ酪酸クロラィドとの縮合によって４ークロロブチリル
アミノ酸のアミドに転化させ、ついでこれを塩基性反応
条件下で２ーオキソーピロリジンーカルボン酸に濠化さ
せる。
本発明の一実施態様によれば、例えばグリシンアミドを
Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミド中に溶解し、この溶液を
４−クロロ酪酸クロラィドの非プロトン有機溶剤中の冷
却溶液に徐々に添加する。生じたグリシンアミド塩酸塩
の沈澱を炉過してグリシンアミドを再生し、炉液から軽
揮発性溶剤を真空除去する。得られた残笹に生成物が不
港である適当な溶剤を添加して生成物を沈澱させる。得
られた４−クロロプチリルグリシンアミドにアルコール
を添加し、ついで水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の無機塩基、アルコラート、第２級アミドのアルカリ塩
等の有機塩基又はＤｏｗｅｘ−１等の如き塩基性陰イオ
ン樹脂の作用により２ーオキソ−１ーピロリジンーアセ
トアミ日こ転化させ、これを溶剤除去後に反応混合物か
ら単離する。本発明方法の利点は、金属ナトリウム又は
水素化ナトリウムの使用が回避されかつ目的生成物がき
わめて良好な収率で得られるという点である。式（ロ）
においてＸ及び舷１が前記の意義を有しかつｎが１であ
る化合物は４−クロロブチリルクロラィドを出発物質と
してべプチドアミドを用いて製造することはできない。
Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミド中に溶解し、この溶液を
４−クロロ酪酸クロラィドの非プロトン有機溶剤中の冷
却溶液に徐々に添加する。生じたグリシンアミド塩酸塩
の沈澱を炉過してグリシンアミドを再生し、炉液から軽
揮発性溶剤を真空除去する。得られた残笹に生成物が不
港である適当な溶剤を添加して生成物を沈澱させる。得
られた４−クロロプチリルグリシンアミドにアルコール
を添加し、ついで水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の無機塩基、アルコラート、第２級アミドのアルカリ塩
等の有機塩基又はＤｏｗｅｘ−１等の如き塩基性陰イオ
ン樹脂の作用により２ーオキソ−１ーピロリジンーアセ
トアミ日こ転化させ、これを溶剤除去後に反応混合物か
ら単離する。本発明方法の利点は、金属ナトリウム又は
水素化ナトリウムの使用が回避されかつ目的生成物がき
わめて良好な収率で得られるという点である。式（ロ）
においてＸ及び舷１が前記の意義を有しかつｎが１であ
る化合物は４−クロロブチリルクロラィドを出発物質と
してべプチドアミドを用いて製造することはできない。
その理由は、この場合には連鎖重合が生起し得るかある
いは遊離アミノ基の存在によりジベプチドアミドが例え
ばジケトピベラジンに環化され得るからである。驚くべ
きことに、この環化又は連鎖重合は、活性シリル形のア
ミノ酸又はべブチドをクロロ酸酸の塩化物と反応させる
場合には回避できることが認められた。得られた生成物
は既知の方法により式（ロ）の４−ハロゲンープチリル
誘導体に転化される。式（１）の化合物は、式（０）の
アミノカルボン酸アミドのＮ−４ーハロゲンーブチリル
譲導体から塩基性条件下における分子内擬化によってき
わめて容易にかつ高収率で得られる。
いは遊離アミノ基の存在によりジベプチドアミドが例え
ばジケトピベラジンに環化され得るからである。驚くべ
きことに、この環化又は連鎖重合は、活性シリル形のア
ミノ酸又はべブチドをクロロ酸酸の塩化物と反応させる
場合には回避できることが認められた。得られた生成物
は既知の方法により式（ロ）の４−ハロゲンープチリル
誘導体に転化される。式（１）の化合物は、式（０）の
アミノカルボン酸アミドのＮ−４ーハロゲンーブチリル
譲導体から塩基性条件下における分子内擬化によってき
わめて容易にかつ高収率で得られる。
本発明の方法によれば、式（０）の化合物は、式ｍ：日
２Ｎ一Ｘ−ＣＯ−（ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ）ｎ−ＯＨ（式
中、×及びｎは前記の意義を有する）のアミノ酸又はべ
プチドを既知のシリル化法によりシリル誘導体に転化さ
せ、ついでこれを４ーハロゲン酪酸の塩化物との反応及
び加水分解により式Ｗ：Ｈａｌ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２一
ＣＯＮＨ−×−ＣＯ−（ＮＨ−ＣＨ２一ＣＯ）ｎ−ＯＨ
（Ｗ）の化合物に転化させることによって製造される。
２Ｎ一Ｘ−ＣＯ−（ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ）ｎ−ＯＨ（式
中、×及びｎは前記の意義を有する）のアミノ酸又はべ
プチドを既知のシリル化法によりシリル誘導体に転化さ
せ、ついでこれを４ーハロゲン酪酸の塩化物との反応及
び加水分解により式Ｗ：Ｈａｌ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２一
ＣＯＮＨ−×−ＣＯ−（ＮＨ−ＣＨ２一ＣＯ）ｎ−ＯＨ
（Ｗ）の化合物に転化させることによって製造される。
式（Ｗ）の化合物は更に、無機酸塩化物、例えば五塩化
燐により既知の方法で相応する有機酸塩化物に転化され
、ついでこれはアンモニアにより式（ｍ）の化合物に転
化される。得られた式（０）の化合物は塩基性反応煤質
中の分子内環化によって式（１）をもつ２−オキソーピ
ロリジンのカルボン酸のＮ−置換ァミド‘こ転化される
。 ＊＊ したがって、本発明はさらに、式ｍ：日
２Ｎ−×一ＣＯ−（ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ）ｎ−ＯＨ（式
中、×及びｎは後記の意義を有する）のアミノ酸又はべ
プチドのシリル誘導体を４−ハロゲン酪酸の塩化物と反
応させ、ついで加水分解することにより式Ｗ：Ｈａｌ−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＮＨ−×−Ｃ○（ＮＨ−ＣＨ
２−ＣＯ）ｎ−ＯＨ（Ｗ）（式中、Ｘ及びｎは後記の意
義を有し、也１は塩素、臭素又は沃素原子である）の化
合物に転化し、得られる式Ｗの化合物を五塩化燐と反応
させて対応する酸塩化物とし、これをアンモニアと反応
させて式０：Ｈａｌ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＮＨ−
Ｘ−ＣＯ−（ＮＨ−ＣＨ２一ＣＯ）ｎ−Ｎ比（ロ）の化
合物に転化し、そして式０の化合物を塩基性条件下で分
子内環化することを特徴とする式１：（式中、Ｘは炭素
数１〜３個のメチレン鎖又はフヱネチリデン基を表わし
、ｎは０又は１である）の２−オキソーピロリジン−Ｎ
−置換ァミドの製造法を提供する。
燐により既知の方法で相応する有機酸塩化物に転化され
、ついでこれはアンモニアにより式（ｍ）の化合物に転
化される。得られた式（０）の化合物は塩基性反応煤質
中の分子内環化によって式（１）をもつ２−オキソーピ
ロリジンのカルボン酸のＮ−置換ァミド‘こ転化される
。 ＊＊ したがって、本発明はさらに、式ｍ：日
２Ｎ−×一ＣＯ−（ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ）ｎ−ＯＨ（式
中、×及びｎは後記の意義を有する）のアミノ酸又はべ
プチドのシリル誘導体を４−ハロゲン酪酸の塩化物と反
応させ、ついで加水分解することにより式Ｗ：Ｈａｌ−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＮＨ−×−Ｃ○（ＮＨ−ＣＨ
２−ＣＯ）ｎ−ＯＨ（Ｗ）（式中、Ｘ及びｎは後記の意
義を有し、也１は塩素、臭素又は沃素原子である）の化
合物に転化し、得られる式Ｗの化合物を五塩化燐と反応
させて対応する酸塩化物とし、これをアンモニアと反応
させて式０：Ｈａｌ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＮＨ−
Ｘ−ＣＯ−（ＮＨ−ＣＨ２一ＣＯ）ｎ−Ｎ比（ロ）の化
合物に転化し、そして式０の化合物を塩基性条件下で分
子内環化することを特徴とする式１：（式中、Ｘは炭素
数１〜３個のメチレン鎖又はフヱネチリデン基を表わし
、ｎは０又は１である）の２−オキソーピロリジン−Ｎ
−置換ァミドの製造法を提供する。
本発明方法の好ましい実施態様においては、まずアミノ
酸又はべプチドを非プロトン有機溶剤中で慣用のシリル
化剤（トリメチルクロロシラン、ジメチルジクロロシラ
ン、ヘキサメチルジシラザーン等）により活性シリル誘
導体に転化させる。
酸又はべプチドを非プロトン有機溶剤中で慣用のシリル
化剤（トリメチルクロロシラン、ジメチルジクロロシラ
ン、ヘキサメチルジシラザーン等）により活性シリル誘
導体に転化させる。
得られた反応混合物に４−ハロゲン−酪酸の塩化物を添
加し、約１時間反応後に水を加えて加水分解を行なう。
ついで乾燥した有機溶液を五塩化燐を用いて約１時間塩
素化し、生じた固体反応生成物を炉過し、非プロトン有
機溶剤中に溶解後アンモニアを添加する。得られた固定
反応生成物を酢酸エチルから再結晶すると式（Ｄ）の純
粋な４ーハロゲンーブチリル議導体が得られる。これに
無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
、有機塩基、例えばァルコレート、第２級アミドのアル
カリ塩等あるいはＯＨ型の陰イオン交換体、例えばＤｏ
ｗｅｘ−１、ＡｍｂｅｒｌｉｔｓＩＲＡ−４１拍等を作
用させると式（１）の２−オキソーピロリジンカルボン
酸のＮ−置換アミドが得られる。本発明による式（１）
の化合物は運動障害、高血圧症、過運動症及び記憶障害
の治療において薬理活性を示す。次に本発明の実施例に
より更に説明する。
加し、約１時間反応後に水を加えて加水分解を行なう。
ついで乾燥した有機溶液を五塩化燐を用いて約１時間塩
素化し、生じた固体反応生成物を炉過し、非プロトン有
機溶剤中に溶解後アンモニアを添加する。得られた固定
反応生成物を酢酸エチルから再結晶すると式（Ｄ）の純
粋な４ーハロゲンーブチリル議導体が得られる。これに
無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
、有機塩基、例えばァルコレート、第２級アミドのアル
カリ塩等あるいはＯＨ型の陰イオン交換体、例えばＤｏ
ｗｅｘ−１、ＡｍｂｅｒｌｉｔｓＩＲＡ−４１拍等を作
用させると式（１）の２−オキソーピロリジンカルボン
酸のＮ−置換アミドが得られる。本発明による式（１）
の化合物は運動障害、高血圧症、過運動症及び記憶障害
の治療において薬理活性を示す。次に本発明の実施例に
より更に説明する。
式（Ｗ）の化合物の製造
実施例 １
Ｎ−（４ークロロブチリル）−ｙーアミノ酪酸（Ｎ；×
：（ＣＱ）３、ＨＢ１＝ＣＩ、ｎ＝０）ｙーアミノ酪酸
（６．１８夕、０．０６モル）を塩化メチレン（６０仇
‘）中に懸濁し、この懸濁液にトリメチルクロロシラン
（８．０４泌、０．０６モル）を添加し、ついで塩化メ
チレン（２０の【）中のトリェチルアミン（８．４の‘
、０．０６モル）の溶液を蝿梓下に滴加した。
：（ＣＱ）３、ＨＢ１＝ＣＩ、ｎ＝０）ｙーアミノ酪酸
（６．１８夕、０．０６モル）を塩化メチレン（６０仇
‘）中に懸濁し、この懸濁液にトリメチルクロロシラン
（８．０４泌、０．０６モル）を添加し、ついで塩化メ
チレン（２０の【）中のトリェチルアミン（８．４の‘
、０．０６モル）の溶液を蝿梓下に滴加した。
得られた溶液を室温で１時間縄拝し、ついで０℃に冷却
し、更にトリェチルアミン（８．４柵、０．０６モル）
を鷹梓下に添加した。この冷却溶液に４ークロｏ酪酸ク
。ライド（８．４６夕、０．０６モル）の塩化メチレン
（２０Ｍ）中の溶液を滴加した。室温で１時間櫨梓後、
生じたトリェチルアミン塩酸塩の沈澱を炉過し、炉液を
水（１０の【）で洗浄した。有機層を乾燥後塩化メチレ
ンを蒸留により完全に除去して無色油状物の形の生成物
を得た。シリカゲルの薄層クロマトグラフィーにより生
成物はＲｆ＝０．７７（溶離液ｎ−ブタノール／酢酸／
水４：１：１、沃素による検出）のスポットを示した。
中和当量：計算値２０７ 実測値２１１ 元素分析：Ｃ８日，４ＣＩＮ０３（分子量２０７．５）
計算値 ０４６．２６ 日６．７５ Ｎ６．７５％実測
値 ０４５．６０ 日６．３０ Ｎ６．５０％ＩＲース
ベクトル（肌‐１）：３４００一３１４０（ＯＨ、ＮＨ
）、１７１０（ＣＯＯＨ）、１６３０（ＣＯＮＨ）、１
５４０（ＣＯＮＨ）。
し、更にトリェチルアミン（８．４柵、０．０６モル）
を鷹梓下に添加した。この冷却溶液に４ークロｏ酪酸ク
。ライド（８．４６夕、０．０６モル）の塩化メチレン
（２０Ｍ）中の溶液を滴加した。室温で１時間櫨梓後、
生じたトリェチルアミン塩酸塩の沈澱を炉過し、炉液を
水（１０の【）で洗浄した。有機層を乾燥後塩化メチレ
ンを蒸留により完全に除去して無色油状物の形の生成物
を得た。シリカゲルの薄層クロマトグラフィーにより生
成物はＲｆ＝０．７７（溶離液ｎ−ブタノール／酢酸／
水４：１：１、沃素による検出）のスポットを示した。
中和当量：計算値２０７ 実測値２１１ 元素分析：Ｃ８日，４ＣＩＮ０３（分子量２０７．５）
計算値 ０４６．２６ 日６．７５ Ｎ６．７５％実測
値 ０４５．６０ 日６．３０ Ｎ６．５０％ＩＲース
ベクトル（肌‐１）：３４００一３１４０（ＯＨ、ＮＨ
）、１７１０（ＣＯＯＨ）、１６３０（ＣＯＮＨ）、１
５４０（ＣＯＮＨ）。
実施例 ２
Ｎ−（４ークロロブチリル）−グリシルグリシン（Ｗ；
ＸエＣＱ、ｎヱー、ＨａｌニＣＩ）グリシルグリシン（
４．８夕、０．０３６モル）を塩化メチレン（６０叫）
中に懸濁し、これにトリメチルクロロシラン（８．５８
夕、０．０７９モル）を添加し、ついで塩化メチレン（
２０叫）中のトリェチルアミン（８．０夕、０．０７９
モル）を耀洋下に滴加した。
ＸエＣＱ、ｎヱー、ＨａｌニＣＩ）グリシルグリシン（
４．８夕、０．０３６モル）を塩化メチレン（６０叫）
中に懸濁し、これにトリメチルクロロシラン（８．５８
夕、０．０７９モル）を添加し、ついで塩化メチレン（
２０叫）中のトリェチルアミン（８．０夕、０．０７９
モル）を耀洋下に滴加した。
室温で１時間欄梓後、得られた溶液を０℃に冷却し、ト
リエチルアミン（３．６９夕、０．０３６モル）を添加
し、ついで塩化メチレン（１０凧【）中の４ークロロ酪
酸クロラィド（５．１２夕、０．０３６モル）を徐々に
瓶加した。この反応混合物を２５ｑｏで１時間縄拝し、
生じたトリェチルァミン塩酸塩を炉過した。炉液に水（
１０の‘）を加え、有機層を分離し、水層を放電せしめ
て生成物を晶出させ、これを酢酸エチルから再結晶して
融点１３４〜１３がｏの無色棄状晶（リーフレット）を
得た。シリカゲルの薄層クロマトグラフィーにより生成
物はＲｆ＝０．５７（溶離液 酢酸エチル／酢酸／水３
：１：１、沃素による検出）のスポットを示した。
リエチルアミン（３．６９夕、０．０３６モル）を添加
し、ついで塩化メチレン（１０凧【）中の４ークロロ酪
酸クロラィド（５．１２夕、０．０３６モル）を徐々に
瓶加した。この反応混合物を２５ｑｏで１時間縄拝し、
生じたトリェチルァミン塩酸塩を炉過した。炉液に水（
１０の‘）を加え、有機層を分離し、水層を放電せしめ
て生成物を晶出させ、これを酢酸エチルから再結晶して
融点１３４〜１３がｏの無色棄状晶（リーフレット）を
得た。シリカゲルの薄層クロマトグラフィーにより生成
物はＲｆ＝０．５７（溶離液 酢酸エチル／酢酸／水３
：１：１、沃素による検出）のスポットを示した。
中和当量：計算値２３７
実測値２４３
元素分析：Ｃ８日，３ＣＩＮ２０４（分子量２３６．６
５）計算値 ０４０．５８ 日５．５４ ＮＩｌ．８４
％実測値 ０４０．７７ 日５．５５ Ｎ１２．０５％
ＩＲースベクトル（肌‐１）：３３２０−３０６０（Ｏ
Ｈ、ＮＨ）、１７１０（ＣＯＯＨ）、１６４０、１５４
０（ＣＯＮＨ）実施例 ３Ｎ−（４ークロロブチリル）
一８−アラニン（Ｗ；Ｘ＝（ＣＱ）２・ｎ＝０・比ｌ＝
ＣＩ）実施例１と同様にして８−アラニンからＮ−（４
ーク。
５）計算値 ０４０．５８ 日５．５４ ＮＩｌ．８４
％実測値 ０４０．７７ 日５．５５ Ｎ１２．０５％
ＩＲースベクトル（肌‐１）：３３２０−３０６０（Ｏ
Ｈ、ＮＨ）、１７１０（ＣＯＯＨ）、１６４０、１５４
０（ＣＯＮＨ）実施例 ３Ｎ−（４ークロロブチリル）
一８−アラニン（Ｗ；Ｘ＝（ＣＱ）２・ｎ＝０・比ｌ＝
ＣＩ）実施例１と同様にして８−アラニンからＮ−（４
ーク。
ロブチリル）一３ーアラニンを製造した。
・油状物、Ｒｆ＝０．７０（条
件は実施例２と同じ）中和当量：計算値１９３実測値１
９０ 元素分析：Ｃ７日，２ＣＩＮ０３ 計算値 ０４３．４１ 日６．２０ Ｎ７．２４％実測
値 ０４３．０５ 日６．４０ Ｎ６．９０％ＩＲ−ス
ペクトル（弧‐１）：３４００一３１００（ＯＨ、ＮＨ
）、１７２５（ＣＯＯＨ）、１６３５１５５０（ＣＯＮ
Ｈ）実施例 ４Ｎ一（４−クロロブチリル）−グリシン
（Ｗ；Ｘ＝Ｃ比、ｎ＝０、Ｈａｌ＝ＣＩ）実施例１と同
様にしてグリシンからＮ−（４ークロロブチリル）−グ
リシンを製造した。
・油状物、Ｒｆ＝０．７０（条
件は実施例２と同じ）中和当量：計算値１９３実測値１
９０ 元素分析：Ｃ７日，２ＣＩＮ０３ 計算値 ０４３．４１ 日６．２０ Ｎ７．２４％実測
値 ０４３．０５ 日６．４０ Ｎ６．９０％ＩＲ−ス
ペクトル（弧‐１）：３４００一３１００（ＯＨ、ＮＨ
）、１７２５（ＣＯＯＨ）、１６３５１５５０（ＣＯＮ
Ｈ）実施例 ４Ｎ一（４−クロロブチリル）−グリシン
（Ｗ；Ｘ＝Ｃ比、ｎ＝０、Ｈａｌ＝ＣＩ）実施例１と同
様にしてグリシンからＮ−（４ークロロブチリル）−グ
リシンを製造した。
油状物、Ｒｆ＝０．７０（条件は実施例２と同じ）中和
当量：計算値１７９実測値１７３ 元素分析：Ｃ６日，ｏＣＩＮ０３（分子量１７９．５）
計算値 ０４０．１１ 日５．５７ Ｎ７．８０％実測
値 ０３９．８０ 日５．１５ Ｎ７．４０％ＩＲ−
スペクトル（抑‐１）：３３６０一３３２０（０日、Ｎ
Ｈ）、１７４０（ＣＯＯＨ）、１６５５ １５４０（Ｃ
ＯＮＨ）式（０）の化合物の製造実施例 ５ Ｎ−（４−クロロブチリル）ーグリシンアミド（０：Ｘ
＝Ｃ比、ｎ＝０、Ｈａｌ＝ＣＩ）弱加熱下でグリシンア
ミド（１１．１夕、０．１５モル）をＮ・Ｎ−ジメチル
アセトアミド（５０の【）中に溶解し、この溶液に無水
ジオキサン（５０の‘）中の４ークロロ酸酸塩化物（１
０．５５夕、０．０７５モル）を氷冷下で徐々に添加し
た。
当量：計算値１７９実測値１７３ 元素分析：Ｃ６日，ｏＣＩＮ０３（分子量１７９．５）
計算値 ０４０．１１ 日５．５７ Ｎ７．８０％実測
値 ０３９．８０ 日５．１５ Ｎ７．４０％ＩＲ−
スペクトル（抑‐１）：３３６０一３３２０（０日、Ｎ
Ｈ）、１７４０（ＣＯＯＨ）、１６５５ １５４０（Ｃ
ＯＮＨ）式（０）の化合物の製造実施例 ５ Ｎ−（４−クロロブチリル）ーグリシンアミド（０：Ｘ
＝Ｃ比、ｎ＝０、Ｈａｌ＝ＣＩ）弱加熱下でグリシンア
ミド（１１．１夕、０．１５モル）をＮ・Ｎ−ジメチル
アセトアミド（５０の【）中に溶解し、この溶液に無水
ジオキサン（５０の‘）中の４ークロロ酸酸塩化物（１
０．５５夕、０．０７５モル）を氷冷下で徐々に添加し
た。
ついで反応溶液を室温で１０分間損拝し、生じた沈澱を
炉過してグリシンアミド塩酸塩（８夕）を得た。ジオキ
サン溶剤を真空蟹去し、残澄から生成物を分離して融点
１２３一１２５００の生成物を得た。シリカゲルの薄届
クロマトグラフィーにより生成物はＲｆコ０．４３（溶
鱗液、塩化メチレン／アセトン／メタノール ５：５：
１、沃素による検出）のスポットを示した。
炉過してグリシンアミド塩酸塩（８夕）を得た。ジオキ
サン溶剤を真空蟹去し、残澄から生成物を分離して融点
１２３一１２５００の生成物を得た。シリカゲルの薄届
クロマトグラフィーにより生成物はＲｆコ０．４３（溶
鱗液、塩化メチレン／アセトン／メタノール ５：５：
１、沃素による検出）のスポットを示した。
分析のため生成物をアセトンとへキサン又は酢酸エチル
との混合物から再結晶すると融点１２８−１３０ｑｏの
無色業状晶が得られた。
との混合物から再結晶すると融点１２８−１３０ｑｏの
無色業状晶が得られた。
元素分析：Ｃ６日，．Ｎ２０２ＣＩ（分子量１７８．６
２）計算値 ０４０．３４ 日６．２１ Ｎ１５．６８
多実測値 ０４０．４５ 日５．９７ Ｎ１５．５４％
実施例 ６Ｎ一（４−クロロブチリル）−ｙ一アミノブ
チリルァミド（０：Ｘ＝（Ｃ弦）３、比１：ＣＩ、ｎ＝
○）Ｎ−（４−クロロブチリル）−ｙ−アミノ酸酸（１
０夕、０．０４８モル）を塩化メチレン（３０の【）中
に溶解し、一１５００に冷却し、ついで五塩化燐（１０
夕、０．０４８モル）を縄伴下で少量づつ添加した。
２）計算値 ０４０．３４ 日６．２１ Ｎ１５．６８
多実測値 ０４０．４５ 日５．９７ Ｎ１５．５４％
実施例 ６Ｎ一（４−クロロブチリル）−ｙ一アミノブ
チリルァミド（０：Ｘ＝（Ｃ弦）３、比１：ＣＩ、ｎ＝
○）Ｎ−（４−クロロブチリル）−ｙ−アミノ酸酸（１
０夕、０．０４８モル）を塩化メチレン（３０の【）中
に溶解し、一１５００に冷却し、ついで五塩化燐（１０
夕、０．０４８モル）を縄伴下で少量づつ添加した。
鷹杵を１時間続行した後、析出した沈澱を炉過し、塩化
メチレンとベンゼンとの１：１混合物（８０の【）中に
溶解し、０℃に冷却した。この溶液にアンモニアガスを
約１時間通送し、生じた沈澱を炉過し、ついで熱酢酸エ
チルで抽出した。冷却により酢酸エチルから融点１１０
〜１１グ○の生成物が晶出した。シリカゲルの薄層クロ
マトグラフィーにより生成物はＲに０．６０（条件は実
施例１と同じ）のスポットを示した。
メチレンとベンゼンとの１：１混合物（８０の【）中に
溶解し、０℃に冷却した。この溶液にアンモニアガスを
約１時間通送し、生じた沈澱を炉過し、ついで熱酢酸エ
チルで抽出した。冷却により酢酸エチルから融点１１０
〜１１グ○の生成物が晶出した。シリカゲルの薄層クロ
マトグラフィーにより生成物はＲに０．６０（条件は実
施例１と同じ）のスポットを示した。
元素分析：Ｃ８日，５Ｎ２０２ＣＩ（分子量２０６．７
）計算値 ０４６．４９ 日７．３２ Ｎ１３．５６協
奏側値 ０４６．６８ 日７．３９ Ｎ１３．３４％Ｉ
Ｒースベクトル（肌‐１）：３３８０、３３１０（ＮＨ
２）、３１８０（ＮＨ）、１６５０−１６１０（ＣＯＮ
日、ＣＯＮ日２）、１５３０（ＣＯＮＨ）実施例 ７ Ｎ一（４ークロロブチリル）グリシルグリシンアミド（
０；Ｘ＝Ｃ比、ｎ＝１、Ｈａｌ＝ＣＩ）Ｎ−（４−クロ
ロブチリル）ーグリシルグリシン（２．１夕、０．００
８モル）を塩化メチレン（６０の‘）中に懸濁し、十５
００に冷却した。
）計算値 ０４６．４９ 日７．３２ Ｎ１３．５６協
奏側値 ０４６．６８ 日７．３９ Ｎ１３．３４％Ｉ
Ｒースベクトル（肌‐１）：３３８０、３３１０（ＮＨ
２）、３１８０（ＮＨ）、１６５０−１６１０（ＣＯＮ
日、ＣＯＮ日２）、１５３０（ＣＯＮＨ）実施例 ７ Ｎ一（４ークロロブチリル）グリシルグリシンアミド（
０；Ｘ＝Ｃ比、ｎ＝１、Ｈａｌ＝ＣＩ）Ｎ−（４−クロ
ロブチリル）ーグリシルグリシン（２．１夕、０．００
８モル）を塩化メチレン（６０の‘）中に懸濁し、十５
００に冷却した。
この懸濁液に五塩化燐（１．８４夕、０．００８モル）
を徐々に添加し、１時間棚梓後、反応溶液をベンゼンと
塩化メチレンの１：１混合物に徐々に添加し、０℃に冷
却した。得られた溶液にアンモニアを約１時間通送し、
生じた沈澱を炉別し、酢酸エチル又はアセトニトリルか
ら晶出ごせて生成物を７０％の収率で得た。ジオキサン
からの再結晶により融点１７８−１８０℃の生成物を得
た。シリカゲルの薄層クロマトグラフィーにより生成物
はＲｆ＝０．１９（溶離液、塩化メチレン／アセトン／
メタノール ５：１：１、沃素により検出）のスポット
を示した。
を徐々に添加し、１時間棚梓後、反応溶液をベンゼンと
塩化メチレンの１：１混合物に徐々に添加し、０℃に冷
却した。得られた溶液にアンモニアを約１時間通送し、
生じた沈澱を炉別し、酢酸エチル又はアセトニトリルか
ら晶出ごせて生成物を７０％の収率で得た。ジオキサン
からの再結晶により融点１７８−１８０℃の生成物を得
た。シリカゲルの薄層クロマトグラフィーにより生成物
はＲｆ＝０．１９（溶離液、塩化メチレン／アセトン／
メタノール ５：１：１、沃素により検出）のスポット
を示した。
元素分析：Ｃ８日，４ＣＩＮ３Ｑ（分子量２３５．６７
）計算値 ０４０．７７ 日５．９９ Ｎ１７．８３％
実測値 ０４０．９６ 日５．９９ Ｎ１８．００１多
ＩＲースベクトル（肌‐１）：３３９０、３３００、３
２００（Ｎ比、ＮＨ）、１６６０（ＣＯＮＨ）、１６５
０、１５４０（ＣＯＮ日２）実施例 ８ Ｎ一（４ークロロブチリル）一８−アミノプロピオンア
ミド（ｎ；Ｘ＝（ＣＨ２）２、ｎ＝０、ＨａｌニＣＩ）
実施例６と同様にしてＮ−（４ークロロブチリル）一ａ
−アラニンから融点１２４−１２５００（ジオキサンか
らの晶出）の標題化合物を得た。
）計算値 ０４０．７７ 日５．９９ Ｎ１７．８３％
実測値 ０４０．９６ 日５．９９ Ｎ１８．００１多
ＩＲースベクトル（肌‐１）：３３９０、３３００、３
２００（Ｎ比、ＮＨ）、１６６０（ＣＯＮＨ）、１６５
０、１５４０（ＣＯＮ日２）実施例 ８ Ｎ一（４ークロロブチリル）一８−アミノプロピオンア
ミド（ｎ；Ｘ＝（ＣＨ２）２、ｎ＝０、ＨａｌニＣＩ）
実施例６と同様にしてＮ−（４ークロロブチリル）一ａ
−アラニンから融点１２４−１２５００（ジオキサンか
らの晶出）の標題化合物を得た。
Ｒｆ＝０．７６（条件は実施例２と同じ）。元素分析：
Ｃ？日，３ＣＩＨ２０２（分子量１９２．６）計算値
０４３．６４ 日６．８０ Ｎ１４．５４％実測値 ０
４３．８６ 日６．６６ Ｎ１４．６１多血−スペクト
ル（肌‐１）：３３８０、３３１０（ＮＨ２）、３１９
０（ＮＨ）、１６６０−１６３０（ＣＯＮ日２、ＣＯＮ
Ｈ）、１５４０（ＣＯＮＨ）実施例 ９ Ｎ一（４ークロロブチリル）ーグリシンアミド（０；Ｘ
＝Ｃ比、ｎ＝０、Ｈａｌ＝ＣＩ）実施例６と同様にして
Ｎ−（４ークロロブチリル）ーグリシンから融点１２８
一１３０ｑｏ（酢酸エチルから晶出）の標題化合物を得
た。
Ｃ？日，３ＣＩＨ２０２（分子量１９２．６）計算値
０４３．６４ 日６．８０ Ｎ１４．５４％実測値 ０
４３．８６ 日６．６６ Ｎ１４．６１多血−スペクト
ル（肌‐１）：３３８０、３３１０（ＮＨ２）、３１９
０（ＮＨ）、１６６０−１６３０（ＣＯＮ日２、ＣＯＮ
Ｈ）、１５４０（ＣＯＮＨ）実施例 ９ Ｎ一（４ークロロブチリル）ーグリシンアミド（０；Ｘ
＝Ｃ比、ｎ＝０、Ｈａｌ＝ＣＩ）実施例６と同様にして
Ｎ−（４ークロロブチリル）ーグリシンから融点１２８
一１３０ｑｏ（酢酸エチルから晶出）の標題化合物を得
た。
シリカゲルの薄層クロマトグラフィーにより生成物はＲ
ｆ（溶離液、塩化メチレン／アセトン／メタノール５：
５：１、沃素による検出）のスポットを示した。元素分
析：Ｃ６日，．Ｎ２０２ＣＩ（分子量１７８．６２）計
算値 ０４０．３４ 日６．２１ Ｎ１５．６８多実
測値 ０４０．４６ 日５．９７ Ｎ１５．５４％ｎＲ
ースベクトル（肌‐１）：３４００、３３１０、３２０
０、１路０一１６２０ １５５０、１５３０式（１）の
化合物の製造 実施例 １０ 水酸化ナトリウムを用いる４ークロロブチリルーグリシ
ンアミドの環化による２ーオキソ−１−ピロリジンーア
セトアミドの製造４ークロロブチリル グリシンアミド
（１０夕、０．０５６モル）に５０℃に加熱しつ）無水
エタノール（１００Ｍ）を添加し、ついでエタノール（
５．９の‘）中のＩＮ水酸化ナトリウム溶液を鷹梓下に
滴加した。
ｆ（溶離液、塩化メチレン／アセトン／メタノール５：
５：１、沃素による検出）のスポットを示した。元素分
析：Ｃ６日，．Ｎ２０２ＣＩ（分子量１７８．６２）計
算値 ０４０．３４ 日６．２１ Ｎ１５．６８多実
測値 ０４０．４６ 日５．９７ Ｎ１５．５４％ｎＲ
ースベクトル（肌‐１）：３４００、３３１０、３２０
０、１路０一１６２０ １５５０、１５３０式（１）の
化合物の製造 実施例 １０ 水酸化ナトリウムを用いる４ークロロブチリルーグリシ
ンアミドの環化による２ーオキソ−１−ピロリジンーア
セトアミドの製造４ークロロブチリル グリシンアミド
（１０夕、０．０５６モル）に５０℃に加熱しつ）無水
エタノール（１００Ｍ）を添加し、ついでエタノール（
５．９の‘）中のＩＮ水酸化ナトリウム溶液を鷹梓下に
滴加した。
この反応溶液を還流コンデンサーを用いて還流下で１粉
ご間加熱し、ついで冷却後生じた塩化ナトリウム（２．
９夕、８９％）を炉別した。溶剤を除去後ィソプロパノ
ールを添加して融点１４５一１４７０の白色結晶性生成
物（６．９夕、８６％）を得た。実施例 １１ナトリウ
ムｔ−ブトキシドを用いる環化 ４−クロロブチリルグリシンアミド（４夕、０．０２２
モル）を加熱下でジオキサン（８０羽）中に溶解し、こ
の溶液に蝿梓下でナトリウムｔ−ブトキシド（０．０２
２モル）の無水ジオキサソ（２０机【）中の懸濁液を鷹
洋下で添加した。
ご間加熱し、ついで冷却後生じた塩化ナトリウム（２．
９夕、８９％）を炉別した。溶剤を除去後ィソプロパノ
ールを添加して融点１４５一１４７０の白色結晶性生成
物（６．９夕、８６％）を得た。実施例 １１ナトリウ
ムｔ−ブトキシドを用いる環化 ４−クロロブチリルグリシンアミド（４夕、０．０２２
モル）を加熱下でジオキサン（８０羽）中に溶解し、こ
の溶液に蝿梓下でナトリウムｔ−ブトキシド（０．０２
２モル）の無水ジオキサソ（２０机【）中の懸濁液を鷹
洋下で添加した。
この混合物を室温で１時間婿拝し、生じた沈澱を炉別し
て塩化ナトリウム（１．２夕「９４％）を得た。母液を
濃縮乾固し、粗生成物をィソプロパノールから晶出させ
て融点１４６一１４９ｏｏの生成物（２．５５夕、８１
％）を得た。同機にして、４ークロロブチリルグリシン
アミドの環化をナトリウム メトキシド又はナトリウム
ェトキシドを用いて行なった。
て塩化ナトリウム（１．２夕「９４％）を得た。母液を
濃縮乾固し、粗生成物をィソプロパノールから晶出させ
て融点１４６一１４９ｏｏの生成物（２．５５夕、８１
％）を得た。同機にして、４ークロロブチリルグリシン
アミドの環化をナトリウム メトキシド又はナトリウム
ェトキシドを用いて行なった。
実施例 １２
ピロリジンーナトリウムを用いる環化
４ークロロブチリルグリシンアミド（８．９夕、０．０
５モル）をジオキサン（２００の【）中で加熱し、これ
を無水トルェン（２００の【）中のピロリジン−ナトリ
ウム（０．０５モル）の懸濁液に添加し、室温に冷却し
た。
５モル）をジオキサン（２００の【）中で加熱し、これ
を無水トルェン（２００の【）中のピロリジン−ナトリ
ウム（０．０５モル）の懸濁液に添加し、室温に冷却し
た。
この溶液を室温で１時間燈拝し、生じた沈澱を炉別した
。溶剤を真空留去後、ィソプロパノール／エーテルの混
合物を添加して融点１４５−１４７００の白色結晶性生
成物（４．５夕、６３％）を得た。実施例 １３ 陰イオン交換体を用いる環化 ４−クロロブチリルグリシンアミド（２．２夕、０．０
１２４モル）を無水エタノール（１５の【）中に溶解し
、この溶液をイオン交換体Ｄｏｗｅｘ−１のエタノール
中の懸濁液に添加した。
。溶剤を真空留去後、ィソプロパノール／エーテルの混
合物を添加して融点１４５−１４７００の白色結晶性生
成物（４．５夕、６３％）を得た。実施例 １３ 陰イオン交換体を用いる環化 ４−クロロブチリルグリシンアミド（２．２夕、０．０
１２４モル）を無水エタノール（１５の【）中に溶解し
、この溶液をイオン交換体Ｄｏｗｅｘ−１のエタノール
中の懸濁液に添加した。
この懸濁液は無水エタノール（３０瓜【）中に乾燥イオ
ン交換体Ｄｏｗｅｘ−１（ＯＨ型）２０叫を含んでいた
。得られた反応混合物を２０〜２５ｑｏの温度で１時間
糟拝し、ついで溶液を額醸させ、残澄をエタノール（２
０の【）で洗浄した。一緒にしたエタノール溶液の溶剤
を真空下で濃縮し、固定残澄をィソプロパノールから晶
出させて融点１４５−１４７０の白色結晶性生成物（１
．２５夕、７１％）を得た。同様に、４−クロロブチリ
ルグリシンアミドのェタ／−ル中溶液をイオン交換樹脂
を充填させたカラム中を通過させた場合に、ィソプロパ
ノールからの再結晶後に実質的に純粋な融点１４８−１
５０００の生成物が８５％の収率で得られた。
ン交換体Ｄｏｗｅｘ−１（ＯＨ型）２０叫を含んでいた
。得られた反応混合物を２０〜２５ｑｏの温度で１時間
糟拝し、ついで溶液を額醸させ、残澄をエタノール（２
０の【）で洗浄した。一緒にしたエタノール溶液の溶剤
を真空下で濃縮し、固定残澄をィソプロパノールから晶
出させて融点１４５−１４７０の白色結晶性生成物（１
．２５夕、７１％）を得た。同様に、４−クロロブチリ
ルグリシンアミドのェタ／−ル中溶液をイオン交換樹脂
を充填させたカラム中を通過させた場合に、ィソプロパ
ノールからの再結晶後に実質的に純粋な融点１４８−１
５０００の生成物が８５％の収率で得られた。
実施例 １４
２ーオキソ−１−ピロリジンープチロアミド（１；Ｘ＝
（Ｃ比）３、ｎ＝０）Ｎ一（４ークロロブチリル）−ツ
ーアミノブチロアミド（１．０３夕、０．０５モル）を
無水エタノール（５の【）中に溶解し、これに無水エタ
ノール（５の【）中のＩＮ水酸化ナトリウムを添加し、
得られた溶液を室温で５時間燈拝した。
（Ｃ比）３、ｎ＝０）Ｎ一（４ークロロブチリル）−ツ
ーアミノブチロアミド（１．０３夕、０．０５モル）を
無水エタノール（５の【）中に溶解し、これに無水エタ
ノール（５の【）中のＩＮ水酸化ナトリウムを添加し、
得られた溶液を室温で５時間燈拝した。
生じた沈澱を炉過し、溶液から溶剤を留去し、得られた
油状物をィソプロパノール及びエーテルの添加により晶
出させた。ィソプロパノールとエーテルとの混合物から
の再結晶により融点９８〜１００００（文献値９９．８
〜１００．５ｑｏ）の生成物を得た。実施例 １５２−
オキソー１−ピロリジンーアセチルグリシンアミド（１
：Ｘ＝Ｃ舷、ｎ＝１）Ｎ一（４ークロロブチリル）−グ
リシルグリシンアミド（２夕、０．００８モル）を無水
エタノール（５０のと）中に懸濁し、ついでイオン交換
体Ｄｏｗｅｘ−１（ＯＨ型、２０のと）を添加した。
油状物をィソプロパノール及びエーテルの添加により晶
出させた。ィソプロパノールとエーテルとの混合物から
の再結晶により融点９８〜１００００（文献値９９．８
〜１００．５ｑｏ）の生成物を得た。実施例 １５２−
オキソー１−ピロリジンーアセチルグリシンアミド（１
：Ｘ＝Ｃ舷、ｎ＝１）Ｎ一（４ークロロブチリル）−グ
リシルグリシンアミド（２夕、０．００８モル）を無水
エタノール（５０のと）中に懸濁し、ついでイオン交換
体Ｄｏｗｅｘ−１（ＯＨ型、２０のと）を添加した。
この混合物を２５℃で３時間蝿拝すると、この間に物質
は溶解した。ついでイオン交換体を煩漉し、溶剤を留去
すると生成物が得られ、これは容易に結晶化した。収率
７５％、融点１３４−ｙ３６００。エタノールからの晶
出により融点１３８−１３９００の純粋な生成物を得た
。・実施例２に記載される如き薄層クロマトグラフィー
により生成物はＲｆ＝０．３０を示した。元素分析：Ｃ
８日，３Ｎ３０３（分子量１９９．２９）計算値 ０４
８．２３ 日６．５８ Ｎ２１．１０欺実測値 ０４
８．０２ 日６．５８ Ｎ２０．９８％ＩＲ−スペクト
ル（肌‐１）：３３６０、３３２０、３１９０（ＮＨ２
、ＮＨ）、１６９０一１６６０（ＣＯＮ、ＣＯＮ日、Ｃ
ＯＮ日２）、１５５０（ＣＯＮＨ）実施例 １６ ２−オキソ−１−ピロリジンープロピオンアミド（１；
Ｘ＝（Ｃ止）２、ｎ＝０）実施例１４と同様にして、Ｎ
−（４−クロロブチリル）−８−アミノプロピオンアミ
ドから融点１４１−１４を０（文献値１４２−１４３ｏ
ｏ）の標題化合物を得た。
は溶解した。ついでイオン交換体を煩漉し、溶剤を留去
すると生成物が得られ、これは容易に結晶化した。収率
７５％、融点１３４−ｙ３６００。エタノールからの晶
出により融点１３８−１３９００の純粋な生成物を得た
。・実施例２に記載される如き薄層クロマトグラフィー
により生成物はＲｆ＝０．３０を示した。元素分析：Ｃ
８日，３Ｎ３０３（分子量１９９．２９）計算値 ０４
８．２３ 日６．５８ Ｎ２１．１０欺実測値 ０４
８．０２ 日６．５８ Ｎ２０．９８％ＩＲ−スペクト
ル（肌‐１）：３３６０、３３２０、３１９０（ＮＨ２
、ＮＨ）、１６９０一１６６０（ＣＯＮ、ＣＯＮ日、Ｃ
ＯＮ日２）、１５５０（ＣＯＮＨ）実施例 １６ ２−オキソ−１−ピロリジンープロピオンアミド（１；
Ｘ＝（Ｃ止）２、ｎ＝０）実施例１４と同様にして、Ｎ
−（４−クロロブチリル）−８−アミノプロピオンアミ
ドから融点１４１−１４を０（文献値１４２−１４３ｏ
ｏ）の標題化合物を得た。
これはシリカゲルの薄層クロマトグラフィー（条件は実
施例１と同じ）によりＲｆ＝０．５３のスポットを示し
た。実施例 １７ ２ーオキソーピロリジン−１−（Ｑーベンジル）−ァセ
トアミド（１；Ｘ：Ｃ６日５ＣＱＣ日、ｎ＝０）実施例
１及び６と同様にして、融点１７８一１７ぴ０のＮ一（
４−クロロブチリル）ーフエニルアラニンアミドを製造
した。
施例１と同じ）によりＲｆ＝０．５３のスポットを示し
た。実施例 １７ ２ーオキソーピロリジン−１−（Ｑーベンジル）−ァセ
トアミド（１；Ｘ：Ｃ６日５ＣＱＣ日、ｎ＝０）実施例
１及び６と同様にして、融点１７８一１７ぴ０のＮ一（
４−クロロブチリル）ーフエニルアラニンアミドを製造
した。
元素分析：Ｃ，３日，７Ｎ２０２ＣＩ（分子量２筋．７
５）計算値 ０５８．０９ 日６．３８ ＮＩＯ．４３
多実測値 ０５８．３２ 日６．６２ ＮＩＯ．４３
％ＩＲースベクトル（伽‐１）：３３７０、３３１０、
３１８０（Ｎ弘、ＮＨ）、１６６０、１６４０（ＣＯＮ
日、ＣＯＮ日２）、１５３０（ＣＯＮＨ）、７４０、７
００（Ｃ−Ｃ虹５）この化合物を実施例１４に記載の方
法により融点１紙一１３斬０の２−オキソーピロリジン
ー１−（Ｑーベンジル）ーアセトアミドに転化した。
５）計算値 ０５８．０９ 日６．３８ ＮＩＯ．４３
多実測値 ０５８．３２ 日６．６２ ＮＩＯ．４３
％ＩＲースベクトル（伽‐１）：３３７０、３３１０、
３１８０（Ｎ弘、ＮＨ）、１６６０、１６４０（ＣＯＮ
日、ＣＯＮ日２）、１５３０（ＣＯＮＨ）、７４０、７
００（Ｃ−Ｃ虹５）この化合物を実施例１４に記載の方
法により融点１紙一１３斬０の２−オキソーピロリジン
ー１−（Ｑーベンジル）ーアセトアミドに転化した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式II： Ｈａｌ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ−Ｘ−Ｃ
Ｏ−（ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＯ）＿ｎ−ＮＨ＿２（II）（
式中、Ｘ及びｎは後記の意義を有し、Ｈａｌは塩素、臭
素又は沃素原子である）の化合物を塩基性条件下で分子
内環化することを特徴とする式I：▲数式、化学式、表
等があります▼（式中、Ｘは炭素数１〜３個のメチレン
鎖又はフエネチリデン基を表わし、ｎは０又は１である
）の２‐オキソ−ピロリジン−Ｎ−置換アミドの製造法
。 ２ 分子内環化を有機溶剤中に溶解した無機塩基によっ
て行なう特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ３ 分子内環化をアルコラートのごとき有機塩基、第２
級アミドのアルカリ塩又は陰イオン交換体によって行な
う特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ４ 分子内環化を有機溶剤中の陰イオン交換体によって
行なう特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ５ 式III： Ｈ＿２Ｎ−Ｘ−ＣＯ−（ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＯ）＿ｎ−
ＯＨ（式中、Ｘ及びｎは後記の意義を有する）のアミノ
酸又はペプチドのシリル誘導体を４−ハロゲン酪酸の塩
化物と反応させ、ついで加水分解することにより式IV：
Ｈａｌ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ−Ｘ−Ｃ
Ｏ（ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＯ）＿ｎ−ＯＨ（IV）（式中、
Ｘ及びｎは後記の意義を有し、Ｈａｌは塩素、臭素又は
沃素原子である）の化合物に転化し、得られる式IVの化
合物を五塩化燐と反応させて対応する酸塩化物とし、こ
れをアンモニアと反応させて式II：Ｈａｌ−ＣＨ＿２Ｃ
Ｈ＿２ＣＨ２−ＣＯＮＨ−Ｘ−ＣＯ−（ＮＨ−ＣＨ＿２
−ＣＯ）＿ｎ−ＮＨ＿２（II）の化合物に転化し、そし
て式IIの化合物を塩基性条件下で分子内環化することを
特徴とする式I：▲数式、化学式、表等があります▼（
式中、Ｘは炭素数１〜３個のメチレン鎖又はフエネチリ
デン基を表わし、ｎは０又は１である）の２−オキソ−
ピロリジン−Ｎ−置換アミドの製造法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU7776A YU39660B (en) | 1976-01-14 | 1976-01-14 | Process for obtaining 2-oxo-1-pyrrolidine acetamide |
| YU77/76 | 1976-01-14 | ||
| YU1983/76 | 1976-08-11 | ||
| YU198376A YU40148B (en) | 1976-08-11 | 1976-08-11 | Process for preparing n-subtituted amides of 2-oxo-pyrrolidines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52116462A JPS52116462A (en) | 1977-09-29 |
| JPS603320B2 true JPS603320B2 (ja) | 1985-01-26 |
Family
ID=27130704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52002549A Expired JPS603320B2 (ja) | 1976-01-14 | 1977-01-14 | ２−オキソ−ピロリジン−ｎ−置換アミドの製造法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS603320B2 (ja) |
| AT (1) | AT360980B (ja) |
| CH (1) | CH627742A5 (ja) |
| DD (1) | DD128591A5 (ja) |
| DE (2) | DE2701450C2 (ja) |
| FI (1) | FI66846C (ja) |
| FR (1) | FR2344535A1 (ja) |
| GB (2) | GB1549755A (ja) |
| HU (1) | HU173642B (ja) |
| NL (1) | NL7700408A (ja) |
| PL (1) | PL102996B1 (ja) |
| SE (1) | SE415972B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1539817A (en) * | 1976-10-22 | 1979-02-07 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| EP0115473A3 (de) * | 1983-01-27 | 1987-01-21 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Pyrrolidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FI840260A (fi) * | 1983-01-27 | 1984-07-28 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolidinonderivat och foerfarande foer deras framstaellning. |
| IT1190378B (it) * | 1985-06-21 | 1988-02-16 | Isf Spa | Derivati pirrolidonici |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3250784A (en) * | 1963-12-23 | 1966-05-10 | Gen Aniline & Film Corp | Pyrrolidonyl-gamma-butyramide and process of preparing |
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| GB1361388A (en) * | 1970-08-05 | 1974-07-24 | Geistlich Soehne Ag | Ny--sulphamoylaryl--pyrrolidines |
| FR2363474A1 (fr) * | 1976-09-03 | 1978-03-31 | Doris Dev Richesse Sous Marine | Procede et dispositif d'ancrage de haute capacite |
-
1977
- 1977-01-07 AT AT4377A patent/AT360980B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-10 HU HU77PI558A patent/HU173642B/hu unknown
- 1977-01-10 SE SE7700173A patent/SE415972B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-11 GB GB38310/77A patent/GB1549755A/en not_active Expired
- 1977-01-11 GB GB1014/77A patent/GB1549754A/en not_active Expired
- 1977-01-12 FI FI770087A patent/FI66846C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-01-12 DD DD7700196900A patent/DD128591A5/xx unknown
- 1977-01-13 CH CH41577A patent/CH627742A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-14 FR FR7701139A patent/FR2344535A1/fr active Granted
- 1977-01-14 DE DE2701450A patent/DE2701450C2/de not_active Expired
- 1977-01-14 PL PL1977195311A patent/PL102996B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-01-14 DE DE2759297A patent/DE2759297C2/de not_active Expired
- 1977-01-14 JP JP52002549A patent/JPS603320B2/ja not_active Expired
- 1977-01-14 NL NL7700408A patent/NL7700408A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2701450C2 (de) | 1984-10-18 |
| GB1549755A (en) | 1979-08-08 |
| PL195311A1 (pl) | 1978-02-27 |
| DE2759297C2 (de) | 1980-04-03 |
| GB1549754A (en) | 1979-08-08 |
| ATA4377A (de) | 1979-07-15 |
| FI770087A (ja) | 1977-07-15 |
| FI66846B (fi) | 1984-08-31 |
| DD128591A5 (de) | 1977-11-30 |
| PL102996B1 (pl) | 1979-05-31 |
| CH627742A5 (en) | 1982-01-29 |
| SE7700173L (sv) | 1977-07-15 |
| AT360980B (de) | 1981-02-10 |
| DE2759297B1 (de) | 1979-07-19 |
| FI66846C (fi) | 1984-12-10 |
| FR2344535B1 (ja) | 1982-10-08 |
| SE415972B (sv) | 1980-11-17 |
| DE2701450A1 (de) | 1977-07-21 |
| HU173642B (hu) | 1979-07-28 |
| NL7700408A (nl) | 1977-07-18 |
| JPS52116462A (en) | 1977-09-29 |
| FR2344535A1 (fr) | 1977-10-14 |
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