CN111704579A - 一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法 - Google Patents
一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于有机合成领域，涉及一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法。该方法以邻硝基苯胺类化合物、醇类化合物为原料，在铁催化剂和质子供体存在的条件下，通过铁催化的氧化还原偶联反应，生成苯并咪唑类化合物。本发明所述的方法为苯并咪唑类药物和农药的合成提供了新的途径。相比传统的以邻苯二胺类化合物和羧酸或羧酸衍生物为原料的苯并咪唑类化合物合成方法，本发明所述的方法提高了整个流程的原子利用率，降低了生产成本和生产过程中产生的“三废”污染。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法。
背景技术
苯并咪唑等含氮杂环化合物是医药、农药等生物活性分子中极为常见的结构。在传统化工生产中，苯并咪唑类化合物通常由邻苯二胺类化合物与羧酸及其衍生物(例如：酰氯、羧酸酯、酰胺等)在高温、脱水剂或催化剂等存在的反应条件下通过缩合环化反应制备。在工业生产中，邻苯二胺类化合物一般通过还原对应的邻硝基苯胺类化合物的方法制备。因此，相比邻硝基苯胺类化合物，通常邻苯二胺类化合物制备更为困难，成本高，且在制备过程中会产生更多“三废”污染。其次，在工业上，甲酸等羧酸类化合物通常需要以对应醇为原料通过包括氧化反应在内的一步或多步反应制备。因此，相比甲酸等羧酸类化合物，甲醇等醇类化合物是更为绿色、经济的碳源。另外，传统苯并咪唑类化合物合成方法常常需要毒性较大的催化剂或脱水剂，不符合绿色化学理念。然而，传统方法同时具有产率高、可操作性强等优点，因此其仍然是现阶段工业生产中应用最为广泛的苯并咪唑类化合物合成方法之一。
为了解决传统苯并咪唑类化合物合成方法的上述缺点，需要解决以下两个问题：(1)以邻硝基苯胺类化合物和醇类化合物为原料。发明适当的催化剂I，在反应过程中以醇为还原剂还原硝基，同时实现醇的催化氧化和硝基的催化还原；(2)发明适当的催化剂II，有效的催化醇的氧化产物和硝基的还原产物之间的偶联反应，最终实现苯并咪唑类化合物的合成。在最理想的条件下，催化剂I和催化剂II为同一种催化剂。本发明所描述的技术非常好的解决了上述两个问题，基于地球含量丰富且对生物和环境友好的铁催化剂建立了催化氧化还原偶联反应，可以直接以邻硝基苯胺类化合物和醇类化合物为原料合成苯并咪唑类化合物，反应条件温和，产率高，适用范围广。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法。本发明使用廉价、易得的邻硝基苯胺类化合物和醇类化合物为原料，采用廉价、无毒的铁催化剂催化反应。铁催化剂同时可以催化醇的氧化，硝基的还原以及偶联三个过程。该反应以廉价的铁粉为原料，在反应中原位生成具有催化活性的铁催化剂。本发明解决了传统苯并咪唑类化合物合成方法需要使用邻苯二胺和羧酸或者羧酸衍生物为原料，且常需使用有毒催化剂、脱水剂的问题。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
上述一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法，该方法以通式(1)所示的邻硝基苯胺类化合物和通式(2)所示的醇类化合物为原料，在铁催化剂和质子供体存在的条件下，通过铁催化剂来催化的氧化还原偶联反应，生成通式(3)所示的苯并咪唑类化合物；
其中，R1为单取代或多取代；R1为氢、直链或支链的烷基、卤素、醚基中的一种；R2为氢、直链或支链的烷基、取代的烷基、取代或未取代的芳香烃或杂环中的一种；R3为氢或直链烷基；
所述铁催化剂是铁盐、铁配合物或者是以铁单质作为催化剂前体在反应中原位生成的铁催化剂。
一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法，包括如下步骤：
步骤1：将邻硝基苯胺类化合物、质子供体和铁催化剂或铁催化剂前体加入反应容器中；
步骤2：将油浴锅升温至预定目标反应温度；
步骤3：惰性气体保护；
步骤4：向反应容器中加入醇类化合物；
步骤5：在目标反应温度下，持续搅拌反应混合物直到预设的反应时间；
步骤6：将饱和碳酸氢钠溶液注入反应体系淬灭反应，待反应液冷却到室温，过滤，用二氯甲烷萃取水相、合并有机相，干燥、浓缩后得到苯并咪唑类产物；
优选地，步骤1中，反应容器为反应管；
优选的，步骤2中，目标反应温度为50-80℃；
优选的，步骤3中，惰性气体为氮气或者氩气；
优选的，步骤5中，搅拌为剧烈搅拌，反应时间为24-48h；
优选的，步骤6中，所述过滤为硅藻土过滤。
上述的一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法，所述醇类化合物为伯醇；
优选的，醇类化合物为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的一种；
优选的，醇类化合物为甲醇、乙醇中的一种；
优选的，醇类化合物为无水甲醇、无水乙醇中的一种；
上述的一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法，所述铁催化剂是铁盐、铁配合物或者是以铁单质作为催化剂前体在反应中原位生成的铁催化剂；
优选的，铁催化剂是二茂铁、乙酰丙酮铁、酞菁铁或以铁单质为前体在反应中原位生成的铁催化剂；
优选的，铁催化剂是以铁单质为前体在反应中原位生成的铁催化剂；
优选的，作为铁催化剂前体的铁单质为铁粉。
上述的一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法，所述质子供体选自氯化铵、溴化铵、盐酸；
优选的，质子供体为氯化铵。
上述的一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法，所述步骤2中的目标反应温度为50-80℃；
优选的，目标反应温度为68-70℃。
上述的一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法，所述邻硝基苯胺类化合物和铁催化剂前体的摩尔比为1：4～ 1：10；所述的邻硝基苯胺类化合物和质子供体的摩尔比为1：4～1： 10；所述的邻硝基苯胺类化合物在醇类化合物中浓度为0.05-0.08 mol/L；
优选的，所述邻硝基苯胺类化合物和铁粉的摩尔比为1：5.5；所述的邻硝基苯胺类化合物和质子供体的摩尔比为1：5.5；所述的邻硝基苯胺类化合物在醇类化合物中浓度为0.06mol/L。
本发明的有益效果在于：
1)本发明使用廉价、易得的邻硝基苯胺类化合物和醇类化合物为原料。传统的苯并咪唑类化合物合成方法需要使用邻苯二胺类化合物和羧酸或者羧酸衍生物为原料。在工业生产中，邻苯二胺类化合物一般通过还原对应邻硝基苯胺类化合物制备，而甲酸等羧酸类化合物通常通过氧化对应醇类化合物的方法制备。因此，直接使用邻硝基苯胺类化合物和醇类化合物为原料合成苯并咪唑可以避免对邻硝基苯胺类化合物的还原过程和对醇类化合物的氧化过程，节约经济成本，减少“三废”污染。
2)本发明使用几乎无毒的催化剂和质子供体。本发明使用铁粉作为催化剂前体。铁粉会在反应中原位生成高活性铁催化剂。廉价、稳定的氯化铵被用作为质子供体。
3)本发明可以使用甲醇、乙醇等醇类化合物作为碳源。甲醇、乙醇等醇类化合物是可再生的化工原料，但是以其直接作为碳源参与偶联反应的方法却非常有限。本发明提供了一种有效利用这一资源的合成工艺。
4)本发明所述的一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法具有适用范围广、产率高、纯化过程简便的优点。
5)本发明所述的一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法无需使用高温高压操作，最优的反应温度范围为 68～70℃，常压操作即可。
6)本发明所述的一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法，可用于改进苯并咪唑类药物的合成工艺，减少反应步骤，更加经济、高效、环保。在实施例中展示了使用本发明合成两种咪唑类药物，抗真菌药物氯苄哒唑和抗细菌活性化合物1-(3,4-二氯苄基)-5,6-二甲基苯并咪唑。与此前报道的合成方法相比，采用本发明的新工艺具有明显优势。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述：
实施例1
10mL反应管中，加入50.4mg(0.3mmol)5-甲氧基-2-硝基苯胺，还原铁粉92.2mg(1.65mmol),氯化铵88.3mg(1.65mmol)，氮气保护，用注射器加入5mL无水甲醇，68-70℃加热搅拌48小时。
反应冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥、浓缩，得44.0mg目标化合物，收率99％。
结构确证数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.56(d, J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H),6.94(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H), 3.83(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ156.9,140.6,137.3,132.6, 116.4,113.1,97.5,55.8.
实施例2
10mL反应管中，加入50.4mg(0.3mmol)6-甲氧基-2-硝基苯胺，还原铁粉92.2mg(1.65mmol),氯化铵88.3mg(1.65mmol)，氮气保护，用注射器加入5mL无水甲醇，68-70℃加热搅拌48小时。
反应冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥、浓缩，得42.7mg目标化合物，收率96％。
结构确证数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.28(d, J＝8.1Hz,1H),7.20(dd,J＝8.1,7.7Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H), 3.99(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ149.6,140.2,138.6,129.4, 123.3,107.7,102.9,55.6.
实施例3
10mL反应管中，加入54.6mg(0.3mmol)N-甲基-5-甲氧基-2-硝基苯胺，还原铁粉92.2mg(1.65mmol)，氯化铵88.3mg(1.65mmol)，氮气保护，用注射器加入5mL无水甲醇，68-70℃加热搅拌48小时。
反应冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥、浓缩，得47.7mg目标化合物，收率98％。
结构确证数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.66(d, J＝8.8Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H), 3.85(s,3H),3.73(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ156.8,142.7, 138.1,135.1,120.5,111.4,92.7,55.8,30.8.
实施例4
10mL反应管中，加入49.9mg(0.3mmol)4,5-二甲基-2-硝基苯胺，还原铁粉92.2mg(1.65mmol)，氯化铵88.3mg(1.65mmol)，氮气保护，用注射器加入5mL无水甲醇，68-70℃加热搅拌48小时。
反应冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥、浓缩，得43.4mg目标化合物，收率99％。
结构确证数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.35 (s,2H),2.30(s,6H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ141.2,130.5,115.5, 20.1.
实施例5
10mL反应管中，加入68.5mg(0.3mmol)N-苄基-2-硝基苯胺，还原铁粉92.2mg(1.65mmol)，氯化铵88.3mg(1.65mmol)，氮气保护，用注射器加入5mL无水甲醇，68-70℃加热搅拌48小时。
反应冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥、浓缩，得到56.2mg目标化合物，收率90％。
结构确证数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.82(d,J ＝8.1Hz,1H),7.36–7.20(m,6H),7.18–7.09(m,2H),5.29(s,2H).；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ144.0,143.2,135.5,134.0,129.0,128.2,127.1, 123.1,122.3,120.4,110.0,48.8.
实施例6
10mL反应管中，加入64.3mg(0.3mmol)N-苯基-2-硝基苯胺，还原铁粉92.2mg(1.65mmol)，氯化铵88.3mg(1.65mmol)，氮气保护，用注射器加入5mL无水甲醇，68-70℃加热搅拌48小时。
反应冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥、浓缩，得到53.0mg目标化合物，收率91％。
结构确证数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.88(m, 1H),7.59–7.41(m,6H),7.36–7.28(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3) δ144.0,142.3,136.3,133.7,130.0,128.0,124.0,123.7,122.8,120.6, 110.5.
实施例7
10mL反应管中，加入58.3mg(0.3mmol)N-叔丁基-2-硝基苯胺，还原铁粉92.2mg(1.65mmol)，氯化铵88.3mg(1.65mmol)，氮气保护，用注射器加入5mL无水甲醇，68-70℃加热搅拌48小时。
反应冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥、浓缩，得到51.7mg目标化合物，收率99％。
结构确证数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.84(m, 1H),7.64(m,1H),7.31-7.22(m,2H),1.75(s,9H)；13C NMR(75MHz, CDCl3)δ144.8,140.7,132.8,122.4,121.9,120.5,113.2,56.3,29.4.
实施例8
10mL反应管中，加入70.3mg(0.3mmol)N-(2-甲基噻吩基)-2-硝基苯胺，还原铁粉92.2mg(1.65mmol)，氯化铵88.3mg(1.65 mmol)，氮气保护，用注射器加入5mL无水甲醇，68-70℃加热搅拌 48小时。
反应冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥、浓缩，得到63.6mg目标化合物，收率99％。
结构确证数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.81(m, 1H),7.38(m,1H),7.31-7.24(m,2H),7.22(m,1H),6.97(m,1H),6.93(m, 1H),5.44(s,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ143.9,142.6,137.8, 133.6,127.2,126.8,126.1,123.1,122.4,120.4,109.8,43.6.
实施例9
10mL反应管中，加入68.8mg(0.3mmol)N-(3-甲基吡啶基)-2-硝基苯胺，还原铁粉92.2mg(1.65mmol)，氯化铵88.3mg(1.65mmol)，氮气保护，用注射器加入5mL无水甲醇，68-70℃加热搅拌48小时。
反应冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥、浓缩，得到62.1mg目标化合物，收率99％。
结构确证数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63–8.52(m,2H), 7.97(s,1H),7.83(m,1H),7.40(m,1H),7.33–7.20(m,4H),5.36(s,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ149.8,148.5,143.9,142.9,134.7,133.6, 131.2,123.9,123.4,122.6,120.6,109.8,46.3.
实施例10
10mL反应管中，加入80.5mg(0.3mmol)N-(2-硝基苯基)-1,2,3,4- 四氢萘-1-胺，还原铁粉92.2mg(1.65mmol)，氯化铵88.3mg(1.65 mmol)，氮气保护，用注射器加入5mL无水甲醇，68-70℃加热搅拌 48小时。
反应冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥、浓缩，得到70.8mg目标化合物，收率95％。
结构确证数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(m,1H),7.65(s, 1H),7.29-7.22(m5H),7.09(m,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),5.65(t,J＝ 6.1Hz,1H),3.07–2.84(m,2H),2.35–2.15(m,2H),1.93–1.82(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ144.2,143.0,137.9,133.5,133.3,129.5, 128.8,128.3,126.7,122.8,122.2,120.5,110.5,54.6,30.2,29.1,20.1.
实施例11
10mL反应管中，加入72.7mg(0.3mmol)N-(1-苯乙基)-2-硝基苯胺，还原铁粉92.2mg(1.65mmol)，氯化铵88.3mg(1.65mmol)，氮气保护，用注射器加入5mL无水甲醇，68-70℃加热搅拌48小时。
反应冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥、浓缩，得到60.0mg目标化合物，收率90％。
结构确证数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.81(d, J＝7.9Hz,1H),7.36–7.12(m,8H),5.58(q,J＝7.1Hz,1H),1.96(d,J＝ 7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ144.1,141.0,140.7,133.7, 129.0,128.1,126.0,122.8,122.2,120.4,110.6,55.2,21.5.
实施例12
10mL反应管中，加入65.5mg(0.3mmol)N-(2-甲基呋喃基)-2-硝基苯胺，还原铁粉92.2mg(1.65mmol)，氯化铵88.3mg(1.65mmol)，氮气保护，用注射器加入5mL无水甲醇，68-70℃加热搅拌48小时。
反应冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥、浓缩，得到53.5mg目标化合物，收率90％。
结构确证数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.80(m, 1H),7.43(m,1H),7.35(m,1H),7.32–7.25(m,2H),6.35-6.29(m 2H), 5.26(s,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ148.5,143.7,143.2,142.8,133. 7,123.2,122.4,120.4,110.7,109.8,109.2,41.8.
实施例13
10mL反应管中，加入80.5mg(0.3mmol)N-(2-硝基苯基)-1,2,3,4- 四氢萘-1-胺，还原铁粉92.2mg(1.65mmol)，氯化铵88.3mg(1.65 mmol)，氮气保护，用注射器加入5mL无水乙醇，68-70℃加热搅拌 48小时。
反应冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥、浓缩，得到74.8mg目标化合物，收率95％。
结构确证数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.0Hz, 1H),7.25–7.12(m,3H),7.06–6.96(m,2H),6.83–6.64(m,2H),5.67 (m,1H),3.12–2.89(m,2H),2.60(s,3H),2.38–2.09(m,3H),1.96(m, 1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.8,142.8,137.4,134.1,133.8, 129.4,127.7,127.2,126.7,121.8,121.7,119.1,111.3,55.0,29.9,29.4, 22.3,14.8；HRMS(FTMS-ESI)m/z:[M+H]+calc for C18H19N2 263.1543, found 263.1538.
实施例14
10mL反应管中，加入58.3mg(0.3mmol)N-叔丁基-2-硝基苯胺，还原铁粉92.2mg(1.65mmol)，氯化铵88.3mg(1.65mmol)，氮气保护，用注射器加入5mL无水乙醇，68-70℃加热搅拌48小时。
反应冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥、浓缩，得到55.9mg目标化合物，收率99％。
结构确证数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70–7.58(m,2H), 7.22–7.09(m,2H),2.79(s,3H),1.82(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3) δ151.5,143.0,135.4,121.5,121.3,119.2,114.1,58.6,30.9,20.2.
实施例15
10mL反应管中，加入65.5mg(0.3mmol)N-(2-甲基呋喃基)-2-硝基苯胺，还原铁粉92.2mg(1.65mmol)，氯化铵88.3mg(1.65mmol)，氮气保护，用注射器加入5mL无水乙醇，68-70℃加热搅拌48小时。
反应冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥、浓缩，得到57.3mg目标化合物，收率90％。
结构确证数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(m,1H),7.37– 7.29(m,2H),7.26–7.16(m,2H),6.27(m,1H),6.21(m,1H),5.16(s,2H), 2.65(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.5,149.0,142.9,142.5, 135.0,122.3,122.0,119.0,110.5,109.2,108.3,40.5,13.9.
实施例16
10mL反应管中，加入77.5mg(0.3mmol)N-苄基-5-甲氧基-2-硝基苯胺，还原铁粉92.2mg(1.65mmol)，氯化铵88.3mg(1.65mmol)，氮气保护，用注射器加入5mL无水甲醇，68-70℃加热搅拌48小时。
反应冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥、浓缩，得到69.3mg目标化合物，收率97％。
结构确证数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.69(d,J ＝8.8Hz,1H),7.37-7.24(m 3H),7.19-7.12(m,2H),6.90(dd,J＝8.8, 2.2Hz,1H),6.70(d,J＝2.2Hz,1H),5.26(s,2H),3.77(s,3H)；13C NMR (75MHz,CDCl3)δ156.8,142.5,138.4,135.5,134.6,129.0,128.2,127.0, 120.8,111.5,93.6,55.8,48.7.
实施例17
抗细菌活性化合物1-(3,4-二氯苄基)-5,6-二甲基苯并咪唑合成
第一步：25mL圆底烧瓶中加入1-氟-4,5-二甲基-2-硝基苯169mg (1.00mmol)，3,4-二氯苄胺176mg(1.00mmol)，去离子水2ml,在油浴锅中100℃加热回流2.5h。TLC监测至反应完全。反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并冷却至室温。用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相,干燥、浓缩，用乙酸乙酯重结晶得到产物N-(3,4-二氯苯基)-4,5- 二甲基-2-硝基苯胺，产率90％，密封待用。
第二步：10mL反应管中，加入97.6mg(0.3mmol)N-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-2-硝基苯胺，还原铁粉92.2mg(1.65mmol)，氯化铵 88.3mg(1.65mmol)，氮气保护，用注射器加入3.75mL无水甲醇， 68-70℃加热搅拌48小时。
反应冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥、浓缩，得到82.4mg目标化合物，收率90％。
产物1-(3,4-二氯苄基)-5,6-二甲基苯并咪唑结构数据证据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.60(s,1H),7.38(d,J＝8.3Hz, 1H),7.25(d,J＝1.7Hz,1H),7.04–6.91(m,2H),5.26(s,2H),2.36(s, 3H),2.33(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ136.1,133.3,132.8,132.5, 131.6,131.1,128.8,126.1,120.7,110.0,29.8,20.6,20.3.
为了进一步展示本发明所述方法的实际应用，实施例18将展示本发明所述方法在抗真菌药物氯苄哒唑合成中的应用，并具体说明本发明所述方法在上述实施例中相较于已有合成方法的优势。但本发明所述方法相比于传统方法的优势不仅限于实施例18中所展示优势。
实施例18
抗真菌药物氯苄哒唑合成
第一步：25mL圆底烧瓶中加入1-氟-2-硝基苯141mg(1.00mmol)，对氯苄胺142mg(1.00mmol)，去离子水2ml,在油浴锅中100℃加热回流2.5h。TLC监测至反应完全。反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并冷却至室温。用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相,干燥、浓缩，用乙酸乙酯重结晶得到产物N-(4-氯苄基)-2-硝基苯胺，产率90％，密封待用。
第二步：10mL反应管中，加入78.8mg(0.3mmol)N-(4-氯苄基)-2- 硝基苯胺，还原铁粉92.2mg(1.65mmol)，氯化铵88.3mg(1.65 mmol)，氮气保护，用注射器加入6mL无水乙醇，68-70℃加热搅拌 48小时。
反应冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，干燥、浓缩，得到73.2mg目标化合物，收率95％。
产物氯苄哒唑结构数据证据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(d, J＝7.0Hz,1H),7.29–7.15(m,5H),6.96(m,2H),5.24(s,2H),2.53(s, 3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.7,142.6,135.3,134.4,133.8,129.2, 127.6,122.5,122.2,119.2,109.2,46.5,13.9.
为了对比说明本发明所述方法的优势以下列举一种基于传统合成方法的氯苄哒唑合成：
与上方传统合成方法相比(参考文献ChemistrySelect.2019,4, 7968–7975；Tetrahedron.2015,71(4),700-708)相比本项工作具有以下优点：
1.简化反应步骤，避免了不必要的氧化还原过程。具体而言，本专利所述方法使用的原料硝基苯类化合物及乙醇均为基本工业原料，但是传统方法使用的邻苯二胺类化合物需要由硝基苯类化合物还原合成。此外，原乙酸三甲酯也需要以乙醇为原料制备(Journalof the American Chemical Society,1942,64, 1825-1827)。传统反应方法所需原料由于制备方法复杂，制备过程涉及到多步氧化还原等反应过程，因此上述原料价格较为昂贵。以下为本专利所述方法与传统方法反应原料的价格对比：
2.提高反应产率及主要原料的利用率，从而节约成本，减少废弃物的产生。
基于本专利所述方法的氯苄哒唑，第一步取代反应的产率为90％，第二步催化氧化还原偶联反应的产率为，95％；两步反应的总产率为 86％。而一种基于传统合成方法的氯苄哒唑合成第一步环化反应的产率为90％，第二步取代反应的产率为50％；两步反应的总产率为45％。
以下为本专利所述方法与传统方法的反应产率与主要原料的利用率的对比：
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法，其特征在于：该方法以通式(1)所示的邻硝基苯胺类化合物和通式(2)所示的醇类化合物为原料，在铁催化剂和质子供体存在的条件下，通过铁催化剂来催化的氧化还原偶联反应，生成通式(3)所示的苯并咪唑类化合物；
其中，R1为单取代或多取代；R1为氢、直链或支链的烷基、卤素、醚基中的一种；R2为氢、直链或支链的烷基、取代的烷基、取代或未取代的芳香烃或杂环中的一种；R3为氢或直链烷基；
所述铁催化剂是铁盐、铁配合物或者是以铁单质作为催化剂前体在反应中原位生成的铁催化剂。
2.如权利要求1所述的一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：将邻硝基苯胺类化合物、质子供体和铁催化剂或铁催化剂前体加入反应容器中；
步骤2：将油浴锅升温至预定目标反应温度；
步骤3：惰性气体保护；
步骤4：向反应容器中加入醇类化合物；
步骤5：在目标反应温度下，持续搅拌反应混合物直到预设的反应时间；
步骤6：将饱和碳酸氢钠溶液注入反应体系淬灭反应，待反应液冷却到室温，过滤，用二氯甲烷萃取水相、合并有机相，干燥、浓缩后得到苯并咪唑类产物。
3.如权利要求1所述的一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法，其特征在于，所述醇类化合物为伯醇；
所述伯醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的一种。
4.如权利要求1所述的所述一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法，其特征在于，所述步骤1中，反应容器为反应管；
所述步骤2中，目标反应温度为50-80℃；
所述步骤3中，惰性气体为氮气或者氩气；
所述步骤5中，搅拌为剧烈搅拌，反应时间为24-48h；
所述步骤6中，所述过滤为硅藻土过滤。
5.如权利要求1所述的一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法，其特征在于，所述铁催化剂是二茂铁、乙酰丙酮铁、酞菁铁或以铁单质为前体在反应中原位生成的铁催化剂；
所述作为铁催化剂前体的铁单质为铁粉。
6.如权利要求1所述的一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法，其特征在于，所述质子供体选自氯化铵、溴化铵、盐酸。
7.如权利要求1和2所述的一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法，其特征在于，所述步骤2中的目标反应温度为50-80℃。
8.如权利要求1和2所述的一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法，其特征在于，所述步骤2中的目标反应温度为68-70℃。
9.如权利要求1所述的一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法，其特征在于，所述邻硝基苯胺类化合物和铁催化剂前体的摩尔比为1∶4～1∶10；所述的邻硝基苯胺类化合物和质子供体的摩尔比为1∶4～1∶10；所述的邻硝基苯胺类化合物在醇类化合物中浓度为0.05-0.08mol/L。
10.如权利要求1所述的一种基于铁催化氧化还原偶联反应的苯并咪唑类化合物合成方法，其特征在于，所述邻硝基苯胺类化合物和铁粉的摩尔比为1∶5.5；所述的邻硝基苯胺类化合物和质子供体的摩尔比为1∶5.5；所述的邻硝基苯胺类化合物在醇类化合物中浓度为0.06mol/L。
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| 关倩倩: "《中国科学技术大学硕士学位论文》", 31 May 2018 * |
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