CN112159360A - 2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法 - Google Patents

2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种如式(II)所示的2‑二甲胺基‑6‑苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法：将式(I)所示的三嗪化合物与苄醇混合加入溶剂中，在钌催化剂及碱的作用下，在120～150℃温度下搅拌反应5～15小时，反应结束后，反应液后处理制得式(II)所示的2‑二甲胺基‑6‑苯甲胺基取代的三嗪类化合物。式(I)所示的三嗪类化合物与苄醇、钌催化剂、碱的物质的量比为1：3.1～4.2：0.032～0.055：1.5～2。该工艺具有反应操作方便，绿色环保，原料易得、价格低廉、易于保存等优点，有着广泛的工业应用前景。

Description

2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法
(二)背景技术
三嗪衍生物具有多种生物活性，其中胺基取代的三嗪类化合物具有抗HIV、抗肿瘤和抗白血病等作用，是目前药物化学家们研究的热点之一。胺基取代的三嗪衍生物的传统合成方法主要通过三氯三嗪与胺类化合物的取代反应，但该方法副产物多并产生环境不友好的氯化氢气体而限制了其应用，因此开发新的胺基三嗪衍生物的合成方法具有实际应用价值。
(三)发明内容
本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种如式(II)所示的2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法：
Figure BDA0002682462900000011
式(II)中R为H，卤素或C1～C5烷氧基；其中卤素优选为氯，C1～C5烷氧基优选为甲氧基。
具体制备方法如下：
将式(I)所示的三嗪化合物与苄醇加入溶剂中，在钌催化剂及碱性物质作用，在封管反应器中、120～150℃下搅拌反应5～15小时，反应结束后，所得反应液经后处理得式(II)所示的2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物；式(I)所示的三嗪类化合物与苄醇、钌催化剂、碱性物质的物质的量之比为1：3.1～4.2：0.032～0.055：1.5～2；所述溶剂为醚类化合物；所述的钌催化剂为RuCl2(PPh3)3，Ru3(CO)12或C20H28Cl4Ru2；所述的碱性物质为有机碱或无机碱；
Figure BDA0002682462900000021
其中，式(I)或式(II)中R为H、卤素或C1～C5烷氧基。
进一步，R为H、氯或甲氧基。
优选地，式(I)所示的三嗪类化合物与苄醇、钌催化剂、碱性物质的物质的量之比为1：3.1：0.032：2。
进一步优选地，所述溶剂为1，4-二氧六环。
进一步，所述溶剂的体积用量以式(I)所示的三嗪化合物的物质的量计为4mL/mmol。
优选地，所述的钌催化剂为RuCl2(PPh3)3。
优选地，所述的碱性物质为t-BuOK，NaH或KOH。
进一步，所述的后处理为：反应结束后，将所述的反应液加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，以石油醚/乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂柱层析，得到式(II)所示的2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物。
本案特别推荐所述的钌催化剂为RuCl2(PPh3)3；所述的碱性物质为t-BuOK，式(I)所示的三嗪类化合物与苄醇、钌催化剂、碱性物质的物质的量之比为1：3.1：0.032：2；所述溶剂为1，4-二氧六环。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明开发了一种2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法，该工艺具有反应操作方便，绿色环保，原料易得、价格低廉、易于保存等优点，有着广泛的工业应用前景。
(四)具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
本发明所使用的原料式(I)化合物由酯类化合物和二甲双胍在甲醇钠作用下，于室温反应制得；具体合成方法参见文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,19(2009),5644-5647)。
实施例1：原料三嗪(I-1)的制备
在冰浴条件下将钠(2.40g,104.28mmol)加入甲醇(40mL)溶液中，搅拌溶解后再加入二甲双胍盐酸盐(8.54g,51.56mmol)和肉桂酸乙酯(22.79g,129.31mmol)，在室温条件下反应24h后，浓缩后加水，过滤，固体重结晶得到目标化合物(I-1)，5.85g，收率47％。
Figure BDA0002682462900000031
实施例2：原料三嗪(I-2)的制备
在冰浴条件下将钠(0.81g,35.16mmol)加入甲醇(50mL)溶液中，搅拌溶解后再加入二甲双胍盐酸盐(2.83g,17.08mmol)和(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸乙酯(9.08g,43.10mmol)，在室温条件下反应24h后，浓缩后加水，过滤，固体重结晶得到目标化合物(I-2)，3.34g，收率71％。
Figure BDA0002682462900000032
实施例3：原料三嗪(I-3)的制备
在冰浴条件下将钠(0.91g,39.42mmol)加入甲醇(40mL)溶液中，搅拌溶解后再加入二甲双胍盐酸盐(3.10g,18.71mmol)和(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(9.71g,47.11mmol)，在室温条件下反应24h后，浓缩后加水，过滤，固体重结晶得到目标化合物(I-3)，1.72g，收率34％。
Figure BDA0002682462900000033
实施例4：化合物(Ⅱ-1)的制备
在封管反应容器中加(E)-N2,N2-二甲基-6-苯乙烯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(I-1)(121.6mg,0.50mmol)，苄醇(168.1mg,1.55mmol),t-BuOK(112.1mg,1.00mmol),RuCl2(PPh3)3(15.1mg,15.75μmol),在1,4-二氧六环(2mL)中混合，封管，120℃油浴中搅拌反应12小时；反应结束后，加水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析(PE:EA＝10:1)，得到目标化合物(Ⅱ-1)，148.0mg，收率为88％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36–7.33(m,4H),7.32–7.25(m,5H),7.22–7.18(m,1H),5.70(br,1H),4.64(d,J＝5.0Hz,2H),3.19(s,3H),3.13(s,3H),3.10-2.99(m,2H),2.93-2.75(m,2H).
Figure BDA0002682462900000041
实施例5：
将温度升高至150℃，其他操作同实施例4，得到目标化合物112.8mg，收率为66％。
实施例6：
将时间延长至15h，其他操作同实施例4，得到目标化合物90.2mg，收率为54％。
实施例7：
将苄醇的量改为(226.8mg，2.10mmol)，其他操作同实施例4，得到目标化合物111.9mg，收率为67％。
实施例8：
将RuCl2(PPh3)3的量改为(26.4mg，27.53μmol)，其他操作同实施例4，得到目标化合物73.8mg，收率为43％。
实施例9：
将RuCl2(PPh3)3改为Ru3(CO)12(7.5mg,11.73μmol)，其他操作同实施例4，得到目标化合物42.9mg，收率为25％。
实施例10：
将RuCl2(PPh3)3改为C20H28Cl4Ru2(6.3mg,10.29μmol)，其他操作同实施例4，得到目标化合物75.0mg，收率为44％。
实施例11：
将叔丁醇钾的量改为(83.7mg,0.75mmol)，其他操作同实施例4，得到目标化合物124.8mg，收率为75％。
实施例12：
将叔丁醇钾改为NaH(25.4mg,1.06mmol)，其他操作同实施例4，得到目标化合物95.3mg，收率为56％。
实施例13：
将叔丁醇钾改为KOH(60.1mg,1.07mmol)，其他操作同实施例4，得到目标化合物110.9mg，收率为66％。
实施例14：化合物(Ⅱ-2)的制备
操作同实施例4，只是将(E)-N2,N2-二甲基-6-苯乙烯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(I-1)换成(E)-6-(4-氯苯乙烯基)-N2,N2-二甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(I-2)(138.2mg,0.50mmol)，时间减少至5h其他操作同实施例1，得到目标化合物(Ⅱ-2)164.2mg，收率为89％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,4H),7.30–7.25(m,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),5.50(br,1H),4.62(d,J＝5.4Hz,2H),3.16(s,3H),3.13(s,3H),3.07–2.97(m,2H),2.87-2.72(m,2H).
Figure BDA0002682462900000051
实施例15：化合物(Ⅱ-3)的制备
操作同实施例4，只是将(E)-N2,N2-二甲基-6-苯乙烯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(I-1)换成(E)-6-(4-甲氧基苯乙烯基)-N2,N2-二甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(I-3)(136.8mg,0.50mmol)，时间减少至5h其他操作同实施例1，得到目标化合物(Ⅱ-3)134.7mg，收率为74％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,4H),7.29–7.25(m,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝8.5Hz,2H),5.53(br,1H),4.63(d,J＝4.8Hz,2H),3.75(s,3H),3.17(s,3H),3.13(s,3H),3.06–2.94(m,2H),2.85-2.78(m,2H).
Figure BDA0002682462900000061

Claims (9)

1.一种式(II)所示的2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：将式(I)所示的三嗪化合物与苄醇加入溶剂中，在钌催化剂及碱性物质作用，在封管反应器中、120～150℃下搅拌反应5～15小时，反应结束后，所得反应液经后处理得式(II)所示的2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物；式(I)所示的三嗪类化合物与苄醇、钌催化剂、碱性物质的物质的量之比为1：3.1～4.2：0.032～0.055：1.5～2；所述溶剂为醚类化合物；所述的钌催化剂为RuCl2(PPh3)3，Ru3(CO)12或C20H28Cl4Ru2；所述的碱性物质为有机碱或无机碱；
Figure FDA0002682462890000011
其中，式(I)或式(II)中R为H、卤素或C1～C5烷氧基。
2.如权利要求1所述的式(II)所示的2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法，其特征在于：R为H、氯或甲氧基。
3.如权利要求1所述的式(II)所示的2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法，其特征在于：式(I)所示的三嗪类化合物与苄醇、钌催化剂、碱性物质的物质的量之比为1：3.1：0.032：2。
4.如权利要求1所述的式(II)所示的2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为1，4-二氧六环。
5.如权利要求1所述的式(II)所示的2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂的体积用量以式(I)所示的三嗪化合物的物质的量计为4mL/mmol。
6.如权利要求1所述的式(II)所示的2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法，其特征在于：所述的钌催化剂为RuCl2(PPh3)3。
7.如权利要求1所述的式(II)所示的2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法，其特征在于：所述的碱性物质为t-BuOK，NaH或KOH。
8.如权利要求1所述的式(II)所示的2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法，其特征在于所述的后处理为：反应结束后，将所述的反应液加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，以石油醚/乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂柱层析，得到式(II)所示的2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物。
9.如权利要求1所述的式(II)所示的2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法，其特征在于：所述的钌催化剂为RuCl2(PPh3)3；所述的碱性物质为t-BuOK，式(I)所示的三嗪类化合物与苄醇、钌催化剂、碱性物质的物质的量之比为1：3.1：0.032：2；所述溶剂为1，4-二氧六环。
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