CN105777650A - 一种一锅法合成双苯并咪唑类化合物的方法 - Google Patents

一种一锅法合成双苯并咪唑类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

一种一锅法合成双苯并咪唑类化合物的方法，该方法是以式II‑1、II‑2或II‑3所示的双邻硝基苯胺类化合物和式III所示的醇为原料，加入水和有机溶剂，在负载型多金属固体催化剂的作用下一锅法合成相应的式I‑1、I‑2或I‑3所示的双苯并咪唑类化合物。其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8各自独立为H、F、Cl、CH3、CH2CH3、OCH3或OCH2CH3；X9为O、CO、CH2或NH；R1为H、烷基、苯基、烷基苯基或烷氧基苯基，其中烷基和烷氧基的碳原子个数均在1～3个之间；Y1和Y2、Y3和Y4、Y5和Y6、Y7和Y8、Y9和Y10、Y11和Y12这六组基团中，每一组中一个为氨基，另一个为硝基。本发明方法具有合成路线工艺简单、产品收率高、生产成本低、催化剂易分离且活性高稳定性好、不使用液体酸等优点。

Description

一种一锅法合成双苯并咪唑类化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种合成双苯并咪唑类化合物的方法。
背景技术
双苯并咪唑类化合物是一类重要的医药、材料中间体，可用于合成抗病毒药物、高性能复合材料等。
传统合成双苯并咪唑类化合物的方法是以对应的双邻苯二胺与酸酐、醛或酰氯等为原料，在催化剂作用下制备得到。例如，文献[Saeed Bahadori Khalili,Ali Reza Sardarian,Monatsh.Chem.,2012,143:841-846]报导了一种以3,3’-二氨基对二氨基联苯和酰氯或酸酐为原料，以KF/Al2O3为催化剂，以无水MgSO4为助剂，制备得到了2,2’-取代双苯并咪唑，收率为70～79％；但是该文献指出，反应中所有试剂必须是无水的，而且还需加入大量MgSO4为脱水剂，并且该文献是以酰氯或酸酐为原料，因此也副产大量HCl或有机酸。文献[John Mann,StephenNeidle.,J.Med.Chem.,2001,44:138-144]报导了以3,3’-二氨基对二氨基联苯和醛为原料，以硝基苯为氧化剂(硝基苯在反应过程中被还原为苯胺)，在150℃下回流8～12小时，得到取代的双苯并咪唑类化合物，收率为23～35％。现有的合成方法由3,3’-二氨基对二氨基联苯与酸酐、醛或酰氯等反应制备得到，均不可避免的产生大量副产物(如HCl、有机酸、苯胺等)。现有合成方法中的3,3’-二氨基对二氨基联苯一般是由其对应的硝基化合物经加氢还原制备得到；原料酸酐、醛或酰氯等具有较大的毒性和腐蚀性，对环境不友好。并且现有合成方法中，双苯并咪唑类化合物的收率较低。
中国专利CN201310200477.X公开了一种合成苯并咪唑类化合物的方法，该方法以邻硝基苯胺化合物和脂肪醇为原料，在固体催化剂Cu-Zn-Pd/Al2O3作用下一步高效合成了苯并咪唑类化合物，收率最高可达98％。但是该反应体系并不适用于合成双苯并咪唑类化合物，其原因主要有两点：①原料双邻硝基苯胺类化合物在该反应体系中的溶解度极差，因此合成效率低下；②固体催化剂Cu-Zn-Pd/Al2O3在该反应体系中的活性和选择性都较差，导致目标产物双苯并咪唑类化合物的收率较低。
因此，迫切需要寻找一种高效的、环境友好的合成双苯并咪唑类化合物的方法：在固体催化剂作用下，以双邻硝基苯胺类化合物和醇为原料合成双苯并咪唑类化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种以双邻硝基苯胺类化合物和脂肪醇为原料在负载型多金属固体催化剂作用下一锅法高效合成双苯并咪唑类化合物的方法，该方法具有合成路线工艺简单、产品收率高、生产成本低、选用固体催化剂易分离且活性高稳定性好、不使用液体酸等优点，是一条环境友好的合成路线。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：
一种一锅法合成双苯并咪唑类化合物的方法，该方法是以式II-1、II-2或II-3所示的双邻硝基苯胺类化合物和式III所示的醇为原料，加入水和有机溶剂，在负载型多金属固体催化剂的作用下一锅法合成相应的式I-1、I-2或I-3所示的双苯并咪唑类化合物；所述的负载型多金属固体催化剂为Cu-M1-M2/γ-Al2O3催化剂中，M1选自Li、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、Sr、Ba、La、Ce中的一种或多种，M2选自Pd、Pt中的一种或两种，γ-Al2O3载体的比表面积在100～600m2·g-1之间，平均孔径在3～40nm之间，粒径为100目以上；所述的Cu-M1-M2/γ-Al2O3催化剂中，Cu的负载量为1～15wt％，M1的负载量为0.5～10wt％，M2的负载量为2～10wt％；所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或1,4-二氧己环；
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8各自独立为H、F、Cl、CH3、CH2CH3、OCH3或OCH2CH3；X9为O、CO、CH2或NH；R1为H、烷基、苯基、烷基苯基或烷氧基苯基，其中烷基和烷氧基的碳原子个数均在1～3个之间；Y1和Y2、Y3和Y4、Y5和Y6、Y7和Y8、Y9和Y10、Y11和Y12这六组基团中，每一组中一个为氨基，另一个为硝基。
本发明所述的Cu-M1-M2/γ-Al2O3催化剂中，Cu的负载量优选为2～8％；M1的负载量优选为1～5％；M2的负载量优选为3～8％。本发明中，负载量是以催化剂中金属组分质量占载体质量的百分比计算。
本发明中，γ-Al2O3载体的比表面积优选在120～500m2·g-1之间，平均孔径在5～30nm之间，粒径为200～800目。
本发明所述的Cu-M1-M2/γ-Al2O3催化剂可通过如下方法制备：取一定量的γ-Al2O3加水搅拌，水浴加热至40～100℃，再加入相应质量的含铜化合物溶液、含M1化合物溶液和含M2化合物溶液，恒温浸渍0.5～15h；滴加碱性溶液调节pH值至8～10之间，保持溶液温度再搅拌0.5～10h；过滤，滤饼用去离子水洗涤至中性；在90～150℃下真空干燥2～15h；然后在200～600℃下焙烧2～10h，最后在200～600℃下用氢气还原0.5～10h，即得到Cu-M1-M2/γ-Al2O3催化剂。
进一步，所述的含M1化合物为含M1的硝酸盐或盐酸盐；所述的含M2化合物为H2PdCl4、Pd(CH3COO)2、Pd(NO3)2或H2PtCl6、Pt(NO3)2；所述的含铜化合物为Cu(NO3)2或CuCl2。
进一步，所述的碱性溶液为NaOH水溶液、KOH水溶液、NH4HCO3水溶液、(NH4)2CO3水溶液、Na2CO3水溶液、NaHCO3水溶液、K2CO3水溶液或KHCO3水溶液。
进一步，恒温浸渍时间优选为1～5h；调节pH后，保持溶液温度再搅拌1～5h。
进一步，焙烧温度优选为220～450℃，焙烧时间优选为3～8小时。
进一步，氢气还原温度优选为220～450℃，还原时间优选为2～8小时。
本发明所述双苯并咪唑类化合物的合成中，所述的负载型多金属固体催化剂与双邻硝基苯胺类化合物的质量比为1:3～100，优选为1:5～50，更优选为1：8～40。
本发明所述双苯并咪唑类化合物的合成中，所述的邻硝基苯胺类化合物：脂肪醇：水：有机溶剂的质量比为1:5～50:0.2～5:3～100，优选为1:6～20:0.5～4:8～40。
本发明所述双苯并咪唑类化合物的合成中，所述的反应是在保护气体下在温度为160～260℃、釜压为2.5～10MPa的条件下进行。
进一步，所述的反应温度优选为180～220℃，反应压力优选为2.5～5MPa。
进一步，所述的保护气为氮气、氩气或氦气。
具体的，所述一锅法合成双苯并咪唑类化合物的方法按照如下进行：先将负载型多金属固体催化剂、双邻硝基苯胺类化合物、醇、水和有机溶剂放入高压反应釜中，控制反应釜内保护气压力2.5～10MPa、温度160～260℃的条件下进行反应，4～24h后反应结束，反应物料通过过滤分离，得到负载型多金属固体催化剂和滤液，负载型多金属固体催化剂可继续重复使用，滤液经蒸馏或精馏后得到双苯并咪唑类化合物。
采用本发明所述的合成方法，原料双邻硝基苯胺类化合物的转化率最高可达100％，目标产物双苯并咪唑类化合物的收率最高可达99％。
本发明的有益效果是：
(1)与传统的工业化生产相比，简化了生产工艺，将工业化生产的两个步骤运用到一锅法反应中且产物分离方便；减少了副产物的产生；避免了强氧化剂和强酸溶剂的使用；使用低成本的原料，降低生产成本。
(2)与现有的合成路线相比，提高了产品收率，目前文献方法收率在70％左右。本发明得到转化率最高可达100％，收率最高达99％；选用固体多相催化剂利于产物分离，大多数合成路线都使用液体强酸以及氧化剂类均相催化剂，不利于产物的后处理。
(3)本发明所述的催化剂不仅活性高且稳定性好，反应过程中不消耗过渡金属与贵金属，在一锅法高效合成双苯并咪唑类化合物的方法中，可以重复使用，方便工业化生产。
具体实施方式
以下具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例一至实施例三是制备负载型多金属催化剂的例子：
实施例一
取10g比表面积为250m2·g-1、平均孔径8nm、粒径为500目的γ-Al2O3加水搅拌，水浴加热至60℃，分别滴加10mL H2PdCl4溶液(Pd含量为0.05g/mL)、10mL Mg(NO3)2溶液(Mg含量为0.03g/mL)和10mL Cu(NO3)2溶液(Cu含量为0.05g/mL)，保持60℃恒温浸渍4h，滴加NaOH溶液调节pH值至8～10之间，保持溶液温度再搅拌1h；过滤，滤饼用去离子水洗涤至中性；在100℃下真空干燥5h；然后，在300℃下焙烧4h，最后在300℃下用氢气还原4h，即得到相应负载量的Cu5wt％-Mg3wt％-Pd5wt％/γ-Al2O3催化剂。
实施例二
取10g比表面积为350m2·g-1、平均孔径10nm、粒径为800目γ-Al2O3加水搅拌，水浴加热至80℃，分别滴加10mL Pt(NO3)2溶液(Pt含量为0.08g/mL)、10mL BaCl2溶液(Ba含量为0.02g/mL)和10mL CuCl2溶液(Cu含量为0.02g/mL)，保持80℃恒温浸渍4h，滴加(NH4)2CO3溶液调节pH值至8～10之间，保持溶液温度再搅拌3h；过滤，滤饼用去离子水洗涤至中性；在105℃下真空干燥4h；然后，在260℃下焙烧8h，最后在300℃下用氢气还原5h，即得到相应负载量的Cu2wt％-Ba2wt％-Pt8wt％/γ-Al2O3催化剂。
实施例三
取10g比表面积为450m2·g-1、平均孔径20nm、粒径为800目γ-Al2O3加水搅拌，水浴加热至90℃，分别滴加10mL H2PtCl6溶液(Pt含量为0.03g/mL)、10mL Pd(C2H3O2)2溶液(Pd含量为0.03g/mL)、10mL KNO3溶液(K含量为0.04g/mL)和10mL Cu(NO3)2溶液(Cu含量为0.03g/mL)，保持90℃恒温浸渍8h，滴加KOH溶液调节pH值至8～10之间，保持溶液温度再搅拌2h；过滤，滤饼用去离子水洗涤至中性；在110℃下真空干燥8h；然后在400℃下焙烧5h，最后，在350℃下用氢气还原3h，即得到相应负载量的Cu3wt％-K4wt％-Pd3wt％-Pt3wt％/γ-Al2O3催化剂。
实施例四
取10g比表面积为500m2·g-1、平均孔径28nm、粒径为1000目γ-Al2O3加水搅拌，水浴加热至50℃，分别滴加10mL H2PtCl6溶液(Pt含量为0.04g/mL)、10mL CsCl溶液(Cs含量为0.02g/mL)和10mL CuCl2溶液(Cu含量为0.04g/mL)，保持50℃恒温浸渍9h，滴加(NH4)2CO3溶液调节pH值至8～10之间，保持溶液温度再搅拌3h；过滤，滤饼用去离子水洗涤至中性；在120℃下真空干燥4h；然后，在350℃下焙烧8h，最后在350℃下用氢气还原5h，即得到相应负载量的Cu4wt％-Cs2wt％-Pt4wt％/γ-Al2O3催化剂。
实施例五至实施例十一是以上述制法制得的Cu-Pd/Al2O3催化剂，用于合成双苯并咪唑类化合物的例子：
实施例五至十一
实施例五至十一考察了3,3’-二硝基-4,4’-二氨基联苯与各种脂肪醇一锅法合成双苯并咪唑化合物的反应结果。
将0.6g实施例一制备的催化剂(Cu5wt％-Mg3wt％-Pd5wt％/γ-Al2O3)、6g 3,3’-二硝基-4,4’-二氨基联苯、100mL脂肪醇、20mL蒸馏水和50mL N,N-二甲基甲酰胺放入高压反应釜中。以氮气置换反应釜中的空气，置换2到3次后，氮气压力为1.5MPa。打开加热炉，反应温度为180℃，再冲入氮气将釜压控制在3.5MPa。转数为1000转/分钟，反应8h。反应结束后过滤分离催化剂和反应液，滤液通过液相色谱分析产物结果，实验结果如表1所示。
表1邻硝基苯胺与不同脂肪醇一锅法反应的实验结果
实施例十二至十九
实施例十二至十九考察了甲醇与不同双邻硝基苯胺类化合物一锅法合成苯并咪唑类化合物的反应结果。
将0.5g实施例二制备的催化剂(Cu2wt％-Ba2wt％-Pt8wt％/γ-Al2O3)、10g双邻硝基苯胺类化合物、80mL甲醇、15mL蒸馏水和150ml1,4-二氧己环放入高压反应釜中。以氩气置换反应釜中的空气，置换2到3次后，氩气压力为1.5MPa。打开加热炉，反应温度为200℃，釜压控制在4.5MPa。转数为1000转/分钟，反应10h。反应结束后过滤分离催化剂和反应液，滤液通过液相色谱分析产物结果，实验结果如表2所示。
表2甲醇与不同双邻硝基苯胺类化合物一锅法反应的实验结果
实施例二十至二十四
实施例二十至二十四考察了在不同催化剂作用下，乙醇与3,3’-二硝基-4,4’-二氨基联苯一锅法合成对应双苯并咪唑的反应结果。
9g 3,3’-二硝基-4,4’-二氨基联苯、70mL乙醇、10mL蒸馏水和190mL N,N-二甲基甲酰胺放入高压反应釜中，催化剂分别为实施例一、二、三、四制备的催化剂和实施例五反应后回收得到催化剂，催化剂用量为0.6g。以氩气置换反应釜中的空气，置换2到3次后，氩气压力为1.5MPa。打开加热炉，反应温度为220℃，釜压控制在6MPa。转数为1000转/分钟，反应12h。反应结束后过滤分离催化剂和反应液，滤液通过液相色谱分析产物结果，实验结果如表3所示，其中目标产物为
表3不同催化剂对乙醇与3，3’-二硝基-4，4’-二氨基联苯一锅法反应的实验结果
对比例一
取10g比表面积为250m2·g-1、平均孔径2nm、粒径为500目的γ-Al2O3加水搅拌，水浴加热至60℃，分别滴加10mL H2PdCl4溶液(Pd含量为0.05g/mL)、10mL Mg(NO3)2溶液(Mg含量为0.03g/mL)和10mL Cu(NO3)2溶液(Cu含量为0.05g/mL)，保持60℃恒温浸渍4h，滴加NaOH溶液调节pH值至8～10之间，保持溶液温度再搅拌1h；过滤，滤饼用去离子水洗涤至中性；在100℃下真空干燥5h；然后，在300℃下焙烧4h，最后在300℃下用氢气还原4h，即得到相应负载量的Cu5wt％-Mg3wt％-Pd5wt％/γ-Al2O3催化剂。
对比例二
取10g比表面积为350m2·g-1、平均孔径10nm、粒径为10目γ-Al2O3加水搅拌，水浴加热至80℃，分别滴加10mL Pt(NO3)2溶液(Pt含量为0.08g/mL)、10mL BaCl2溶液(Ba含量为0.02g/mL)和10mL CuCl2溶液(Cu含量为0.02g/mL)，保持80℃恒温浸渍4h，滴加(NH4)2CO3溶液调节pH值至8～10之间，保持溶液温度再搅拌3h；过滤，滤饼用去离子水洗涤至中性；在105℃下真空干燥4h；然后，在260℃下焙烧8h，最后在300℃下用氢气还原5h，即得到相应负载量的Cu2wt％-Ba2wt％-Pt8wt％/γ-Al2O3催化剂。
对比例三
取10g比表面积为500m2·g-1、平均孔径28nm、粒径为1000目γ-Al2O3加水搅拌，水浴加热至50℃，分别滴加10mL H2PtCl6溶液(Pt含量为0.01g/mL)、10mL CsCl溶液(Cs含量为0.02g/mL)和10mL CuCl2溶液(Cu含量为0.04g/mL)，保持50℃恒温浸渍9h，滴加(NH4)2CO3溶液调节pH值至8～10之间，保持溶液温度再搅拌3h；过滤，滤饼用去离子水洗涤至中性；在120℃下真空干燥4h；然后，在350℃下焙烧8h，最后在350℃下用氢气还原5h，即得到相应负载量的Cu4wt％-Cs2wt％-Pt1wt％/γ-Al2O3催化剂。
对比例四至六
对比例四至六考察了在对比例一、二、三制备得到催化剂作用下，乙醇与3,3’-二硝基-4,4’-二氨基联苯一锅法合成对应的双苯并咪唑的反应结果。
9g 3,3’-二硝基-4,4’-二氨基联苯、70mL乙醇、10mL蒸馏水和190mL N,N-二甲基甲酰胺放入高压反应釜中，催化剂分别为对比例一、二、三制备的催化剂，催化剂用量为0.6g。以氩气置换反应釜中的空气，置换2到3次后，氩气压力为1.5MPa。打开加热炉，反应温度为220℃，釜压控制在6MPa。转数为1000转/分钟，反应12h。反应结束后过滤分离催化剂和反应液，滤液通过液相色谱分析产物结果，实验结果如表4所示，其中目标产物为
表4不同催化剂对乙醇与3,3’-二硝基-4,4’-二氨基联苯一锅法反应的实验结果
对比例七
对比例七考察了在实施例一催化剂作用下，不添加N,N-二甲基甲酰胺时，乙醇与3,3’-二硝基-4,4’-二氨基联苯一锅法合成对应双苯并咪唑的反应结果。
9g 3,3’-二硝基-4,4’-二氨基联苯、70mL乙醇和10mL蒸馏水放入高压反应釜中，催化剂分别为实施例一制备的催化剂，催化剂用量为0.6g。以氩气置换反应釜中的空气，置换2到3次后，氩气压力为1.5MPa。打开加热炉，反应温度为220℃，釜压控制在6MPa。转数为1000转/分钟，反应12h。反应结束后过滤分离催化剂和反应液，滤液通过液相色谱分析产物结果，其中目标产物为结果表明原料3,3’-二硝基-4,4’-二氨基联苯的转化率为63.1％，目标产物的选择性为88.6％。

Claims (10)

1.一种一锅法合成双苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于：该方法是以式II-1、II-2或II-3所示的双邻硝基苯胺类化合物和式III所示的醇为原料，加入水和有机溶剂，在负载型多金属固体催化剂的作用下一锅法合成相应的式I-1、I-2或I-3所示的双苯并咪唑类化合物；所述的负载型多金属固体催化剂为Cu-M1-M2/γ-Al2O3催化剂中，M1选自Li、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、Sr、Ba、La、Ce中的一种或多种，M2选自Pd、Pt中的一种或两种，γ-Al2O3载体的比表面积在100～600m2·g-1之间，平均孔径在3～40nm之间，粒径为100目以上；所述的Cu-M1-M2/γ-Al2O3催化剂中，Cu的负载量为1～15wt％，M1的负载量为0.5～10wt％，M2的负载量为2～10wt％；所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或1,4-二氧己环；
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8各自独立为H、F、Cl、CH3、CH2CH3、OCH3或OCH2CH3；X9为O、CO、CH2或NH；R1为H、烷基、苯基、烷基苯基或烷氧基苯基，其中烷基和烷氧基的碳原子个数均在1～3个之间；Y1和Y2、Y3和Y4、Y5和Y6、Y7和Y8、Y9和Y10、Y11和Y12这六组基团中，每一组中一个为氨基，另一个为硝基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的Cu-M1-M2/γ-Al2O3催化剂中，Cu的负载量为2～8％；M1的负载量为1～5％；M2的负载量为3～8％。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：γ-Al2O3载体的比表面积在120～500m2·g-1之间，平均孔径在5～30nm之间，粒径为200～800目。
4.如权利要求1～3之一所述的方法，其特征在于所述的Cu-M1-M2/γ-Al2O3催化剂通过如下方法制备：取一定量的γ-Al2O3加水搅拌，水浴加热至40～100℃，再加入相应质量的含铜化合物溶液、含M1化合物溶液和含M2化合物溶液，恒温浸渍0.5～15h；滴加碱性溶液调节pH值至8～10之间，保持溶液温度再搅拌0.5～10h；过滤，滤饼用去离子水洗涤至中性；在90～150℃下真空干燥2～15h；然后在200～600℃下焙烧2～10h，最后在200～600℃下用氢气还原0.5～10h，即得到Cu-M1-M2/γ-Al2O3催化剂。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的含M1化合物为含M1的硝酸盐或盐酸盐；所述的含M2化合物为H2PdCl4、Pd(CH3COO)2、Pd(NO3)2或H2PtCl6、Pt(NO3)2；所述的含铜化合物为Cu(NO3)2或CuCl2。
6.如权利要求1～5之一所述的方法，其特征在于：本发明所述双苯并咪唑类化合物的合成中，所述的负载型多金属固体催化剂与双邻硝基苯胺类化合物的质量比为1:3～100，所述的邻硝基苯胺类化合物：脂肪醇：水：有机溶剂的质量比为1:5～50:0.2～5:3～100。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述合成双苯并咪唑类化合物的反应是在保护气体下在温度为160～260℃、釜压为2.5～10MPa的条件下进行。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述合成双苯并咪唑类化合物的反应的反应温度为180～220℃，反应压力为2.5～5MPa。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的保护气为氮气、氩气或氦气。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述一锅法合成双苯并咪唑类化合物的方法按照如下进行：先将负载型多金属固体催化剂、双邻硝基苯胺类化合物、醇、水和有机溶剂放入高压反应釜中，控制反应釜内保护气压力2.5～10MPa、温度160～260℃的条件下进行反应，4～24h后反应结束，反应物料通过过滤分离，得到负载型多金属固体催化剂和滤液，负载型多金属固体催化剂继续重复使用，滤液经蒸馏或精馏后得到双苯并咪唑类化合物。
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