CH627742A5 - Process for preparing 2-oxopyrrolidine derivatives - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxopyrrolidinderivaten der allgemeinen Formel I The invention relates to a process for the preparation of 2-oxopyrrolidine derivatives of the general formula I.
= 0 = 0
I I.
I I.
X-CO(NH-CH-CO) -NH-i n 2 X-CO (NH-CH-CO) -NH-i n 2
R R
in welcher X die Bedeutung Alkylen mit 1-5 C-Atomen, Cycloalkylen, Arylen oder Aralkylen, R Wasserstoff, Alkyl oder Aryl und n eine ganze Zahl von 0-2 haben, dadurch gekennzeichnet, dass Säureamide der 4-Halogenbuttersäure der allgemeinen Form II in which X is alkylene with 1-5 C atoms, cycloalkylene, arylene or aralkylene, R is hydrogen, alkyl or aryl and n is an integer from 0-2, characterized in that acid amides of 4-halobutyric acid of the general form II
Hal-CH2CH2CH2-CONH-X-CO (NH-CH-CO)n-NH2 Hal-CH2CH2CH2-CONH-X-CO (NH-CH-CO) n-NH2
II II
R R
in welcher X, R und n die obige Bedeutung haben und Hai für Cl, Br oder J steht, cyclisiert werden. in which X, R and n have the above meaning and Hai stands for Cl, Br or J, are cyclized.
Es ist bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Bedeutung Alkylen mit 1-2 C-Atomen und n die Bedeutung 0 hat, durch Reaktion von 2-Oxo-pyr-rolidin-natrium mit Omega-halogen-alkylamid gemäss britischer Patentschrift 1 039 113, sowie durch die Einwirkung von Ammoniak auf Ester oder Säurechloride der 2-Oxo-l- It is known that compounds of the general formula I in which X is alkylene with 1-2 C atoms and n is 0 by reaction of 2-oxopyrrolidine sodium with omega-halogeno-alkylamide in accordance with British Patent 1,039,113, and by the action of ammonia on esters or acid chlorides of the 2-oxo-l-
-pyrrolidin-carbonsäuren ebenfalls gemäss britischem Patent 1 039 113 oder durch thermischen Zerfall der Ammoniumsalze dieser Oxo-pyrrolidin-carbonsäuren gemäss bri- • tischem Patent 1 309 692 erhalten werden können. 5 Ferner ist es bekannt, dass durch Einwirkung von flüssigem Ammoniak auf Gamma-butyrolacton bei höheren Temperaturen und unter Hochdruck 2-Oxo-pyrrolidin-N-gamma--butyramid gemäss US Patentschrift 3 250 784 entstehen kann. Es ist uns weiterhin bekannt, dass die vorstehend er-io wähnten Produkte durch elektrolytische Reduktion von 2,5-Dioxopyrrolidin-N-alkylamiden gemäss jugoslawischer Patentanmeldung Nr. 469-P-77/76 erhalten werden können. Die partielle Hydrolyse von 2-Oxo-l-pyrrolidin-acetonitril liefert gemäss deutscher Offenlegungsschrift 2 507 576 15 2-Oxo-l-pyrrolidin-acetamid. pyrrolidine carboxylic acids can also be obtained according to British Patent 1,039,113 or by thermal decomposition of the ammonium salts of these oxopyrrolidine carboxylic acids according to British Patent 1,309,692. 5 Furthermore, it is known that the action of liquid ammonia on gamma-butyrolactone at higher temperatures and under high pressure can produce 2-oxopyrrolidine-N-gamma-butyramide according to US Pat. No. 3,250,784. It is also known to us that the above-mentioned products can be obtained by electrolytic reduction of 2,5-dioxopyrrolidine-N-alkylamides according to Yugoslav patent application No. 469-P-77/76. The partial hydrolysis of 2-oxo-l-pyrrolidine-acetonitrile provides 2 507 576 15 2-oxo-l-pyrrolidine-acetamide according to German Offenlegungsschrift.
Einige der angeführten Verbindungen zeigen eine therapeutische Wirkung bei der Behandlung von motorischen Störungen, Hypertonie, Hyperkinese und Erinnerungsstörungen. Die bekannteste dieser Verbindungen ist das 2-Oxo-l-pyrro-20 lidin-acetamid, welches unter dem generischen Namen PIRACETAM bekannt ist. Some of the compounds listed show a therapeutic effect in the treatment of motor disorders, hypertension, hyperkinesis and memory disorders. The best known of these compounds is the 2-oxo-1-pyrro-20 lidin-acetamide, which is known under the generic name PIRACETAM.
Es ist weiterhin bekannt, dass 4-Chlor-butyryl-Derivate von Aminosäureestern unter spezifischen Bedingungen, in Anwesenheit von Silbertetrafluorborat zu Iminolaktonen 25 cyclisiert werden, was bei der Herstellung von N-substituier-ten Derivaten von Aminosäuren Verwendung findet (siehe H. Peter, M. Brugger, J. Schreiber und A. Eschenmoser, It is also known that 4-chloro-butyryl derivatives of amino acid esters are cyclized under specific conditions in the presence of silver tetrafluoroborate to iminolactones 25, which is used in the preparation of N-substituted derivatives of amino acids (see H. Peter, M. Brugger, J. Schreiber and A. Eschenmoser,
Helv. Chem. Acta 46 [1963] 577). Helv. Chem. Acta 46 [1963] 577).
Allgemein werden die 4-Chlor-butyryl-Derivate der Ami-30 nosäure durch die Reaktion von 4-Chlor-butyrylchloriden mit Aminosäureestern oder -amiden in Anwesenheit von tertiärem Amino oder molarem Überschuss der Aminosäure erhalten. Generally, the 4-chloro-butyryl derivatives of amino-30 acid are obtained by the reaction of 4-chloro-butyryl chlorides with amino acid esters or amides in the presence of tertiary amino or molar excess of the amino acid.
Weiterhin ist die Methode der Herstellung von Peptiden 35 durch die Einwirkung aktivierter Ester oder entsprechender Säurechloride auf N,0-Disilylderivate von Aminosäuren bekannt (siehe L. Birkhofer, W. Konkol, A. Ritter, Chem. Ber. 94 [1961] 1263). Die Methode hat anderen Methoden gegenüber den Vorteil, dass nach erfolgter Reaktion die Silyl-40 grappe sehr leicht mittels Wasser oder Alkohol entfernt werden kann. Furthermore, the method of preparing peptides 35 by the action of activated esters or corresponding acid chlorides on N, 0-disilyl derivatives of amino acids is known (see L. Birkhofer, W. Konkol, A. Ritter, Chem. Ber. 94 [1961] 1263) . The method has the advantage over other methods that the Silyl-40 grappe can be removed very easily using water or alcohol after the reaction.
Eine allgemeine Methode zur Herstellung von N-substi-tuierten Amiden des 2-Oxo-pyrrolidins gemäss Formel I ist bisher nicht beschrieben. Es existieren lediglich einige ver-45 schiedene Methoden für die Herstellung einzelner Verbindungen aus der Serie der Verbindungen gemäss Formel I, in welcher n die Bedeutung 0 besitzt. Die Verbindungen gemäss Formel I, n == 0, X = CH2 und C2H4 lassen sich gemäss englischer Patentschrift 1 039 113 aus 2-Oxo-pyrroli-50 din-natrium und Omega-halogen-alkylamid erhalten. Bereits die Herstellung der Verbindung gemäss Formel I, n = 0, X = n-CsH6- aus Pyrrolidon-Natrium und Gamma-Chlor-buttersäure-amid gemäss US Patentschrift 3 250 784 lässt sich nicht erfolgreich anwenden. Wir fanden überraschender-55 weise, dass unter Einwirkung der Base Pyrrolidon-Natrium quantitativ intramolekulare Cyclisierung des Chlor-butyr-amids zu Pyrrolidon stattfand. A general method for the preparation of N-substituted amides of 2-oxopyrrolidine according to formula I has not yet been described. There are only a few different methods for the preparation of individual compounds from the series of compounds of the formula I in which n has the meaning 0. The compounds according to formula I, n == 0, X = CH2 and C2H4 can be obtained from 2-oxo-pyrroli-50 din sodium and omega-halogeno-alkylamide according to English patent specification 1,039,113. Even the preparation of the compound according to formula I, n = 0, X = n-CsH6- from pyrrolidone sodium and gamma-chlorobutyric acid amide according to US Pat. No. 3,250,784 cannot be used successfully. We found, surprisingly, that under the action of the base pyrrolidone sodium quantitative intramolecular cyclization of the chlorobutyramide to pyrrolidone took place.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I, in der X obige Bedeutung hat und n für die Zahl 0 steht, 60 gemäss folgendem Reaktionsschema einfach hergestellt werden können: It has been found that the compounds of the formula I in which X has the above meaning and n stands for the number 0 can be easily prepared according to the following reaction scheme:
2 HoN-X-CONHp 2 HoN-X-CONHp
+ ClCH2-CH2-CH2-COCl + ClCH2-CH2-CH2-COCl
65 65
C1-CH2-CH2-CH2-C0NH-X-C0NH2 C1-CH2-CH2-CH2-C0NH-X-C0NH2
.fi' .fi '
X-CONH, X-CONH,
= 0 = 0
3 3rd
627742 627742
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Aminosäureamid durch Kondensation mit dem Chlorid der 4-Chlorbuttersäure in 4-Chlor-tutyrylaminosäureamid überführt wird, welches anschliessend unter basischen Reaktionsbedingungen zu 2-Oxo-l-pyrroli-din-carbonsäureamid cyclisiert wird. Gemäss dem Verfahren dieser Erfindung wird beispielsweise Glycinamid in N,N--Dimethylacetamid gelöst und stufenweise der abgekühlten Lösung des Chlorids der 4-Chlorbuttersäure in einem aproti-schen organischen Lösungsmittel zugesetzt. Der entstandene Niederschlag von Glycinamid HCl wird zur Regenerierung zu Glycinamid filtriert, während das leicht flüchtige Lösungsmittel aus dem Filtrat im Vakuum entfernt wird. Das Produkt wird unter Zusatz eines geeigneten Lösungsmittels, in welchem das Produkt unlöslich ist, aus der Lösung abgeschieden. Das erhaltene 4-Chlorbutyrylglycinamid wird anschliessend mit Alkohol versetzt und unter von anorganischen Basen wie Natriumhydroxid, Caliumhydroxid usw. oder organischen Basen wie Alkoholaten, Alkalisalzen sekundärer Amide oder von basischen Anionenaustauschern wie beispielsweise Dowex 1 in 2-Oxo-l-pyrrolidin-acetamid umgewandelt, welches aus der Reaktionslösung nach Entfernen des Lösungsmittels isoliert wird. Der Vorteil des erfindungs-gemässen Verfahrens besteht darin, dass die Anwendung von Natriummetall bzw. Natriumhydrid vermieden wird, während gleichzeitig das Produkt in sehr guten Ausbeuten erhalten wird. A preferred embodiment of the process is characterized in that an amino acid amide is converted into 4-chlorotutyrylamino acid amide by condensation with the chloride of 4-chlorobutyric acid, which is then cyclized to 2-oxo-1-pyrrolino-din-carboxamide under basic reaction conditions. According to the process of this invention, for example, glycinamide is dissolved in N, N-dimethylacetamide and gradually added to the cooled solution of the chloride of 4-chlorobutyric acid in an aprotic organic solvent. The resulting precipitate of glycinamide HCl is filtered to regenerate to glycinamide, while the volatile solvent is removed from the filtrate in vacuo. The product is separated from the solution with the addition of a suitable solvent in which the product is insoluble. The 4-chlorobutyrylglycinamide obtained is then mixed with alcohol and converted into 2-oxo-1-pyrrolidine acetamide using inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide etc. or organic bases such as alcoholates, alkali salts of secondary amides or basic anion exchangers such as Dowex 1, for example. which is isolated from the reaction solution after removal of the solvent. The advantage of the process according to the invention is that the use of sodium metal or sodium hydride is avoided, while at the same time the product is obtained in very good yields.
Die Herstellung der Produkte gemäss allgemeiner Formel II, worin X, R und Hai obige Bedeutung haben und n der Zahl 1 oder 2 entspricht lässt sich nicht, ausgehend vom 4-Chlor-butyryl-chlorid mit Peptidamiden durchführen, da es hierbei zu Kettenpolymerisation kommen kann oder wegen der Anwesenheit von freien Aminogruppen, beispielsweise Dipeptidamide zu Diketopiperazinen cyclisieren können. Überraschenderweise fanden wir, dass sich Cyclisie-rung oder Kettenpolymerisation verhindern lassen, wenn man die Aminosäure oder Peptide in der aktivierten Silylform mit Chlorbuttersäurechlorid umsetzt. Nach bekannten Verfahren wird das erhaltene Produkt in das 4-Halogen-butyryl-De-rivat gemäss Formel II umgewandelt. The preparation of the products according to general formula II, in which X, R and shark have the above meaning and n corresponds to the number 1 or 2, cannot be carried out starting with 4-chlorobutyryl chloride with peptide amides, since chain polymerization can occur or can cyclize to diketopiperazines because of the presence of free amino groups, for example dipeptide amides. Surprisingly, we found that cyclization or chain polymerization can be prevented by reacting the amino acid or peptides in the activated silyl form with chlorobutyric acid chloride. The product obtained is converted into the 4-halo-butyryl derivative according to formula II by known processes.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr leicht und mit guter Ausbeute durch innermolekularen Ringschluss unter basischen Reaktionsbedingungen aus N-(4-halogen-butyryl-Derivaten der Aminocar-bonsäureamide der allgemeinen Formel II erhalten werden. It has been found that compounds of the general formula I can be obtained very easily and with good yield by intramolecular ring closure under basic reaction conditions from N- (4-halogenobutyryl derivatives of the aminocarboxylic acid amides of the general formula II.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, kann man eine Aminosäure oder Peptid der allgemeinen Formel III To prepare the compounds of the general formula II, an amino acid or peptide of the general formula III
H2N-X-CO(NH-CH-CO)n-OH III H2N-X-CO (NH-CH-CO) n-OH III
I I.
R R
in der X, R und n die oben angegebene Bedeutung haben, durch bekannte Silylierungsmethoden in das Silylderivat überführen, welche anschliessend durch Reaktion mit dem Clorid der 4-Halogen-buttersäure und 'Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in which X, R and n have the meaning given above, by known silylation methods in the silyl derivative, which then by reaction with the chloride of 4-halogeno-butyric acid and hydrolysis in a compound of general formula IV
HaI-CH2-CH2CH2-CONH-X-CO (NH-CH-CO)n-OH IV HaI-CH2-CH2CH2-CONH-X-CO (NH-CH-CO) n-OH IV
I I.
R R
in welcher X, R, n und Hai die oben angegebene Bedeutung haben, umgewandelt werden. Das Verfahren ist weiterhin gekennzeichnet durch sich anschliessende Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV nach an sich bekannten Methoden mit anorganischen Säurechloriden, beispielsweise Phosphorpentachlorid, zu den korrespondierenden organischen Säurechloriden, welche dann mit Ammoniak in Verbindungen der allgemeinen Formel II umgewandelt werden. Das Verfahren ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, 5 dass die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II durch innermolekulare Ringschlussreaktion im basischen Reaktionsmedium in N-substituierte Carbonsäureamide des 2-Oxo-pyrrolidins der allgemeinen Formel I umgewandelt werden. in which X, R, n and shark have the meaning given above are converted. The process is further characterized by subsequent reaction of the compounds of the general formula IV by methods known per se with inorganic acid chlorides, for example phosphorus pentachloride, to give the corresponding organic acid chlorides, which are then converted into compounds of the general formula II using ammonia. The process is further characterized in that the compounds of the general formula II obtained are converted into N-substituted carboxamides of 2-oxopyrrolidine of the general formula I by an intramolecular ring closure reaction in the basic reaction medium.
io Eine bevorzugte Durchführung dieses Verfahrens wandelt zunächst eine Aminosäure oder ein Peptid in das aktivierte Silylderivat durch übliche Mittel für Silylierungs-reaktion (Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan, Hexa-methyldisilazan usw.) in einem aprotischen organischen Lois sungsmittel um. Anschliessend wird diese Mischung mit dem Chlorid der 4-Halogen-buttersäure versetzt. Nach einer Reaktionszeit von etwa einer Stunde wird mit Wasser hydroly-siert. Die getrocknete organische Lösung wird mit Phosphorpentachlorid etwa eine Stunde chloriert. Das gebildete feste 20 Reaktionsprodukt wird filtriert und nach Aufnahme in einem aprotischen organischen Lösungsmittel mit Ammoniak versetzt. Das feste Reaktionsprodukt wird das Äthylacetat umkristallisiert, wodurch die 4-Halogen-butyryl-Derivate der allgemeinen Formel II rein erhalten werden. Die Einwir-25 kung von anorganischen Basen, beispielsweise NaOH, KOH oder organischen Basen, beispielsweise Alkoholate oder Alkalisalze von sekundären Amiden oder Anionenaustauscher in der OH-Form, wie beispielsweise Dowex 1, Amberlite IRA-410, führt zu den N-substituierten Carbonsäureamiden des 30 2-Oxo-pyrrolidins der allgemeinen Formel I. A preferred implementation of this method first converts an amino acid or a peptide into the activated silyl derivative by conventional means for a silylation reaction (trimethylchlorosilane, dimethyldichlorosilane, hexamethyldisilazane, etc.) in an aprotic organic solvent. This mixture is then mixed with the chloride of 4-halogeno-butyric acid. After a reaction time of about one hour, the mixture is hydrolyzed with water. The dried organic solution is chlorinated with phosphorus pentachloride for about an hour. The solid reaction product formed is filtered and, after being taken up in an aprotic organic solvent, ammonia is added. The solid reaction product is recrystallized from the ethyl acetate, whereby the 4-halo-butyryl derivatives of the general formula II are obtained in pure form. The action of inorganic bases, for example NaOH, KOH or organic bases, for example alcoholates or alkali salts of secondary amides or anion exchangers in the OH form, such as Dowex 1, Amberlite IRA-410, leads to the N-substituted carboxamides of 30 2-oxopyrrolidine of the general formula I.
Die Erfindung sei durch folgende Beispiele, die nicht zum Zwecke der Einschränkung dienen sollen, erläutert. The invention is illustrated by the following examples, which are not intended to serve the purpose of limitation.
Herstellung der Ausgangsstoffe: Production of the raw materials:
35 35
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV Beispiel 1 Preparation of compounds of general formula IV Example 1
N-(4-Chlorbutyryl)-gamma-aminobuttersäure [X = (CH^, Hai = CI, n = 0]. N- (4-chlorobutyryl) -gamma-aminobutyric acid [X = (CH ^, Hai = CI, n = 0].
40 40
6,18 g (0,06 Mol) Gamma-Aminobuttersäure werden in 60 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 0,84 ml (0,06 Mol) Trimethylchlorsilan versetzt. Unter Rühren gibt man eine Lösung von 8,4 ml (0,06 Mol) Triäthylamin in 20 ml 45 Methylenchlorid tropfenweise zu. Die Reaktionslösung wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und danach auf 0°C abgekühlt. Anschliessend werden der Lösung weitere 8,4 ml Triäthylamin zugesetzt, zur gekühlten Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung von 8,46 g (0,06 Mol) 4-Chlor-50 buttersäurechlorid in 20 ml Methylenchlorid. Die Lösung wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und anschliessend der Niederschlag von Triäthylamin HCl abfiltriert. Das Filtrat wird mit 10 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Lösung wird Methylenchlorid vollständig 55 abdestilliert, wodurch man das Produkt als farbloses Öl erhält. 6.18 g (0.06 mol) of gamma-aminobutyric acid are suspended in 60 ml of methylene chloride and 0.84 ml (0.06 mol) of trimethylchlorosilane are added. A solution of 8.4 ml (0.06 mol) of triethylamine in 20 ml of 45 methylene chloride is added dropwise with stirring. The reaction solution is stirred for one hour at room temperature and then cooled to 0 ° C. A further 8.4 ml of triethylamine are then added to the solution, and a solution of 8.46 g (0.06 mol) of 4-chloro-50-butyric acid chloride in 20 ml of methylene chloride is added dropwise to the cooled solution. The solution is stirred at room temperature for one hour and then the precipitate of triethylamine HCl is filtered off. The filtrate is washed with 10 ml of water. After the organic solution has dried, methylene chloride is completely distilled off, giving the product as a colorless oil.
Im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel mit n-Bu-tanol-Essigsäure-Wasser (4:1:1) und Nachweis durch Besprühen mit Jod zeigt sich ein Fleck mit einem Rf-Wert 60 von 0,77. In the thin layer chromatogram on silica gel with n-butanol-acetic acid-water (4: 1: 1) and detection by spraying with iodine, a spot with an Rf value 60 of 0.77 is shown.
N eutralisationsäquivalent: Neutralization equivalent:
berechnet: 207 gefunden: 211 calculated: 207 found: 211
65 65
Analyse: C8H14C1N03 (MG berechnet: C 46,26 gefunden: C 45,60 Analysis: C8H14C1N03 (MG calculated: C 46.26 found: C 45.60
207,5) 207.5)
H 6,75 N 6,75% H 6,30 N 6,50% H 6.75 N 6.75% H 6.30 N 6.50%
627742 627742
4 4th
IR-Spektrum (cm-1): IR spectrum (cm-1):
3400-3140 (OH, NH), 1710 (COOH), 3400-3140 (OH, NH), 1710 (COOH),
1630 (CONH), 1540 (CONH) 1630 (CONH), 1540 (CONH)
Beispiel 2 Example 2
N-(4-Chlorbutyryl)-glycylglycin (R = H, X = CH2, n = 1, Hai = Cl). N- (4-chlorobutyryl) glycylglycine (R = H, X = CH2, n = 1, Hai = Cl).
4,8 g (0,036 Mol) Glycylglycin werden in 60 ml Methylenchlorid suspendiert. Zur Lösung gibt man 8,58 g (0,079 Mol) Trimethylchlorsilan und anschliessend unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 8,0 g (0,079 Mol) Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid. Nach einer Reaktionszeit von einer Stunde bei Raumtemperatur wird die Lösung auf 0°C abgekühlt und nach Zugabe weiterer 3,69 g (0,036 Mol) Triäthylamin tropfenweise mit 5,12 g (0,036 Mol) 4-Chlor--buttersäurechlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach einer Stunde Reaktionszeit bei 25°C wird der entstandene Niederschlag von Triäthylamin HCl filtriert. Das Filtrat wird mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Das aus der wässrigen Lösung auskristallisierende Produkt wird durch Kristallisation aus Äthylacetat in farblosen Blättchen mit dem Schmelzpunkt 134-136°C erhalten. 4.8 g (0.036 mol) of glycylglycine are suspended in 60 ml of methylene chloride. 8.58 g (0.079 mol) of trimethylchlorosilane are added to the solution and then, while stirring, a solution of 8.0 g (0.079 mol) of triethylamine in 20 ml of methylene chloride is added dropwise. After a reaction time of one hour at room temperature, the solution is cooled to 0 ° C. and, after the addition of a further 3.69 g (0.036 mol) of triethylamine, 5.12 g (0.036 mol) of 4-chlorobutyric acid chloride in 10 ml of methylene chloride are added dropwise . After a reaction time of one hour at 25 ° C., the precipitate formed is filtered off from triethylamine HCl. The filtrate is shaken out with 10 ml of water. The product which crystallizes out of the aqueous solution is obtained by crystallization from ethyl acetate in colorless flakes with a melting point of 134-136 ° C.
Dünnschichtchromatographie an Silikagelplatten mit einem Lösungsmittelgemisch von Äthylacetat-Essigsäure-Wasser (3:1:1) zeigt nach Besprühen mit Jod einen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,57. Thin layer chromatography on silica gel plates with a solvent mixture of ethyl acetate-acetic acid-water (3: 1: 1) shows a spot with an Rf value of 0.57 after spraying with iodine.
Neutralisationsäquivalent: Neutralization equivalent:
berechnet: 237 gefunden: 243 calculated: 237 found: 243
Analyse: C8H13C1N204 (MG 236,65) Analysis: C8H13C1N204 (MG 236.65)
berechnet: C 40,58 H 5,54 N 11,84 gefunden: C 40,77 H 5,55 N 12,05 calculated: C 40.58 H 5.54 N 11.84 found: C 40.77 H 5.55 N 12.05
IR-Spektrum (cm-1): IR spectrum (cm-1):
3320-3060 (OH, NH), 1710 (COOH), 3320-3060 (OH, NH), 1710 (COOH),
1640, 1540 (CONH) 1640, 1540 (CONH)
Beispiel 3 Example 3
N-(4-Chlorbutyryl)-beta-alanin [X = (CH2)2, n = 0, Hai = Cl], N- (4-chlorobutyryl) beta-alanine [X = (CH2) 2, n = 0, Hai = Cl],
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus Beta-alanin in Form eines farblosen Öles erhalten. Dünnschichtchroma-togramm unter Bedingungen wie im Beispiel 2: Rf-Wert = 0,70. The compound is obtained analogously to Example 1 from beta-alanine in the form of a colorless oil. Thin layer chromatogram under conditions as in example 2: Rf value = 0.70.
Neutralisationsäquivalent: Neutralization equivalent:
berechnet: 193 gefunden: 190 calculated: 193 found: 190
Analyse: C7Hi2CINOs (MG 193,5) Analysis: C7Hi2CINOs (MG 193.5)
berechnet: C 43,41 H 6,20 N 7,24 gefunden: C 43,05 H 6,40 N 6,90 calculated: C 43.41 H 6.20 N 7.24 found: C 43.05 H 6.40 N 6.90
IR-Spektrum (cm-1): IR spectrum (cm-1):
3400-3100 (OH, NH), 1725 (COOH), 3400-3100 (OH, NH), 1725 (COOH),
1635, 1550 (CONH) 1635, 1550 (CONH)
Beispiel 4 Example 4
N-(4-Chlorbutyryl)-glycin (X = CH2, n = 0, Hai = Cl). N- (4-chlorobutyryl) glycine (X = CH2, n = 0, Hai = Cl).
Die Verbindung erhält man analog Beispiel 1 bei Verwendung von Glycin in Form eines farblosen Öles. The compound is obtained analogously to Example 1 when glycine is used in the form of a colorless oil.
Dünnschichtchromatographie zu Bedingungen wie im Beispiel 2 ergibt einen RrWert von 0,70. Thin layer chromatography under conditions as in Example 2 gives an Rr value of 0.70.
N eutralisationsäquivalent: Neutralization equivalent:
berechnet: 179 gefunden: 173 calculated: 179 found: 173
5 Analyse: C6H10ClNO3 (MG 179,5) 5 Analysis: C6H10ClNO3 (MG 179.5)
berechnet: C 40,11 H 5,57 N 7,80% gefunden: C 39,80 H 5,15 N 7,40% calculated: C 40.11 H 5.57 N 7.80% found: C 39.80 H 5.15 N 7.40%
IR-Spektrum (cm-1): IR spectrum (cm-1):
io 3360-3200 (OH, NH), 1740 (COOH), io 3360-3200 (OH, NH), 1740 (COOH),
1655, 1540 (CONH) 1655, 1540 (CONH)
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II Preparation of compounds of general formula II
15 Beispiel 5 15 Example 5
4-Chlorbutyrylglycinamid (X - CH2, n = 0, Hai = Cl). 4-chlorobutyrylglycinamide (X - CH2, n = 0, Hai = Cl).
11,1 g (0,15 Mol) Glycinamid werden in 50 ml N,N-Di-methylacetamid unter leichtem Erwärmen gelöst und zu der 20 Lösung stufenweise 10,55 g (0,075 Mol) Chorid der 4-Chlorbuttersäure in 50 ml wasserfreiem Dioxan unter Eiskühlung zugesetzt. Danach wird die Reaktionslösung noch weitere 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und der entstandene Niederschlag filtriert. Man erhält 8 g Glycinamid HCl. Das 25 Lösungsmittel Dioxan wird durch Destillation im Vakuum entfernt und das Produkt mit Äther aus dem Rückstand abgeschieden. Man erhält 10,5 g (78%) des Produktes, Fp. 123-125°C. 11.1 g (0.15 mol) of glycine amide are dissolved in 50 ml of N, N-di-methylacetamide with gentle heating and 10.55 g (0.075 mol) of choride of 4-chlorobutyric acid in 50 ml of anhydrous dioxane are gradually added to the solution added while cooling with ice. The reaction solution is then stirred for a further 10 minutes at room temperature and the precipitate formed is filtered. 8 g of glycinamide HCl are obtained. The 25 solvent dioxane is removed by distillation in vacuo and the product is separated from the residue with ether. 10.5 g (78%) of the product, mp 123-125 ° C., are obtained.
Das Produkt zeigt im Dünnschichtchromatogramm auf 30 Silikagel mit Methylenchlorid-Aceton-Methanol wie 5/5/1 nur einen Fleck bei Rf 0,43 (Nachweis durch Besprühen mit Jod). The product shows in the thin layer chromatogram on 30 silica gel with methylene chloride-acetone-methanol such as 5/5/1 only one spot at Rf 0.43 (detection by spraying with iodine).
Zu Analysenzwecken wird das Produkt aus einer Mischung von Aceton mit Hexan oder Äthylacetat umlcristal-35 lisiert, wobei farblose Plättchen erhalten werden, Fp. 128-130°C. For analysis purposes, the product is umlcristal-35 lized from a mixture of acetone with hexane or ethyl acetate, whereby colorless plates are obtained, mp. 128-130 ° C.
Analyse: C6HUN202C1 (178,62) Analysis: C6HUN202C1 (178.62)
berechnet: C 40,34 H 6,21 N 15,68% 40 gefunden: C 40,46 H 5,97 N 15,54% calculated: C 40.34 H 6.21 N 15.68% 40 found: C 40.46 H 5.97 N 15.54%
Beispiel 6 Example 6
N-(4-Chlorbutyryl)-gamma-aminobuttersäureamid 45 [X = (CH2)3, Hai = Cl, n = 0]. N- (4-Chlorobutyryl) -gamma-aminobutyric acid amide 45 [X = (CH2) 3, Hai = Cl, n = 0].
10 g (0,048 Mol) N-(4-Chlorbutyryl)-gamma-aminobutter-säure werden in 30 ml Methylenchlolid gelöst. Nachdem die Lösung auf — 15°C abgekühlt wurde, werden portionsweise 50 10 g (0,048 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben. Nach einer Stunde wird der kristalline Niederschlag filtriert und in 80 ml auf 0°C gekühltem Gemisch von Methylenchlorid und Benzol (1 : 1) gelöst. Durch die Lösung wird ca. eine Stunde Ammoniakgas geleitet und der entstandene Nieder-55 schlag filtriert. Durch Kristallisation aus heissem Äthylacetat erhält man das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 110-112°C. 10 g (0.048 mol) of N- (4-chlorobutyryl) -gamma-aminobutyric acid are dissolved in 30 ml of methylene chloride. After the solution was cooled to -15 ° C., 50 10 g (0.048 mol) of phosphorus pentachloride were added in portions. After one hour the crystalline precipitate is filtered and dissolved in 80 ml of a mixture of methylene chloride and benzene (1: 1) cooled to 0 ° C. Ammonia gas is passed through the solution for about an hour and the resulting precipitate is filtered. Crystallization from hot ethyl acetate gives the desired product with a melting point of 110-112 ° C.
Im Dünnschichtchromatogramm unter den Bedingungen gemäss Beispiel 1 erhält man einen Fleck mit einem RrWert 50 von 0,60. A spot with an Rr value of 50 of 0.60 is obtained in the thin layer chromatogram under the conditions of Example 1.
Analyse: CaH15N202Cl (MG 206,7) Analysis: CaH15N202Cl (MG 206.7)
berechnet: C 46,49 H 7,32 N 13,56% gefunden: C 46,68 H 7,39 N 13,34% calculated: C 46.49 H 7.32 N 13.56% found: C 46.68 H 7.39 N 13.34%
65 65
IR-Spektrum (cm-1): IR spectrum (cm-1):
3380, 3310 (NH2), 3180 (NH), 3380, 3310 (NH2), 3180 (NH),
1650-1610 (CONH, CONHj), 1530 (CONH) 1650-1610 (CONH, CONHj), 1530 (CONH)
5 5
627742 627742
Beispiel 7 Example 7
N-(4-Chlorbutyryl)-glycy'glycinamid (R = H, X = Ch2, n = 1, Hai = Cl). N- (4-chlorobutyryl) glycy'glycinamide (R = H, X = Ch2, n = 1, Hai = Cl).
2,1 g (0,008 Mol) N-(4-Chlorbutyryl)-gIycylglycin werden in 60 ml Methylenchlorid suspendiert, auf 5°C abgekühlt und portionsweise mit 1,84 g (0,008 Mol) Phosphor-pentachlorid versetzt. Nach einer Stunde gibt man die Lösung zu 60 ml einer Mischung aus Benzol/Methylenchlorid (1: 1), kühlt auf 0°C und leitet füt etwa eine Stunde Ammoniakgas durch die Lösung. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und nach Kristallisation aus Äthylacetat oder Acetonitril in Ausbeuten von 70% erhalten. Schmelzpunkt 178-180°C (Dioxan). 2.1 g (0.008 mol) of N- (4-chlorobutyryl) glycylglycine are suspended in 60 ml of methylene chloride, cooled to 5 ° C., and 1.84 g (0.008 mol) of phosphorus pentachloride are added in portions. After one hour, the solution is added to 60 ml of a mixture of benzene / methylene chloride (1: 1), cooled to 0 ° C. and ammonia gas is passed through the solution for about one hour. The resulting precipitate is filtered and, after crystallization from ethyl acetate or acetonitrile, obtained in a yield of 70%. Melting point 178-180 ° C (dioxane).
Im Dünnschichtchromatogramm auf Silikagel bei Verwendung eines Lösungsmittelgemisches Methylenchlorid-Ace-ton-Methanol (5:1:1) und Besprühen mit Jod zeigt sich ein Fleck mit dem R,-Wert von 0,19. In the thin layer chromatogram on silica gel using a mixed solvent of methylene chloride-acetone-methanol (5: 1: 1) and spraying with iodine, a spot with the R, value of 0.19 is shown.
Analyse: C8H14C1N303 (MG 235,67) Analysis: C8H14C1N303 (MG 235.67)
berechnet: C 40,77 H 5,99 N 17,83% calculated: C 40.77 H 5.99 N 17.83%
gefunden: C 40,96 H 5,99 N 18,00% found: C 40.96 H 5.99 N 18.00%
IR-Spektrum (cnr1): IR spectrum (cnr1):
3390, 3300, 3200 (NH2NH), 1660 (CONH), 3390, 3300, 3200 (NH2NH), 1660 (CONH),
1650, 1540 (CONH2) 1650, 1540 (CONH2)
Beispiel 8 Example 8
N-(4-Chlorbutyryl)-beta-aminopropionamid [X = (CH2)2, n = 0, Hai = Cl]. N- (4-Chlorobutyryl) beta aminopropionamide [X = (CH2) 2, n = 0, Hai = Cl].
Analog Beispiel erhält man das gewünschte Produkt aus N-(4-Chlorbutyryl)-beta-alanin. Schmelzpunkt 124-126°C (Dioxan). Rf-Wert 0,76 gemäss Beispiel 2. Analogously to the example, the desired product is obtained from N- (4-chlorobutyryl) beta-alanine. Melting point 124-126 ° C (dioxane). Rf value 0.76 according to example 2.
Analyse: C7H13C1N202 (MG 192,6) Analysis: C7H13C1N202 (MG 192.6)
berechnet: C 43,64 H 6,80 N 14,54% gefunden: C 43,86 H 6,66 N 14,61% calculated: C 43.64 H 6.80 N 14.54% found: C 43.86 H 6.66 N 14.61%
IR-Spektrum (cmJ): IR spectrum (cmJ):
3380, 3310 (NHj), 3190 (NH), 3380, 3310 (NHj), 3190 (NH),
1660-1630 (CONH2, CONH), 1540 (CONH) 1660-1630 (CONH2, CONH), 1540 (CONH)
Beispiel 9 Example 9
N-(4-ChlorbutyryI)-glycinamid (X = CH2, n = 0, Hai = Cl). N- (4-ChlorobutyryI) glycinamide (X = CH2, n = 0, Hai = Cl).
Analog Beispiel 6 erhält man das gewünschte Produkt aus N-(4-Chlorbutyryl)-glycin mit einem Schmelzpunkt von 128-130°C (Äthylacetat). Analogously to Example 6, the desired product is obtained from N- (4-chlorobutyryl) glycine with a melting point of 128-130 ° C (ethyl acetate).
Dünnschichtchromatogramm in Methylenchlorid/Ace-ton/Methanol (5 : 5 : 1). RrWert nach Besprühen mit Jode 0,43. Thin layer chromatogram in methylene chloride / acetone / methanol (5: 5: 1). Rr value after spraying with iodine 0.43.
Analyse: C6HUN202C1 (MG 178,62) Analysis: C6HUN202C1 (MG 178.62)
berechnet: C 40,34 H 6,21 N 15,68% calculated: C 40.34 H 6.21 N 15.68%
gefunden: C 40,46 H 5,97 N 15,54% found: C 40.46 H 5.97 N 15.54%
IR-Spektrum (cm-1): IR spectrum (cm-1):
3400, 3310, 3200, 1680-1620, 3400, 3310, 3200, 1680-1620,
1550, 1530 1550, 1530
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I Beispiel 10 Preparation of compounds of general formula I Example 10
2-Oxo-l-pyrroIidin-acetamid durch Cyclisieren von 4-Chlorbutyrylglycinamid mit NaOH. 2-Oxo-l-pyrrolidine acetamide by cyclizing 4-chlorobutyrylglycinamide with NaOH.
10 g (0,056 Mol) 4-Chlorbutyrylglycinamid werden unter Erwärmen bis zu 50°C mit 100 ml wasserfreiem Äthanol versetzt und der Lösung 5,9 ml In Natriumhydroxid in Äthanol (0,056 Mol) unter Rühren tropfenweise zugefügt. 5 Die Reaktionslösung wird 10 Minuten unter Rückflusskühlung bis zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wird das entstandene Natriumchlorid (2,9 g, 89%) durch Filtration abgetrennt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man durch Zusatz von Isopropanol 6,9 g (86%) des weissen, io kristallinen Produktes, Fp. 145-147°C. 10 g (0.056 mol) of 4-chlorobutyrylglycinamide are added to 100 ml of anhydrous ethanol with heating to 50 ° C. and 5.9 ml of sodium hydroxide in ethanol (0.056 mol) are added dropwise with stirring. 5 The reaction solution is heated to boiling under reflux for 10 minutes. After cooling, the sodium chloride formed (2.9 g, 89%) is separated off by filtration. After removal of the solvent, 6.9 g (86%) of the white, io crystalline product, mp. 145-147 ° C., are obtained by adding isopropanol.
Beispiel 11 Example 11
2-Oxo-l-pyrrolidin-acetamid durch Cyclisieren unter Anis wendung von Natrium-tert.-Butylat. 2-Oxo-l-pyrrolidine acetamide by cyclization using anise using sodium tert-butoxide.
4 g (0,022 Mol) 4-Chlorbutyrylglycinamid werden in 80 ml Dioxan unter Erwärmen gelöst. Zur Lösung gibt man unter Rühren eine Suspension von 0,022 Mol Natrium-tert.-Butylat 20 in 20 ml wasserfreiem Dioxan. Die Mischung wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, der Rückstand durch Filtration abgetrennt, wobei 1,2 g (94%) Natriumchlorid erhalten werden. Die Mutterlauge wird bis zur Trockne eingedampft und das Rohprodukt aus Isopropanol kristallisiert, 25 wodurch 2,55 g (81 %) des Produktes erhalten werden, Fp. 146-149°C. 4 g (0.022 mol) of 4-chlorobutyrylglycinamide are dissolved in 80 ml of dioxane with heating. A solution of 0.022 mol of sodium tert-butoxide 20 in 20 ml of anhydrous dioxane is added to the solution with stirring. The mixture is stirred at room temperature for one hour, the residue is separated off by filtration, 1.2 g (94%) of sodium chloride being obtained. The mother liquor is evaporated to dryness and the crude product is crystallized from isopropanol, 25 which gives 2.55 g (81%) of the product, mp. 146-149 ° C.
Auf analoge Weise lässt sich die Ringschlussreaktion von 4-Chlorbutyrylglycinamid mit Natriummethylat oder Äthylat durchführen. The ring closure reaction of 4-chlorobutyrylglycinamide with sodium methylate or ethylate can be carried out in an analogous manner.
30 30th
Beispiel 12 Example 12
2-Oxo-l-pyrrolidin-acetamid durch Cyclisieren von 4-Chlorbutyrylglycinamid unter Anwendung von Pyrrolidon-Natrium. 2-Oxo-l-pyrrolidine acetamide by cyclizing 4-chlorobutyrylglycinamide using pyrrolidone sodium.
35 35
8,9 g (0,05 Mol) 4-Chlorbutyrylglycinamid werden in 200 ml Dioxan erhitzt und einer auf Raumtemperatur abgekühlten Suspension von Pyrrolidon-Natrium (0,05 Mol in 200 ml abs. Toluol) zugesetzt. Die Lösung wird für eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und vom gebildeten Niederschlag abfiltriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Zugabe einer Mischung von Isopropanol-Äther erhält man 4,5 g (63%) eines weissen kristallinen Produktes, Fp. 145-147°C. 8.9 g (0.05 mol) of 4-chlorobutyrylglycinamide are heated in 200 ml of dioxane and added to a suspension of pyrrolidone sodium (0.05 mol in 200 ml of absolute toluene) cooled to room temperature. The solution is stirred for one hour at room temperature and the precipitate formed is filtered off. After removing the solvent in vacuo and adding a mixture of isopropanol ether, 4.5 g (63%) of a white crystalline product, mp. 145-147 ° C.
45 45
Beispiel 13 Example 13
2-Oxo-l-pyrrolidin-acetamid durch Cyclisieren von 4-Chlor-butyrylglycinamid unter Anwendung von Anionenaustau-schern. 2-Oxo-l-pyrrolidine acetamide by cyclizing 4-chloro-butyrylglycinamide using anion exchangers.
so so
2,2 g (0,0124 Mol) 4-Chlorbutyrylglycinamid werden in 15 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und zu einer Suspension des Ionenaustauschers Dowex 1 in Äthanol gegeben. Die Suspension enthält 20 ml des tockenen Ionenaustauschers 55 Dowex 1 in der OH-Form in 30 ml wasserfreiem Äthanol. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei einer Temperatur von 20-25°C gerührt. Anschliessend wird die Lösung abdekantiert, der Rückstand mit weiteren 20 ml Äthanol gewaschen, und das Lösungsmittel der vereinigten Äthanol-6o lösungen im Vakuum eingedampft. Aus dem festen Rückstand erhält man durch Kristallisation aus Isopropanol 1,25 g (71%) eines weissen kristallinen Produktes, Fp. 145-147°C. 2.2 g (0.0124 mol) of 4-chlorobutyrylglycinamide are dissolved in 15 ml of anhydrous ethanol and added to a suspension of the Dowex 1 ion exchanger in ethanol. The suspension contains 20 ml of the dry ion exchanger 55 Dowex 1 in the OH form in 30 ml of anhydrous ethanol. The reaction mixture is stirred for one hour at a temperature of 20-25 ° C. The solution is then decanted off, the residue is washed with a further 20 ml of ethanol, and the solvent of the combined ethanol-6o solutions is evaporated in vacuo. From the solid residue, 1.25 g (71%) of a white crystalline product, mp. 145-147 ° C., is obtained by crystallization from isopropanol.
Auf analoge Weise erhält man ein wesentlich reineres 65 Produkt nach Umkristallisation aus Isopropanol in Ausbeuten von 85% mit einem Schmelzpunkt von 148-150°C, wenn mann die Lösung von 4-Chlorbutyrylglycinamid in Äthanol über eine mit dem Austauscher gefüllte Kolonne gibt. In an analogous manner, a substantially purer product is obtained after recrystallization from isopropanol in 85% yields with a melting point of 148-150 ° C., if the solution of 4-chlorobutyrylglycinamide in ethanol is passed through a column filled with the exchanger.
627742 627742
6 6
Beispiel 14 Example 14
2-Oxo-l-pyrrolidin-butyramid [X = (CH2)3, n = 0]. 2-oxo-1-pyrrolidine butyramide [X = (CH2) 3, n = 0].
1,03 g (0,05 Mol) N-(4-Chlorbutyryl)-gamma-aminobutyr-amid werden in 5 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 5 ml 1 n NaOH in absolutem Äthanol versetzt. Nach einer Reaktion bei Raumtemperatur von 5 Stunden wird das Lösungsmittel nach Filtration des entstandenen Niederschlages eingedampft. Die erhaltene ölige Verbindung kristallisiert nach Zugabe von Isopropanol und Äther. Nach Reinigung durch Kristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Äther erhält man ein Produkt, Schmelzpunkt 98-100°C (Literatur: 99,8-100,5°C). 1.03 g (0.05 mol) of N- (4-chlorobutyryl) -gamma-aminobutyr-amide are dissolved in 5 ml of absolute ethanol and mixed with 5 ml of 1N NaOH in absolute ethanol. After a reaction at room temperature for 5 hours, the solvent is evaporated after filtration of the precipitate formed. The oily compound obtained crystallizes after the addition of isopropanol and ether. After purification by crystallization from a mixture of isopropanol and ether, a product is obtained, melting point 98-100 ° C (literature: 99.8-100.5 ° C).
Beispiel 15 Example 15
2-Oxo-l-pyrrolidin-acetylglycinamid (R = H, X = CH2, n= 1). 2-oxo-1-pyrrolidine acetylglycinamide (R = H, X = CH2, n = 1).
2 g (0,008 Mol) N-(4-Chlorbutyryl)-glycylglycinamid werden in 50 ml absolutem Äthanol suspendiert. Nach Zugabe von 20 ml des Ionenaustauschers Dowex 1 in der OH-Form wird die Lösung bei 25°C drei Stunden gerührt, wobei sich das Ausgangsprodukt auflöst. Nach Abtrennung des Ionenaustauschers und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man zunächst ein öliges Produkt, welches leicht kristallisiert. Ausbeute 75%, Schmelzpunkt 134-136°C. Nach Reinigung durch Kristallisation aus Äthanol, Schmelzpunkt 138-139°C. 2 g (0.008 mol) of N- (4-chlorobutyryl) glycylglycinamide are suspended in 50 ml of absolute ethanol. After adding 20 ml of the ion exchanger Dowex 1 in the OH form, the solution is stirred at 25 ° C. for three hours, during which the starting product dissolves. After removal of the ion exchanger and evaporation of the solvent, an oily product is obtained which is easily crystallized. Yield 75%, melting point 134-136 ° C. After purification by crystallization from ethanol, melting point 138-139 ° C.
Dünnschichtchromatogramm gemäss Beispiel 2 ergibt einen Rf-Wert von 0,30. Thin layer chromatogram according to Example 2 gives an Rf value of 0.30.
Analyse: C8H13N303 (MG 199,29) Analysis: C8H13N303 (MG 199.29)
berechnet: C 48,23 H 6,58 N 21,10% calculated: C 48.23 H 6.58 N 21.10%
gefunden: C 48,02 H 6,58 N 20,98% found: C 48.02 H 6.58 N 20.98%
IR-Spektrum (cm-1): IR spectrum (cm-1):
3360, 3320, 3190 (NH2, NH), 3360, 3320, 3190 (NH2, NH),
1690-1660, (CON, CONH, CONH2), 1550 (CONH) 1690-1660, (CON, CONH, CONH2), 1550 (CONH)
Beispiel 16 Example 16
2-Oxo-l-pyrrolidin-propionamid [X = (CH2)2, n = 0]. 2-oxo-1-pyrrolidine propionamide [X = (CH2) 2, n = 0].
Analog Beispiel 14 erhält man die gewünschte Verbin-5 dung mit einem Schmelzpunkt von 141-142°C (Literatur 142-143°C). Dünnschichtchromatogramm gemäss Beispiel 1 ergibt einen Rf-Wert von 0,53. Analogously to Example 14, the desired compound is obtained with a melting point of 141-142 ° C (literature 142-143 ° C). Thin layer chromatogram according to Example 1 gives an Rf value of 0.53.
10 Beispiel 17 10 Example 17
2-Oxo-l-pyrroIidin-(alpha-benzyl)-acetamid (X = C6H5CH2CH, n = 0). 2-oxo-l-pyrrolidine (alpha-benzyl) acetamide (X = C6H5CH2CH, n = 0).
Analog Beispiel 1 und 6 erhält man N-(4-Chlorbutyryl)-15 -phenylalaninamid mit einem Schmelzpunkt von 178-179°C, welches gemäss Beispiel 14 in die gewünschte Verbindung überführt wird. Schmelzpunkt 138-139°C. Analogously to Examples 1 and 6, N- (4-chlorobutyryl) -15 -phenylalaninamide is obtained with a melting point of 178-179 ° C., which is converted into the desired compound according to Example 14. Melting point 138-139 ° C.
Analyse: C13H17N202C1 (MG 268,75) Analysis: C13H17N202C1 (MG 268.75)
20 berechnet: C 58,09 H 6,38 N 10,43% gefunden: C 58,32 H 6,62 N 10,43% 20 calculated: C 58.09 H 6.38 N 10.43% found: C 58.32 H 6.62 N 10.43%
IR-Spektrum (cm-1): IR spectrum (cm-1):
3370, 3310, 3180 (NH2, NH), 1660, 1640 25 (CONH, CONH2), 1530 (CONH), 740, 700 (C-C6H5) 3370, 3310, 3180 (NH2, NH), 1660, 1640 25 (CONH, CONH2), 1530 (CONH), 740, 700 (C-C6H5)
Analyse: C13H16N202 (MG 232,28) Analysis: C13H16N202 (MG 232.28)
berechnet: C 67,22 H 6,94 N 12,06% gefunden: C 67,45 H 6,95 N 12,07% calculated: C 67.22 H 6.94 N 12.06% found: C 67.45 H 6.95 N 12.07%
30 - 30 -
IR-Spektrum (cm-1): IR spectrum (cm-1):
3300, 3160 (NH2NH), 1680,1665, 3300, 3160 (NH2NH), 1680, 1665,
(CON, CONH2) 700, 755 (C-C6H5). (CON, CONH2) 700, 755 (C-C6H5).
35 35
V V
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