CN109748786A

CN109748786A - 一种用作神经保护剂的化合物的合成方法

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Publication number: CN109748786A
Application number: CN201811648709.7A
Authority: CN
Inventors: 余慧东; 张维; 李銘源
Original assignee: Shenzhen Rongxin Biotechnology Co ltd
Current assignee: Shenzhen Rongxin Biotechnology Co ltd
Priority date: 2018-12-30
Filing date: 2018-12-30
Publication date: 2019-05-14

Abstract

本发明公开了一种用作神经保护剂的化合物的合成方法，该化学物为新型酚酸类单体化合物，通式如式Ⅰ所示：

Description

一种用作神经保护剂的化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及化合物的合成方法，特别涉及一种用作神经保护剂的化合物的合成方法。

背景技术

帕金森病(PD)是最常见的中老年人神经退行性疾病之一，它以震颤、僵直、运动迟缓等身体机能的障碍严重危害中老年人健康，影响其生活质量。流行病学统计患病率为15～328/10万人口，平均发病年龄为60岁左右，>65岁人群约1.7％。深圳市统计数据显示帕金森病人数量在1～3万之间，得到正规治疗的不到1/5，帕金森病在深圳的发病率是十万分之十六，在50-60岁人群中发病率为1.6％。

迄今帕金森病因仍然不清楚，但年龄老化是公认的最相关因素。帕金森病的病变部位在人脑中脑位置，该处神经细胞称之为黑质神经元，可合成多巴胺(dopamine,DA)，作为神经递质对大脑的运动功能进行调控。当这些黑质神经元变性死亡至60％以上时，脑内的多巴胺的合成受影响而明显下降到正常人的20％—30％，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进，不能维持正常生理功能的调节，从而出现帕金森病症状。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传、环境、年龄老化、氧化应激等均有可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。

1980年代Langston等发现一些吸毒者会出现典型的帕金森症状，其吸食的合成海洛因中含有1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)，这种嗜神经毒性物质在脑内转化为高毒性的1-甲基-4苯基-吡啶离子(MPP⁺)，并选择性进入黑质多巴胺能神经元内，抑制线粒体呼吸链复合物I活性，促发氧化应激反应，从而导致多巴胺能神经元的变性死亡。因此提出线粒体功能抑制可能是帕金森的致病因素之一。我们研究新型小分子调控神经元细胞增长或减少的实验方法即是采用了MPTP的这个原理，以其作为诱导物质设计实验。

澳门大学Lee MY等人的专利申请(WO2014141169、CN105431405A)中公开了一种从中药益智仁中提取分离得到的新型酚酸类单体化合物，并且其相关实验结果表明该化合物在体内体外均表现出良好的神经保护活性，通过保护神经元细胞生长来有效缓解帕金森病进展并改善早晚期帕金森症状，从而提高患者生活质量，并且可以同时适用于健康人群和帕金森患者，是极具潜力可缓解帕金森疾病的先导化合物。在其专利申请中，Lee MY等所采用的工艺合成路线如下：

这一合成路线虽然可行，但是步骤较多(10步)，产率相对较低，难以进行公斤级乃至大型工业化生产。

因此，对于专利申请(WO2014141169)中所公开的新型酚酸类单体化合物而言，本领域中需要更加简单易行，适用于大规模生产的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种新型酚酸类单体化合物的合成方法。

本发明所采取的技术方案是：

一种酚酸类单体化合物的合成方法，酚酸类单体化合物的通式如式Ⅰ所示：

包括如下步骤：

合环步骤：

和

催化氢化开环、反应得到式Ⅰ所示酚酸类单体化合物：

式中，R₁选自：H、取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、羰基、烷氧基、羟基、氨基、烷基巯基、硝基、酰基、氰基、酰胺基、卤基和酯；

R₃选自：取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、羰基、烷氧基、羟基、氨基、烷基巯基、硝基、酰基、氰基、酰胺基、卤基和酯；以及：

R₂和R₄各自独立地选自：H、取代或未取代的烷基、环烷基、芳基和杂芳基；

X为Cl、Br或I。

作为上述合成方法的进一步改进，合环步骤为格氏反应，反应催化剂为强酸，优选为无机强酸，进一步为盐酸或硫酸。

作为上述合成方法的进一步改进，催化氢化时，使用PtO₂催化H₂进行催化氢化。

作为上述合成方法的进一步改进，合环步骤的反应温度为-15～0℃。

作为上述合成方法的进一步改进，合环步骤的反应时间为5～15小时。

作为上述合成方法的进一步改进，开环的反应温度为10～30℃。

作为上述合成方法的进一步改进，开环的反应时间为5～15小时。

作为上述合成方法的进一步改进，的合成路线包括：

作为上述合成方法的进一步改进，R₁和R₃各自独立地为取代或未取代的(C1-C3)烷基；且R₂和R₄为H。

作为上述合成方法的进一步改进，酚酸类单体化合物为(R,S)-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-5-甲基己酸、(R,S)-4-(2-羟基-5-乙基苯基)-己酸、(R,S)-4-(2-羟基-5-丙基苯基)-己酸或(R,S)-4-(2-羟基-5-乙基苯基)-5-甲基己酸，其合成路线如下：

本发明的有益效果是：

本发明的合成路线短，使用的原料易得，可以方便制备得到公斤级的新型酚酸类单体化合物。

附图说明

图1是根据本发明的实施例1制备的化合物的LC-MS图谱；

图2是根据本发明的实施例1制备的化合物的NMR谱。

具体实施方式

格氏反应为经典的有机合成反应，基于本发明的合成路线，参考公知技术可以确定其适当的反应条件。

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催化氢化为经典的有机合成反应，基于本发明的合成路线，参考公知技术可以确定其适当的反应条件。

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邻位羰基化为经典的有机合成反应，基于本发明的合成路线，参考公知技术可以确定其适当的反应条件。

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在本发明的一些实施方案中，烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。

在本发明的一些实施方案中，环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

在本发明的一些实施方案中，烯基可以是乙烯基、丙烯基、丁烯基。

在本发明的一些实施方案中，炔基可以是乙炔基、丙炔基、丁炔基。

在本发明的一些实施方案中，芳基可以是苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基。

在本发明的一些实施方案中，杂芳基可以是咪唑、哌啶、吡啶、吲哚、哌嗪、萘、呋喃、吡咯、吡嗪、噻吩、嘧啶。

在本发明的一些实施方案中，烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。

在本发明的一些实施方案中，氨基可以是氨基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨异丙基、二甲亚氨基。

在本发明的一些实施方案中，烷基巯基可以是甲硫基、乙硫基、丙硫基。

在本发明的一些实施方案中，酰基可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基。

在本发明的一些实施方案中，酰胺基可以是甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺。

在本发明的一些实施方案中，卤代可以是氟、氯、溴、碘。

在本发明的一些实施方案中，R₁和R₃各自独立地为取代或未取代的(C1-C3)烷基；且R₂和R₄为H。

在本发明的一些实施方案中，所述无机强酸为盐酸或硫酸。

在本发明的一些实施方案中，所述催化剂为PtO₂。

在本发明的一些实施方案中，所述合环步骤的反应温度可以是-15～0℃，-12～-3℃或者-9～-6℃。在一些实施方案中，所述合环步骤的反应温度可以是-12～0℃、-10～0℃、-7～0℃或-5～0℃。在一些实施方案中，所述合环步骤的反应温度可以是-15℃、-14℃、-13℃、-12℃、-11℃、-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃或0℃.

在本发明的一些实施方案中，所述合环步骤的反应时间为5～15小时、7～13小时或者8～10小时。在一些实施方案中，所述合环步骤的反应时间可以是5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时、10小时、10.5小时、11小时、11.5小时、12小时、12.5小时、13小时、13.5小时、14小时、14.5小时或15小时。

在本发明的一些实施方案中，所述开环步骤的反应温度为10～30℃。在本发明的一些实施方案中，所述开环步骤的反应温度为室温。在本发明的一些实施方案中，所述开环步骤的反应温度为15～28℃、17～25℃或者20～23℃。在本发明的一些实施方案中，所述开环步骤的反应温度为20～28℃或者22～25℃。在本发明的一些实施方案中，所述开环步骤的反应温度为15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或者30℃。

在本发明的一些实施方案中，所述开环步骤的反应时间为5～15小时。在本发明的一些实施方案中，所述开环步骤的反应时间为5～15小时、7～13小时或者8～10小时。在一些实施方案中，所述开环步骤的反应时间可以是5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时、10小时、10.5小时、11小时、11.5小时、12小时、12.5小时、13小时、13.5小时、14小时、14.5小时或15小时。

在本发明的一些实施方案中，所述开环步骤中氢气气氛的压力为5～10psi。在本发明的一些实施方案中，所述开环步骤中氢气气氛的压力为6～9psi或7～8psi。在本发明的一些实施方案中，所述开环步骤中氢气气氛的压力为5psi、5.5psi、6psi、6.5psi、7psi、7.5psi、8psi、8.5psi、9psi、9.5psi或10psi。

下面结合实施例对本发明作进一步的阐述，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1：

按照如下路线合成(R,S)-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-5-甲基己酸

将1220g(10mol，1eq)对甲基苯甲醚(2)加入到12L的二氯甲烷中(室温)，降温-5～0℃分批加入1600g(12mol，1.2eq)的三氯化铝，加完后将1200g的丁二酸酐(12mol,1.2eq)滴加到反应体系中，滴完后控温10℃左右反应过夜。待反应完毕后滴加10L的水淬灭，分液，水相用二氯甲烷萃取三次(5L*3)，合并二氯甲烷相，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤至中性(5L)，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷相干燥旋干得粗产物1.6kg(3)，不经纯化用于下一步反应。

将1.6kg中间体3在室温下溶解在20L的甲醇中，加入80克浓硫酸，搅拌5小时，待反应完毕后加入氨水调节至pH＝7，浓缩后加入20L乙酸乙酯，用20L水洗涤三遍，将乙酸乙酯浓缩到10L，加入50L正庚烷使中间体4结晶出来。过滤干燥得到1.4公斤的产品。

氮气气氛下将1.4公斤的中间体4在室温下溶解于15L四氢呋喃中，控温-5～0℃缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2.0M，4.5L)，滴完后反应8小时。待反应完毕后，加入3L浓盐酸淬灭反应，搅拌10小时后，浓缩除去大部分四氢呋喃，加入10L二氯甲烷，分层，水相用二氯甲烷萃取三次，(5L*3)，合并二氯甲烷相，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤至中性(5L)，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷相干燥旋干得粗产物0.7kg(5)，不经纯化用于下一步反应。

室温在氮气气氛下将0.7kg中间体5溶解在10L的甲醇中，加入0.1kg PtO₂，然后置换成氢气气氛，并保持5-10psi的压力，搅拌过夜，待反应完毕后，过滤PtO₂，浓缩干甲醇后用柱层析(流动相乙酸乙酯/正庚烷)提纯得到0.62kg中间体6。

在氮气气氛下0℃时将1L的溴化氢醋酸溶液加入到2L的醋酸中，加入100g的中间体6，加热到60℃反应2h。冷却至室温，倒入到10L水中，乙酸乙酯萃取三次(1L*3)，合并有机相，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤至中性(5L)，无水硫酸钠干燥，浓缩干甲醇后用柱层析(流动相乙酸乙酯/正庚烷)提纯得到68g粗产品1，粗品再用乙酸乙酯/正庚烷结晶得54g纯的最终产品1。

图1是根据本发明的实施例1制备的化合物的LC-MS图谱；图2是根据本发明的实施例1制备的化合物的NMR谱。所得最终产品1经过质谱和核磁共振测试，确认其为(R,S)-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-5-甲基己酸。

实施例2：

首先按照与实施例1中类似的方法制备4-(2-羟甲基-5-乙基苯基)-4-羰基丁酸甲酯，之后氮气气氛下将1.4公斤的4-(2-羟甲基-5-乙基苯基)-4-羰基丁酸甲酯在室温下溶解于15L四氢呋喃中，控温0℃以下缓慢加入乙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2.0M，4.5L)，滴完后反应。待反应完毕后，加入3L硫酸淬灭反应，搅拌10小时后，浓缩除去大部分四氢呋喃，加入10L二氯甲烷，分层，水相用二氯甲烷萃取三次，(5L*3)，合并二氯甲烷相，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤至中性(5L)，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷相干燥旋干得粗产物0.8kg，不经纯化用于下一步反应。

室温在氮气气氛下将0.8kg以上产物溶解在10L的甲醇中，加入0.1kg PtO₂，然后置换成氢气气氛，并保持5-10psi的压力，搅拌过夜，待反应完毕后，过滤PtO₂，浓缩干甲醇后用柱层析(流动相乙酸乙酯/正庚烷)提纯得到0.60kg(R,S)-4-(2-羟甲基-5-乙基苯基)-己酸甲酯。

在氮气气氛下0℃时将1L的溴化氢醋酸溶液加入到2L的醋酸中，加入100g的以上产物(R,S)-4-(2-羟甲基-5-乙基苯基)-己酸甲酯，加热到60℃反应2h。冷却至室温，倒入到10L水中，乙酸乙酯萃取三次(1L*3)，合并有机相，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤至中性(5L)，无水硫酸钠干燥，浓缩干甲醇后用柱层析(流动相乙酸乙酯/正庚烷)提纯得到68g粗产品1，粗品再用乙酸乙酯/正庚烷结晶得50g纯的最终产品(R,S)-4-(2-羟基-5-乙基苯基)-己酸。

实施例3：

首先按照与实施例1中类似的方法制备4-(2-羟甲基-5-丙基苯基)-4-羰基丁酸甲酯，之后氮气气氛下将1.4公斤的4-(2-羟甲基-5-丙基苯基)-4-羰基丁酸甲酯在室温下溶解于15L四氢呋喃中，控温0℃以下缓慢加入乙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2.0M，4.5L)，滴完后反应。待反应完毕后，加入3L浓硫酸淬灭反应，搅拌10小时后，浓缩除去大部分四氢呋喃，加入10L二氯甲烷，分层，水相用二氯甲烷萃取三次，(5L*3)，合并二氯甲烷相，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤至中性(5L)，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷相干燥旋干得粗产物0.75kg，不经纯化用于下一步反应。

室温在氮气气氛下将0.7kg以上产物溶解在10L的甲醇中，加入0.1kg PtO₂然后置换成氢气气氛，并保持5-10psi的压力，搅拌过夜，待反应完毕后，过滤PtO₂，浓缩干甲醇后用柱层析(流动相乙酸乙酯/正庚烷)提纯得到0.65kg(R,S)-4-(2-羟甲基-5-丙基苯基)-己酸甲酯。

在氮气气氛下0℃时将1L的溴化氢醋酸溶液加入到2L的醋酸中，加入100g的以上产物(R,S)-4-(2-羟甲基-5-丙基苯基)-己酸甲酯，加热到60℃反应2h。冷却至室温，倒入到10L水中，乙酸乙酯萃取三次(1L*3)，合并有机相，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤至中性(5L)，无水硫酸钠干燥，浓缩干甲醇后用柱层析(流动相乙酸乙酯/正庚烷)提纯得到68g粗产品1，粗品再用乙酸乙酯/正庚烷结晶得54g纯的最终产品(R,S)-4-(2-羟基-5-丙基苯基)-己酸。

实施例4：

首先按照与实施例1中类似的方法制备4-(2-羟甲基-5-乙基苯基)-4-羰基丁酸甲酯，之后氮气气氛下将1.4公斤的4-(2-羟甲基-5-乙基苯基)-4-羰基丁酸甲酯在室温下溶解于15L四氢呋喃中，控温0℃以下缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2.0M，4.5L)，滴完后反应。待反应完毕后，加入3L浓盐酸淬灭反应，搅拌10小时后，浓缩除去大部分四氢呋喃，加入10L二氯甲烷，分层，水相用二氯甲烷萃取三次，(5L*3)，合并二氯甲烷相，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤至中性(5L)，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷相干燥旋干得粗产物0.76kg，不经纯化用于下一步反应。

室温在氮气气氛下将0.7kg以上产物溶解在10L的甲醇中，加入0.1kg PtO₂，然后置换成氢气气氛，并保持5-10psi的压力，搅拌过夜，待反应完毕后，过滤PtO₂，浓缩干甲醇后用柱层析(流动相乙酸乙酯/正庚烷)提纯得到0.62kg(R,S)-4-(2-羟甲基-5-乙基苯基)-5-甲基己酸甲酯。

在氮气气氛下0℃时将1L的溴化氢醋酸溶液加入到2L的醋酸中，加入100g的(R,S)-4-(2-羟甲基-5-乙基苯基)-5-甲基己酸甲酯，加热到60℃反应2h。冷却至室温，倒入到10L水中，乙酸乙酯萃取三次(1L*3)，合并有机相，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤至中性(5L)，无水硫酸钠干燥，浓缩干甲醇后用柱层析(流动相乙酸乙酯/正庚烷)提纯得到67g粗产品1，粗品再用乙酸乙酯/正庚烷结晶得54g纯的最终产品((R,S)-4-(2-羟基-5-乙基苯基)-5-甲基己酸)。

Claims

1.一种酚酸类单体化合物的合成方法，酚酸类单体化合物的通式如式Ⅰ所示：

包括如下步骤：

合环步骤：

和催化氢化开环、反应得到式Ⅰ所示酚酸类单体化合物：

X为Cl、Br或I。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：合环步骤为格氏反应，反应催化剂为强酸，优选为无机强酸，进一步为盐酸或硫酸。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：催化氢化时，使用PtO₂催化H₂进行催化氢化。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：合环步骤的反应温度为-15～0℃。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：合环步骤的反应时间为5～15小时。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：开环的反应温度为10～30℃。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：开环的反应时间为5～15小时。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：的合成路线包括：

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：R₁和R₃各自独立地为取代或未取代的(C1-C3)烷基；且R₂和R₄为H。

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：酚酸类单体化合物为(R,S)-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-5-甲基己酸、(R,S)-4-(2-羟基-5-乙基苯基)-己酸、(R,S)-4-(2-羟基-5-丙基苯基)-己酸或(R,S)-4-(2-羟基-5-乙基苯基)-5-甲基己酸，其合成路线如下：