CS203996B2 - Způsob výroby N-substítuovaných amidů 2-oxo-pyrrolidinu - Google Patents
Způsob výroby N-substítuovaných amidů 2-oxo-pyrrolidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS203996B2 CS203996B2 CS24677A CS24677A CS203996B2 CS 203996 B2 CS203996 B2 CS 203996B2 CS 24677 A CS24677 A CS 24677A CS 24677 A CS24677 A CS 24677A CS 203996 B2 CS203996 B2 CS 203996B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- conh
- chlorobutyryl
- product
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 4
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- QAZCPUUJMFBNJO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one;sodium Chemical compound [Na].O=C1CCCN1 QAZCPUUJMFBNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ILFDIIJNFWWVNM-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-oxoethyl)-4-chlorobutanamide Chemical compound NC(=O)CNC(=O)CCCCl ILFDIIJNFWWVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJHZFEVIIULKTD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobutanoylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CCCCl KJHZFEVIIULKTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFVBMJMKUHBVFK-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-chlorobutanoylamino)acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CCCCl KFVBMJMKUHBVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)=O WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- YBMFWTSFEWAVOM-UHFFFAOYSA-N N-(3-aminopropanoyl)-4-chlorobutanamide Chemical compound ClCCCC(=O)NC(CCN)=O YBMFWTSFEWAVOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCCC1 QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQUDPVDIXKVBNY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetonitrile Chemical compound O=C1CCCN1CC#N FQUDPVDIXKVBNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJIOSCMTZVXQQU-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutanamide Chemical compound CCC(Cl)C(N)=O VJIOSCMTZVXQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVQJVAOMYWTLEO-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)C(Cl)=O KVQJVAOMYWTLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDDJFIQBAIVYFJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propanamide Chemical compound NC(=O)CCN1CCCC1=O JDDJFIQBAIVYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXOYRIKNGSRDPB-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobutanamide Chemical compound CC(Cl)CC(N)=O ZXOYRIKNGSRDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQLVAZDDYFIGGO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide Chemical compound NC(=O)CCCN1CCCC1=O KQLVAZDDYFIGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHCHQBGLJVGMKK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(4-chlorobutanoyl)butanamide Chemical compound ClCCCC(=O)NC(CCCN)=O MHCHQBGLJVGMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJWLNVNYLBSRX-NSHDSACASA-N N-[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-4-chlorobutanamide Chemical compound ClCCCC(=O)NC([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O GXJWLNVNYLBSRX-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- YYYHAWMIWXEMSI-UHFFFAOYSA-N N-[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]-4-chlorobutanamide Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NC(CCCCl)=O YYYHAWMIWXEMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYVMBSCIEDOIJQ-UHFFFAOYSA-N Squamolone Chemical compound NC(=O)N1CCCC1=O XYVMBSCIEDOIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GSCLMSFRWBPUSK-UHFFFAOYSA-N beta-Butyrolactone Chemical compound CC1CC(=O)O1 GSCLMSFRWBPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- OIHMREAPVXNLHN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-2-oxoethyl]-4-chlorobutanamide Chemical compound NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CCCCl OIHMREAPVXNLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových N-suhstituovaných amidů 2-oxoi-pyrrolidinu obecného· vzorce I,
I
CO-(NH~CH^CO )^NHZ ÍO kde znamená
X alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo· skupinu C6H5CH a n celé čslo 0 nebo 1.
Tyto sloučeniny se vyrábějí podle vynálezu tak, že se amidy kyseliny 4-halogenmáselné obecného vzorce II, hal—CH2CH2CH2—CONH—X—CO—(NH— —CHa—CO)„—NH2 (II) kde
X, n mají výše uvedený význam a hal znamená atom chloru, bromu nebo jódu, intramolekulárně cyklizují.
Je známo, že sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a n znamená 0, je možno získat reakcí 2-oxo-pyrrolidinnatria s ω-halogenalkylamidy podle britského patentového spisu 1 039 113, působením čpavku na estery nebo chloridy 2-oxo-pyrrolidinalkankyselin podle britského patentového spisu 1039113 nebo tepelným· rozkladem amonných solí těchto 2-oxo-pyrrolidinalkankyselin podle britského patentového spisu 1 309 692.
Dále je známo, že podle patentového' spisu US 3 250 784 je možno působením kapalného/ čpavku na χ-butyrolakton získat za vyšších teplot a vysokého vakua 2-oxo-pyrrolídin-N-y-butyramid. Dále je známo, že výše uvedené sloučeniny je možno připravit elektrolytickou redukcí 2,5-dioxopyrrolidin-N-alkylamidů podle jugoslávské patentové přihlášky P 77/76. Částečnou hydrolýzou 2-oxo-l-pyrrolidinacetonitrilu podle německého patentu 2 507 576 se získá 2-oxo-pyrrolidinacetamid.
Některé z výše uvedených sloučenin se vyznačují terapeutickým· účinkem při léčení poruch pohybové aktivity, hypertonie, hyperkinese a paměti.
Nejznámější z těchto sloučenin je 2-oxo203996
-pyrrolidinacetamid, označovaný obecným názvem Piracetam.
Dále je známo, že u 4-chlorbutyrylderivátů esterů aminokyselin dochází za určitých podmínek a v přítomnosti tetrafluorboritanu stříbrného k cýklizační reakci za vzniku ímlnolaktonů, kterých se používá pro přípravu N-substituovaných derivátů aminokyselin [H. Peter, M. Brugger, J. Schreiber a A. Eschenmoser, Helv. Chem. Acta 46, str. 577 (1963jj.
4-Chlorbutyrylderiváty aminokyselin se obvykle připravují působením. 4-chlorbutyrylchloridu na estery nebo amidy aminokyselin v přítomnosti terciárního aminu nebo za molárníhoi nadbytku aminokyseliny.
Rovněž je znám způsob přípravy peptidů reakcí aktivovaných esterů nebo příslušných chloridů kyselin na Ν,Ο-disilylderiváty aminokyselin [L. Birkhofer, W. Konkol a A. Ritter, Chem. Ber. 94 str. 1263 (1961)]. Výhodou tohoto způsobu proti jiným způsobům je, že po skončení reakce je možno; silylovou skupinu velmi snadno odstranit za mírných podmínek pomocí vody nebo alkoholu.
Obecný způsob pro přípravu N-substituovaných amidů 2-oxo-pyrrolidinu obecného vzorce I nebyl až dosud popsán. Jsou známy pouze různé způsoby pro přípravu jednotlivých sloučenin obecného vzorce I, kde n znamená nulu. Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená n nulu a X methylenoívou nebo ethylenovo.u skupinu, je možno připravit postupem podle britského patentového spisu 1 038 111 z 2-oxo-pyrrolidinnátria a ω-halogenalkylamidů. Avšak přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená n nulu a X n-propylovou skupinu, z pyrrolidinnatria a amidu kyseliny χ-chlormáselné postupem podle patentového spisu US 3 250 784 není možno úspěšně provést. Překvapivě bylo zjištěno, že působením zásady pyrrolidinnatria dochází kvantitativně k intramolekulární cyklizaci chlorbutyramidu v pyrrolidon.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I, kde X má výše uvedený význam! a n znamená nulu, je možno připravit podle tohoto reakčního schématu:
2 f-φ-X-CONHf ClCH-^CH-CH-COCl----->
Cl-CH^CH^CONH-X-CONH^
X’CONHZ
Výhodné provedení tohoto způsobu se vyznačuje tím, že amid aminokyseliny se kondenzací s chloridem kyseliny 4-chlormáselné přemění v amid 4-chlorbutyrylaminokyseliny, který se pak za zásaditých reakčních podmínek cyklizuje v amid 2-oxo-pyrrolidinkarboxylové kyseliny. Pří způsobu podle vynálezu se například glycinamid rozpustí v Ν,Ν-dimethylacetamidu a postupně přidá k ochlazenému roztoku chloridu kyseliny 4-chlormáselné v aprotickěm organickém rozpouštědle. Vzniklá sraženina hydrochloridu glycinamidu se odfiltruje pro regeneraci glycinamidu a snadno těkavé rozpouštědlo se z filtrátu odstraní za sníženého tlaku. Ze zbytku se produkt vyloučí přidáním vhodného rozpouštědla, v němž produkt není rozpustný. K získanému 4-chlorbutyrylglycinamidu se pak přidá alkohol, načež se působením anorganických zásad, jako jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., nebo organických zásad, jako jsou alkoholáty, alkalické soli sekundárních amidů nebo zásadité aniontové pryskyřice, jako je Dowex—1, přemění v 2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, který se po odstranění rozpouštědla isoluje z reakční směsi. Výhodou způsobu podle vynálezu je, že není třeba použít kovového sodíku, popřípadě hydridu sodíku, a že se produkt získá ve velmi dobrém výtěžku.
Přípravu sloučenin obecného vzorce II, kde X, R a hal mají výše uvedený význam a n znamená celé číslo 1 nebo 2, nelze provést s peptidamidy z 4-chlorbutyrylchloridu, jakožto výchozí látky, poněvadž zde může dojít k řetězové polymeraci nebo, vzhledem k tomu, že jsou přítomny volné aminoskupiny, se dipeptidamidy mohou cyklizovat v diketopiperaziny. S překvapením bylo zjištěno, že je možno předejít cýklizaci nebo řetězové polymeraci, nechají-li se aminokyselina nebo peptíd v aktivované silylové formě reagovat s chloridem kyseliny chlormáselné. Získaný produkt se přemění v 4-halogenbutyryIderiváty obecného vzorce II známými postupy.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I se velmi snadno a v dobrých výtěžcích získají intramolekulární cyklizaci v zásaditých podmínkách z N-4-halogenbutyrylderivátů amidů amínokarboxylové kyseliny obecného vzorce II.
Tento způsob se vyznačuje tím, že se sloučeniny obecného vzorce II připraví přeměnou aminokyseliny nebo peptidu obecného vzorce III,
HzN—X—CO (NH—CHS—CO )n—OH (III j kde
X a n mají výše uvedený význam, známými silylačními postupy v silylové deriváty, které se pak reakcí s chloridem kyseliny 4-halogenmáselné a hydrolýzou přemění ve sloučeninu obecného vzorce IV, hal—CH2—CHz—CH2—CONH—X— —CO(NH—CH2-CO)n-OH (IV) kde
X, n a hal mají výše uvedený význam.
Tento způsob se pak dále vyznačuje následnou přeměnou sloučenin obecného vzorce IV známými postupy za použití chloridů anorganických kyselin, například chloridu fosforečného, v příslušné chloridy organických kyselin, které se pak působením čpavku přemění ve sloučeniny obecného vzorce II. Způsob je dále vyznačen tím, že získané sloučeniny obecného vzorce II se přemění intramolekulární cyklizací v zásaditém reakčním prostředí v N-substituované amidy karboxylových kyselin 2-oxo-pyrrolidinu obecného vzorce I.
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se aminokyselina nebo peptid nejprve přemění v aktivovaný silylový derivát běžnými prostředky silylaoní reakce (triměthylchlorsilanem, dimethyldichlorsilanem, hexamethyldisalazanem atd.) v aprotickém organickém rozpouštědle. K této směsi se pak přidá chlorid kyseliny 4halogenmáselné. Po uplynutí přibližně 1 hodiny reakční doby se směs hydrolyzuje vodou. Vysušený organický roztok se chloruje chloridem fosforečným po· dobu asi 1 hodiny. Vzniklý tuhý reakční produkt se odfiltruje a rozpustí v aprotickém organickém rozpouštědle, načež se k získanému roztoku přidá čpavek. Tuhý reakční produkt se překrýstaluje z ethylacetátu, čímž se získá čistý 4-halogenbutyrylderivát obecného vzorce II. Působením anorganických zásad, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo organických zásad, například alkoholátů nebo alkalických solí sekundárních amidů, nebo anexů v OH—cyklu, jako je Dowex—1, Amberlite IRA—410, se získají N-substituované amidy karboxylových kyselin 2-oxo-pyrrolidinu obecného vzorce I.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady, jimiž však vynález není nikterak omezen.
Příprava sloučenin obecného vzorce IV
Příklad 1
Kyselina N- (4-chlorbutyryl j -y-aminomáselná (obecného vzorce IV, kde R — H, X = (CHáJs, hal = Cl, n = 0)
6,18 g (0,06 molu] kyseliny χ-aminomáselné se suspenduje v 60 ml methylenchloridu. K získané suspenzi se přidá 8,04 ml (0,06 molu) trimethylchlorsilanu a za míchání se přikape roztok 8,4 ml (0,06 molu) triethylaminu ve 20 ml methylenchloridu. Získaná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se ochladí na teplotu 0 °C a za míchání se přidá dalších 8,4 ml (0,06 molu) triethylaminu. K ochlazenému roztoku se přikape roztok 8,46 g (0,06 molu) chloridu kyseliny 4-chlormáselné ve 20 ml methylenchloridu. Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se vyloučená sraženina hydrochloridu triethylaminu odfiltruje a filtrát se promyje 10 ml vody. Po vysušení organické vrstvy se methylenchlorid úplně oddestíluje, čímž se získá produkt v podobě bezvodého oleje.
Při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu jeví získaný produkt skvrnu o Rf = — 0,77 (n-butanol/kyselina octová/voda 4 :
: 1 : 1, detekce jódem).
Neutralizační ekvivalent:
vypočteno: 207 nalezeno: 211
Analýza pro C8H14CINO3 (molekulová hmota 207,5) vypočteno:
C 46,26, H 6,75, N 6,75 % nalezeno:
C 45,60, H 6,30, N 6,50 %.
IR-spektrum (cm1):
3400—3140 (OH, NH), 1710 (COOH), 1630 (CONH), 1540 (CONH).
Příklad 2
N- (4-Chlorbutyryl) -glycylglycín (obecného vzorce IV, kde R = Η, X = CH2, n — = 1, hal = Cl
4,8 g (0,036 molu) glycylglycinu se suspenduje v 60 ml methylenchloridu, načež se přidá 8,58 g (0,079 molu) trimethylchlorsilanu a za míchání se přikape 8,0 g (0,079 molu) triethylaminu ve 20 ml methylenchloridu. Výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se ochladí na teplotu 0 °C a pak se přidá 3,69 g (0,036 molu) triethylaminu a postupně se přikape 5,12 g (0,036 molu) chloridu kyseliny 4-chlormáselné v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se pak míchá po- 1 hodinu při teplotě 25 °C a vzniklý hydrochloridtriethylaminu se odfiltruje. K filtrátu se přidá 10 ml vody a organická vrstva se oddělí. Stáním vodné vrstvy vykrystaluje produkt, který se překrýstaluje z ethylacetátu, čímž se získají bezbarvé lístečky o bodu tání v rozmezí 134 až 136 °C.
Při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu jeví produkt skvrnu o Rf = 0,57 (ethylacetát/kyselina octová/voda 3:1:1, detekce jódem).
Neutralizační ekvivalent:
vypočteno: 237 nalezeno: 243
Analýza pro CeHisClNzCh (molekulová hmota 236,65) vypočteno:
C 40,58, H 5,54, N 11,84 %, nalezeno:
C 40,77, H 5,55, N 12,05 %. IR-spektrum (cm'1):
3320—3060 (OH, NH), 1710 (COOH),1640,
1540 (CONH).
Příklad 3
N- (4-Chlorbutyryl) -,/3-alanin (obecného vzorce IV, kde R ~ Η, X = (CH2)2, n = O, hal = Cl.)
Postupem podle příkladu 1 se z (0-alaninu připraví N-(4-chlorbutyryl)-/3-alanin v podobě oleje o Rf = 0,70 (podmínky jako v příkladu 2)
Neutralizační ekvivalent:
Vypočteno: 193
Nalezena: 190
Analýza pro C7H12CINO3 (molekulová hmota 193,5)
Vypočteno:
C 43,41, H 6,20, N 7,24 %,
Nalezeno:
C 43,05, H 6,40, N 6,60 %.
IR-spektrum (cm1):
3400—3100 (OH, NH), 1725 (COOH),1635,
1550 (CONH)
Příklad 4
N-( 4-Chlorbutyryl }-glycin (obecného vzorce IV, kde R — Η, X = CH2, n — O, hal = = Cl)
Postupem podle příkladu 1 se z glycinu připraví N-(4-chlorbutyryl)-glycin v podobě olejové kapaliny o Rf — 0,70 (podmínky jako v příkladu 2).
Neutralizační ekvivalent:
Vypočteno: 179
Nalezeno: 173
Analýza pro CeHioCINOs (molekulová hmota 179,5)
Vypočteno:
C 40,11, H 5,57, N 7,80 °/o,
Nalezeno:
C 39,80, H 5,15, N 7,40 %.
IR-spektrum (cm1):
3360—3320 (OH, NH), 1740 (COOH), 1655,
1540 (CONH).
Příprava sloučenin obecného vzorce II P ř í k 1 a d 5
N-(4-Chlorbutyryl Jglycinamid (obecného vzorce II, kde R = Η, X = CH2, n — O, hal = Cl).
Mírným zahříváním se 11,1 g (0,15 molu) glycinamidu rozpustí v 50 ml N,N-dimethylacetamídu a za chlazení ledem se postupně přidá 10,55 g (0,075 molu) chloridu kyseliny 4-chlormáselné v 50 ml bezvodého dioxanu. Reakční roztok se pak míchá 10 minut při teplotě místnosti a vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se 8 g hydrochloridu glycinamidu. Dioxan, použitý jako rozpouštědlo, se oddestiluje za sníženého tlaku a produkt se oddělí od zbytku etherem. Získá se 10,5 g (78 % teorie) produktu o bodu tání 123—125 °C.
Při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu jeví produkt skvrnu o Rf = 0,43 (methylenchlorid) aceton/methanol 5:5: : 1, detekce jódem.
K analýze se produkt překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu nebo ethylacetátu, čímž se získají bezbarvé lístky o* bodu tání 128 až 130 °C.
Analýza pro C6HuN?O2C1 (molekulová hmota 178, 62)
Vypočteno:
C 40,34, H 6,21, N 15,68 %,
Nalezeno:
C 40,46, H 5,97, N 15,54 %.
Příklad 6
N- (4-Chlorbutyryl) -y-aminobutyrylamid (obecného vzorce II, kde R = Η, X = = (CH2)3, hal = Cl, n = O) g (0,048 molu) kyseliny N-(4-chlorbutyryl)-y-aminomáselné se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu a ochladí na teplotu —15 stupňů Celsia, načež se za míchání po částech přidá 10 g (0,048) chloridu fosforečného. V míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny, načež se vykrystalovaná sraženina odfiltruje a rozpustí v 80 ml směsi methylenchloridu a benzenu 1 : 1, a získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Pak se do roztoku po dobu přibližně 1 hodiny uvádí plynný čpavek, vzniklá sraženina se odfiltruje a pak extrahuje za horka ethylacetátem. Ochlazením vykrystaluje z ethylacetátu produkt o bodu tání 110 až 112 °C.
Při chroimatografii na tenké vrstvě silikagelu jeví produkt skvrnu o Rf = 0,60 (podmínky jako v příkladu 1).
Analýza pro C8H15N2O2CI (molekulová hmota 206,7)
Vypočteno:
C 46,49, H 7,32, N 13,56 %,
Nalezeno:
C 46,48, H 7,39, N 13,34 «/o.
IR-spektrum (cm'1): 3380, 3310 (NHz), 3180 (NH), 1650—1610 (CONH, CONHz), 1530 (CONH)
Příklad 7
N- (4-Chlorbutyryl) -glycylglycinamid (obecného vzorce II, kde R = Η, X — CH2, n = 1, hal = Cl).
2,1 g (0,008 molu) N-(4-chlorbutyryl)glycylglycinu se suspenduje v 60 ml methylenchloridu a pak' ochladí na 4- 5 °C. K suspenzi se postupně přidá 1,84 g (0,008 molu) chloridu fosforečného. Reakční směs se míchá 1 hodinu, načež se postupně přidá ke směsi benzenu a methylenchloridu (1 :
: lj ochladí na teplotu 0 °C a do ochlazeného roztoku se asi hodinu uvádí čpavek. Získaná sraženina se odfiltruje. Překrystalováním z ethylacetátu nebo acetonitrilu se produkt získá ve výtěžku 70 % teorie.
Překrystalováním z dioxanu se získá produkt o bodu tání v rozmezí 178 až 180 °C.
Při chromatografii na tenké vrstvě sillkagelu jeví produkt skvrnu o Rf = 0,19 (methylenchlorid/aceton/methanol 5:1:
: 1, detekce jódem).
Analýza pro C8H14CIN3O3 (molekulová hmota 235,67)
Vypočteno:
C 40,77, H 5,99, N 17,83 %,
Nalezeno:
C 40,96, H 5,99, N 18,00 %.
IR-spektrum- (cm1):
3390, 3300, 3200 (NH2, NH), 1660 (CONH),
1650, 1540 CONH2)
Příklad 8
N-(4-Chlorbutyryl )-j3-aminopropionamid obecného vzorce II, kde R = Η, X = (CHzjz, N = O, a hal = Cl)
Postupem podle příkladu 6 se z N-(4-chlorbutyryl)-/?-alaninu připraví N-(4-chlorbutyrylí-jS-aminopropionamid o bodu tání 124 až 126 °C (po překrystalování z dioxanu), Rf = 0,76 (podmínky jako v příkladu 2).
Analýza pro C7H13CIN2O0 molekulová hmota 192,6)
Vypočteno:
C 43,64, H 6,80, N 14,54 %,
Nalezeno:
C 43,86, H 6,66, N 14,61 %.
IR-spektrum (cm1):
3380, 3310 (NHž), 3190 (NH), 1660—1630 (CONH2, CONH), 1540 (CONH)
Příklad 9
N- (4-Chlorbutyryl)glycinamid (obecného vzorce II, kde R =H, X = CHz, n = O, hal = Cl)
Postupem podle příkladu 6 se z N-(4-chlorbutyryl) glycinu získá N- (4-chlorbutyryl) glycinamid o bodu tání 128 až 130 °C (po překrystalování z ethylacetátu).
Při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu jeví produkt skvrnu o Rf = 0,43 (methylenchlorid/aceton/methanol 5:5:
: 1, detekce jódem).
Analýza pro C6H11N2O2CI (molekulová hmota 178,62)
Vypočteno:
C 40,34, H 6,21, N 15,68 %,
Nalezeno:
C 40,46, H 5,97, N 15,54 %. IR-spektrum (cm'1):
3400, 3310, 3200, 1680—1620, 1550, 1530 Příprava sloučenin obecného vzorce I
Příklad 10
2-oxo-l-pyrrolidin-acetamid cyklizací 4-chlorbutyrylglycinamidu hydroxidem sodným
Při zahřívání na teplotu 50 °C se k 10 g (0,056 molu) 4-chlorbutyrylglycinamidu přidá 100 ml bezvodého ethanolu a k získanému roztoku se za míchání přikape 5,9 ml (0,056 molu) 1N hydroxidu sodného v ethanolu. Pak se reakční směs zahřívá po 10 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vzniklých 2,9 g (89 % teorie) chloridu sodného odfiltruje. Odstraněním rozpouštědla se po přidání isopropanolu získá 6,9 g (86 % teorie) bílého krystalického1 produktu o bodu tání 145 až 147 °C.
Příklad 11
2-oxo-l-pyrrolidin-acetamid cyklizací za použití terc.butylátu sodného.
Za zahřívání se 4 g (0,022 molu) 4-chlorbutyrylglycinamidu rozpustí v 80 ml dioxanu. Ke vziklému roztoku se za míchání přidá suspenze 0,022 molu terc.butylátu sodného ve 20 ml bezvodého dioxanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a zbytek se odfiltruje, čímž se získá
1,2 g (94 % teorie) chloridu sodného. Matečný louh se odpaří do sucha a surový produkt se překrystaluje z isopropanolu, čímž se získá 2,55 g (81 % teorie) produktu o bodu tání 146 až 149 °C.
Obdobně se cyklizace 4-chlorbutyrylgly203996 cinamidu může provést za použití methylátu sodného nebo ethylátu sodného. Příklad 12
2-oxorl-pyrrolídin-acetamid cyklizací 4-chlorbutyrylglycinamidu za použití pyrrolidinnatria
8,9 g (0,05 molu) 4-chlorbutyrylgIycinamidu se zahřívá ve 200 ml dloxanu a vzniklý roztok se přidá k suspenzi 0,05 molu pyrrolidinnatria ve 200 ml bezvodého toluenu. Získaná směs se ochladí na teplotu místnosti, při níž se míchá po 1 hodinu. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a po přidání směsi isopropanolu a etheru se získá 4,5 g (63 % teorie) bílého krystalického produktu o bodu tání 145 až 147 °C. Příklad 13
2-oxoí-l-pyrrolidinacetamid cyklizací 4-chlorbutyrylglycinamidy za použití aniontovéhio měniče iontů
2,2 g (0,0124 molu) 4-chlorbutyrylglycinamidu se rozpustí v 15 ml bezvodého ethanolu a vzniklý roztok se přidá k suspenzi ioíntoměniče Dowex—1 v ethanolu. Suspenze obsahuje 20 ml suchého iontoměnlče Dowex—1 v OH-cyklu ve 30 ml bezvodého ethaňolu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě v rozmezí 20 až 25 °C. Pak se roztok slije, zbytek se promyje dalšími 20 ml ethanolu a rozpouštědlo spojených ethanolových roztoků se odstraní za sníženého tlaku. Z tuhého zbytku se krystalizací z isopropanolu získá 1,25 g (71 % teorie) bílého krystalického produktu o bodu tání 145 až 147 °C.
Analogicky se získá podstatně čistší produkt překrystalováním z isopropanolu ve výtěžku 85 °/o a o bodu tání 148 až 150 °C, nechá-li se roztok 4-chlorbutyrylglycinamidu v ethanolu projít kolonou naplněnou iontoměnlčovou pryskyřicí.
Příklad 14
2-oxoi-l-pyrrolidinbutyramid {obecného vzorce I, kde R — Η, X — (CH2)3, n = O)
1,03 g (0,05 molu) N-(4-chlorbutyryl)-y-aminobutyramidu se rozpustí v 5 ml bezvodého ethanolu, přidá se 5 ml 1N roztoku hydroxidu sodného v bezvodém ethanolu a vzniklá směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní oddestilovóním. Získá se olejovitá kapalina, která přidáním isopropanolu a etheru vykrystaluje.
Překrystalováním ze směsi isopropanolu a etheru se získá produkt o bodu tání 98— —100 °C (podle literatury 99,8 až 100,5 °C).
Příklad 15
2-oxo;-l-pyrrolidinacetylglycinamid obecného vzorce I, kde R = Η, X — CHž, n = = 1) g (0,008 molu) N-(4-chlorbutyryl)glycilgly cinamidu se suspendují v 50 ml bezvodého ethanolu a pak se přidá 20 ml iontoíměniče Dowex—1 v OH-cyklu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 25 °C, během kteréžto doby se látka rozpustí. Po odstranění iontoměniče a oddestilování rozpouštědla se nejprve získá produkt, který snadno krystaluje, o bodu tání v rozmezí 134 až 136 °C s výtěžkem 75 % teorie. Po překrystalování z ethanolu se bod tání zvýší na 138 až 139 <Ό.
Při chromatografování na tenké vrstvě podle příkladu 2 jeví produkt skvrnu o Rf = 0,30.
Analýza pro CaHi3N3O3 (molekulová hmota 199,29)
Vypočteno:
C 48,23, H 6,58, N 21,10 %,
Nalezeno:
C 48,02, H 6,58, N 20,98 %. IR-spektrum (cm'1):
3360, 3320, 3190 (NHz, NH), 1690—1660 (CON, CONH, CONHz), 1550 (CONH)
Příklad 16
2-oxo-l-pyrrolidinpropionamid (obecného vzorce I, kde R = Η, X = (CH2)2, n = O)
Poistupem podle příkladu 14 se z N-(4-chlorbutyry 1) -j3-aminopropionamidu získá 2-oxQi-l-pyrrolidinproplonamid o bodu tání 141—142 °C (podle literatury 142 až 143 stupňů Celsia), který při chromatografování na tenké vrstvě silikagelu jeví skvrnu o Rf — 0,53 (podmínky jako v příkladu 1). Příklad 17
2-oxoi-pyrrolidin-l-(ία-benzyl) acetamid (obecného vzorce I, kde R = Η, X = = C6H5CH2CH, n = O)
Postupem podle příkladů 1 až 6 se připraví N-(4-chlorbutyryl)fenylalaninamid o bodu tání 178 až 179 °C.
Analýza pro C13H17N2O2CI (molekulová hmota 268,75)
Vypočteno:
C 58,09, H 6,38, N 10,43%, Nalezeno:
C 58,09, H 6,38, N 10,43 %, IR-spektrum (cm1):
3370, 3310, 3180 (NH2, NH), 1660, 1640 (CONH, CONH2), 1530 (CONH), 740, 700 (C-C6H5)
Obdobným postupem, jaký je popsán v příkladu 14, se tato sloučenina přemění v 2Oxo-pyrrolidín-l-(a-benzyl)acetamid o bodu tání v rozmezí 138 až 139 °C.
Analýza pro C13H16N2O2 (molekulová hmota 232,28)
Vypočteno:
C 67,22, H 6,94, N 12,06 %,
Nalezeno:
C 67,45, H 6,95, N 12,07 %. IR-spektrum (cm1):
3300, 3160 (CH2, NH), 1680, 1665 (CON, CONH, CONH2). 700, 755 (C—CeHs).
Claims (3)
- PŘEDMĚT1. Způsob výroby N-alkylamidů 2-oxopyrrolidinu obecného vzorce I,X-CO'(NH-CH^CO)^NHZ (O kde znamenáX alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu CsHsCH a n celé číslo: 0 nebo 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,YNALEZU hal—CH2CH2CH2—CONH—X—CO (NH——CH2—CO)n—NH2 (II) kdeX a n mají výše uvedený význam a hal znamená atom chloru, bromu nebo jódu, intramolekulárně cyklizuje.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí použitím zásaditých činidel, jako jsou anorganické zásady, s výhodou hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo organické zásady, s výhodou alkoholáty alkalických kovů, nebo alkalické soli sekundárních amidů, zejména pyrrolidónnatrium.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí použitím zásaditých iontoměničů v organických rozpouštědlech.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU198376A YU40148B (en) | 1976-08-11 | 1976-08-11 | Process for preparing n-subtituted amides of 2-oxo-pyrrolidines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203996B2 true CS203996B2 (cs) | 1981-03-31 |
Family
ID=25556375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS24677A CS203996B2 (cs) | 1976-08-11 | 1977-01-14 | Způsob výroby N-substítuovaných amidů 2-oxo-pyrrolidinu |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS203996B2 (cs) |
| HU (1) | HU178323B (cs) |
| YU (1) | YU40148B (cs) |
-
1976
- 1976-08-11 YU YU198376A patent/YU40148B/xx unknown
-
1977
- 1977-01-10 HU HUPI000615 patent/HU178323B/hu unknown
- 1977-01-14 CS CS24677A patent/CS203996B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU198376A (en) | 1982-05-31 |
| YU40148B (en) | 1985-08-31 |
| HU178323B (en) | 1982-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU705439B2 (en) | Matrix metalloprotease inhibitors | |
| US4820729A (en) | N-substituted-amido-amino acids | |
| US5856481A (en) | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative | |
| KR100358626B1 (ko) | 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1,3-프로판디올유도체 | |
| NO158740B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-substituerte 2-azetidinonforbindelser. | |
| JP2558086B2 (ja) | 縮合ピリジン化合物類の製造方法 | |
| HU193876B (en) | Process for preparing cycloalkane /c/ pyrrol-1-carboxypeptides and pharmaceutics comprising the same | |
| HU195650B (en) | Process for producing benzoxazepines and pharmaceuticals comprising such compounds | |
| ITMI951688A1 (it) | Derivati di lattami biciclici come inibitori della trombina | |
| HU196382B (en) | Process for preparing 2,5-diketopiperazine derivatives | |
| JPH0422907B2 (cs) | ||
| CA2168791A1 (en) | Matrix metalloprotease inhibitors | |
| JPH0463873B2 (cs) | ||
| TWI854108B (zh) | 經由共同中間物有效率地製備尾海兔素及奧瑞他汀類似物 | |
| US4725581A (en) | New peptide compounds having a lactone or cycloamide structure | |
| SU805945A3 (ru) | Способ получени -замещенныхлАКТАМОВ | |
| US2543345A (en) | Method of preparing glutamic acid amides | |
| JPS61100564A (ja) | ペプチドで置換された複素環免疫促進剤 | |
| CS203996B2 (cs) | Způsob výroby N-substítuovaných amidů 2-oxo-pyrrolidinu | |
| US4737496A (en) | 1,3,4,16b-tetrahydro-2H,10H-indolo[2,1-c]pyrazino-[1,2-a][1,4]benzodiazepines useful as serotonin-2 receptor antagonists | |
| FI66846B (fi) | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av n-alkylamider av 2-oxopyrrolidin | |
| US5489692A (en) | Pyrrolinone-based compounds | |
| JPH0346460B2 (cs) | ||
| CA1235120A (en) | Proline derivatives and process for producing the same | |
| CA1098910A (en) | 3-amino-2-(5-fluoro and 5-methoxy-1h-indol-3-yl) propanoic acid derivatives |