CN107778227B - 一种4-氟-6-三氟甲基-3-吡啶甲酸酯中间体及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结构式V的化合物及其合成方法，以及化合物V在4‑氟‑6‑三氟甲基‑3‑吡啶甲酸(化合物I)合成上的应用，属于有机化学合成领域，该方法以4‑氯‑6‑三氟甲基‑3‑吡啶甲酸(化合物II)为原料，先经过酰化得到化合物III的酰氯，再通过酯化反应得到化合物IV的酯，最后经过取代反应，就可以方便地地合成出4‑氟‑6‑三氟甲基‑3‑吡啶甲酸酯(化合物V)。该方法操作简单，步骤少，并且获得的产物收率高、适用于规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体地说涉及合成4-氟-6-三氟甲基-3-吡啶甲酸酯中间体及其合成方法和应用。
背景技术
取代的6-三氟甲基-3-吡啶甲酸是合成除草剂关键的分子架构，这在WO 97/46530、CN100366154和CN1333751(A)等文献中已经有了充分的报道，由于氟原子的特性，在药物中运用更为广泛，许多药物都含有氟原子，但是现有技术并未涉及4-氟-6-三氟甲基-3-吡啶甲酸酯的合成，我们计划在吡啶的4位引入氟原子，使得其在药物运用中更为广泛。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的4-氟-6-三氟甲基-3-吡啶甲酸酯中间体(化合物V)，从化合物V一步反应得到4-氟-6-三氟甲基-3-吡啶甲酸。同时本发明以化合物II为原料，通过酰化、酯化、取代反应合成得到化合物V。
一种结构式V的化合物：
R为正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或者苄基。
一种用化合物II为原料
(1)先与氯化试剂进行酰化反应，得到化合物III
(2)然后与ROH或者醇盐进行酯化反应，得到化合物IV
(3)最后与氟盐进行取代反应，得到化合物V
其中R为正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或苄基。
在化合物II制备化合物III步骤(1)中所述的氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷。
在化合物III制备化合物IV步骤(2)中ROH为正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、环戊醇、环己醇或苄醇；醇盐为叔丁醇钾或叔丁醇钠。
在化合物IV制备化合物V步骤(3)中氟盐为氟化铯、氟化钾、氟化钠、吡啶氢氟酸盐、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵或四丁基氟化铵。化合物IV与氟盐的摩尔比为1∶2～1∶6。反应温度为50～120℃。所用溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜，二氧六环或乙腈。
一种结构式I的化合物的制备方法，
化合物V在酸或者碱的作用下水解得到化合物I
其中R为正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或苄基。酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸或盐酸；碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
有益效果：
尽管现有技术对4-氯-6-三氟甲基-3-吡啶甲酸已有一定程度的研究，但相应的氟代物在本领域中很少见报道。在杀虫剂领域，含氟杂芳香族化合物为活性基团的一类药物，当氟原子或含氟基团引入化合物中，其电效应和改变了分子内部电子密度的分布，影响了化合物内部结构的酸碱性，进而改变了其活性，而且还能提高化合物的脂溶性。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在性能上具有用量少、毒性低、药效高、环境友好等优点。
本发明提供一种新的4-氟-6-三氟甲基-3-吡啶甲酸酯(化合物V)，从化合物V一步反应得到4-氟-6-三氟甲基-3-吡啶甲酸。同时本发明以化合物II为原料，在通过酰化、酯化、取代反应合成出化合物V。该路线牵涉到的步骤短，操作简单，工艺重复性好，易于纯化，总收率高达33.5％，易于批量生产。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
DCM：二氯甲烷；
EA：乙酸乙酯；
DMSO：二甲亚砜；
DMAc：N,N-二甲基乙酰胺；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
TsOH：对甲苯磺酸；
NMP：N-甲基吡咯烷酮；
DCE：1,2-二氯乙烷。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其它的变化和修改，这些变化和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
实施例1
化合物II制备化合物III：
将化合物II(11.0g，0.0488mol，1.0e.q.)溶解于300mL DCM中，冰浴下冷却至0℃，滴加三氯氧磷(15.0g，0.0977mol，2.0e.q.)，滴加完成后移除冰浴，室温下反应2小时，减压去除反应液直接投入下一步。
化合物III制备化合物IV-1：
将30mL正丙醇与30mL吡啶与30mL DCE混合，冰浴下冷却至0℃，滴加上一步产物的30mL DCM溶液，滴加完成后移除冰浴，室温下反应16小时，柱层析得化合物IV-1黄色液体11.1g，收率85.0％。
化合物IV-1制备化合物V-1：
将化合物IV-1(11.1g，0.0415mol，1.0e.q.)，氟化铯(25.2g，0.166mol，4.0e.q.)分散于100mL DMF中，加热至120℃反应8小时，冷却后倒入400mL冰水中，EA萃取(100mL×5)，饱和氯化钠洗1次(50mL)，柱层析得化合物V-1无色液体5.45g，收率52.3％。
化合物V-1制备化合物I：
将化合物V-1(5.45g，0.0217mol，1.0e.q.)、15mL乙酸添加到40mL DCM中，20℃下反应3小时后倒入50mL冰水中，分液，水洗用DCM萃取(500mL×3)，饱和氯化钠洗1次(50mL)，干燥浓缩得化合物I白色固体3.20g，收率：70.5％。
实施例2
化合物II制备化合物III：
将化合物II(11.0g，0.0488mol，1.0e.q.)溶解于300mL DCE中，冰浴下冷却至0℃，滴加五氯化磷(20.3g，0.0977mol，2.0e.q.)，滴加完成后移除冰浴，室温下反应2小时，减压去除反应液直接投入下一步。
化合物III制备化合物IV-2：
将30mL异丙醇与30mL吡啶与30mL DCE混合，冰浴下冷却至0℃，滴加上一步产物的30mLDCE溶液，滴加完成后移除冰浴，室温下反应16小时，柱层析得化合物IV-2黄色液体11.4g，收率87.3％。
化合物IV-2制备化合物V-2：
将化合物IV-2(11.4g，0.0426mol，1.0e.q.)，吡啶氢氟酸盐(12.7g，0.128mol，3.0e.q.)分散于100mL DMAc中，加热至50℃反应24小时，冷却后倒入400mL冰水中，EA萃取(100mL×5)，饱和氯化钠洗1次(50mL)，柱层析得化合物V-2无色液体5.65g，收率52.8％。
化合物V-2制备化合物I：
将化合物V-2(5.65g，0.0225mol，1.0e.q.)、43.0g对甲基苯磺酸添加到40mL DCM中，20℃下反应3小时后倒入50mL冰水中，分液，水洗用DCM萃取(500mL×3)，饱和氯化钠洗1次(50mL)，干燥浓缩得化合物I白色固体3.34g，收率：71.0％。
实施例3
化合物II制备化合物III：
将化合物II(11.0g，0.0488mol，1.0e.q.)溶解于300mL DCM中，冰浴下冷却至0℃，滴加草酰氯(12.4g，0.0977mol，2.0e.q.)，滴加完成后移除冰浴，室温下反应2小时，减压去除反应液直接投入下一步。
化合物III制备化合物IV-3：
将30mL正丁醇与30mL吡啶与30mL DCM混合，冰浴下冷却至0℃，滴加上一步产物的30mLDCM溶液，滴加完成后移除冰浴，室温下反应16小时，柱层析得化合物IV-3黄色液体11.9g(0.0422mol)，收率86.5％。
化合物IV-3制备化合物V-3：
将化合物IV-3(11.9g，0.0422mol，1.0e.q.)，四甲基氟化铵(7.86g，0.0844mol，2.0e.q.)分散于100mL NMP中，加热至60℃反应20小时，冷却后倒入400mL冰水中，EA萃取(100mL×5)，饱和氯化钠洗1次(50mL)，柱层析得化合物V-3无色液体5.83g，收率52.1％。
化合物V-3制备化合物I：
将化合物V-3(5.83g，0.0220mol，1.0e.q.)、15mL甲酸添加到40mL DCM中，20℃下反应3小时后倒入50mL冰水中，分液，水洗用DCM萃取(500mL×3)，饱和氯化钠洗1次(50mL)，干燥浓缩得化合物I白色固体3.29g，收率：71.5％。
实施例4
化合物II制备化合物III：
将化合物II(11.0g，0.0488mol，1.0e.q.)溶解于300mL DCE中，滴加氯化亚砜(11.6g，0.0977mol，2.0e.q.)，加完后，升温回流反应2小时，检测反应完全，无原料酸，减压去除反应液直接投入下一步，收率按100％计算。
化合物III制备化合物IV-4：
将叔丁醇钾(10.9g，0.0976mol，2.0e.q.)与30mL吡啶与30mL DCE混合，冰浴下冷却至0℃，滴加上一步产物的30mL DCE溶液，滴完成后移除冰浴，室温下反应16小时，柱层析得化合物IV-4黄色液体12.1g(0.0430mol)，收率88.1％。LC-MS：[M+H]+282。
化合物IV-4制备化合物V-4：
将化合物IV-4(12.1g，0.0430mol，1.0e.q.)，四乙基氟化铵(39.8g，0.215mol，5.0e.q.)分散于100mL环丁砜中，加热至70℃反应18小时，冷却后倒入400mL冰水中，EA萃取(100mL×5)，饱和氯化钠洗1次(50mL)，柱层析得化合物V-4无色液体5.88g，收率51.6％。1HNMR(400M Hz，DMSO)δ(ppm)9.32-9.12(d，1H，J＝9.12Hz)，7.65-7.42(d，1H，J＝9.60Hz),1.27(s,9H)。
化合物V-4制备化合物I：
将化合物V-4(5.88g，0.0222mol，1.0e.q.)、15mL三氟甲磺酸添加到40mL DCM中，20℃下反应3小时后倒入50mL冰水中，分液，水洗用DCM萃取(500mL×3)，饱和氯化钠洗1次(50mL)，干燥浓缩得化合物I白色固体3.36g，收率：72.4％。
1H NMR(400M Hz，DMSO)δ(ppm)9.18-9.16(d，1H，J＝9.12Hz)，7.50-7.48(d，1H，J＝9.60Hz)LC-MS：[M+H]+210。
实施例5
化合物II制备化合物III：
将化合物II(11.0g，0.0488mol，1.0e.q.)溶解于300mL DCM中，冰浴下冷却至0℃，滴加三氯氧磷(15.0g，0.0977mol，2.0e.q.)，滴完后升温回流反应2小时，减压去除反应液直接投入下一步。
化合物III制备化合物IV-4：
将叔丁醇钠(9.38g，0.0976mol，2.0e.q.)与30mL吡啶与30mL DCM混合，冰浴下冷却至0℃，滴加上一步产物的30mLDCM溶液，滴加完成后移除冰浴，室温下反应16小时，柱层析得化合物IV-4黄色液体12.0g(0.04260mol)，收率87.3％。LC-MS：[M+H]+282。
化合物IV-4制备化合物V-4：
将化合物IV-4(12.0g，0.0426mol，1.0e.q.)，四丁基氟化铵(22.3g，0.0852mol，2.0e.q.)分散于100mL二氧六环中，加热至90℃反应16小时，冷却后倒入400mL冰水中，EA萃取(100mL×5)，饱和氯化钠洗1次(50mL)，柱层析得化合物V-4无色液体5.95g，收率52.7％。1HNMR(400M Hz，DMSO)δ(ppm)9.32-9.12(d，1H，J＝9.12Hz)，7.65-7.42(d，1H，J＝9.60Hz),1.27(s,9H)。
化合物V-4制备化合物I：
将化合物V-4(5.95g，0.0224mol，1.0e.q.)、15mL三氟乙酸添加到40mL DCM中，20℃下反应3小时后倒入50mL冰水中，分液，水洗用DCM萃取(500mL×3)，饱和氯化钠洗1次(50mL)，干燥浓缩得化合物I白色固体3.41g，收率：72.8％。1H NMR(400M Hz，DMSO)δ(ppm)9.18-9.16(d，1H，J＝9.12Hz)，7.50-7.48(d，1H，J＝9.60Hz)。LC-MS：[M+H]+210。
实施例6
化合物II制备化合物III：
将化合物II(11.0g，0.0488mol，1.0e.q.)溶解于300mL DCM中，冰浴下冷却至0℃，滴加五氯化磷(20.3g，0.0977mol，2.0e.q.)，滴加完成后移除冰浴，室温下反应2小时，减压去除反应液直接投入下一步。
化合物III制备化合物IV-5：
将30mL环戊醇与30mL吡啶与30mL DCE混合，冰浴下冷却至0℃，滴加上一步产物的30mLDCM溶液，滴加完成后移除冰浴，室温下反应16小时，柱层析得化合物IV-5黄色液体12.6g，收率87.9％。
化合物IV-5制备化合物V-5：
将化合物IV-5(12.6g，0.0429mol，1.0e.q.)，氟化钾(15.0g，0.257mol，6.0e.q.)分散于100mL乙腈中，加热至110℃反应10小时，冷却后倒入400mL冰水中，EA萃取(100mL×5)，饱和氯化钠洗1次(50mL)，柱层析得化合物V-5无色液体6.25g，收率52.4％。
化合物V-5制备化合物I：
将化合物V-5(6.25g，0.0225mol，1.0e.q.)、15mL浓盐酸添加到40mL DCM中，20℃下反应3小时后倒入50mL冰水中，分液，水洗用DCM萃取(500mL×3)，饱和氯化钠洗1次(50mL)，干燥浓缩得化合物I白色固体3.33g，收率：70.8％。
实施例7
化合物II制备化合物III：
将化合物II(11.0g，0.0488mol，1.0e.q.)溶解于300mL DCM中，冰浴下冷却至0℃，滴加草酰氯(12.4g，0.0977mol，2.0e.q.)，滴加完成后移除冰浴，室温下反应2小时，减压去除反应液直接投入下一步。
化合物III制备化合物IV-6：
将30mL环己醇与30mL吡啶与30mL DCM混合，冰浴下冷却至0℃，滴加上一步产物的30mL DCM溶液，滴加完成后移除冰浴，室温下反应16小时，柱层析得化合物IV-6黄色液体12.9g，收率85.9％。
化合物IV-6制备化合物V-6：
将化合物IV-6(12.9g，0.0419mol，1.0e.q.)，氟化钠(8.80g，0.210mol，5.0e.q.)分散于100mL THF中，加热至80℃反应16小时，冷却后倒入400mL冰水中，EA萃取(100mL×5)，饱和氯化钠洗1次(50mL)，柱层析得化合物V-6无色液体6.48g，收率53.1％。
化合物V-6制备化合物I：
将化合物V-6(6.48g，0.0222mol，1.0e.q.)、15mL甲磺酸添加到40mL DCM中，20℃下反应3小时后倒入50mL冰水中，分液，水洗用DCM萃取(500mL×3)，饱和氯化钠洗1次(50mL)，干燥浓缩得化合物I白色固体3.35g，收率：72.2％。
实施例8
化合物II制备化合物III：
将化合物II(11.0g，0.0488mol，1.0e.q.)溶解于300mL DCE中，冰浴下冷却至0℃，滴加氯化亚砜(11.6g，0.0977mol，2.0e.q.)，滴加完成后移除冰浴，室温下反应2小时，减压去除反应液直接投入下一步。
化合物III制备化合物IV-7：
将30mL苄醇与30mL吡啶与30mL DCM混合，冰浴下冷却至0℃，滴加上一步产物的30mL DCE溶液，滴加完成后移除冰浴，室温下反应16小时，柱层析得化合物IV-7黄色液体13.1g(0.0415mol)，收率85.0％。
化合物IV-7制备化合物V-7：
将化合物IV-7(13.1g，0.0415mol，1.0e.q.)，吡啶氢氟酸盐(16.5g，0.166mol，4.0e.q.)分散于100mL DMSO中，加热至90℃反应12小时，冷却后倒入400mL冰水中，EA萃取(100mL×5)，饱和氯化钠洗1次(50mL)，柱层析得化合物V-7无色液体6.61g，收率53.3％。
化合物V-7制备化合物I：
将化合物V-7(6.61g，0.0221mol，1.0e.q.)、15mL三氟乙酸添加到40mL DCM中，20℃下反应3小时后倒入50mL冰水中，分液，水洗用DCM萃取(500mL×3)，饱和氯化钠洗1次(50mL)，干燥浓缩得化合物I白色固体3.32g，收率：71.9％。
实施例9
化合物V-4制备化合物I：
将化合物V-4(5.77g，0.0218mol，1.0e.q.)溶于50mL THF中，冰水浴下，向体系中滴入NaOH(1.33g，0.0331mol，1.5e.q.)10mL水溶液，0℃下反应2小时后，反应完全，用浓盐酸调pH＝3-4，EA(50mL×2)萃取两次，合并有机相，水洗，饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥浓缩得化合物I白色固体3.25g，收率：71.3％。
实施例10
化合物V-7制备化合物I：
将化合物V-7(6.43g，0.0215mol，1.0e.q.)溶于50mL THF中，冰水浴下，向体系中滴入KOH(1.86g，0.0331mol，1.5e.q.)10mL水溶液，0℃下反应2小时后，反应完全，用浓盐酸调pH＝3-4，EA(50mL×2)萃取两次，合并有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥浓缩得化合物I白色固体3.24g，收率：72.0％。
Claims (7)
1.一种化合物V的制备方法，其特征在于：
用化合物II为原料
(1)先与氯化试剂进行酰化反应，得到化合物III
(2)然后与ROH或者醇盐进行酯化反应，得到化合物IV
(3)最后与氟盐进行取代反应，得到化合物V
其中R为正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或苄基；
在化合物II制备化合物III步骤(1)中所述的氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷；
在化合物IV制备化合物V步骤(3)中所述的氟盐为氟化铯、氟化钾、氟化钠、吡啶氢氟酸盐、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵或四丁基氟化铵。
2.根据权利要求1所述化合物V的制备方法，在化合物III制备化合物IV步骤(2)中所述的ROH为正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、环戊醇、环己醇或苄醇；所述的醇盐为叔丁醇钾或叔丁醇钠。
3.根据权利要求1所述化合物V的制备方法，在化合物IV制备化合物V步骤(3)中化合物IV与氟盐的摩尔比为1∶2～1∶6。
4.根据权利要求1所述化合物V的制备方法，在化合物IV制备化合物V步骤(3)中反应温度为50～120℃。
5.根据权利要求1所述化合物V的制备方法，在化合物IV制备化合物V步骤(3)中所用溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、二氧六环或乙腈。
6.一种结构式I的化合物的制备方法，其特征在于化合物V
在酸或者碱的作用下水解得到化合物I
其中R为正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或苄基；
还包括权利要求1中制备化合物V的步骤。
7.根据权利要求6所述的结构式I的化合物的制备方法，所述的酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸或盐酸；所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
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| CN201710993290.8A CN107778227B (zh) | 2017-10-23 | 2017-10-23 | 一种4-氟-6-三氟甲基-3-吡啶甲酸酯中间体及其合成方法和应用 |
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Citations (1)
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-
2017
- 2017-10-23 CN CN201710993290.8A patent/CN107778227B/zh active Active
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 4-氟-2-氨基吡啶的合成研究;赵春深等;《广东化工》;20131231;第40卷(第17期);229 * |
| Discovery of Intestinal Targeted TGR5 Agonists for the Treatment of Type 2 Diabetes;Hongliang Duan et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20150224;第58卷;3315−3328 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CN107778227A (zh) | 2018-03-09 |
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