CH627742A5

CH627742A5 - Process for preparing 2-oxopyrrolidine derivatives

Info

Publication number: CH627742A5
Application number: CH41577A
Authority: CH
Inventors: Slobodan Dr Djokic; Branimir Dr Gaspert; Branimir Simunic; Mirjana Dipl Ing Tomic; Alfred Dr Maasboel
Original assignee: Pliva Pharm & Chem Works; Helm Karl O Fa
Priority date: 1976-01-14
Filing date: 1977-01-13
Publication date: 1982-01-29
Also published as: HU173642B; PL102996B1; DD128591A5; DE2701450C2; FI770087A; GB1549754A; DE2701450A1; PL195311A1; JPS52116462A; JPS603320B2; FI66846C; GB1549755A; NL7700408A; AT360980B; FR2344535A1; FI66846B; DE2759297C2; SE7700173L; SE415972B; ATA4377A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxopyrrolidinderivaten der allgemeinen Formel I

= 0

I

X-CO(NH-CH-CO) -NH-i n 2

R

in welcher X die Bedeutung Alkylen mit 1-5 C-Atomen, Cycloalkylen, Arylen oder Aralkylen, R Wasserstoff, Alkyl oder Aryl und n eine ganze Zahl von 0-2 haben, dadurch gekennzeichnet, dass Säureamide der 4-Halogenbuttersäure der allgemeinen Form II

Hal-CH2CH2CH2-CONH-X-CO (NH-CH-CO)n-NH2

II

R

in welcher X, R und n die obige Bedeutung haben und Hai für Cl, Br oder J steht, cyclisiert werden.

Es ist bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Bedeutung Alkylen mit 1-2 C-Atomen und n die Bedeutung 0 hat, durch Reaktion von 2-Oxo-pyr-rolidin-natrium mit Omega-halogen-alkylamid gemäss britischer Patentschrift 1 039 113, sowie durch die Einwirkung von Ammoniak auf Ester oder Säurechloride der 2-Oxo-l-

-pyrrolidin-carbonsäuren ebenfalls gemäss britischem Patent 1 039 113 oder durch thermischen Zerfall der Ammoniumsalze dieser Oxo-pyrrolidin-carbonsäuren gemäss bri- • tischem Patent 1 309 692 erhalten werden können. 5 Ferner ist es bekannt, dass durch Einwirkung von flüssigem Ammoniak auf Gamma-butyrolacton bei höheren Temperaturen und unter Hochdruck 2-Oxo-pyrrolidin-N-gamma--butyramid gemäss US Patentschrift 3 250 784 entstehen kann. Es ist uns weiterhin bekannt, dass die vorstehend er-io wähnten Produkte durch elektrolytische Reduktion von 2,5-Dioxopyrrolidin-N-alkylamiden gemäss jugoslawischer Patentanmeldung Nr. 469-P-77/76 erhalten werden können. Die partielle Hydrolyse von 2-Oxo-l-pyrrolidin-acetonitril liefert gemäss deutscher Offenlegungsschrift 2 507 576 15 2-Oxo-l-pyrrolidin-acetamid.

Einige der angeführten Verbindungen zeigen eine therapeutische Wirkung bei der Behandlung von motorischen Störungen, Hypertonie, Hyperkinese und Erinnerungsstörungen. Die bekannteste dieser Verbindungen ist das 2-Oxo-l-pyrro-20 lidin-acetamid, welches unter dem generischen Namen PIRACETAM bekannt ist.

Es ist weiterhin bekannt, dass 4-Chlor-butyryl-Derivate von Aminosäureestern unter spezifischen Bedingungen, in Anwesenheit von Silbertetrafluorborat zu Iminolaktonen 25 cyclisiert werden, was bei der Herstellung von N-substituier-ten Derivaten von Aminosäuren Verwendung findet (siehe H. Peter, M. Brugger, J. Schreiber und A. Eschenmoser,

Helv. Chem. Acta 46 [1963] 577).

Allgemein werden die 4-Chlor-butyryl-Derivate der Ami-30 nosäure durch die Reaktion von 4-Chlor-butyrylchloriden mit Aminosäureestern oder -amiden in Anwesenheit von tertiärem Amino oder molarem Überschuss der Aminosäure erhalten.

Weiterhin ist die Methode der Herstellung von Peptiden 35 durch die Einwirkung aktivierter Ester oder entsprechender Säurechloride auf N,0-Disilylderivate von Aminosäuren bekannt (siehe L. Birkhofer, W. Konkol, A. Ritter, Chem. Ber. 94 [1961] 1263). Die Methode hat anderen Methoden gegenüber den Vorteil, dass nach erfolgter Reaktion die Silyl-40 grappe sehr leicht mittels Wasser oder Alkohol entfernt werden kann.

Eine allgemeine Methode zur Herstellung von N-substi-tuierten Amiden des 2-Oxo-pyrrolidins gemäss Formel I ist bisher nicht beschrieben. Es existieren lediglich einige ver-45 schiedene Methoden für die Herstellung einzelner Verbindungen aus der Serie der Verbindungen gemäss Formel I, in welcher n die Bedeutung 0 besitzt. Die Verbindungen gemäss Formel I, n == 0, X = CH2 und C2H4 lassen sich gemäss englischer Patentschrift 1 039 113 aus 2-Oxo-pyrroli-50 din-natrium und Omega-halogen-alkylamid erhalten. Bereits die Herstellung der Verbindung gemäss Formel I, n = 0, X = n-CsH6- aus Pyrrolidon-Natrium und Gamma-Chlor-buttersäure-amid gemäss US Patentschrift 3 250 784 lässt sich nicht erfolgreich anwenden. Wir fanden überraschender-55 weise, dass unter Einwirkung der Base Pyrrolidon-Natrium quantitativ intramolekulare Cyclisierung des Chlor-butyr-amids zu Pyrrolidon stattfand.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I, in der X obige Bedeutung hat und n für die Zahl 0 steht, 60 gemäss folgendem Reaktionsschema einfach hergestellt werden können:

2 HoN-X-CONHp

+ ClCH2-CH2-CH2-COCl

65

C1-CH2-CH2-CH2-C0NH-X-C0NH2

.fi'

X-CONH,

= 0

3

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Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Aminosäureamid durch Kondensation mit dem Chlorid der 4-Chlorbuttersäure in 4-Chlor-tutyrylaminosäureamid überführt wird, welches anschliessend unter basischen Reaktionsbedingungen zu 2-Oxo-l-pyrroli-din-carbonsäureamid cyclisiert wird. Gemäss dem Verfahren dieser Erfindung wird beispielsweise Glycinamid in N,N--Dimethylacetamid gelöst und stufenweise der abgekühlten Lösung des Chlorids der 4-Chlorbuttersäure in einem aproti-schen organischen Lösungsmittel zugesetzt. Der entstandene Niederschlag von Glycinamid HCl wird zur Regenerierung zu Glycinamid filtriert, während das leicht flüchtige Lösungsmittel aus dem Filtrat im Vakuum entfernt wird. Das Produkt wird unter Zusatz eines geeigneten Lösungsmittels, in welchem das Produkt unlöslich ist, aus der Lösung abgeschieden. Das erhaltene 4-Chlorbutyrylglycinamid wird anschliessend mit Alkohol versetzt und unter von anorganischen Basen wie Natriumhydroxid, Caliumhydroxid usw. oder organischen Basen wie Alkoholaten, Alkalisalzen sekundärer Amide oder von basischen Anionenaustauschern wie beispielsweise Dowex 1 in 2-Oxo-l-pyrrolidin-acetamid umgewandelt, welches aus der Reaktionslösung nach Entfernen des Lösungsmittels isoliert wird. Der Vorteil des erfindungs-gemässen Verfahrens besteht darin, dass die Anwendung von Natriummetall bzw. Natriumhydrid vermieden wird, während gleichzeitig das Produkt in sehr guten Ausbeuten erhalten wird.

Die Herstellung der Produkte gemäss allgemeiner Formel II, worin X, R und Hai obige Bedeutung haben und n der Zahl 1 oder 2 entspricht lässt sich nicht, ausgehend vom 4-Chlor-butyryl-chlorid mit Peptidamiden durchführen, da es hierbei zu Kettenpolymerisation kommen kann oder wegen der Anwesenheit von freien Aminogruppen, beispielsweise Dipeptidamide zu Diketopiperazinen cyclisieren können. Überraschenderweise fanden wir, dass sich Cyclisie-rung oder Kettenpolymerisation verhindern lassen, wenn man die Aminosäure oder Peptide in der aktivierten Silylform mit Chlorbuttersäurechlorid umsetzt. Nach bekannten Verfahren wird das erhaltene Produkt in das 4-Halogen-butyryl-De-rivat gemäss Formel II umgewandelt.

Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr leicht und mit guter Ausbeute durch innermolekularen Ringschluss unter basischen Reaktionsbedingungen aus N-(4-halogen-butyryl-Derivaten der Aminocar-bonsäureamide der allgemeinen Formel II erhalten werden.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, kann man eine Aminosäure oder Peptid der allgemeinen Formel III

H2N-X-CO(NH-CH-CO)n-OH III

I

R

in der X, R und n die oben angegebene Bedeutung haben, durch bekannte Silylierungsmethoden in das Silylderivat überführen, welche anschliessend durch Reaktion mit dem Clorid der 4-Halogen-buttersäure und 'Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

HaI-CH2-CH2CH2-CONH-X-CO (NH-CH-CO)n-OH IV

I

R

in welcher X, R, n und Hai die oben angegebene Bedeutung haben, umgewandelt werden. Das Verfahren ist weiterhin gekennzeichnet durch sich anschliessende Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV nach an sich bekannten Methoden mit anorganischen Säurechloriden, beispielsweise Phosphorpentachlorid, zu den korrespondierenden organischen Säurechloriden, welche dann mit Ammoniak in Verbindungen der allgemeinen Formel II umgewandelt werden. Das Verfahren ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, 5 dass die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II durch innermolekulare Ringschlussreaktion im basischen Reaktionsmedium in N-substituierte Carbonsäureamide des 2-Oxo-pyrrolidins der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.

io Eine bevorzugte Durchführung dieses Verfahrens wandelt zunächst eine Aminosäure oder ein Peptid in das aktivierte Silylderivat durch übliche Mittel für Silylierungs-reaktion (Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan, Hexa-methyldisilazan usw.) in einem aprotischen organischen Lois sungsmittel um. Anschliessend wird diese Mischung mit dem Chlorid der 4-Halogen-buttersäure versetzt. Nach einer Reaktionszeit von etwa einer Stunde wird mit Wasser hydroly-siert. Die getrocknete organische Lösung wird mit Phosphorpentachlorid etwa eine Stunde chloriert. Das gebildete feste 20 Reaktionsprodukt wird filtriert und nach Aufnahme in einem aprotischen organischen Lösungsmittel mit Ammoniak versetzt. Das feste Reaktionsprodukt wird das Äthylacetat umkristallisiert, wodurch die 4-Halogen-butyryl-Derivate der allgemeinen Formel II rein erhalten werden. Die Einwir-25 kung von anorganischen Basen, beispielsweise NaOH, KOH oder organischen Basen, beispielsweise Alkoholate oder Alkalisalze von sekundären Amiden oder Anionenaustauscher in der OH-Form, wie beispielsweise Dowex 1, Amberlite IRA-410, führt zu den N-substituierten Carbonsäureamiden des 30 2-Oxo-pyrrolidins der allgemeinen Formel I.

Die Erfindung sei durch folgende Beispiele, die nicht zum Zwecke der Einschränkung dienen sollen, erläutert.

Herstellung der Ausgangsstoffe:

35

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV Beispiel 1

N-(4-Chlorbutyryl)-gamma-aminobuttersäure [X = (CH^, Hai = CI, n = 0].

40

6,18 g (0,06 Mol) Gamma-Aminobuttersäure werden in 60 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 0,84 ml (0,06 Mol) Trimethylchlorsilan versetzt. Unter Rühren gibt man eine Lösung von 8,4 ml (0,06 Mol) Triäthylamin in 20 ml 45 Methylenchlorid tropfenweise zu. Die Reaktionslösung wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und danach auf 0°C abgekühlt. Anschliessend werden der Lösung weitere 8,4 ml Triäthylamin zugesetzt, zur gekühlten Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung von 8,46 g (0,06 Mol) 4-Chlor-50 buttersäurechlorid in 20 ml Methylenchlorid. Die Lösung wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und anschliessend der Niederschlag von Triäthylamin HCl abfiltriert. Das Filtrat wird mit 10 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Lösung wird Methylenchlorid vollständig 55 abdestilliert, wodurch man das Produkt als farbloses Öl erhält.

Im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel mit n-Bu-tanol-Essigsäure-Wasser (4:1:1) und Nachweis durch Besprühen mit Jod zeigt sich ein Fleck mit einem Rf-Wert 60 von 0,77.

N eutralisationsäquivalent:

berechnet: 207 gefunden: 211

65

Analyse: C8H14C1N03 (MG berechnet: C 46,26 gefunden: C 45,60

207,5)

H 6,75 N 6,75% H 6,30 N 6,50%

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4

IR-Spektrum (cm-1):

3400-3140 (OH, NH), 1710 (COOH),

1630 (CONH), 1540 (CONH)

Beispiel 2

N-(4-Chlorbutyryl)-glycylglycin (R = H, X = CH2, n = 1, Hai = Cl).

4,8 g (0,036 Mol) Glycylglycin werden in 60 ml Methylenchlorid suspendiert. Zur Lösung gibt man 8,58 g (0,079 Mol) Trimethylchlorsilan und anschliessend unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 8,0 g (0,079 Mol) Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid. Nach einer Reaktionszeit von einer Stunde bei Raumtemperatur wird die Lösung auf 0°C abgekühlt und nach Zugabe weiterer 3,69 g (0,036 Mol) Triäthylamin tropfenweise mit 5,12 g (0,036 Mol) 4-Chlor--buttersäurechlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach einer Stunde Reaktionszeit bei 25°C wird der entstandene Niederschlag von Triäthylamin HCl filtriert. Das Filtrat wird mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Das aus der wässrigen Lösung auskristallisierende Produkt wird durch Kristallisation aus Äthylacetat in farblosen Blättchen mit dem Schmelzpunkt 134-136°C erhalten.

Dünnschichtchromatographie an Silikagelplatten mit einem Lösungsmittelgemisch von Äthylacetat-Essigsäure-Wasser (3:1:1) zeigt nach Besprühen mit Jod einen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,57.

Neutralisationsäquivalent:

berechnet: 237 gefunden: 243

Analyse: C8H13C1N204 (MG 236,65)

berechnet: C 40,58 H 5,54 N 11,84 gefunden: C 40,77 H 5,55 N 12,05

IR-Spektrum (cm-1):

3320-3060 (OH, NH), 1710 (COOH),

1640, 1540 (CONH)

Beispiel 3

N-(4-Chlorbutyryl)-beta-alanin [X = (CH2)2, n = 0, Hai = Cl],

Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus Beta-alanin in Form eines farblosen Öles erhalten. Dünnschichtchroma-togramm unter Bedingungen wie im Beispiel 2: Rf-Wert = 0,70.

Neutralisationsäquivalent:

berechnet: 193 gefunden: 190

Analyse: C7Hi2CINOs (MG 193,5)

berechnet: C 43,41 H 6,20 N 7,24 gefunden: C 43,05 H 6,40 N 6,90

IR-Spektrum (cm-1):

3400-3100 (OH, NH), 1725 (COOH),

1635, 1550 (CONH)

Beispiel 4

N-(4-Chlorbutyryl)-glycin (X = CH2, n = 0, Hai = Cl).

Die Verbindung erhält man analog Beispiel 1 bei Verwendung von Glycin in Form eines farblosen Öles.

Dünnschichtchromatographie zu Bedingungen wie im Beispiel 2 ergibt einen RrWert von 0,70.

N eutralisationsäquivalent:

berechnet: 179 gefunden: 173

5 Analyse: C6H10ClNO3 (MG 179,5)

berechnet: C 40,11 H 5,57 N 7,80% gefunden: C 39,80 H 5,15 N 7,40%

IR-Spektrum (cm-1):

io 3360-3200 (OH, NH), 1740 (COOH),

1655, 1540 (CONH)

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II

15 Beispiel 5

4-Chlorbutyrylglycinamid (X - CH2, n = 0, Hai = Cl).

11,1 g (0,15 Mol) Glycinamid werden in 50 ml N,N-Di-methylacetamid unter leichtem Erwärmen gelöst und zu der 20 Lösung stufenweise 10,55 g (0,075 Mol) Chorid der 4-Chlorbuttersäure in 50 ml wasserfreiem Dioxan unter Eiskühlung zugesetzt. Danach wird die Reaktionslösung noch weitere 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und der entstandene Niederschlag filtriert. Man erhält 8 g Glycinamid HCl. Das 25 Lösungsmittel Dioxan wird durch Destillation im Vakuum entfernt und das Produkt mit Äther aus dem Rückstand abgeschieden. Man erhält 10,5 g (78%) des Produktes, Fp. 123-125°C.

Das Produkt zeigt im Dünnschichtchromatogramm auf 30 Silikagel mit Methylenchlorid-Aceton-Methanol wie 5/5/1 nur einen Fleck bei Rf 0,43 (Nachweis durch Besprühen mit Jod).

Zu Analysenzwecken wird das Produkt aus einer Mischung von Aceton mit Hexan oder Äthylacetat umlcristal-35 lisiert, wobei farblose Plättchen erhalten werden, Fp. 128-130°C.

Analyse: C6HUN202C1 (178,62)

berechnet: C 40,34 H 6,21 N 15,68% 40 gefunden: C 40,46 H 5,97 N 15,54%

Beispiel 6

N-(4-Chlorbutyryl)-gamma-aminobuttersäureamid 45 [X = (CH2)3, Hai = Cl, n = 0].

10 g (0,048 Mol) N-(4-Chlorbutyryl)-gamma-aminobutter-säure werden in 30 ml Methylenchlolid gelöst. Nachdem die Lösung auf — 15°C abgekühlt wurde, werden portionsweise 50 10 g (0,048 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben. Nach einer Stunde wird der kristalline Niederschlag filtriert und in 80 ml auf 0°C gekühltem Gemisch von Methylenchlorid und Benzol (1 : 1) gelöst. Durch die Lösung wird ca. eine Stunde Ammoniakgas geleitet und der entstandene Nieder-55 schlag filtriert. Durch Kristallisation aus heissem Äthylacetat erhält man das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 110-112°C.

Im Dünnschichtchromatogramm unter den Bedingungen gemäss Beispiel 1 erhält man einen Fleck mit einem RrWert 50 von 0,60.

Analyse: CaH15N202Cl (MG 206,7)

berechnet: C 46,49 H 7,32 N 13,56% gefunden: C 46,68 H 7,39 N 13,34%

65

IR-Spektrum (cm-1):

3380, 3310 (NH2), 3180 (NH),

1650-1610 (CONH, CONHj), 1530 (CONH)

5

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Beispiel 7

N-(4-Chlorbutyryl)-glycy'glycinamid (R = H, X = Ch2, n = 1, Hai = Cl).

2,1 g (0,008 Mol) N-(4-Chlorbutyryl)-gIycylglycin werden in 60 ml Methylenchlorid suspendiert, auf 5°C abgekühlt und portionsweise mit 1,84 g (0,008 Mol) Phosphor-pentachlorid versetzt. Nach einer Stunde gibt man die Lösung zu 60 ml einer Mischung aus Benzol/Methylenchlorid (1: 1), kühlt auf 0°C und leitet füt etwa eine Stunde Ammoniakgas durch die Lösung. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und nach Kristallisation aus Äthylacetat oder Acetonitril in Ausbeuten von 70% erhalten. Schmelzpunkt 178-180°C (Dioxan).

Im Dünnschichtchromatogramm auf Silikagel bei Verwendung eines Lösungsmittelgemisches Methylenchlorid-Ace-ton-Methanol (5:1:1) und Besprühen mit Jod zeigt sich ein Fleck mit dem R,-Wert von 0,19.

Analyse: C8H14C1N303 (MG 235,67)

berechnet: C 40,77 H 5,99 N 17,83%

gefunden: C 40,96 H 5,99 N 18,00%

IR-Spektrum (cnr1):

3390, 3300, 3200 (NH2NH), 1660 (CONH),

1650, 1540 (CONH2)

Beispiel 8

N-(4-Chlorbutyryl)-beta-aminopropionamid [X = (CH2)2, n = 0, Hai = Cl].

Analog Beispiel erhält man das gewünschte Produkt aus N-(4-Chlorbutyryl)-beta-alanin. Schmelzpunkt 124-126°C (Dioxan). Rf-Wert 0,76 gemäss Beispiel 2.

Analyse: C7H13C1N202 (MG 192,6)

berechnet: C 43,64 H 6,80 N 14,54% gefunden: C 43,86 H 6,66 N 14,61%

IR-Spektrum (cmJ):

3380, 3310 (NHj), 3190 (NH),

1660-1630 (CONH2, CONH), 1540 (CONH)

Beispiel 9

N-(4-ChlorbutyryI)-glycinamid (X = CH2, n = 0, Hai = Cl).

Analog Beispiel 6 erhält man das gewünschte Produkt aus N-(4-Chlorbutyryl)-glycin mit einem Schmelzpunkt von 128-130°C (Äthylacetat).

Dünnschichtchromatogramm in Methylenchlorid/Ace-ton/Methanol (5 : 5 : 1). RrWert nach Besprühen mit Jode 0,43.

Analyse: C6HUN202C1 (MG 178,62)

berechnet: C 40,34 H 6,21 N 15,68%

gefunden: C 40,46 H 5,97 N 15,54%

IR-Spektrum (cm-1):

3400, 3310, 3200, 1680-1620,

1550, 1530

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I Beispiel 10

2-Oxo-l-pyrroIidin-acetamid durch Cyclisieren von 4-Chlorbutyrylglycinamid mit NaOH.

10 g (0,056 Mol) 4-Chlorbutyrylglycinamid werden unter Erwärmen bis zu 50°C mit 100 ml wasserfreiem Äthanol versetzt und der Lösung 5,9 ml In Natriumhydroxid in Äthanol (0,056 Mol) unter Rühren tropfenweise zugefügt. 5 Die Reaktionslösung wird 10 Minuten unter Rückflusskühlung bis zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wird das entstandene Natriumchlorid (2,9 g, 89%) durch Filtration abgetrennt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man durch Zusatz von Isopropanol 6,9 g (86%) des weissen, io kristallinen Produktes, Fp. 145-147°C.

Beispiel 11

2-Oxo-l-pyrrolidin-acetamid durch Cyclisieren unter Anis wendung von Natrium-tert.-Butylat.

4 g (0,022 Mol) 4-Chlorbutyrylglycinamid werden in 80 ml Dioxan unter Erwärmen gelöst. Zur Lösung gibt man unter Rühren eine Suspension von 0,022 Mol Natrium-tert.-Butylat 20 in 20 ml wasserfreiem Dioxan. Die Mischung wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, der Rückstand durch Filtration abgetrennt, wobei 1,2 g (94%) Natriumchlorid erhalten werden. Die Mutterlauge wird bis zur Trockne eingedampft und das Rohprodukt aus Isopropanol kristallisiert, 25 wodurch 2,55 g (81 %) des Produktes erhalten werden, Fp. 146-149°C.

Auf analoge Weise lässt sich die Ringschlussreaktion von 4-Chlorbutyrylglycinamid mit Natriummethylat oder Äthylat durchführen.

30

Beispiel 12

2-Oxo-l-pyrrolidin-acetamid durch Cyclisieren von 4-Chlorbutyrylglycinamid unter Anwendung von Pyrrolidon-Natrium.

35

8,9 g (0,05 Mol) 4-Chlorbutyrylglycinamid werden in 200 ml Dioxan erhitzt und einer auf Raumtemperatur abgekühlten Suspension von Pyrrolidon-Natrium (0,05 Mol in 200 ml abs. Toluol) zugesetzt. Die Lösung wird für eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und vom gebildeten Niederschlag abfiltriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Zugabe einer Mischung von Isopropanol-Äther erhält man 4,5 g (63%) eines weissen kristallinen Produktes, Fp. 145-147°C.

45

Beispiel 13

2-Oxo-l-pyrrolidin-acetamid durch Cyclisieren von 4-Chlor-butyrylglycinamid unter Anwendung von Anionenaustau-schern.

so

2,2 g (0,0124 Mol) 4-Chlorbutyrylglycinamid werden in 15 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und zu einer Suspension des Ionenaustauschers Dowex 1 in Äthanol gegeben. Die Suspension enthält 20 ml des tockenen Ionenaustauschers 55 Dowex 1 in der OH-Form in 30 ml wasserfreiem Äthanol. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei einer Temperatur von 20-25°C gerührt. Anschliessend wird die Lösung abdekantiert, der Rückstand mit weiteren 20 ml Äthanol gewaschen, und das Lösungsmittel der vereinigten Äthanol-6o lösungen im Vakuum eingedampft. Aus dem festen Rückstand erhält man durch Kristallisation aus Isopropanol 1,25 g (71%) eines weissen kristallinen Produktes, Fp. 145-147°C.

Auf analoge Weise erhält man ein wesentlich reineres 65 Produkt nach Umkristallisation aus Isopropanol in Ausbeuten von 85% mit einem Schmelzpunkt von 148-150°C, wenn mann die Lösung von 4-Chlorbutyrylglycinamid in Äthanol über eine mit dem Austauscher gefüllte Kolonne gibt.

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6

Beispiel 14

2-Oxo-l-pyrrolidin-butyramid [X = (CH2)3, n = 0].

1,03 g (0,05 Mol) N-(4-Chlorbutyryl)-gamma-aminobutyr-amid werden in 5 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 5 ml 1 n NaOH in absolutem Äthanol versetzt. Nach einer Reaktion bei Raumtemperatur von 5 Stunden wird das Lösungsmittel nach Filtration des entstandenen Niederschlages eingedampft. Die erhaltene ölige Verbindung kristallisiert nach Zugabe von Isopropanol und Äther. Nach Reinigung durch Kristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Äther erhält man ein Produkt, Schmelzpunkt 98-100°C (Literatur: 99,8-100,5°C).

Beispiel 15

2-Oxo-l-pyrrolidin-acetylglycinamid (R = H, X = CH2, n= 1).

2 g (0,008 Mol) N-(4-Chlorbutyryl)-glycylglycinamid werden in 50 ml absolutem Äthanol suspendiert. Nach Zugabe von 20 ml des Ionenaustauschers Dowex 1 in der OH-Form wird die Lösung bei 25°C drei Stunden gerührt, wobei sich das Ausgangsprodukt auflöst. Nach Abtrennung des Ionenaustauschers und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man zunächst ein öliges Produkt, welches leicht kristallisiert. Ausbeute 75%, Schmelzpunkt 134-136°C. Nach Reinigung durch Kristallisation aus Äthanol, Schmelzpunkt 138-139°C.

Dünnschichtchromatogramm gemäss Beispiel 2 ergibt einen Rf-Wert von 0,30.

Analyse: C8H13N303 (MG 199,29)

berechnet: C 48,23 H 6,58 N 21,10%

gefunden: C 48,02 H 6,58 N 20,98%

IR-Spektrum (cm-1):

3360, 3320, 3190 (NH2, NH),

1690-1660, (CON, CONH, CONH2), 1550 (CONH)

Beispiel 16

2-Oxo-l-pyrrolidin-propionamid [X = (CH2)2, n = 0].

Analog Beispiel 14 erhält man die gewünschte Verbin-5 dung mit einem Schmelzpunkt von 141-142°C (Literatur 142-143°C). Dünnschichtchromatogramm gemäss Beispiel 1 ergibt einen Rf-Wert von 0,53.

10 Beispiel 17

2-Oxo-l-pyrroIidin-(alpha-benzyl)-acetamid (X = C6H5CH2CH, n = 0).

Analog Beispiel 1 und 6 erhält man N-(4-Chlorbutyryl)-15 -phenylalaninamid mit einem Schmelzpunkt von 178-179°C, welches gemäss Beispiel 14 in die gewünschte Verbindung überführt wird. Schmelzpunkt 138-139°C.

Analyse: C13H17N202C1 (MG 268,75)

20 berechnet: C 58,09 H 6,38 N 10,43% gefunden: C 58,32 H 6,62 N 10,43%

IR-Spektrum (cm-1):

3370, 3310, 3180 (NH2, NH), 1660, 1640 25 (CONH, CONH2), 1530 (CONH), 740, 700 (C-C6H5)

Analyse: C13H16N202 (MG 232,28)

berechnet: C 67,22 H 6,94 N 12,06% gefunden: C 67,45 H 6,95 N 12,07%

30 -

IR-Spektrum (cm-1):

3300, 3160 (NH2NH), 1680,1665,

(CON, CONH2) 700, 755 (C-C6H5).

35

V

Claims

627742
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Ringschlussreaktion mit wenigstens einer basischen Substanz, beispielsweise anorganischen Laugen, bevorzugt Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, organischen Basen, bevorzugt Alkalialkoholaten oder Alkalisalzen sekundärer Amide, bevorzugt Pyrrolidonnatrium erfolgt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-pyrrolidinderi-vaten der allgemeinen Formel I

=0

l

X-CO(NH-CH-CO) -NH0

i n d

R

in welcher X die Bedeutung Alkylen mit 1-5 C-Atomen, Cycloalkylen, Aralkylen oder Arylen, R die Bedeutung Wasserstoff, Alkyl oder Aryl, n die Bedeutung der ganzen Zahl von 0-2 hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher R, X und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai für entweder Chlor, Brom oder Jod steht

Hal-CH2CH2CH2-CONH-X-CO (NH-CH-CO)n-NH2

I

R

II

einer innermolekularen Ringschlussreaktion unterwirft.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Ringschlussreaktion durch basisch reagierende Ionenaustauscher in organischen Lösungsmitteln erfolgt.