CN103145693A - 伊马替尼的制备方法 - Google Patents

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本发明涉及一种伊马替尼的制备方法。本发明所解决的技术问题是提供一种步骤简便，仅需两步反应即可得到伊马替尼的方法。步骤如下：A、以对卤甲基苯甲酸为原料，与卤代甲酸酯类或酰氯类在有机溶剂中，在碱的催化作用下，于-30～100℃反应得到混合酸酐；B、混合酸酐再与伊马胺在碱作用下缩合得到酰胺，进一步与N-甲基哌嗪反应得到伊马替尼。本发明方法简化了反应步骤，仅需两步反应步骤，原料易得，操作简单，成本低，产品收率高，质量好，适应于大规模生产。

Description

伊马替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及一种伊马替尼的制备方法。
背景技术
伊马替尼（Imatinib）是制备甲磺酸伊马替尼的前体，其在临床上用于治疗各种肿瘤，尤其用于治疗慢性骨髓性细胞白血病，最初由瑞士诺华公司研制成功，并于2001年获得FDA批准上市。2002年FDA又批准了该药作为治疗胃肠道间质肿瘤的药物。
伊马替尼的化学名为：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-（3-吡啶）-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺，其化学结构式如下：
以下为已报道的伊马替尼的制备方法：
方法1
US20060223817、US20080103305、WO2008051597等采用下式示出的方法或类似方法来制备伊马替尼。
Figure BDA00002986037100012
方法1中存在的共同缺点是纯度大多为97～98%，对氯化亚砜（SOCl2）以及有机碱的需求量大且没有进行处理，对环境污染。
方法2
WO03066613采用如下方法制备伊马替尼。
Figure BDA00002986037100021
方法2的缺点主要是溴化物以及（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶很昂贵，虽然生产工艺可行，但生产成本很高。
方法3
WO2004108699和J.Med.Chem.2005，48(1)，249-255等采用如下方法制备伊马替尼。
Figure BDA00002986037100022
方法3在生产上可行，但是对氯甲基苯甲酰氯极易水解，反应不彻底，从而造成生产成本的增加，而且采用吡啶作碱，对环境污染严重。
为了克服现有制备方法反应步骤多、杂质多、操作繁琐、环境污染大、成本高的诸多缺点，本发明的发明人欲提供了一种新的制备伊马替尼的方法。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种步骤简便，仅需两步反应即可得到伊马替尼的方法。
本发明伊马替尼的制备方法步骤如下：
A、以对卤甲基苯甲酸为原料，与卤代甲酸酯类或酰氯类在有机溶剂中，在碱的催化作用下，于-30～50℃反应得到混合酸酐，混合酸酐再与伊马胺在碱作用下缩合得到酰胺；
B、步骤A所得酰胺与N-甲基哌嗪反应得到伊马替尼。
合成路线如下：
Figure BDA00002986037100031
                                中间体一
Figure BDA00002986037100032
                                         中间体二
Figure BDA00002986037100033
                                      伊马替尼
其中，X为卤素原子，优选为氯或溴；R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对卤代苯基、对硝基苯基或对甲基苯基等中的一种或几种；当Y为碳原子时，R优选乙基或叔丁基；当Y为硫原子时，R优选甲基。中间体一即为步骤A得到的混合酸酐，中间体二即为步骤B中缩合得到的酰胺。
步骤A中原料对卤甲基苯甲酸为对氟甲基苯甲酸、对氯甲基苯甲酸、对溴甲基苯甲酸或对点甲基苯甲酸的一种或几种；优选对氯甲基苯甲酸或对溴甲基苯甲酸。
步骤A中采用卤代甲酸酯类或酰氯类中的一种或几种；卤代甲酸酯类为氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯中的至少一种；卤代甲酸酯类优选氯甲酸乙酯；酰氯类为甲烷磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、苯基磺酰氯、对氯甲基苯甲酰氯、对溴甲基苯甲酰氯、特戊酰氯、乙酰氯中的至少一种；酰氯类优选特戊酰氯或甲烷磺酰氯。
甲烷磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、苯基磺酰氯、对氯甲基苯甲酰氯、对溴甲基苯甲酰氯、特戊酰氯、乙酰氯等中的一种或几种
步骤A中，卤代甲酸酯类（或酰氯类）与对卤甲基苯甲酸的摩尔比为1:0.2～1，优选1:0.5～1.0。
步骤A中所述碱包括：无机碱或有机碱。无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；有机碱为三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾中的一种或多种。本发明制备方法中的碱优选三乙胺。
步骤A所述有机溶剂为二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈或四氢呋喃中的至少一种。
碱与对卤甲基苯甲酸的摩尔比为1:0.5～1.0，优选1:0.7～1.0。
伊马胺与对卤甲基苯甲酸的摩尔比为1:0.5～2.0，优选1:0.8～1.5。
本发明制备方法步骤A中于-30～50℃反应得到混合酸酐的反应时间为0.5～5小时。
本发明制备方法简化了反应步骤，仅需两步反应步骤，原料易得，操作简单，成本低，产品收率高，质量好，适应于大规模生产。
具体实施方式
以下实施例采用本发明提供的方法制备伊马替尼，步骤如下：
A、以对卤甲基苯甲酸为原料，与卤代甲酸酯类或酰氯类在有机溶剂中，在碱的催化作用下，于-30～50℃反应得到混合酸酐，混合酸酐再与伊马胺在碱作用下缩合得到酰胺；
B、步骤A所得酰胺与N-甲基哌嗪反应得到伊马替尼。
中间体化合物Ⅰ即为步骤A得到的混合酸酐，中间体化合物Ⅱ即为步骤A中缩合得到的酰胺。
化合物Ⅰ，结构式如下：
Figure BDA00002986037100041
其中，X为卤素原子；X优选氯或溴；
R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对卤代苯基、对硝基苯基或对甲基苯基等中的一种或几种。当Y为碳原子时，R为乙基或叔丁基；当Y为硫原子时，R为甲基。
化合物Ⅱ，结构式如下：
Figure BDA00002986037100051
其中，X为卤素原子；优选X为氯或溴。
以下采用制备实施例表现本发明制备方法的有益效果。
实施例1
在配有搅拌、温度计的100ml三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，对氯甲基苯甲酸3.4g，室温搅拌，加入氢氧化钠1.6g搅拌，控制30℃以下滴加特戊酰氯2.4g，反应0.5小时。待反应结束，加入伊马胺的DMF溶液（2.77g/50ml），维持搅拌3小时，过滤，用二氯甲烷10ml淋洗，10ml纯化水淋洗一次，40～60℃减压真空干燥，得到中间体二7.74g，收率90.00%。
实施例2
在配有搅拌、温度计的100ml三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，对溴甲基苯甲酸4.3g，室温搅拌，加入三乙胺2.3g至搅拌溶清，控制-30～-25℃滴加特戊酰氯1.9g，反应1.5小时。待反应结束，加入伊马胺的DMF溶液（11.1g/50ml），升温至0～25℃搅拌3小时，过滤，用二氯甲烷10ml淋洗，10ml纯化水淋洗一次，40～60℃减压真空干燥，得到中间体二8.1g，收率94.19%。
实施例3
在配有搅拌、温度计的100ml三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，对氯甲基苯甲酸3.4g，室温搅拌，加入三乙胺2.3g至搅拌溶清，控制0～20℃滴加特戊酰氯4.8g，反应1小时。待反应结束，加入伊马胺的DMF溶液（4.4g/50ml），维持搅拌3小时，过滤，用二氯甲烷10ml淋洗，10ml纯化水淋洗一次，40～60℃减压真空干燥，得到中间体二8.2g，收率95.34%。
实施例4
在配有搅拌、温度计的100ml三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，对溴甲基苯甲酸4.3g，室温搅拌，加入甲醇钠1.1g，搅拌至溶清，控制20～30℃以下滴加特戊酰氯2.2g，反应2小时。待反应结束，加入伊马胺的DMF溶液（6.9g/50ml），于30～40℃维持搅拌3小时，过滤，用二氯甲烷10ml淋洗，10ml纯化水淋洗一次，40～60℃减压真空干燥，得到中间体二7.9g，收率91.86%。
实施例5
在配有搅拌、温度计的100ml三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，对氯甲基苯甲酸3.4g，室温搅拌，加入吗啉3.4g，搅拌至溶清，控制30℃以下滴加对甲基苯磺酰氯3.5g，反应1小时。待反应结束，加入伊马胺的DMF溶液（3.7g/50ml），维持搅拌3小时，过滤，用二氯甲烷10ml淋洗，10ml纯化水淋洗一次，40～60℃减压真空干燥，得到中间体二7.8g，收率90.70%。
实施例6
在配有搅拌、温度计的100ml三口瓶中，加入氯仿50ml，对溴甲基苯甲酸4.3g，室温搅拌，加入碳酸钠3.0g，搅拌至溶清，控制30℃以下滴加对氯甲基苯甲酰氯10.9g，反应1小时。待反应结束，加入伊马胺的DMF溶液（6.9g/50ml），维持搅拌3小时，过滤，用氯仿10ml淋洗，10ml纯化水淋洗一次，40～60℃减压真空干燥，得到中间体二7.7g，收率89.53%。
实施例7
在配有搅拌、温度计的100ml三口瓶中，加入THF50ml，乙酰氯3.4g，室温搅拌，加入氢氧化钠2.3g，搅拌至溶清，控制30℃以下滴加甲烷磺酰氯1.8g，反应1小时。待反应结束，加入伊马胺的DMF溶液（2.8g/50ml），维持搅拌3小时，过滤，用THF10ml淋洗，10ml纯化水淋洗一次，40～60℃减压真空干燥，得到中间体二8.0g，收率93.02%。
实施例8
在配有搅拌、温度计的100ml三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，对溴甲基苯甲酸4.3g，室温搅拌，加入乙醇钠1.0g，搅拌至溶清，控制30℃以下滴加氯甲酸苯酯5.1g，反应1小时。待反应结束，加入伊马胺的DMF溶液（2.8g/50ml），维持搅拌3小时，过滤，用二氯甲烷10ml淋洗，10ml纯化水淋洗一次，40～60℃减压真空干燥，得到中间体二7.9g，收率91.86%。
实施例9
在配有搅拌、温度计的100ml三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，对氯甲基苯甲酸3.4g，室温搅拌，加入三乙胺2.3g，搅拌至溶清，控制10～30℃以下滴加甲烷磺酰氯2.3g，维持搅拌3小时。待反应结束，加入伊马胺的DMF溶液（2.8g/50ml），维持搅拌3小时，过滤，用二氯甲烷10ml淋洗，10ml纯化水淋洗一次，40～60℃减压真空干燥，得到中间体二8.0g，收率93.02%。
实施例10
在配有搅拌、温度计的100ml三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，对溴甲基苯甲酸4.3g，室温搅拌，加入三乙胺2.3g，搅拌至溶清，控制30℃以下滴加氯甲酸异丙酯17.1g，于50℃搅拌1小时。待反应结束，加入伊马胺的DMF溶液（2.8g/50ml），维持40～50℃搅拌3小时，过滤，用二氯甲烷10ml淋洗，10ml纯化水淋洗一次，40～60℃减压真空干燥，得到中间体二7.8g，收率90.70%。
实施例11
在配有搅拌、温度计的100ml三口瓶中，加入乙酸乙酯50ml，对氯甲基苯甲酸3.4g，室温搅拌，加入三乙胺2.3g，搅拌至溶清，控制30℃以下滴加氯甲酸乙酯2.0g，反应1小时。待反应结束，加入伊马胺的DMF溶液（3.5g/50ml），维持搅拌3小时，过滤，用乙酸乙酯10ml淋洗，10ml纯化水淋洗一次，40～60℃减压真空干燥5，得到中间体二8.1g，收率94.19%。
实施例12
在配有搅拌、温度计的100ml三口瓶中，加入甲苯50ml，对溴甲基苯甲酸4.3g，室温搅拌，加入N-甲基吗啉3.0g，搅拌至溶清，控制40～50℃滴加氯甲酸苄酯2.8g，加毕维持40～50反应5小时。待反应结束，加入伊马胺的DMF溶液（2.8g/50ml），维持30～50℃搅拌3小时，降温至室温，过滤，用甲苯10ml淋洗，10ml纯化水淋洗一次，40～60℃减压真空干燥，得到中间体二7.9g，收率91.86%。
实施例13
在配有搅拌、温度计的100ml三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，对氯甲基苯甲酸3.4g，室温搅拌，加入三乙胺2.3g，搅拌至溶清，控制30℃以下滴加氯甲酸乙酯1.6g，维持20～30℃搅拌3小时。待反应结束，加入伊马胺的DMF溶液（11.1g/50ml），维持20～30℃搅拌3小时，过滤，用二氯甲烷10ml淋洗，10ml纯化水淋洗一次，40～60℃减压真空干燥，得到中间体二7.8g，收率90.70%。
实施例14
在配有搅拌、温度计的100ml三口瓶中，加入DMSO50ml，对溴甲基苯甲酸4.3g，室温搅拌，加入三乙胺2.3g，升温搅拌至溶清，控制0℃左右滴加氯甲酸乙酯1.4g，反应1小时。待反应结束，加入伊马胺的DMF溶液（2.8g/50ml），维持0℃左右搅拌3小时，过滤，用二氯甲烷10ml淋洗，10ml纯化水淋洗一次，40～60℃减压真空干燥，得到中间体二7.5g，收率87.21%。
实施例15
在配有搅拌、温度计的100ml三口瓶中，加入DMF50ml，室温搅拌，加入中间体二4.3g，搅拌至溶清，加入N-甲基哌嗪1.0g，维持搅拌3～5小时；加入50ml水和50ml二氯甲烷，分液，水层用25ml二氯甲烷再提取一次水层用15%的氨水调节PH=9.0～10.5析晶，养晶搅拌1～3小时，过滤，用10ml水淋洗一次，40～60℃减压真空干燥，得到伊马替尼4.7g，收率95.4%，HPLC纯度99.85%。
伊马替尼氢谱如下：
1HNMR(DMSO-d6)：10.1752(1H,s)，9.2840～9.2806（1H,s）,8.9976（1H,s）,8.6924～8.6832（1H,d）,8.5212～8.4719（2H,m）,8.0860（1H,d）,7.9192～7.8991（2H,d）,7.5391～7.4755（2H,m）,7.4408～7.4262（3H,d）,7.2188～7.1980（1H,d）,3.5236（2H,s）,2.3685（8H,m）,2.2264（3H,s）,2.1527（3H,s）。
综上，本发明制备方法简化了反应步骤，仅需两步反应步骤，原料易得，操作简单，成本低，产品收率高，质量好，适应于大规模生产。

Claims (8)

1.伊马替尼的制备方法，其特征在于：步骤如下：
A、以对卤甲基苯甲酸为原料，与卤代甲酸酯类或酰氯类在有机溶剂中，在碱的催化作用下，于-30～50℃反应得到混合酸酐，混合酸酐再与伊马胺在碱作用下缩合得到酰胺；
B、步骤A所得酰胺与N-甲基哌嗪反应得到伊马替尼。
2.根据权利要求1所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于：步骤A中原料对卤甲基苯甲酸为对氟甲基苯甲酸、对氯甲基苯甲酸、对溴甲基苯甲酸或对点甲基苯甲酸的一种或几种；优选对氯甲基苯甲酸或对溴甲基苯甲酸。
3.根据权利要求1所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于：步骤A中所述卤代甲酸酯类为氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯中的至少一种；所述酰氯类为甲烷磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、苯基磺酰氯、对氯甲基苯甲酰氯、对溴甲基苯甲酰氯、特戊酰氯、乙酰氯中的至少一种；
其中，所述卤代甲酸酯类优选氯甲酸乙酯；所述酰氯类优选特戊酰氯或甲烷磺酰氯。
4.根据权利要求3所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于：步骤A中卤代甲酸酯类与对卤甲基苯甲酸的摩尔比为1:0.2～1；优选1:0.5～1.0；步骤A中酰氯类的用量对卤甲基苯甲酸的摩尔比为1:0.2～1；优选1:0.5～1.0。
5.根据权利要求3所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于：步骤B中所述碱包括无机碱或有机碱；所述无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的至少一种；有机碱优选三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾中的至少一种；所述的有机碱优选三乙胺。
6.根据权利要求3所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于：碱用量按碱与对卤甲基苯甲酸的摩尔比计，碱与对卤甲基苯甲酸的摩尔比为1:0.5～1.0；优选1:0.7～1.0。
7.根据权利要求3所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于：伊马胺用量按伊马胺与对卤甲基苯甲酸的摩尔比计，伊马胺与对卤甲基苯甲酸的摩尔比为1:0.5～2.0；优选1:0.8～1.5。
8.根据权利要求1所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于：步骤A中于-30～50℃反应得到混合酸酐的反应时间为0.5～5小时。
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