CN109810085A - Acc抑制剂及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种ACC抑制剂及其中间体的制备方法。ACC抑制剂的中间体的制备方法，包括如下步骤：a、化合物Ⅰ进行卤代反应得到化合物Ⅱ；b、化合物Ⅱ与四氢吡喃‑4‑醇进行取代反应得到化合物Ⅲ；c、化合物Ⅲ在还原剂作用下进行还原反应得到化合物Ⅳ和ACC抑制剂的中间体Ⅴ，分离和/或进一步加氢还原得到ACC抑制剂的中间体Ⅴ纯品。本发明的反应起始物价格低廉，以化合物Ⅰ为起始物，经卤代、取代、还原、加氢反应制备得到中间体，各步反应条件温和，收率高，适合工业化生产。

Description

ACC抑制剂及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种ACC抑制剂及其中间体的制备方法。
背景技术
Firsocostat是乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂，代号为ND-630、GS-0976，化学名：2-[1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H,2H,3H,4H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸。Firsocostat可用于治疗肥胖症、血脂异常、高脂质血症、真菌、寄生虫或细菌感染的ACC介导病症。Firsocostat的结构如下所示：
Firsocostat化合物及其制备方法公布在WO2013071169A1中，Firsocostat的合成方法如下：
其中，2-甲氧基-β-(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基苯乙醇作为其关键中间体，合成方法如下：
按上述合成方法，中间体5的两步合成收率仅为13%，而产物Firsocostat化合物的总收率仅为2%。
因而，急需开发一种收率高、适合工业化生产的新工艺。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供ACC抑制剂的中间体的制备方法，以解决现有技术中存在的中间体收率低，制备方法复杂的技术问题。
本发明的第二目的在于提供ACC抑制剂的制备方法，该制备方法选择性好，收率高，且反应条件较为温和。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
ACC抑制剂的中间体的制备方法，包括如下步骤：
a、化合物Ⅰ进行卤代反应得到化合物Ⅱ；
b、化合物Ⅱ与四氢吡喃-4-醇进行取代反应得到化合物Ⅲ；
c、化合物Ⅲ在还原剂作用下进行还原反应得到化合物Ⅳ和ACC抑制剂的中间体Ⅴ，分离和/或进一步加氢还原得到ACC抑制剂的中间体Ⅴ纯品；
其中，各化合物的结构式如下：
（Ⅰ），（Ⅱ），（Ⅲ），（Ⅳ），（Ⅴ），R1为甲基或乙基，Y为卤素原子。
本发明的制备方法以2-甲氧基苯乙酸或2-乙氧基苯乙酸为起始物，经过卤代反应、取代反应、还原及加氢还原得到中间体2-甲氧基-β-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙醇或2-乙氧基-β-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙醇。
这几步反应均为常规的反应类型，反应条件相对温和，原料易得，并且能够获得很高的收率，比如经这几步骤反应得到ACC抑制剂的中间体Ⅴ的总收率可达到35%，相比WO2013071169A1技术显著提高。
其中，步骤c中，化合物Ⅲ在还原剂作用下进行还原反应，可得到化合物Ⅳ和ACC抑制剂的中间体Ⅴ的混合，可直接通过硅胶柱等分离纯化方式分离得到ACC抑制剂的中间体Ⅴ以及化合物Ⅳ，ACC抑制剂的中间体Ⅴ可直接用于制备ACC抑制剂等，而化合物Ⅳ可进行进一步的加氢还原得到ACC抑制剂的中间体Ⅴ，再进行后续应用等。或者，步骤c中，化合物Ⅲ在还原剂作用下进行还原反应，得到化合物Ⅳ和ACC抑制剂的中间体Ⅴ的混合物，混合物无需将二者分离，直接进行加氢还原得到ACC抑制剂的中间体Ⅴ，再进行后续应用等。
本发明的上述制备方法的反应式如下：
。
通过上述反应制备ACC抑制剂的中间体Ⅴ，各个步骤反应时长可采用常规监控手段，比如采用TLC监控反应程度，选择继续反应或结束反应，并且反应结束后根据需要选择是否提纯或直接进行下一步反应等。
进行上述各步骤反应的条件可以采用常规手段，但采用下述优选方案时能够提高产物收率，同时提高反应速率，并且降低成本。
优选的，所述步骤a中，卤代反应为溴代反应或氯代反应。Y选自Br或Cl。
优选的，步骤a中，化合物I在自由基引发剂、卤代试剂和有机溶剂A作用下，进行溴代反应，得到化合物Ⅱ。
优选的，卤代试剂包括溴代试剂和氯代试剂中的任一种。
自由基引发剂包括有机过氧化物引发剂、偶氮类引发剂、氧化还原引发剂中的任一种；如有机过氧化物引发剂可采用酰类过氧化物、氢过氧化物等，比如过氧化苯甲酰；偶氮类引发剂可采用偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯等。
优选自由基引发剂为偶氮二异丁腈，其具有适当的引发效率，分解均匀，只产生一种自由基，无其它副反应。
优选的，溴代试剂包括N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）、液溴。
优选采用NBS作为溴代试剂，其可以针对原料2-甲氧基苯乙酸或2-乙氧基苯乙酸，对苄位和芳环进行溴代反应，具有较高的收率。
优选的，氯代试剂包括N-氯代丁二酰亚胺（NCS）、氯气中的任一种。
优选的，有机溶剂A包括四氯化碳、二氯甲烷中的任一种，优选为四氯化碳。
在实际操作中，优选分批加入NBS，以减少副反应的发生。
步骤a中，反应温度优选为40～80℃。
步骤a可以采用以下原料加入顺序及反应方式：
将化合物I溶解于有机溶剂A中，加入自由基引发剂，升温至70±3℃，加入部分NBS升温至80±3℃，搅拌30min，降温至70±3℃，重复上述加NBS、升温、搅拌、降温的操作，可分三次加入NBS，最后一次加完后升温至80±3℃，反应1.5～2h。
反应结束后，降至室温，过滤收集滤液，滤液依次采用硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤。洗涤后，进一步通过除水，除溶剂得到化合物Ⅱ粗品，可直接进行下一步反应。
优选的，步骤a中，化合物I与溴代试剂的摩尔比为1﹕（2～2.5），优选为1﹕（2.1～2.4）。
自由基引发剂的用量可按催化剂用量加入，如自由基引发剂的用量为化合物I的2～10%，优选5～6%。
优选的，步骤b中，化合物Ⅱ与四氢吡喃-4-醇在碱和有机溶剂B存在下进行取代反应，得到化合物Ⅲ。
步骤b的反应温度优选为-20～40℃，更优选为-10～30℃，进一步优选为室温。步骤b的反应时间优选为1～5h，更优选为2～3h。
其中，碱优选为有机碱，更优选为有机强碱。有机强碱优选为醇的碱金属盐；碱金属优选钠和钾中的一种或两种；醇的碱金属盐优选为叔丁醇钾或叔丁醇钠，由于叔丁醇钾或叔丁醇钠中三个甲基的诱导效应，使其具有强碱性和活性，使反应效率得到提高。
优选的，有机溶剂B包括N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、二氧六环中的任一种，优选为N,N-二甲基乙酰胺。
步骤b中，化合物Ⅱ和四氢吡喃-4-醇的摩尔比优选为1﹕（1～1.5）。其中四氢吡喃-4-醇可适当过量，以提高化合物Ⅱ的转化率。
在实际反应过程中，可将前一步得到的化合物Ⅱ粗品直接作为原料进行反应，可对粗品进行纯度分析，计算得到化合物Ⅱ纯品的量，配合加入一定量的四氢吡喃-4-醇。
有机碱的用量为四氢吡喃-4-醇质量的1～3倍，优选为2～2.5倍。
步骤b可采用以下原料加入顺序及反应方式：
将四氢吡喃-4-醇溶解于有机溶剂B中，降温至-5～0℃，加入化合物Ⅱ的有机溶剂B的溶液，室温反应。其中，化合物Ⅱ的加入方式优选为滴加。
在步骤b的取代反应完成后，加入与有机溶剂B等量或接近量的冰水，采用甲基叔丁基醚多次萃取收集有机相，调节水相pH至2，再采用甲基叔丁基醚多次萃取，收集有机相，将有机相合并，盐水洗涤，干燥除水后，除去溶剂，得到化合物Ⅲ的粗品，可直接进行下一步反应。
优选的，步骤c中，化合物Ⅲ在还原剂、有机溶剂C存在下进行还原反应，得到化合物Ⅳ和ACC抑制剂的中间体Ⅴ。
步骤c的反应温度优选为50～80℃，更优选为60～80℃。步骤c的反应时间优选为10～15h，更优选为12～14h。
其中，还原剂优选为氢化铝锂、二异丁基氢化铝、红铝、硼氢化钠和路易斯酸、硼氢化钾和路易斯酸中的任一种，更优选为氢化铝锂。其中上述硼氢化钠和路易斯酸是指二者配合使用，以及硼氢化钾和路易斯酸是指二者配合使用。
优选的，有机溶剂C包括四氢呋喃、二氧六环中的任一种，优选为四氢呋喃。
步骤c中，化合物Ⅲ和还原剂的摩尔比优选为1﹕（1～3），更优选为1﹕（2～3）。其中，还原剂可适当过量，以提高还原效果。比如氢化铝锂参与反应失去一个氢后，反应活性会大大降低，因而优选使还原剂适当过量。
在实际反应过程中，可将一步得到的化合物Ⅲ粗品直接作为原料进行反应，可对粗品进行纯度分析，计算得到化合物Ⅲ纯品的量，配合加入一定量的还原剂。
在实际制备过程中，如还原剂氢化铝锂过量过多，会使反应变杂，产品不易纯化，影响收率。因而，优选在采用氢化铝锂适度还原后，采用钯碳等进行氢化处理。
步骤c可采用以下原料加入顺序：
将化合物Ⅲ溶解于有机溶剂C中，降低温度，如降低至0～5℃后，加入四氢铝锂，加完后，升温至50～80℃反应。其中，四氢铝锂的加入方式优选为分批加入。
在步骤c的还原反应完成后，为去除过量的氢化铝锂，以及其他的杂质，可以将反应液降至0～5℃，依次滴加水、10%的氢氧化钠水溶液和水，滴加完毕后，室温搅拌30min，过滤收集滤液。将滤液蒸馏除去溶剂，得到粗品，可通过硅胶柱纯化得到化合物Ⅳ和/或ACC抑制剂的中间体Ⅴ，得到分离后的化合物Ⅳ、ACC抑制剂的中间体Ⅴ或者二者的混合物，进行后续处理等。
优选的，进一步加氢还原包括化合物Ⅳ或化合物Ⅳ和ACC抑制剂的中间体Ⅴ的混合物在加氢还原催化剂、有机溶剂D存在下进行加氢还原反应，得到ACC抑制剂的中间体Ⅴ。
加氢还原可以在室温常压下进行。加氢还原的反应时间为2～5h，优选为2～3h。采用氢气球常压加氢，监控反应进度。
加氢还原催化剂优选为钯碳（Pd/C）、氢氧化钯碳中的任一种，更优选为钯碳。其中，钯碳中负载的钯含量可以为1～5%，优选为3%。
优选的，有机溶剂D包括乙醇、甲醇中的任一种，优选为乙醇。
加氢还原的反应过程中，加氢还原催化剂的用量为原料质量的0.5～5%，优选为3%。
加氢还原的原料加入顺序可以为：
将化合物Ⅳ或化合物Ⅳ和ACC抑制剂的中间体Ⅴ的混合物溶解于有机溶剂D中，加入加氢还原催化剂，进行反应。
在加氢还原反应结束后，过滤收集滤液，调节滤液pH为8，如可采用碳酸氢钠水溶液调节pH为8，除去有机相，剩余的水相用甲基叔丁基醚多次萃取，合并萃取的有机相并用饱和食盐水洗涤，干燥除去，除去溶剂，得到ACC抑制剂的中间体Ⅴ。
本发明还提供了ACC抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
d、中间体Ⅴ在酶催化作用下拆分得到化合物Ⅵ；
e、化合物Ⅵ进行水解反应得到化合物Ⅶ；
f、化合物Ⅶ进行溴代反应得到化合物Ⅷ；
g、化合物Ⅷ与化合物Ⅸ进行偶联反应得到化合物Ⅹ；
h、化合物Ⅹ与化合物Ⅺ进行施蒂勒反应得到化合物Ⅻ；
i、化合物Ⅻ进行水解反应得到ACC抑制剂；
其中，中间体Ⅴ由上述方法制备得到，各化合物的结构式如下：
（Ⅴ），（Ⅵ），（Ⅶ），
（Ⅷ），（Ⅸ）,（Ⅹ），（Ⅺ），（Ⅻ）；
ACC抑制剂的结构式为：;
其中，R1为甲基或乙基，R2为C1-C4的脂肪烃基，R3和R3′各自独立的为C1-C6的脂肪烃基，R4为C1-C6的脂肪烃基。
优选的，R1为甲基。R2优选为C1-C3的脂肪烃基，更优选为甲基。R3和R3′各自独立的优选为C1-C4的脂肪烃基，更优选为C1-C2的脂肪烃基，进一步优选为甲基。
如在不同实施方式中，ACC抑制剂的结构式可以分别如下：
，。
优选的，R4为C1-C4的脂肪烃基，更优选为叔丁基。如化合物Ⅸ可以为。
本发明的制备方法由上述方法制备得到中间体Ⅴ，并将中间体Ⅴ经过手性拆分、水解、溴代、偶联、施蒂勒反应、水解反应最终得到相应的ACC抑制剂。
本发明将中间体Ⅴ在酶催化作用下拆分得到化合物Ⅵ，相比于WO2013071169A1，无需手性制备柱，直接利用生物催化酶进行选择性取代反应，ee%高达99%，减少了现有手性制备柱纯化步骤的成本。并且，通过先卤代再偶联的方式制备化合物X，卤素与化合物Ⅸ的N-H反应，这个偶联过程中不存在位置异构体，得到单一的产物，纯化方便，收率高。本发明的整个制备方法，工艺稳定，后处理简单，整体收率大幅提高，适合工业化生产。
本发明的上述制备方法的反应式如下：
通过上述反应制备ACC抑制剂，各个步骤反应时长可采用常规监控手段，比如采用TLC监控反应程度，选择继续反应或结束反应，并且反应结束后根据需要选择是否提纯或直接进行下一步反应等。
采用下述优选方案时能够提高产物收率，同时提高反应速率，并且降低成本。
优选的，步骤d中，酶包括Lipase 435、诺维信蛋白酶或AK酶中的一种或多种。利用酶的酰基转移反应拆分手性的醇类旋光异构体。
在实际反应过程中，步骤d中，加入分子筛。分子筛能够起到干燥的作用，并可增加酶的回收率。如可采用4A分子筛等。
优选的，步骤d中，在酶和乙酸乙烯酯存在下，酶催化化合物Ⅴ的羟基酯化，得到化合物Ⅵ。在催化羟基酯化的同时，表达出立体选择性。
优选的，步骤d中采用的有机溶剂F包括四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯中的任一种，优选为四氢呋喃。
步骤d的反应温度优选为室温。步骤d的反应时间优选为10～15h，更优选为12～14h。
优选的，化合物Ⅴ与乙酸乙烯酯的摩尔比为1﹕（0.4～0.6），优选为1﹕（0.4～0.5）。
由于在酶催化作用下的反应时间相对较长，如果加入过量的乙酸乙烯酯，可能会导致S-构型的原料参与反应，降低ee值，增加了纯化成本，同时收率降低。因而，本发明通过控制化合物Ⅴ与乙酸乙烯酯的摩尔比在上述范围内，兼顾提高ee值和收率。
优选的，步骤d中酶的用量为化合物Ⅴ的质量的1～10%，优选为3～6%。优选在反应时，加入分子筛。优选加入4A分子筛。分子筛的用量为化合物Ⅴ的质量的60～90%，优选为70～80%。
步骤d可采用一锅反应得到，也可采用以下原料加入顺序：
将化合物Ⅴ、酶、分子筛、乙酸乙烯酯依次加入有机溶剂F中，室温搅拌过夜。
在步骤d反应结束后，过滤收集滤液，蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱柱层析纯化得到化合物Ⅵ。
优选的，步骤e中，化合物Ⅵ在碱性条件下水解得到化合物Ⅶ。更优选的，步骤e中，化合物Ⅵ溶解于醇的水溶液中，加入碱，室温反应1～3h，得到化合物Ⅶ。其中，碱优选选自氢氧化钠或氢氧化钾，更优选的，碱为氢氧化钠。
其中，化合物Ⅵ与碱的摩尔比优选为1﹕（1～2），更优选为1﹕（1.2～1.8）。
在实际操作中，优选在0℃加入碱，避免加入碱时大量放热引发副反应等。
优选的，采用醋酸进行淬灭处理。更优选的，在5℃以下用醋酸进行淬灭处理。醋酸淬灭反应液后，减压蒸馏除去醇，剩余水相采用甲基叔丁基醚多次萃取，合并有机相，采用盐水洗涤，干燥除去，除去溶剂，得到化合物Ⅶ。
优选的，步骤f中，化合物Ⅶ在溴代试剂、三苯基膦和有机溶剂G的作用下，进行溴代反应，得到化合物Ⅷ。
有机溶剂G优选为四氯化碳或二氯甲烷。
优选的，溴代试剂包括四溴化碳。
优选的，步骤f的反应温度为20～30℃。步骤f的反应时间优选为3～8h，更优选为4～6h。
优选的，化合物Ⅶ和溴代试剂的摩尔比为1﹕（1～2），优选为1﹕（1.2～1.5）。
步骤f可采用以下原料加入顺序：
将化合物Ⅶ、溴代试剂溶解于有机溶剂G中，惰性气体保护下加入三苯基膦的有机溶剂G的溶液，优选滴加的方式，在滴加过程中控制温度低于30℃；滴加完毕，于20～30℃反应3～6h。
步骤f反应结束后，将反应后得到的反应液按常规处理后，通过硅胶柱柱层析分离，得到化合物Ⅷ。
优选的，步骤g中，化合物Ⅷ与化合物Ⅸ在碱、催化剂、有机溶剂H作用下进行偶联反应得到化合物Ⅹ。
优选的，碱包括碳酸金属盐、醋酸金属盐、叔丁醇金属盐中的任一种。金属盐为钾盐或钠盐中的任一种。更优选的，碱包括碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的任一种。碱的用量优选为化合物Ⅷ的质量的50～80%，更优选为60～70%。
优选的，催化剂包括四丁基碘化铵、四丁基溴化铵中的任一种。催化剂的用量优选为化合物Ⅷ的质量的5～10%。
优选的，有机溶剂H包括N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的任一种。
优选的，步骤g中，反应温度为90～100℃。反应时间优选为24～48h。
步骤g反应结束后，将反应液降温至30℃以下，倒入水中，采用甲基叔丁基醚多次萃取，收集有机相，干燥除水，蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱柱层析分离，得到化合物Ⅹ。
优选的，步骤h中，化合物Ⅹ与化合物Ⅺ在钯催化剂催化下进行施蒂勒反应得到化合物Ⅻ。
优选的，钯催化剂为四三苯基膦钯。
优选的，步骤h的反应温度为80～120℃。反应时间优选为10～15h，更优选为12～14h。
优选的，化合物Ⅹ与化合物Ⅺ的摩尔比为1﹕（1.5～3），更优选为1﹕（2～3）。
优选的，钯催化剂的用量为化合物Ⅹ的质量的10～15%。
优选的，步骤h中采用的有机溶剂J为甲苯。
步骤h可采用以下原料加入顺序：
在惰性气体保护下，将化合物Ⅹ、化合物Ⅺ、钯催化剂和有机溶剂J混合，升温至80～120℃反应。
步骤h反应结束后，将反应液降至室温，过滤，经常规后处理后，通过硅胶柱柱层析分离得到化合物Ⅻ。
优选的，步骤i中，化合物Ⅻ在酸性条件下进行水解反应得到ACC抑制剂。更优选的，步骤i中，化合物Ⅻ溶解于有机溶剂K中，在低温条件下滴加浓盐酸，低温反应1～3h。进一步优选的，分批次加入浓盐酸，先加入50～70%量的浓盐酸，低温反应0.5～2h；补加15～25%的浓盐酸，低温反应0.5～2h；再次补加余量浓盐酸，低温反应0.5～2h。
优选的，有机溶剂K包括四氢呋喃、二氧六环中的任一种。
步骤i反应结束后，加入二氯甲烷和水，搅拌分层，收集有机相，并对有机相进行水洗至中性，对有机相减压浓缩，浓缩物中加入重结晶溶剂，于20～30℃搅拌过夜，收集固体，得到ACC抑制剂。优选的，重结晶溶剂为异丙醇。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）反应起始物价格低廉；
（2）中间体的合成路线简单，各步反应条件温和；并且各步骤反应得到粗品可直接进行下一步反应，生产效率高；
（3）ACC抑制剂的反应过程选择性高，副反应少；无需手性制备柱，并且在制备过程中不存在位置异构体，纯化方便，效率高；
（4）本发明的中间体及ACC抑制剂的合成整体收率大幅提高。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明具体实施方式中采用的部分试剂等可以为下述：
试剂 原料供应商
2-甲氧基苯乙酸 众化（杭州）科技有限公司
四氢吡喃-4-醇 海门华祥医药科技有限公司
Lipase 435 中国医药对外贸易公司
4A分子筛 上海润捷化学试剂有限公司
乙酸乙烯酯 上海润捷化学试剂有限公司
化合物Ⅸ（CAS#：1434643-33-0） 上海皓鸿生物医药科技有限公司
化合物Ⅺ（CAS#：145214-05-7） Sigma-Aldrich西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司
实施例1
2-甲氧基-β-(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基苯乙醇（中间体Ⅴ1）的制备
本实施例的中间体Ⅴ1的制备路线如上所示，制备方法包括如下步骤：
a、将100 g 2-甲氧基苯乙酸（化合物Ⅰ1）加入到500 mL四氯化碳中，再加入5.0 g偶氮二异丁腈，将反应液升温至70 ℃，加入78.3 g N-溴代琥珀酰亚胺后升温至80 ℃，搅拌30min，降温至70 ℃，重复上述操作，一共分三次加入N-溴代琥珀酰亚胺（每次加入量为78.3g），最后一次加完后升温至80 ℃反应2 h。将反应液降至室温，加入硅藻土搅拌过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液依次用硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥除水，过滤后收集滤液，将滤液减压蒸干溶剂，得到2-(2-甲氧基-5-溴)苯基-2-溴乙酸（化合物Ⅱ1）粗品200 g，直接用于下一步。
b、将94 g四氢吡喃-4-醇和208 g叔丁醇钾溶于1600 mL N,N-二甲基乙酰胺中，降温至0 ℃，滴加步骤a中得到的200 g 2-(2-甲氧基-5-溴)苯基-2-溴乙酸（化合物Ⅱ1）和400 mL N,N-二甲基乙酰胺组成的混合液，加完后室温反应2h。反应结束后，向反应液中加入2 L的冰水，用甲基叔丁基醚萃取三次，水相用稀盐酸调至pH=2，再用甲基叔丁基醚萃取三次。合并各次萃取得到的有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥除水过滤后减压蒸馏除去溶剂得到2-甲氧基-5-溴-α-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙酸（化合物Ⅲ1）粗品200 g，直接用于下一步。
c、将200 g 2-甲氧基-5-溴-α-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙酸溶于1 L四氢呋喃中，降温至0 ℃，分批加入48 g氢化铝锂，加完后升温至70 ℃反应14-16h。反应结束后，将反应液降至0 ℃，依次滴加水、10%的氢氧化钠水溶液和水，加滴加完毕，室温搅拌30min，过滤后将滤液减压蒸馏。将蒸馏后得到的粗品通过硅胶柱纯化得到2-甲氧基-5-溴-β-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙醇（化合物Ⅳ1）和2-甲氧基-β-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙醇（中间体Ⅴ1）的混合物90 g，直接用于下一步。
将上述得到的90 g 2-甲氧基-5-溴-β-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙醇和2-甲氧基-β-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙醇的混合物溶解于900 mL乙醇中，加入2.7 g 3%的Pd/C，用氢气球常温加氢，室温常压下氢化3 h。反应结束后，通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，收集滤液，用碳酸氢钠水溶液调节滤液的pH=8，减压蒸馏除去乙醇和二氯甲烷。将水相用甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥除水后减压蒸馏得到2-甲氧基-β-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙醇（中间体Ⅴ1）53.1 g。由2-甲氧基苯乙酸制备得到ACC抑制剂的中间体Ⅴ1的总收率为35%。
对各个步骤得到的化合物进行常规硅胶柱分离提纯，将纯品进行表征，结构表征数据分别如下：
化合物Ⅱ1：1H NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J 1=1.6 Hz, J 2= 5.6 Hz), 6.769 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.80 (s, 1H), 3.86 (3H, s)；ESI-MS: m/z calcd for C9H8Br2O3 [M+H]+: 322.9; found 322.9；
化合物Ⅲ1：1H NMR (CDCl3) δ: 7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J 1=2.4 Hz, J 2= 8.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (1H, s), 3.89-3.99 (2H,m), 3.84 (3H, s), 3.62-3.65 (1H, m), 3.37-3.46 (2H, m), 1.95-2.02 (1H, m),1.81-1.87 (1H, m), 1.58-1.76 (2H, m)；ESI-MS: m/z calcd for C14H17BrO5 [M+H]+:345.03; found 345.03；
化合物Ⅳ1：ESI-MS: m/z calcd for C14H19BrO4 [M+H]+: 331.1; found 331.1；
中间体Ⅴ1：1H NMR (CDCl3) δ: 7.42 (1H, dd, J 1= 1.6 Hz, J 2= 7.6 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 6.96-7.00 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.05-5.08 (1H, m),3.88-3.98 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.64-3.70 (1H, m), 3.47-3.55 (2H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 2.23-2.26 (1H, m), 1.98-2.02 (1H, m), 1.76-1.80 (1H, m), 1.61-1.68 (2H, m)；ESI-MS: m/z calcd for C14H20O4 [M+H]+: 253.1; found: 253.1。
其中，上述制备过程中，步骤a中的有机溶剂四氯化碳还可以替换为二氯甲烷；
步骤b中的有机溶剂N,N-二甲基乙酰胺还可以替换为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、二氧六环中的任一种，叔丁醇钾可以替换为叔丁醇钠。
实施例2-4
实施例2参考实施例1的制备方法，区别仅在于a步骤中室温下将211.7 g液溴滴加到含有100 g 2-甲氧基苯乙酸和400 mL 四氯化碳的溶液中，回流2 h，降至室温，用硫代硫酸钠饱和溶液淬灭，分液，用食盐水洗涤，后续操作同实施例1。最终得到2-甲氧基-β-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙醇（中间体Ⅴ1）55.3 g。总收率为36.5%。
实施例3参考实施例1的制备方法，区别仅在于b步骤中用178 g叔丁醇钠代替叔丁醇钾，其他操作同实施例1。得到2-甲氧基-β-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙醇（中间体Ⅴ1）50.2 g。总收率为33.2%。
实施例4参考实施例1的制备方法，区别仅在于c步骤中氢化还原时用2.7 g 3%的Pd(OH)2/C替代Pd/C，其他操作同实施例1。得到2-甲氧基-β-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙醇（中间体Ⅴ1）51.5 g。总收率为34%。
实施例5
2-乙氧基-β-(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基苯乙醇（中间体Ⅴ2）的制备
本实施例的中间体Ⅴ2的制备路线如上所示，制备方法包括如下步骤：
a、将100 g 2-乙氧基苯乙酸（化合物Ⅰ2）加入到500 mL四氯化碳中，再加入5.0 g偶氮二异丁腈，将反应液升温至70 ℃，加入73 g N-溴代琥珀酰亚胺后升温至80 ℃，搅拌30min，降温至70 ℃，重复上述操作，一共分三次加入N-溴代琥珀酰亚胺，最后一次加完后升温至80 ℃反应2 h。将反应液降至室温，加入硅藻土搅拌过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液依次用硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥除水，过滤后收集滤液，将滤液减压蒸干溶剂，得到2-(2-乙氧基-5-溴)苯基-2-溴乙酸（化合物Ⅱ2）粗品195 g，直接用于下一步。
b、将86 g四氢吡喃-4-醇和187 g叔丁醇钾溶于1600 mL N,N-二甲基乙酰胺中，降温至0 ℃，滴加步骤a中得到的195 g 2-(2-乙氧基-5-溴)苯基-2-溴乙酸（化合物Ⅱ2）和400 mL N,N-二甲基乙酰胺组成的混合液，加完后室温反应2h。反应结束后，向反应液中加入2 L的冰水，用甲基叔丁基醚萃取三次，水相用稀盐酸调至pH=2，再用甲基叔丁基醚萃取三次。合并各次萃取得到的有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥除水过滤后减压蒸馏除去溶剂得到2-乙氧基-5-溴-α-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙酸（化合物Ⅲ2）粗品195 g，直接用于下一步。
c、将195 g 2-乙氧基-5-溴-α-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙酸溶于1 L四氢呋喃中，降温至0 ℃，分批加入45 g氢化铝锂，加完后升温至70 ℃反应14~16 h。反应结束后，将反应液降至0 ℃，依次滴加水、10%的氢氧化钠水溶液和水，加滴加完毕，室温搅拌30min，过滤后将滤液减压蒸馏。将蒸馏后得到的粗品通过硅胶柱纯化得到2-乙氧基-5-溴-β-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙醇（化合物Ⅳ2）和2-乙氧基-β-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙醇（中间体Ⅴ2）的混合物84 g，直接用于下一步。
将上述得到的84 g 2-乙氧基-5-溴-β-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙醇和2-乙氧基-β-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙醇的混合物溶解于900 mL乙醇中，加入2.5 g 3%的Pd/C，室温常压下氢化3 h。反应结束后，通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，收集滤液，用碳酸氢钠水溶液调节滤液的pH=8，减压蒸馏除去乙醇和二氯甲烷。将水相用甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥除水后减压蒸馏得到2-乙氧基-β-（四氢-2H-吡喃-4-基）氧基苯乙醇（中间体Ⅴ2）53.1 g。由2-乙氧基苯乙酸制备得到ACC抑制剂的中间体Ⅴ2的总收率为32%。
对各个步骤得到的化合物进行常规硅胶柱分离提纯，将纯品进行表征，结构表征数据分别如下：
化合物Ⅱ2：1H NMR (CDCl3) δ: 7.75 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J 1=2.0 Hz, J 2= 6.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.07-4.13 (2H, m), 1.28-1.32(3H, m)；ESI-MS: m/z calcd for C10H10Br2O3 [M+H]+: 336.9; found 336.9；
化合物Ⅲ2：1H NMR (CDCl3) δ: 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J 1=2.4 Hz, J 2= 8.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.40 (1H, s), 4.06-4.11 (2H,m), 3.89-3.99 (2H, m), 3.62-3.65 (1H, m), 3.37-3.46 (2H, m), 1.95-2.02 (1H,m), 1.81-1.87 (1H, m), 1.58-1.76 (2H, m), 1.26-1.29 (3H, m)；ESI-MS: m/z calcdfor C15H19BrO5 [M+H]+: 359.04; found 359.04；
化合物Ⅳ2：ESI-MS: m/z calcd for C15H21BrO4 [M+H]+: 345.1; found 345.1；
中间体Ⅴ2：1H NMR (CDCl3) δ: 7.41 (1H, dd, J 1= 1.6 Hz, J 2= 7.6 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 6.95-7.01 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.05-5.07 (1H, m),4.05-4.10 (2H, m), 3.88-3.98 (2H, m), 3.64-3.70 (1H, m), 3.47-3.55 (2H, m),3.32-3.42 (2H, m), 2.23-2.26 (1H, m), 1.98-2.02 (1H, m), 1.76-1.80 (1H, m),1.61-1.68 (2H, m), 1.26-1.29 (3H, m)；ESI-MS: m/z calcd for C15H22O4 [M+H]+:267.1; found: 267.1。
实施例6
Firsocostat的制备
本实施例的Firsocostat的制备路线如上所示，制备方法包括如下步骤：
d、将430 g化合物Ⅴ1，23.1 g Lipase 435，331 g 4A分子筛和66 g乙酸乙烯酯依次加入5.5 L四氢呋喃中，室温搅拌反应14-16h。反应结束后，将反应液过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，收集滤液，将滤液减压浓缩后通过硅胶柱柱层析纯化得到化合物Ⅵ1（215.7 g，收率42.5%），HPLC纯度>95%。
e、将298 g化合物Ⅵ1溶于1.3 L甲醇和1.3 L水中，于0 ℃条件下加入61 g氢氧化钠，加完后，于室温下反应2h。反应结束后，在5℃以下，加入醋酸淬灭反应液，然后减压蒸馏除去甲醇，剩余水相用甲基叔丁基醚萃取3次，每次采用1 L甲基叔丁基醚。合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥除水，过滤后浓缩得到化合物Ⅶ1（212 g，收率83%），HPLC纯度>98%。
f、将87 g化合物Ⅶ1，148.8 g四溴化碳溶于1.2 L二氯甲烷中，氮气保护下滴加117.6g三苯基膦的二氯甲烷（500 mL）溶液，滴加过程中控制温度小于30 ℃。滴加完毕，于20-30 ℃反应5h。反应结束后，将反应液进行常规处理后通过硅胶柱柱层析分离，得到化合物Ⅷ1（107.1 g，收率98.4%），HPLC纯度>98%。
g、将60 g化合物Ⅸ，66 g化合物Ⅷ1，41.3 g碳酸钾以及6 g四丁基碘化铵加入600mL N-甲基吡咯烷酮中，升温至100 ℃反应48 h。反应结束后，将反应液温度降至30 ℃以下，倒入3 L水中，用甲基叔丁基醚萃取，收集有机相，干燥除水，浓缩后用硅胶柱柱层析分离，得到化合物Ⅹ1（51 g，收率54%），HPLC纯度>98%。
h、在氮气保护下，将60 g化合物Ⅹ1，67.5 g化合物Ⅺ，7.6 g四三苯基膦钯和1.08L甲苯混合，升温至110 ℃反应14-16h。反应结束后，降至室温，通过硅藻土过滤，常规后处理后通过硅胶柱柱层析分离得到化合物Ⅻ1（41 g，收率84%），HPLC纯度>98%。
i、在氮气保护下，将30 g化合物Ⅻ1溶解于300 mL四氢呋喃。在0-10 ℃下，滴加300 mL浓盐酸（36%），滴毕，维持0-10℃反应1 h。补加90 mL浓盐酸，反应1 h，再补加90 mL浓盐酸，反应2 h，整个过程维持0-10 ℃。TLC监控原料消失，加入300 mL二氯甲烷和480 mL水，搅拌分层，有机相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥除水，减压浓缩。浓缩物加入30 mL异丙醇于20-30 ℃搅拌14-16h，过滤收集固体，抽干得到ACC抑制剂Firsocostat（24.12 g，该步收率88.3%），产品HPLC纯度>99.9%。
由最初原料2-甲氧基苯乙酸反应得到Firsocostat的总收率为4.4%。
对各个步骤得到的化合物进行表征，结构表征数据分别如下：
化合物Ⅵ1：EE value>99%. ESI-MS: m/z calcd for C16H22O5 [M+H]+: 295.2; found295.2；
化合物Ⅶ1：1H NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.43 (1H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 6.96-7.00 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.05-5.08 (1H, m), 3.87-3.98 (2H, m),3.82 (3H, s), 3.64-3.70 (1H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.32-3.41 (2H, m), 2.28-2.31 (1H, m), 1.98-2.02 (1H, m), 1.76-1.80 (1H, m), 1.59-1.70 (3H, m)；ESI-MS:m/z calcd for C14H20O4 [M+Na]+: 275.1; found 275.1；
化合物Ⅷ1：1H NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.48 (1H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 6.97-7.01 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.05-5.08 (1H, m), 4.00-4.05 (1H, m),3.88-3.93 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.50-3.58 (2H, m), 3.34-3.47 (3H, m), 1.94-1.99 (1H, m), 1.71-1.80 (2H, m), 1.61-1.68 (1H, m)；ESI-MS: m/z calcd forC14H19BrO3 [M+Na]+: 337.1; found 337.1；
化合物Ⅹ1：1H NMR (CDCl3) δ: 7.53-7.55 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.00-7.04 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.31-5.34 (1H, m), 3.85-4.13 (2H, m),3.83 (3H, s), 3.65-3.80 (2H, m), 3.40-3.44 (1H, m), 3.32-3.37 (1H, m), 2.41(3H, s), 1.72-1.77 (8H, m), 1.52-1.59 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.39-1.44 (1H,m)；ESI-MS: m/z calcd for C29H37BrN2O7S[M+Na]+: 659.1; found 659.1；
化合物Ⅻ1：1H NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, s), 7.57-7.59 (1H, s), 7.27-7.31(1H, s), 7.21 (1H, s), 7.01-7.05 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.37-5.41(1H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.73-3.78 (1H,m), 3.65-3.70 (1H, m), 3.40-3.46 (1H, m), 3.29-3.36 (2H, m), 2.86 (3H, s),1.80 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.72-1.74 (2H, m), 1.50-1.59 (1H, m), 1.46 (9H,s), 1.39-1.44 (1H, s)；ESI-MS: m/z calcd for C32H39N3O8S[M+H]+: 626.3; found626.3；
Firsocostat：1H NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, s), 7.56-7.58 (1H, m), 7.29-7.31(1H, m), 7.22 (1H, s), 7.01-7.04 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.37-5.40(1H, m), 4.04-4.16 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.67-3.78 (2H, m), 3.40-3.46 (1H,m), 3.31-3.37 (2H, m), 2.85 (3H, s), 1.87 (3H, s), 1.83 (3H, s), 1.71-1.75(2H, m), 1.52-1.59 (1H, m), 1.40-1.47 (1H, m)；ESI-MS: m/z calcd for C28H31N3O8S[M+H]+: 570.2; found 570.2。
实施例7-9
实施例7参考实施例6的制备方法，区别仅在于d步骤用AK酶替换Lipase 435得到化合物VI1（180 g），其他操作不变，该步骤d的收率为36%。
实施例8参考实施例6的制备方法，区别仅在于g步骤中用醋酸钠替换碳酸钾得到化合物X1 (43 g)，其他操作不变，该步骤g的收率为45%。
实施例9参考实施例6的制备方法，其他操作不变，区别仅在于i步骤中用二氧六环替换四氢呋喃得到ACC抑制剂Firsocostat(21.5 g)，该步骤i的收率为78.7%。
实施例10
另一ACC抑制剂的制备
参考实施例6的操作，以化合物Ⅴ2为原料，本实施例的Firsocostat乙基类似物，其制备路线如上所示，制备方法包括如下步骤：
d、将454 g化合物Ⅴ2，23.1 g Lipase 435，331 g 4A分子筛和66 g乙酸乙烯酯依次加入5.5 L四氢呋喃中，室温搅拌反应14-16h。反应结束后，将反应液过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，收集滤液，将滤液减压浓缩后通过硅胶柱柱层析纯化得到化合物Ⅵ2（237 g，收率45%），HPLC纯度>95%。
e、将237 g化合物Ⅵ2溶于1.3 L甲醇和1.3 L水中，于0 ℃条件下加入61 g氢氧化钠，加完后，于室温下反应2h。反应结束后，在5℃以下，加入醋酸淬灭反应液，然后减压蒸馏除去甲醇，剩余水相用甲基叔丁基醚萃取3次，每次采用1 L甲基叔丁基醚。合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥除水，过滤后浓缩得到化合物Ⅶ2（176 g，收率86%），HPLC纯度>98%。
f、将92 g化合物Ⅶ2，148.8 g四溴化碳溶于1.2 L二氯甲烷中，氮气保护下滴加117.6 g三苯基膦的二氯甲烷（500 mL）溶液，滴加过程中控制温度小于30 ℃。滴加完毕，于20-30 ℃反应5h。反应结束后，将反应液进行常规处理后通过硅胶柱柱层析分离，得到化合物Ⅷ2（112 g，收率99%），HPLC纯度>98%。
g、将60 g化合物Ⅸ，68.9 g化合物Ⅷ2，41.3 g碳酸钾以及6 g四丁基碘化铵加入600 mL N-甲基吡咯烷酮中，升温至100 ℃反应48 h。反应结束后，将反应液温度降至30 ℃以下，倒入3 L水中，用甲基叔丁基醚萃取，收集有机相，干燥除水，浓缩后用硅胶柱柱层析分离，得到化合物Ⅹ2（81.8 g，收率60%），HPLC纯度>98%。
h、在氮气保护下，将61.1 g化合物Ⅹ2，67.5 g化合物Ⅺ，7.6 g四三苯基膦钯和1.08 L甲苯混合，升温至110 ℃反应14-16h。反应结束后，降至室温，通过硅藻土过滤，常规后处理后通过硅胶柱柱层析分离得到化合物Ⅻ2（55 g，收率91%），HPLC纯度>98%。
i、在氮气保护下，将31 g化合物Ⅻ2溶解于300 mL四氢呋喃。在0-10 ℃下，滴加300 mL浓盐酸（36%），滴毕，维持0-10℃反应1 h。补加90 mL浓盐酸，反应1 h，再补加90 mL浓盐酸，反应2 h，整个过程维持0-10 ℃。TLC监控原料消失，加入300 mL二氯甲烷和480 mL水，搅拌分层，有机相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥除水，减压浓缩。浓缩物加入30 mL异丙醇于20-30 ℃搅拌14-16h，过滤收集固体，抽干得到ACC抑制剂Firsocostat的乙基类似物（24.12 g，该步收率88.3%），产品HPLC纯度>99.9%。
对相关的关键化合物进行表征，结构表征数据分别如下：
化合物Ⅵ2：EE value>99%. ESI-MS: m/z calcd for C17H24O5 [M+H]+: 309.2; found309.2；
化合物Ⅶ2：1H NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.44 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 6.96-7.00 (1H, m), 6.89 (1H, d), 5.04-5.09 (1H, m), 3.87-3.99 (2H, m), 3.50-3.81(2H, m), 3.64-3.70 (1H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.32-3.41 (2H, m), 2.28-2.31(1H, m), 1.98-2.02 (1H, m), 1.76-1.80 (1H, m), 1.59-1.70 (3H, m)，1.25-1.36（3H，t）；ESI-MS: m/z calcd for C15H22O4 [M+H]+: 267.2; found 267.2；
化合物Ⅻ2：ESI-MS: m/z calcd for C33H41N3O8S[M+H]+: 640.3; found 640.3；
终产物Firsocostat的乙基类似物：1H NMR (CDCl3) δ: 7.75 (1H, s), 7.53-7.57(1H, m), 7.29-7.32 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 6.87 (1H, d),5.39-5.42 (1H, m), 4.04-4.16 (2H, m), 3.96-4.02 (2H, m), 3.67-3.78 (2H, m),3.40-3.46 (1H, m), 3.31-3.37 (2H, m), 2.85 (3H, s), 1.87 (3H, s), 1.83 (3H,s), 1.71-1.75 (2H, m), 1.52-1.59 (1H, m), 1.40-1.47 (1H, m)，1.32（3H, S）；ESI-MS: m/z calcd for C29H33N3O8S[M+H]+: 584.2; found 584.2。
比较例
采用化合物Ⅶ1与化合物Ⅸ直接进行Mitsunobu反应得到化合物Ⅹ1，反应路线如下：
具体方法包括：在氩气保护并维持氩气氛围，于500 mL三口瓶中，加入化合物Ⅸ（8.24g，20.5 mmol，1eq），四氢呋喃（200 mL），化合物Ⅶ1（6.21g，24.6 mmol，1.2eq），和DIAD（6.5g，32.18 mmol，1.57eq），于0 ℃保温条件下，逐渐滴入PPh3（8.4g，32.03mmol，1.56eq）的THF溶液（100 mL），滴加完毕后于25℃条件下继续搅拌16 h。HPLC监控，Ⅹ1与Ⅹ1′的比例约为1.5﹕1。TLC监控，Ⅹ1与Ⅹ1′难以区分。粗品经过HPLC制备分离，得到产物Ⅹ1约0.55g，收率<5%。
这主要是因为，Mitsunobu反应中存在明显的位置异构体Ⅹ1′（具体异构方式如下），导致化合物Ⅹ1纯化困难。而在本发明的步骤的反应条件下，卤素与O-H不能发生反应，不存在位置异构体产物。
本发明的中间体的合成路线简单，各步反应条件温和；并且各步骤反应得到粗品可直接进行下一步反应，生产效率高。
并且本发明的ACC抑制剂如Firsocostat的反应过程选择性高，副反应少；无需手性制备柱，并且在制备过程中不存在位置异构体，纯化方便，效率高，整体收率大幅度提高。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (15)

1.ACC抑制剂的中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、化合物Ⅰ进行卤代反应得到化合物Ⅱ；
b、化合物Ⅱ与四氢吡喃-4-醇进行取代反应得到化合物Ⅲ；
c、化合物Ⅲ在还原剂作用下进行还原反应得到化合物Ⅳ和ACC抑制剂的中间体Ⅴ，分离和/或进一步加氢还原得到ACC抑制剂的中间体Ⅴ纯品；
其中，各化合物的结构式如下：
（Ⅰ），（Ⅱ），（Ⅲ），
（Ⅳ），（Ⅴ），R1为甲基或乙基，Y为卤素原子。
2.根据权利要求1所述的ACC抑制剂的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所述化合物I在自由基引发剂、卤代试剂和有机溶剂A作用下，进行卤代反应，得到所述化合物Ⅱ。
3.根据权利要求1所述的ACC抑制剂的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，所述化合物Ⅱ与四氢吡喃-4-醇在碱和有机溶剂B存在下进行取代反应，得到所述化合物Ⅲ。
4.根据权利要求3所述的ACC抑制剂的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的反应温度为-20～40℃，所述碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠。
5.根据权利要求1所述的ACC抑制剂的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤c中，所述化合物Ⅲ在还原剂、有机溶剂C存在下进行还原反应，得到所述化合物Ⅳ和ACC抑制剂的中间体Ⅴ。
6.根据权利要求1所述的ACC抑制剂的中间体的制备方法，其特征在于，所述加氢还原为：将包括化合物Ⅳ，或化合物Ⅳ和ACC抑制剂的中间体Ⅴ的混合物在加氢还原催化剂、有机溶剂D存在下进行加氢还原反应，得到ACC抑制剂的中间体Ⅴ。
7.ACC抑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
d、中间体Ⅴ在酶催化作用下拆分得到化合物Ⅵ；
e、化合物Ⅵ进行水解反应得到化合物Ⅶ；
f、化合物Ⅶ进行溴代反应得到化合物Ⅷ；
g、化合物Ⅷ与化合物Ⅸ进行偶联反应得到化合物Ⅹ；
h、化合物Ⅹ与化合物Ⅺ进行施蒂勒反应得到化合物Ⅻ；
i、化合物Ⅻ进行水解反应得到ACC抑制剂；
其中，各化合物的结构式如下：
（Ⅴ），（Ⅵ），（Ⅶ），
（Ⅷ），（Ⅸ）, （Ⅹ），（Ⅺ），（Ⅻ）；
ACC抑制剂的结构式为：;
其中，R1为甲基或乙基，R2为C1-C4的脂肪烃基，R3和R3′各自独立的为C1-C6的脂肪烃基，R4为C1-C6的脂肪烃基；
所述中间体Ⅴ由权利要求1-6任一项所述的方法制备得到。
8.根据权利要求7所述的ACC抑制剂的制备方法，其特征在于，所述R1为甲基；
所述R2为C1-C3的脂肪烃基；
所述R3和R3′各自独立的为C1-C4的脂肪烃基;
所述R4为C1-C4的脂肪烃基。
9.根据权利要求8所述的ACC抑制剂的制备方法，其特征在于，所述R2为甲基；
所述R3和R3′各自独立的为甲基；
所述R4为叔丁基。
10.根据权利要求7所述的ACC抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤d中，所述酶包括Lipase 435、诺维信蛋白酶或AK酶中的一种或多种。
11.根据权利要求7-10任一项所述的ACC抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤d中，在酶和乙酸乙烯酯存在下，酶催化化合物Ⅴ的羟基酯化，得到化合物Ⅵ。
12.根据权利要求7所述的ACC抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤g中，所述化合物Ⅷ与化合物Ⅸ在碱、催化剂、有机溶剂H作用下进行偶联反应得到化合物Ⅹ。
13.根据权利要求7所述的ACC抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤f中，所述化合物Ⅶ在溴代试剂、三苯基膦和有机溶剂G的作用下，进行溴代反应，得到化合物Ⅷ。
14.根据权利要求7所述的ACC抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤h中，化合物Ⅹ与化合物Ⅺ在钯催化剂催化下进行施蒂勒反应得到化合物Ⅻ。
15.根据权利要求7所述的ACC抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤i中，所述化合物Ⅻ在酸性条件下进行水解反应得到ACC抑制剂。
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Denomination of invention: Preparation methods of ACC inhibitors and their intermediates

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Pledgor: MEDCHEMEXPRESS CHINA CO.,LTD.

Registration number: Y2024310000606