JP2016505025A - 五員かつ六員複素環式化合物並びにその製造方法、医薬品組成物及びその使用 - Google Patents
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
Description
の4種類が同定されている。これらには、構造上7個のJAKドメイン(JAKホモロジードメイン,JH)があり、そのうちJH1ドメインはキナーゼ領域で、JH2は偽キナーゼ領域で、JH6とJH7は受容体領域である。
Wは、N又はCR3であり;
Xは、O、S、N又はCR4であり;
Yは、S又はCR5であり;
環Aは、アリール基であり(好ましくはC6-10のアリール基であり、より好ましくはフェニル基(例えば
又は
である))又はヘテロアリール基(好ましくは1〜3個の窒素原子を含むC2-5のヘテロアリール基;より好ましくはピラゾール(例えば
であり、a’端は上記式Iの
部分と結合し、b’端は上記式IのL1部分と結合する)、イミダゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、ピラジン、テトラゾール、ピリダジン又はトリアジン;更に好ましくはピラゾールである(例えば
a’端は上記式Iの
部分と結合し、b’端は上記式IのL1部分と結合する));
又は
である)、アシル基(好ましくはホルミル基又はC1-4のアルキルアシル基であり、該C1-4のアルキルアシル基は好ましくはC2のアルキルアシル基)、シクロアルキル基(好ましくはC3-6のシクロアルキル基、より好ましくはシクロペンチル基)及びヘテロシクロアルキル基;
である))、アリール基(好ましくはC6-10のアリール基、より好ましくはフェニル基(例えば
又は
である))又はヘテロアリール基(好ましくは1〜4個の窒素原子を含むC3-10のヘテロアリール基;より好ましくは1〜4個の窒素原子を含むC4-8のヘテロアリール基;更に好ましくはピラゾリル基(例えば
又は
である)、イミダゾリル基、ピリジル基(例えば
又は
である)、ベンゾイミダゾリル基(例えば
である)、ベンゾピラゾリル基(例えば
である)、ピリダジニル基(例えば
又は
である)又はピリミジニル基(例えば
又は
である));
である)又はピロリジニル基)、ヘテロシクロアルキル基(好ましくは1〜4個の酸素原子及び/又は窒素原子を含むC3-8のヘテロシクロアルキル基;より好ましくは1〜4個の酸素原子及び/又は窒素原子を含むC4-6のヘテロシクロアルキル基;更に好ましくはモルホリニル基(例えば
である)、テトラヒドロピラニル基(例えば
である)、アゼチジニル基(例えば
である)、ピペリジル基(例えば
である)、オキセタニル基(例えば
である)、テトラゾリル基(例えば
又は
である)、ピペラジニル基又はピロリジニル基)、アリール基(好ましくはC6-10のアリール基、より好ましくはフェニル基)、ヘテロアリール基、シアノ基、スルホニル基又はアシル基;このうち、上記M中において、アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基又はアシル基は、ハロゲン原子(F、Cl、Br又はI、好ましくはF;ハロゲン原子に置換されたC1-6のアルキル基は好ましくはトリフルオロメチル基又は
である)、ヒドロキシ基(ヒドロキシ基に置換されたC1-6のアルキル基は好ましくは
又は
である)、シアノ基(シアノ基に置換されたC1-6のアルキル基は好ましくは
である)、アミノ基、アシルアミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、スルホニル基、メチルスルホニル基(メチルスルホニル基に置換されたC1-6のアルキル基は好ましくは
である)、アシル基、アルコキシ基(好ましくはC1-6のアルコキシ基、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基などのC1-3のアルコキシ基;アルコキシ基に置換されるC1-6のアルキル基は好ましくは
である)、シクロアルキル基(好ましくはC3-6のシクロアルキル基、より好ましくはシクロプロピル基)、ヘテロシクロアルキル基(好ましくは1〜4個の酸素原子及び/又は窒素原子を含むC3-8のヘテロシクロアルキル基;より好ましくは1〜4個の酸素原子及び/又は窒素原子を含むC4-6のヘテロシクロアルキル基;更に好ましくはモルホリニル基(例えば
である)、テトラヒドロピラニル基(例えば
である)、アゼチジニル基(例えば
である)、ピペリジル基(例えば
である)、オキセタニル基(例えば
である)、ピペラジニル基、ピロリジニル基又はテトラゾリル基(例えば
又は
である))、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から選択される一又は複数の置換基によって、任意で置換されてもよい。
又は下記のアルキル基
;このうち、上記R1中のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、スルホニル基、アシル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基からなる群から選択される置換基によって、任意で置換されてもよい。;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、1、2、3又は4であり;
pは、0、1、2、3、4又は5である。
Vは、N又はCであり;
Wは、N又はCHであり;
Xは、O、S、N又はCHであり;
Yは、S又はCHであり;
R2は、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子(例えばF、Cl、Br又はI)又はアルキル基であり;
mは、0又は1であり;
nは、1又は2であり;
Pは、0又は1である。
このうち、各文字及び置換基の定義は前述と同じである。
このうち、XがS又はOであることを除き、各文字及び置換基の定義は前述と同じである。
方法1:塩基性条件下で、下記式I-Aに示す化合物と下記式I-Bに示す化合物を求核置換反応させる。
方法2:酸性条件下で、下記式I-Aに示す化合物と下記式I-Bに示す化合物を求核置換反応させる。
;又は
方法3:下記式I-Aに示す化合物と下記式I-Bに示す化合物をカップリング反応させる。
上記方法1、2及び3においては、特別な説明がある場合を除き、各文字及び置換基の定義はすべて前述と同じである。
上記式I-A中、Vは、N又はCであり;
Wは、N又はCR3であり;
X、Yは、それぞれ独立にO、S、N又はCR4であり;
環Aは、アリール環又はヘテロアリール環である。;
又は
である)、アシル基(好ましくはホルミル基又はC1-4のアルキル基で置換されたアシル基であり、当該C1-4のアルキル基で置換されたアシル基は、好ましくはC2のアルキル基で置換されたアシル基)、シクロアルキル基(好ましくはC3-6のシクロアルキル基、より好ましくはシクロペンチル基)及びヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される置換基によって置換されてもよい。;
又は下記のアルキル基
;このうち、R1中のアルキル基は、任意で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、スルホニル基、アシル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい;
R2、R3及びR4は、それぞれ独立に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子及びアルキル基から選択され;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、1、2、3又は4である。
VがNの場合、XはNで、W及びYは共にCHであり;又は
VがCの場合、WはNであり;X及びYは、それぞれ独立にO、S又はCHであり;
R2は、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子(例えばF、Cl、Br又はI)又はアルキル基であり;
mは、0、1、2であり;
nは、1または2である。
炭酸セシウム(13.3g,41.2mmol)を、3-ブロモベンゾニトリル(2.0g,10.3mmol)と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(2.3g,15.5mmol)のアセトニトリル溶液(100mL)に加えた。その混合物を90℃に温めて、3時間撹拌した。室温にまで冷却した後、水(100mL)で反応を停止した。混合物の抽出には酢酸エチル(100mL×3)を使用し、有機相を一緒にして水(60mL×3)と飽和塩水(60mL)で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機相を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、無色の油状物1-a(2.3g)を得た。この未精製品を直接次の反応に使用した。LC-MS (ESI):m/z = 262 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、炭酸ナトリウム(318mg,3.0mmol)を、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(265mg,1.29mmol)、化合物1-a(261mg,1.0mmol)及びPd(dppf)Cl2(80mg,0.1mmol)の1,4-ジオキサン溶液(10mL)に入れて、65℃に温めて18時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、化合物1(250mg,収率:82%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 304 [M+H]+。
化合物1(30mg,0.1mmol)、ベンジルアミン(32mg,0.3mmol)、フッ化カリウム(17mg,0.3mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)及びジメチルスルホキシド(DMSO)(1mL)の混合物を、110℃に加熱して、20時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を水(20mL×2)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1)により精製して、化合物T-01(20mg,収率:53%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 375 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、シアノメチルトリフェニルフォスファニウムブロマイド(12g,31.49mmol)を無水テトラヒドロフラン(100mL)に懸濁した懸濁液を0℃まで冷却し、2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(13mL,34.64mmol)を液滴して添加した。その混合物を0℃で更に30分間撹拌した後、シクロペンタンカルボアルデヒド(3.1g,31.49mmol)を加えて、室温まで温め、更に1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を入れて反応を停止させ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(60mL×3)と飽和塩水(60mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、無色の油状物3-b(1.0g,収率:26.2%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 122 [M+H]+。
化合物3-b(1g,8.26mmol)と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(2.4g,12.39mmol)のアセト二トリル溶液(10mL)に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(2.5g,16.52mmol)を添加した。この混合液を60℃で18時間撹拌し、反応液を真空中で濃縮した。残渣に水(50mL)を加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(60mL×3)と飽和塩水(60mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、黄色の油状物3-a(715mg,収率:27.5%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 316 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、化合物3-a(715mg,2.27mmol)、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(465mg,2.27mmol)と炭酸ナトリウム(72mg,6.80mmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)と水(4mL)に溶解した溶液に、Pd(dppf)Cl2(233mg,0.28mmol)を加えた。この混合液を80℃で16時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水(20mL)を添加した。その後、塩化メチレン(20mL×3)で洗浄し、有機相を一緒にして、水(60mL×3)と飽和塩水(60mL)で順に洗浄し、そして、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、薄黄色の固形物3(330mg,収率:40.7%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 358 [M+H]+。
化合物3(50mg,0.14mmol)とアニリン(39mg,0.42mmol)のイソブタノール溶液(0.5mL)に、p-トルエンスルホン酸一水和物(54mg,0.28mmol)を添加した。この混合物を110℃に加熱して、16時間撹拌した。室温まで冷却し、更に2時間撹拌した。この混合物を濾過し、分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:40%-70%-10%)により精製して、化合物T-03(23mg,収率:39.7%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 415 [M+H]+。
化合物3(50mg,0.14mmol)と5-アミノピリミジン(40mg,0.42mmol)をイソブタノール(0.5mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(53mg,0.28mmol)を添加した。この混合液を110℃に加熱して、16時間撹拌した。その後、真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC(移動相:アセト二トリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:60%-90%-10%)により精製して、化合物T-04(7mg,収率:12%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 417 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、シアノメチルトリフェニルフォスファニウムブロマイド(13.4g,35.09mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(100mL)を、0℃まで冷却し、2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(15.5mL,38.59mmol)を液滴して添加した。この混合液を0℃更に30分間撹拌した後、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アゼチジノン(6.0g,35.09mmol)を加え、室温まで温め、更に1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を入れて反応を停止させ、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(100mL×3)及び飽和塩水(100mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、白色の固形物5-c(2.5g,収率:37%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 217 [M+Na]+。
化合物5-c(6.0g,30.93mmol)と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(9.2g,47.42mmol)のアセトニトリル溶液(60mL)に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(10.0g,65.79mmol)を添加した。この混合液を60℃で18時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に1N塩酸水溶液(100mL)を加え、その後、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(60mL×3)と飽和塩水(60mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、白色の固形物5-b(7.1g,収率:59.2%)を得た。LC-MS (ESI):m/z=389 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、化合物5-b(4.0g,10.3mmol)、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(2.52g,12.4mmol)及び炭酸ナトリウム(3.3g,31.2mmol)を、1,4-ジオキサン(25mL)と水(25mL)に溶解した溶液に、Pd(dppf)Cl2(1.1g,1.5mmol)を加えた。この混合液を80℃で16時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣に水(200mL)を加え、塩化メチレン(200mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(100mL×3)と飽和塩水(100mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、薄黄色の固形物5-a(3.2g,収率:63%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 431 [M+H]+。
化合物5-a(310mg,0.72mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)に、塩酸の1,4-ジオキサン溶液(4N、1mL)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にジクロロメタン(10mL)とトリエチルアミン(2mL)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、エタンスルホニルクロリド(154mg,1.37mmol)を液滴して加え、液滴完了後、0℃で更に30分間撹拌した。反応液に水(5mL)を加え、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、化合物5(108mg,収率:34%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 423 [M+H]+。
化合物5(50mg,0.12mmol)とアニリン(33mg,0.36mmol)のイソブタノール溶液(1mL)に、p-トルエンスルホン酸一水和物(45mg,0.24mmol)を加えた。この混合液を110℃に加熱して、16時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC(移動相:アセト二トリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:60%-90%-10%)により精製して、黄色の固形物T-05(21mg,収率:37%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 480 [M+H]+。
合成経路:
合成経路:
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(2.9g,20.56mmol)とモルホリン(3.6g,41.13mmol)をジメチルスルホキシド(DMSO)(15mL)に溶解し、炭酸カリウム(4.26g,30.84mmol)を添加して、80℃で18時間撹拌した。室温にまで冷却した後、混合液を水(100mL)に注ぎ入れ、黄色い固形物を沈殿させた。濾過後、フィルターケーキを水で洗浄した。このフィルターケーキを24時間真空乾燥して、化合物7-b(3.5g,収率:82%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物7-b(1.5g,7.21mmol)と塩化アンモニウム(1.0g,18.03mmol)を、50%エタノール水(20mL)に溶解し、亜鉛粉(1.2g、18.03mmol)を加えた。この混合物を30分間還流させた。室温までに冷却した後、濾過した。フィルターケーキはエタノール(10mL)で洗浄し、濾液は減圧下で濃縮した。残渣を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮することにより、薄い茶褐色の固形物7-a(1.1g,収率:86%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 179 [M+H]+。
化合物5(150mg,0.36mmol)と化合物7-a(190mg,1.07mmol)をイソブタノール(2mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(135mg,0.71mmol)を添加した。この混合物を110℃にまで加熱して、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、更に30分間撹拌した。沈殿した固形物を濾過し、分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:50%-80%-10%)により精製して、黄色の固形物T-07(21mg,収率:26%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =565 [M+H]+。
合成経路:
p-ニトロフェノール(6.0g,43.16mmol)と1,2-ジブロモエタン(16.0g,86.02mmol)をアセトン(60mL)に溶解し、炭酸カリウム(9.0g,65.22mmol)を加えた。この混合物を加熱し、3時間還流させ、その後室温まで冷却した。混合物を濾過し、フィルターケーキをアセトン(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濾過し、残渣を水(50mL)で希釈して、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にし、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、混合物を濾過して、濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、薄黄色の固形物8-c(2.1g,収率:19%)を得た。
化合物8-c(1.0g、4.08mmol)とモルホリン(702mg、8.16mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.2g,8.16mmol)を加えた。この混合物を加熱し、3時間還流させ、その後室温まで冷却し、濾過後にフィルターケーキをを酢酸エチル(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水(50mL)で希釈して、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にし、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、薄黄色の固形物8-b(900mg)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.5g)を、化合物8-b(900mg,3.57mmol)のエタノール溶液(50mL)に加えた。この混合物を25℃で18時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の油状物8-a(760mg,収率:96%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物8-a(105mg,0.47mmol)と化合物5(100mg,0.24mmol)をn-ブタノール(2mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(68mg,0.36mmol)を加えた。この混合物を110℃に加熱して、16時間撹拌し、室温まで冷却した後、更に30分間撹拌した。混合物を濾過し、固形物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:40%-70%-10%)により精製して、黄色の固形物T-08(51mg,収率:35%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =609 [M+H]+。
合成経路:
化合物8-c(1.0g,4.08mmol)とピロリジン(580mg,8.16mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.2g,8.16mmol)を加えた。この混合物を加熱し、3時間還流し、室温まで冷却した。濾過後、フィルターケーキを酢酸エチル(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、混合物を濾過して、濾液を真空中で濃縮することで黄色の油状物9-b(1.0g)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.5g)を化合物9-b(1.0g,4.24mmol)のエタノール(50mL)溶液に加えた。この混合物を25℃で18時間撹拌した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して浅い黄色の油状物9-a(780mg,収率:90%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物9-a(73mg,0.35mmol)と化合物5(50mg,0.12mmol)をn-ブタノール(2mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(45mg,0.24mmol)を加えた。この混合物を110℃に加熱して、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、更に30分間撹拌した。混合物を濾過し、固形物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:50%-80%-10%)により精製して、黄色い固形物T-09(51mg,収率:36%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =593 [M+H]+。
合成経路:
0℃で、水素化ナトリウム(1.6g,39.01mmol)を、1,2,4-トリゾール(2.7g,39.01mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(50mL)に加えた。30分間撹拌し、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(5.0g,35.46mmol)を加えて、更に2時間撹拌した。その混合物に水(150mL)を徐々に加え、固形物を沈殿させた。濾過後、フィルターケーキを水(50mL×3)で洗浄し、固形物を真空中で8時間乾燥させることにより、黄色の固形物10-b(6.2g,収率:91%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に使用された。LC-MS (ESI):m/z =191 [M+H]+。
化合物10-b(3.0g,15.78mmol)と塩化アンモニウム(2.1g,39.62mmol)を、50%エタノール水(60mL)に溶解し、亜鉛粉(2.6g,40mmol)を加えた。この混合物を加熱し、30分間還流した。室温まで冷却した後、濾過し、フィルターケーキをエタノール(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水(100mL)で希釈して、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固形物10-a(1.1g,収率:81%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に使用された。LC-MS (ESI):m/z = 161 [M+H]+。
化合物10-a(114mg,0.71mmol)と化合物5(100mg,0.24mmol)をn-ブタノール(2mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(180mg,0.95mmol)を加えた。この混合物を110℃に加熱して、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、更に30分間撹拌し、固形物を沈殿させた。濾過した後、固形物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:60%-90%-10%)により精製して、黄色の固形物T-10(25mg,収率:19%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =547 [M+H]+。
合成経路:
0℃で、水素化ナトリウム(1.6g,39.01mmol)をピラゾール(2.7g,39.01mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(50mL)に加え、30分間撹拌した。その後、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(5.0g,35.46mmol)を加えて、更に2時間撹拌した。水(250mL)を徐々に加え、固形物を沈殿させた。濾過した後、フィルターケーキを水(50mL×3)で洗浄し、真空中で8時間乾燥させることにより、黄色の固形物11-b(6g,収率:90%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に使用された。
化合物11-b(1.0g,5.29mmol)と塩化アンモニウム(0.7g,13.23mmol)を50%エタノール水(20mL)に溶解し、亜鉛粉(0.9g,13.23mmol)を加えた。この混合物を加熱し、30分間還流した。室温まで冷却した後、濾過し、フィルターケーキをエタノール(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水(50mL)で希釈して、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮することにより、黄色の固形物11-a(670mg,収率:80%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 160 [M+H]+。
化合物11-a(79mg,0.50mmol)と化合物5(70mg,0.17mmol)をn-ブタノール(2mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(95mg、0.50mmol)を加えた。この混合物を110℃に加熱して、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、更に30分間撹拌し、固形物を沈殿させた。濾過した後、固形物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:60%-90%-10%)により精製して、黄色の固形物T-11(31mg,収率:34%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =546 [M+H]+。
合成経路:
合成経路:
合成経路:
合成経路:
0℃で、水素化ナトリウム(1.3g,32.1mmol)を4-ニトロピラゾール(3.3g,29.2mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(30mL)に加えた。1時間撹拌した後、ヨードメタン(2mL)を徐々に添加し、更に2時間撹拌した。その後、この混合物を氷水(100mL)に注ぎ入れて、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチル(20:1)の混合溶媒(20mL)に入れて撹拌し、固形物を沈殿させた。濾過した後、固形物を真空中で8時間乾燥させて、白色の固形物15-b(2.6g,収率:70%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z =128 [M+H]+。
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.2g)を化合物15-b(1.0g,7.87mmol)のエタノール溶液(15mL)に加えた。この混合物を25℃で18時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、赤褐色の油状物15-a(700mg,収率:92%)を得た。
窒素雰囲気下で、Pd2(dba)3(55mg、0.06mmol)及び2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)(40mg,0.06mmol)を、化合物5(200mg,0.47mmol)、化合物15-a(138mg,1.42mmol)及び炭酸セシウム(309mg,0.95mmol)の1,4-ジオキサン溶液(4mL)に加えた。マイクロ波によって120℃に加熱して、60分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈して、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:60%-90%-10%)により精製して、薄黄色の固形物T-15(23mg,収率:14%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 484 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(1.0g,4.9mmol)、4-ボロノ安息香酸(542mg,3.3mmol)及び炭酸ナトリウム(2.1g,19.6mmol)を1,4-ジオキサン(10mL)と水(10mL)に溶解した混合溶液に、Pd(dppf)Cl2(400mg,0.5mmol)を加えた。この混合物を80℃で16時間撹拌して、その後室温まで冷却した。塩酸(1.0N)を徐々に添加して、pHを3とした。その後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)と飽和塩水(50mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固形物16-b(160mg,収率:20%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 291 [M+H]+。
塩化オキサリル(4mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(0.1mL)をそれぞれ、化合物16-bのジクロロメタン溶液に入れて、室温にて3時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(50mL)で希釈して、0℃に冷却した。アミノアセトニトリル塩酸塩(75mg,0.81mmol)とトリエチルアミン(0.6mL)を順に、徐々に混合物へ添加した。混合物を徐々に室温まで上げ、更に2時間撹拌し、ジクロロメタン(50mL)と水(20mL)を加えた。有機相を塩酸(1N,10mL)と水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:40%-70%-10%)により精製して、16-a(125mg,収率:68%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 329 [M+H]+。
アニリン(108mg,1.16mmol)と化合物16-a(125mg,0.38mmol)をn-ブタノール(0.5mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(133mg,0.7mmol)を加えた。この混合物を110℃に加熱して、16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:60%-90%-10%)により精製して、黄色の固形物T-16(33mg,収率:23%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =386 [M+H]+。
0℃で、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド(3.0g,11.8mml)をt-ブチルアミン(2.0g,29.6mmol)のジクロロメタン溶液(30mL)に加え、30分間撹拌した。反応後の混合物を、塩酸水溶液(1N,20mL)と水(30mL×3)で順に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して、白色の固形物17-c(3.6g,収率:100%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
窒素雰囲気下で、化合物17-c(500mg,1.72mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(524mg,2.06mmol)及び酢酸カリウム(505mg,5.15mmol)の1,4-ジオキサン溶液(5mL)に、Pd(dppf)Cl2(130mg,0.17mmol)を加えた。この混合物を80℃で16時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、白色の固形物17-b(350mg,収率:60%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 340 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、化合物17-b(300mg,0.89mmol)、化合物5(181mg,0.89mmol)及び炭酸ナトリウム(281mg,2.67mmol)を、エタノール(2mL)及び水(2mL)に溶解した混合溶液に、Pd(dppf)Cl2(74mg,0.1mmol)を加えた。この混合物を80℃で16時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、薄黄色の固形物17-a(105mg,収率:32%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 382 [M+H]+。
化合物17-a(100mg,0.26mmol)と4-(4-モルホリニル)アニリン(140mg,0.79mmol)をn-ブタノール(2mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(180mg,0.95mmol)を加えた。この混合物を110℃に加熱して、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、更に30分間撹拌して固形物を沈殿させた。濾過した後、固形物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:60%-90%-10%)により精製して、黄色の固形物T-17(15mg,収率:25%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =524 [M+H]+。
合成経路:
窒素雰囲気下で、2,4-ジクロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(500mg,2.45mmol)、化合物5-a(633mg,1.63mmol)及び炭酸ナトリウム(779mg、7.35mmol)の1,4-ジオキサン溶液(5mL)に、Pd(dppf)Cl2(250mg,0.3mmol)を加えた。この混合物を80℃で4時間撹拌し、室温まで冷却した。ジクロロメチレン(50mL)を加えて、反応後の混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1からジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、灰色の固形物18-a(360mg,収率:52%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 431 [M+H]+。
化合物18-a(360mg,0.84mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、4Nの塩酸の1,4-ジオキサン溶液(4mL)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(10mL)とトリエチルアミン(2mL)で希釈した。この混合物を0℃まで冷却し、エチルスルホニルクロリド(141mg,1.26mmol)を液滴により添加した。液滴完了後、混合物を0℃で更に30分間撹拌した。水(5mL)を加えて、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、化合物18(90mg,収率:26%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 423 [M+H]+。
化合物18(80mg,0.19mmol)と4-メチルスルホニルアニリン(98mg,0.57mmol)をn-ブタノール(2mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(72mg,0.38mmol)を加え、110℃に加熱して、16時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:50%-80%-10%)により精製して、薄黄色の固形物T-18(13mg,収率:13%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =558 [M+H]+。
合成経路:
室温で、(シアノメチル)トリフェニルホスホニウムブロマイド(10.0g,33.2mmol)と3-オキセタノン(1.2g,16.7mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を 石油エーテルと酢酸エチル(10:1)の混合溶媒(50mL)に加えて、白い固形物を沈殿させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、化合物20-b(1.0g,収率:63%)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ:5.39 (m,2H),5.30 (m,2H),5.25 (m,1H) ppm
化合物20-b(500mg,5.26mmol)と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.3g,6.7mmol)のアセトニトリル溶液(10mL)に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(1.6g、10.53mmol)を加えた。60℃で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣に1N塩酸水を添加して、pHを3〜4に調整した後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を一緒にし、水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、黄色の油状物20-a(900mg,収率:59%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 290 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、化合物20-a(300mg,1.04mmol)、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(317mg,1.56mmol)及び炭酸ナトリウム(331mg,3.12mmol)を、1,4-ジオキサン(0.5mL)及び水(0.5mL)に溶解した混合溶液に、Pd(dppf)Cl2(82mg,0.1mmol)を加えた。この混合物を80℃で4時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣に水(20mL)を加え、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、薄黄色の固形物20(102mg,収率:30%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 332 [M+H]+。
化合物20(50mg,0.15mmol)とアニリン(42mg,0.45mmol)をn-ブタノール(2mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(58mg,0.3mmol)を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:60%-90%-10%)により精製して、薄黄色の固形物T-20(23mg,収率:40%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =389 [M+H]+。
合成経路:
4‐ニトロピリジン1‐オキシド(600mg,6.46mmol)とギ酸アンモニウム(622mg,10.92mmol)のエタノール溶液(10mL)に、10%のパラジウム炭素(0.6g)を徐々に添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水(20mL)を加えて、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の固形物21-a(380mg,収率:94%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
窒素雰囲気下で、Pd2(dba)3(22mg,0.03mmol)と2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)(20mg,0.03mmol)を、化合物5(100mg,0.24mmol)、化合物21-a(45mg,0.48mmol)及び炭酸セシウム(155mg,0.48mmol)の1,4-ジオキサン溶液(2mL)に加えた。マイクロ波によって120℃にまで加熱して、60分間撹拌した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:40%-70%-10%)により精製して、黄色の固形物T-21(8mg,収率:7%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 481 [M+H]+。
合成経路:
合成経路:
窒素雰囲気下で、化合物5-a(194mg,0.5mmol)、2,4-ジクロロ-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン(149mg,0.5mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(2.0N,0.75mL)の1,4-ジオキサン溶液(7.5mL)に、Pd(dppf)Cl2(18mg,0.025mmol)を加えた。この混合物を80℃で4時間撹拌して、その後濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈して、珪藻土によって濾過した。その後、有機相を水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=30:1)により精製して、化合物23-a(165mg,収率:74%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 445 [M+H]+。
化合物23-a(165mg,0.37mmol)の1,4-ジオキサン溶液(4mL)に、塩酸のジオキサン溶液(4N,0.93mL)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌し、その後濃縮した。残渣にジクロロメタン(10mL)とトリエチルアミン(0.16mL,1.12mmol)を加えてた。混合物を0℃にまで冷却し、エチルスルホニルクロリド(62mg,0.56mmol)を液滴により添加した。液滴完了後、混合物を0℃で更に30分間撹拌した。水(5mL)を加え、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物23(60mg,収率:37%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 437 [M+H]+。
化合物23(60mg,0.14mmol)とアニリン(39mg,0.42mmol)をイソブタノール(10mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(53mg,0.28mmol)を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、残渣を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物T-23(20mg,収率:29%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =494 [M+H]+。
合成経路:
合成経路:
合成経路:
合成経路:
合成経路:
合成経路:
3-フランカルボン酸(2.8g,25mmoL)、 ジフェニルアジドフォスフェート(6ml,27.5mmoL)及びトリエチルアミン(5mL,35mmoL)を、tert-ブタノール(50mL)に加えた。この混合物を90℃に加熱し、12時間撹拌した。室温まで冷却した後、炭酸水素ナトリウム水溶液(2N,100mL)を加えた。濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル(100mL)で溶解し、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、白色の固形物30-h(3.2g,収率:70%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 184 [M+H]+。
-40℃で、N,N-テトラメチルエチレンジアミン(1.8mL,12.1mmoL)を化合物30-h(1.7g,9.3mmoL)の無水テトラヒドロフラン溶液(50mL)に加え、20分間撹拌した後、n−ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(2.5N,8.4mL,21mmoL)を液滴により添加し、反応温度を-40℃に維持した。液滴完了後、更に30分間撹拌した。0℃までゆっくりと加熱して、更に1時間撹拌し、その後再度-40℃に冷却して10分間撹拌し、それから炭酸ジメチル(2.4mL,28mmoL)を素早く反応液に添加した。反応液を室温までゆっくりと温め、更に1時間撹拌した。塩酸水溶液(2N,11mL)と水(100mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1)により精製して、白色の固形物30-g(0.56g,収率:25%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 142 [M+H]+。
トリフルオロ酢酸(2.5mL)を化合物30-g(0.56g,2.3mmoL)のジクロロメタン溶液(4mL)に加え、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液(2N,6mL)で処理し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の液体30-f(0.35g,収率:100%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 142 [M+H]+。
-78℃で、イソシアン酸クロロスルホニル(0.49g,3.5mmoL)を化合物30-f(0.35g,2.5mmoL)のジクロロメタン溶液(5mL)に液適した。液滴完了後、混合物を室温まで加熱して、40分間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣を塩酸(6N,3mL,18mmoL)で処理して、その後100℃まで温め、30分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、その後減圧下で濃縮して、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液(2N,6mL)で処理し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固形物30-e(176mg,収率:38%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 185 [M+H]+。
水酸化ナトリウム水溶液(2N,2mmoL)を化合物30-e(0.176g,0.96mmoL)のメタノール溶液(4mL)に加え、混合物を2時間加熱し、逆流させた。室温まで冷却した後、塩酸水溶液(6N,0.5mL)を添加してpHが3になるよう調整した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣にメタノール(5mL)を加えて、灰色の固形物を沈殿させた。濾過後、フィルターケーキを真空中で乾燥して、灰色の固形物30-d(110mg,収率:75%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 153 [M+H]+。
-40℃で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2mL)を、化合物30-d(0.86g,5.6mmoL)のオキシ塩化りん溶液(8mL)に加えて、10分間撹拌した後、24時間加熱して、還流した。室温まで冷却した後、氷水に注ぎ入れて反応を停止させ、その後、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1)により精製して、白色の固形物30-c(430mg,収率:41%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 189 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、化合物5-a(640mg,1.65mmol)、化合物30-c(280mg,1.49mmol)及び炭酸カリウム(720mg,5.2mmol)を、1,4-ジオキサン(2mL)及び水(6mL)に溶解した溶液に、Pd(PPh3)4(57mg,0.05mmol)を加え、80℃に加熱して、16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、薄黄色の固形物30-b(620mg,収率:70%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 415 [M+H]+。
トリフルオロ酢酸(1mL)を、化合物30-b(500mg,1.2mmoL)のジクロロメタン溶液(4mL)に加え、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液(2N,6mL)で処理し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の液体30-a(370mg,収率:97%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 315 [M+H]+。
0℃で、エチルスルホニルクロリド(154mg,1.2mmoL)を、化合物30-a(314mg,1.0mmoL)とトリエチルアミン(1mL)のジクロロメタン溶液(4mL)に、液滴により添加した。30分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液(2N,6mL)で処理し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固形物30(280mg,収率:70%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 407 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、Pd2(dba)3(15mg,0.017mmol)と2-ジシクロへキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)(10mg,0.07mmol)を、化合物30(70mg,0.17mmol)、アニリン(25mg,0.26mmol)及び炭酸カリウム(138mg,1.0mmol)の1,4-ジオキサン溶液(4mL)に加え、マイクロ波によって130℃にまで加熱して、3時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル(10mL)で希釈して、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:50%-80%-10%)により精製して、化合物T-30(16mg,収率:20%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =464 [M+H]+。
合成経路:
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.1g)を、4-ニトロピラゾール(1.13g,10mmol)のメタノール溶液(10mL)に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物31-a(860mg,収率:100%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物31-a(130mg,1.5mmol)と化合物5(222mg,0.5mmol)をn-ブタノール(10mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(344mg,2.0mmol)を加えた。この混合物を120℃に加熱して、3時間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理して、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過した。残渣を分取HPLC(移動相:水(0.04%トリフルオロ酢酸),アセトニトリル;勾配:32%-62%)により精製して、化合物T-31(143mg,収率:61%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =470 [M+H]+。
合成経路:
合成経路:
ブロモ酢酸エチル(1.67g,10mmol)と炭酸カリウム(2.76g,20mmol)を、4-ニトロピラゾール(1.13g,10mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(15mL)に加え、この混合物を90℃に加熱して、12時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(60mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出た。有機相を一緒にして、水(10mL)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、化合物33-b(1.68g,収率:84%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 200 [M+H]+。
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.1g)を、化合物33-b(1.0g,5mmol)のメタノール溶液(10mL)に加えた。この混合物を25℃に加熱して、12時間撹拌し、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物33-a(760mg,収率:90%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 170 [M+H]+。
化合物33-a(170mg,1.0mmol)と化合物5(211mg,0.5mmol)をn-ブタノール(10mL)に溶解し、トルエンスルホン酸一水和物(344mg,2.0mmol)を加えた。120℃に加熱して、3時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、化合物33(116mg,収率:21%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 584 [M+H]+。
化合物33(83mg,0.15mmol)をメタノール(2mL)とテトラヒドロフラン(6mL)に溶解した溶液に、水酸化リチウム水溶液(2N,0.5mL)を加え、25℃で1時間撹拌した。塩酸水溶液(2N,0.5mL)を加え、減圧下で濃縮して、有機溶剤を除去した。残渣を水(2mL)で処理し、酢酸エチル(2mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物T-33(36mg,収率:47%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 528 [M+H]+。
合成経路:
4-ニトロピラゾール(1.13g,10mmol)とアクリル酸エチル(1.72g,20mmol)をアセトニトリル(30mL)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)(2mL)を加えた。この混合物を90℃で12時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、化合物34-b(1.37g,収率:69%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 214 [M+H]+。
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.1g)を、化合物34-b(1.0g,5mmol)のメタノール溶液(10mL)に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物34-a(780mg,収率:92%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 184 [M+H]+
化合物34-a(184mg,1.0mmol)と化合物5(211mg,0.5mmol)をn-ブタノール(10mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(258mg,1.5mmol)を加えた。この混合物を120℃に加熱して3時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、化合物T-34(138mg,収率:24.8%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 598 [M+H]+。
合成経路:
合成経路:
合成経路:
4-ニトロピラゾール(1.13g,10mmol)と4-ブロモ酪酸メチル(1.81g,10mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.76g,2mmol)を加えた。この混合物を90℃で12時間撹拌し、その後、水(60mL)で処理して、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、化合物37-f(1.42g,収率:67%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 214 [M+H]+。
化合物37-f(426mg,2.0mmol)をメタノール溶液(2mL)とテトラヒドロフラン(6mL)に溶解した溶液に、水酸化リチウム水溶液(2N,1.0mL)を加え、25℃で1時間撹拌した。塩酸水溶液(2N,1.0mL)を加え、この混合物を減圧下で濃縮して、有機溶剤を除去した。残渣を水(2mL)で処理し、酢酸エチル(2mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾液を減圧下で濃縮して、化合物37-e(368mg,収率:92%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 200 [M+H]+。
TBTU(800mg,2.4mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(650mg,5mmol)を、化合物37-e(368mg,1.85mmol)とジメチルアミン塩酸塩(110mg,2.4mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)に加えた。25℃で1時間撹拌した後、塩酸水溶液(1N,4mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾液を減圧下で濃縮して、化合物37-d(320mg,収率:76%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 227 [M+H]+。
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.1g)を化合物34-b(320mg,1.4mmol)のメタノール溶液(10mL)に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物37-c(280mg,収率:74%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 197 [M+H]+。
化合物37-c(200mg,1.0mmol)と化合物5(221mg,0.5mmol)をn-ブタノール(10mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(258mg,1.5mmol)を加えた。この混合物を120℃に加熱して、3時間撹拌し、その後室温まで冷却した。、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、化合物37-b(118mg,収率:41%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 612 [M+H]+。
化合物37-b(114mg,0.2mmol)をメタノール(2mL)とテトラヒドロフラン(6mL)に溶解した溶液に、水酸化リチウム水溶液(2N,0.5mL)を加え、25℃で1時間撹拌した。塩酸水溶液(2N,0.5mL)を加え、この混合物を減圧下で濃縮して、有機溶剤を除去した。残渣を水(2mL)で処理し、酢酸エチル(2mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物37-a(68mg,収率:61%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 556 [M+H]+。
TBTU(200mg,0.62mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(65mg,0.5mmol)を、化合物37-a(68mg,0.12mmol)とジメチルアミン塩酸塩(11mg,0.24mmol)のジクロロメタン溶液(5mL)に加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した後、塩酸水溶液(1N,4mL)で処理し、ジクロロメタン(3mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:水(0.04%トリフルオロ酢酸)、アセトニトリル;勾配:30%-60%)により精製して、化合物T-37(21mg,収率:30%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 583 [M+H]+。
合成経路:
25℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(3.06g,15mmol)を、4-ニトロピラゾール(1.13g,10mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(1.12g,11mmol)及びPPh3(3.93g,15mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)に徐々に加えた。3時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、化合物38-b(990mg,収率:49%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 198 [M+H]+。
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.1g)を化合物38-b(990mg,49mmol)のメタノール溶液(10mL)に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物38-a(620mg,収率:75%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物38-a(170mg,1.0mmol)と化合物5(221mg,0.5mmol)をn-ブタノール(10mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(258mg,1.5mmol)を加えた。120℃に加熱して、3時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取HPLC(移動相:水(0.04%トリフルオロ酢酸),アセトニトリル;勾配:30%-60%)により精製して、化合物T-38(38mg,収率:13.6%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 554 [M+H]+。
合成経路:
0℃で、3-オキセタノール(1.48g,20mmol)とp-トルエンスルホニルクロリド(4.18g,22mmol)を水(50mL)に溶解した溶液に、水素化ナトリウム水溶液(2N,15mL)を液滴により添加した。3時間撹拌した後、水(100mL)で処理し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、化合物39-c(3.9g,収率:85%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 229 [M+H]+。
化合物39-c(3.9g,17mmol)を、4-ニトロピラゾール(1.13g,10mmol)と炭酸セシウム(6.5g,20mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(15mL)に加え、その後120℃まで加熱して、12時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(60mL)で処理し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、化合物39-b(1.3g,収率:77%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 170 [M+H]+。
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.1g)を化合物39-b(1.3g,7.7mmol)のメタノール溶液(10mL)に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物39-a(820mg,収率:76%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 140 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、Pd2(dba)3(15mg,0.017mmol)と2-ジシクロへキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)(10mg,0.07mmol)を、化合物39-a(24mg,0.17mmol)、化合物5(71mg,0.17mmol)及び炭酸カリウム(138mg,1.0mmol)の1,4-ジオキサン溶液(4mL)に加え、マイクロ波によって130℃に加熱して、3時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル(10mL)を入れて希釈し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:50%-80%-10%)により精製して、化合物T-39(13mg,収率:14.5%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =526 [M+H]+。
合成経路:
ブロモエタン(1.1g,10mmol)と炭酸カリウム(2.76g,20mmol)をそれぞれ、4-ニトロピラゾール(1.13g,10mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(15mL)に加え、90℃まで加熱して、12時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(60mL)で処理し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、化合物40-b(1.2g,収率:85%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 142 [M+H]+。
窒素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.1g)を化合物40-b(1.0g,7.1mmol)のメタノール溶液(10mL)に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物40-a(760mg,収率:96%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 112 [M+H]+。
化合物40-a(111mg,1.0mmol)と化合物5(221mg,0.5mmol)をn-ブタノール(10mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(258mg,1.5mmol)を加えた。120℃に加熱して、3時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取HPLC(移動相:水(0.04%トリフルオロ酢酸)、アセトニトリル;勾配:40%-70%)により精製して、化合物T-40(23mg,収率:9.2%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 498 [M+H]+。
化合物T-41の合成
合成経路:
2-ヨードプロパン(2.3g,13.27mmol)と炭酸カリウム(1.81g,13.27mmol)を、4-ニトロピラゾール(1.0g,8.85mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に順に加え、60℃に加熱して、3時間撹拌した。この混合物を氷水(100mL)に注ぎ入れて、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物41-b(1.1g,収率:81%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.2g)を化合物41-b(1.1g,8.8mmol)のエタノール溶液(20mL)に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌して、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物41-a(830mg,収率:94%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 126 [M+H]+。
化合物41-a(71mg,0.57mmol)と化合物5(80mg,0.19mmol)をn-ブタノール(2mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(71mg,0.38mmol))を加えた。115℃に加熱して、18時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/メチルアルコール(1:1),水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:75%-95%-10%)により精製して、化合物T-41(48mg,収率:49%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 512 [M+H]+。
合成経路:
窒素雰囲気下で、2,4-ジクロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(317mg,1.56mmol)、化合物20-a(300mg,1.04mmol)及び炭素ナトリウム(331mg,3.12mmol)の1,4-ジオキサン溶液(5mL)に、Pd(dppf)Cl2(82mg,0.1mmol)を加えた。この混合物を80℃に加熱して、18時間撹拌した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン(50mL)で希釈して、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1からジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、灰色の固形物42(120mg,収率:35%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 332 [M+H]+。
化合物42(50mg,0.15mmol)と1-メチル-4-アミノピラゾール(44mg,0.45mmol)をn-ブタノール(2mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(58mg,0.31mmol)を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:50%-80%-10%)により精製して、化合物T-42(14mg,収率:24%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 393 [M+H]+。
合成経路:
合成経路:
室温で、(シアノメチレン)トリフェニルホスホラン(8.0g,20mmol)と4-オキソテトラヒドロピラン(2.0g,20mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、16時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣に石油エーテルと酢酸エチル(10:1)の混合溶媒(50mL)を加えた。白色の固形状の沈殿物が生成され、減圧下で濾過した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、化合物44-b(2.0g,収率:81%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物44-b(500mg,4.06mmol)と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.2g,6.09mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(1.23g,8.12mmol)を加えた。この混合物を60℃で18時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣を1N塩酸水溶液で処理して、pHを3〜4に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出た。有機相を一緒にして、水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物44-a(700mg,収率:54%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 318 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、化合物44-a(500mg,3.65mmol)、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(745mg,3.65mmol)及び炭酸ナトリウム(1.2g,10.95mmol)を、1,4-ジオキサン(0.5mL)と水(0.5mL)に溶解した混合溶液に、Pd(dppf)Cl2(330mg,0.4mmol)を加えた。この混合物を80℃に加熱して、4時間撹拌した。減圧下で濃縮して、残渣を水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、薄黄色の固形物44(210g,収率:38%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 360 [M+H]+。
化合物44(120mg,0.34mmol)と1-メチル-4-アミノピラゾール(97mg,10.03mmol)をn-ブタノール(5mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(127mg,0.67mmol)を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌して、その後減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(展開溶媒:酢酸エチル)により精製して、薄黄色の固形物T-44(121mg,収率:86%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =421 [M+H]+。
合成経路:
合成経路:
化合物5-a(250mg,0.58mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)に、塩酸の1,4-ジオキサン溶液(4N,4mL)を加えて、室温で16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタン(5mL)とトリエチルアミン(0.4mL)で処理した。0℃まで冷却した後、プリピオニルクロリド(100mg,1.09mmol)を液滴により添加し、液滴完了後、0℃で更に30分間撹拌した。水(15mL)を加え、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:エチル酢酸エチル=2:1)により精製して、化合物46(140mg,収率:63%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 387 [M+H]+。
化合物46(140mg,0.36mmol)と1-メチル-4-アミノピラゾール(105mg,1.09mmol)をn-ブタノール(3mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(137mg,0.73mmol)を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣を分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、黄色の固形物T-46(65mg,収率:40%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =448 [M+H]+。
合成経路:
合成経路:
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.1g)を1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール(500mg,3.94mmol)のエタノール溶液(20mL)に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物48-a(310mg,収率:82%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物5(70mg,0.17mmol)と化合物48-a(48mg,0.5mmol)をn-ブタノール(3mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(60mg,0.33mmol)を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:60%-90%-10%)により精製して、黄色の固形物T-48(5mg,収率:6%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =484 [M+H]+。
合成経路:
化合物5-a(70mg,0.16mmol)のジクロロメタン溶液(1mL)に、塩酸の1,4-ジオキサン溶液(4N,1mL)を加えて、室温で16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタン(5mL)とトリエチルアミン(0.1mL)で処理した。15分間撹拌し、その後グリコール酸(16mg,0.21mmol)、EDCI(40mg,0.21mmol)及びHOBT(3mg,0.02mmol)で順に処理した。この混合物を室温で更に16時間撹拌し、その後、水(15mL)を加えて、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、塩酸水溶液(1N,50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物49(20mg,収率:44%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 389 [M+H]+。
化合物49(20mg,0.05mmol)と1-メチル-4-アミノピラゾール(15mg,0.16mmol)をn-ブタノール(2mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(20mg,0.1mmol)を加えた。120℃で3時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣を分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、黄色の固形物T-49(5mg,収率:22%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =450 [M+H]+。
合成経路:
N-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(2.1g,11.06mmol)と水酸化カリウム(1.24g,22.12mmol)を順番に、4-ニトロピラゾール(1.0g,8.85mmol)のエタノール溶液(20mL)に加えて、80℃に加熱して、3時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物50-b(600mg,収率:30%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =227 [M+H]+。
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.1g)を化合物50-b(600mg,2.66mmol)のエタノール溶液(20mL)に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物50-a(450mg,収率:87%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z =197 [M+H]+。
化合物50-a(80mg,0.41mmol)と化合物44(60mg,0.17mmol)をn-ブタノール(6mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(210mg,1.11mmol)を加えた。この混合物を130℃に加熱して、3時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:60%-90%-10%)により精製して、黄色の固形物T-50(10mg,収率:12%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =520 [M+H]+。
合成経路:
2-ブロモエタノール(1.9g,15.57mmol)と炭酸カリウム(2.9g,21.12mmol)を順番に、4-ニトロピラゾール(1.6g,14.16mmol)のアセトニトリル溶液(20mL)に加え、60℃に加熱して、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物51-b(1.1g,収率:49.5%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.2g)を化合物51-b(1.1g,7mmol)のエタノール溶液(20mL)に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物51-a(740mg,収率:83%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z =128 [M+H]+。
化合物51-a(72mg,0.57mmol)と化合物5(80mg,0.19mmol)をn-ブタノール(2mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(72mg,0.38mmol)を加えた。115℃に加熱して、18時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:40%-70%-10%)により精製して、黄色の固形物T-51(45mg,収率:46%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =514 [M+H]+。
合成経路:
合成経路:
合成経路:
水素化ホウ素ナトリウム(1.01g,26.7mmol)を1-BOC-3-アゼチノン(2.28g,13.3mmol)のエタノール溶液(30mL)に徐々に加え、2時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物54-d(2.28g,収率:99%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z =175 [M+H]+。
0℃で、p-トルエンスルホニルクロリド(2.12g,11.1mmol)を、化合物54-d(1.28g,7.4mmoL)とDABCO(1.66g,14.8mmoL)のジクロロメタン溶液(30mL)に徐々に加えた。温度を室温まで上昇させた後、更に40分間撹拌した。ジクロロメタン(30mL)でこの混合物を希釈し、塩酸水溶液(1N,50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)及び水(50mL)で順に洗浄した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物54-c(1.96g,収率:81%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 350 [M+Na]+。
化合物54-c(4.9g,15mmol)と炭酸セシウム(6.5g,2mmol)を順番に、4-ニトロピラゾール(1.13g,10mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(15mL)に加え、その後120℃に加熱して、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(60mL)で処理し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、化合物54-b(1.1g,収率:41%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 291 [M+Na]+。
化合物54-b(1.1g,4.1mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(10mL)を、水素化リチウムアルミニウム(360mg,10mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(10mL)に徐々に加えた。加熱して3時間還流させ、その後室温まで冷却し、酢酸エチル(2mL)を液滴により徐々に添加した。濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物54-a(430mg,収率:69%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 153 [M+H]+。
化合物54-a(152mg,1mmol)と化合物5(221mg,0.5mmol)をn-ブタノール(10mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(258mg,1.5mmol)を加えた。120℃に加熱して、3時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:40%-70%-10%)により精製して、黄色の固形物T-54(28mg,収率:10.4%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =554 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、化合物5-a(400mg,1.04mmol)、5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(200mg,1.04mmol)及び炭酸ナトリウム(331mg,3.12mmol)を、1,4-ジオキサン(2mL)と水(2mL)に溶解させた溶液に、Pd(dppf)Cl2(100mg,0.1mmol)を加えた。混合物を80℃に加熱して、16時間撹拌した。減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタン(20mL)で処理し、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を分取TLC(ジクロロメタン:酢酸エチル=30:1)により精製して、化合物55-a(230mg,収率:54%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 414 [M+H]+。
化合物55-a(230mg,0.56mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)に、塩酸の1,4-ジオキサン溶液(4N,1.5mL)を加え、室温で16時間撹拌して、その後減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(5mL)とトリエチルアミン(0.3mL,2.2mmol)で処理した。この混合物を0℃まで冷却し、エチルスルホニルクロリド(0.15mL,0.84mmol)を液滴により添加し、液滴完了後、0℃で更に30分間撹拌した。水(5mL)を加えて、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物55(102mg,収率:45%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 406 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、PD(OAc)2(15mg,0.07mmol)と2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)(40mg,0.07mmol)を、化合物55(70mg,0.17mmol)、アニリン(25mg,0.26mmol)及び炭酸セシウム(102mg,0.32mmol)の1,4-ジオキサン溶液(4mL)に加えた。この混合物をマイクロ波によって125℃に加熱して、40分間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(5mL×3)と飽和塩水(5mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:40%-70%-10%)により精製して、化合物T-55(10mg,収率:13%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =463 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(4.0g,20mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.8g,30mmol)及び酢酸カリウム(6.1g,60mmol)のDMSO溶液(50mL)に、Pd(dppf)Cl2(1.5g,0.2mmol)を加えた。この混合物を80℃で4時間撹拌した。水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1から10:1まで)により精製して、白色の固形物56-a(3.6g,収率:73%)を得た。
窒素雰囲気下で、化合物56-a(1.0g,4mmol)、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(1.0g,4.9mmol)及び炭酸カリウム(1.38g,10mmol)を、1,4-ジオキサン(20mL)と水(4mL)に溶解した溶液に、Pd(PPh3)4(490mg,0.6mmol)を加えた。この混合物を100℃に加熱して、2時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣を水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、黄色の固形物56(1.0g,収率:87.5%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 290 [M+H]+
化合物56(290mg,1.0mmol)とアニリン(140mg,1.5mmol)をn-ブタノール(10mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(260mg,1.5mmol)を加えた。120℃に加熱して、6時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1から1:1)により精製して、化合物T-56(120mg,収率:35%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =347 [M+H]+。
合成経路:
合成経路:
合成経路:
合成経路:
0℃で、60%の水素化ナトリウムの鉱油分散物(530mg,13.27mmol)を、4-ニトロピラゾール(1.0g,8.85mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に加え、30分間撹拌し、N-(3-クロロプロピル)モルホリン(1.73g,10.62mmol)を加えた。この混合物を室温まで温めて、更に16時間撹拌した。水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の油状物60-b(1.2g,収率:56.6%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =241 [M+H]+。
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.1g)を化合物60-b(300mg,1.25mmol)のエタノール溶液(5mL)に加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、赤褐色の油状物60-a(180mg,収率:69%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z =211 [M+H]+。
化合物60-a(100mg,0.48mmol)と化合物5(100mg,0.24mmol)をn-ブタノール(2mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(68mg,0.36mmol)を加えた。この混合物を110℃に加熱して、18時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:25%-55%-10%)により精製して、黄色の固形物T-60(60mg,収率:43%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =597 [M+H]+。
合成経路:
4-ブロモブチロニトリル(4.27g,26.55mmol)を、4-ニトロピラゾール(2.0g,17.69mmol)と炭酸カリウム(5.0g,35.39mmol)のアセトニトリル溶液(20mL)に加え、加熱して、16時間還流させた。室温まで冷却した後、水(60mL)で処理して、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、化合物61-c(2.5g,収率:79%)を得た。
1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液(12mL,12mmol)を、化合物61-c(2.0g,11.1mmol)とアジドトリメチルシラン(2.0g,17.39mmol)のトルエン溶液(20mL)に加え、16時間還流させた。追加でアジドトリメチルシラン(2.0g,17.39mmol)を添加し、16時間還流させた。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物61-b(2.1g,収率:85%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =224 [M+H]+。
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.1g)を化合物61-b(1.0g,4.48mmol)のエタノール溶液(20mL)に加えた。25℃で16時間撹拌して、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、赤褐色の油状物61-a(750mg,収率:86%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z =194 [M+H]+。
化合物61-a(137mg,0.71mmol)と化合物5(100mg,0.24mmol)をn-ブタノール(2mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(91mg,0.47mmol)を加えた。110℃に加熱して、18時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過した。残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:25%-55%-10%)により精製して、黄色の固形物T-61(19mg,収率:13.6%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =580 [M+H]+。
合成経路:
モルホリン(2.0g,31.7mmol)を2-クロロ-5-ニトロピリジン(2.0g,12.7mmol)のアセトニトリル溶液(20mL)に加え、室温で16時間撹拌した。水(50mL)を加えた後、固形物が沈殿した。濾過後、固形物を真空中で6時間乾燥させて、化合物62-b(2g,収率:75.6%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.2g)を化合物62-b(2.0g,9.62mmol)のエタノール溶液(20mL)に加えた。25℃で16時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、茶褐色の固形物62-a(1.5g,収率:87%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z =180 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、Pd2(dba)3(28mg,0.03mmol)と2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)(20mg,0.03mmol)を、化合物5(100mg,0.24mmol)、化合物62-a(85mg,0.47mmol)及び炭酸セシウム(155mg,0.48mmol)の1,4-ジオキサン溶液(2mL)に加え、マイクロ波によって110℃に加熱して、30分間撹拌した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン(15mL)で希釈し、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:35%-65%-10%)により精製して、化合物T-62(10mg,収率:8%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =566 [M+H]+。
合成経路:
モルホリン(492mg,6.07mmol)を2-クロロ-5-ニトロピリジン(440mg,2.76mmol)のアセトニトリル溶液(5mL)に加え、室温にて3時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)と1N塩酸水溶液(20mL)で希釈した。有機相を水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて、化合物63-b(350 mg,収率:61%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z =211 [M+H]+。
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.1g)を化合物63-b(350mg,1.67mmol)のエタノール溶液(10mL)に加えた。25℃で16時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、茶褐色の固形物63-a(230mg,収率:77%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z =181 [M+H]+。
化合物63-a(52mg,0.28mmol)と化合物5(80mg,0.19mmol)をn-ブタノール(2mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(44mg,0.23mmol)を加えた。110℃に加熱して、18時間撹拌し、その後室温まで冷却した。この混合物を減圧下で濃縮して、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:40%-70%-10%)により精製して、茶褐色の固形物T-63(12mg,収率:12%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =567 [M+H]+。
合成経路:
0℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(5.4g,26.54mmol)を、4-ニトロピラゾール(2.0g,17.69mmol)、トリフェニルホスフィン(PPh3)(6.95g,26.54mmol)及びN-メチル-4-ヒドロキシピペリジン(2.4,21.23mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(50mL)に徐々に添加した。この混合物を室温まで温めて、16時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル(50mL)と3N塩酸水溶液(50mL)で順に希釈した。水相を飽和炭酸カリウム水溶液で処理してpHを9に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。 有機相を一緒にして、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物64-b(2.1g,収率:57%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.1g)を化合物64-b(500mg,2.38mmol)のエタノール溶液(10mL)に加えた。25℃で16時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、赤褐色の油状物64-a(420mg,収率:98%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z =181 [M+H]+。
化合物64-a(128mg,0.71mmol)と化合物5(100mg,0.24mmol)をn-ブタノール(2mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(135mg,0.71mmol)を加えた。110℃に加熱して、18時間撹拌し、その後室温まで冷却した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:25%-55%-10%)により精製して、茶褐色の固形物T-64(62 mg,収率:47%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =567 [M+H]+。
合成経路:
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.1g)を化合物54-b(1.33g,5mmol)のメタノール溶液(10mL)に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物65-b(940mg,収率:79%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z =261 [M+Na]+。
化合物65-aの合成
トリフルオロ酢酸(2mL)を化合物65-a(370mg,0.6mmol)のジクロロメタン溶液(6mL)に加えて、3時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1から1:3)により精製して、化合物T-65(160mg,収率:50%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =525 [M+H]+。
合成経路:
合成経路:
1,3-ジブロモプロパン(4.0g,20mmol)を、1-Boc-ピペラジン(1.86g,10mmol)とトリエチルアミン(4.0g,40mmol)のジクロロメタン溶液(200mL)に徐々に添加した。16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で処理し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1から1:3)により精製して、化合物67-e(1.25g,収率:41%)を得た。
化合物67-e(1.23g,4.1mmol)を、4-ニトロピラゾール(650mg,5.0mmol)と炭酸セシウム(3.25g,10.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(15mL)に加えて、90℃に加熱して、6時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(60mL)で処理し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物67-d(910mg,収率:66%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =340 [M+H]+。
トリフルオロ酢酸(2mL)を化合物67-d(560mg,1.66mmol)のジクロロメタン溶液(6mL)に加えて、3時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物67-c(360mg,収率:90%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z =240 [M+H]+。
p-トルエンスルホン酸メチル(190mg,1.0mmol)を、化合物67-c(239mg,1.0mmol)と炭酸カリウム(1.38g,10.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液に徐々に加えた。2時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(15mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物67-b(255mg,収率:100%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z =254 [M+H]+。
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.1g)を化合物67-b(255mg,1.0mmol)のメタノール溶液(10mL)に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物67-a(180mg,収率:80%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z =224 [M+Na]+。
化合物67-a(180mg,0.8mmol)と化合物5(221mg,0.5mmol)をn-ブタノール(10mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(258mg,1.5mmol)を加えた。この混合物を120℃に加熱して、3時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過した。残渣を分取HPLC(移動相:アセトニトリル,水(0.05%トリフルオロ酢酸);勾配:20%-50%-10%)により精製して、化合物T-67(15mg,収率:4.9%)を得た。LC-MS (ESI):m/z =610 [M+H]+。
合成経路:
0℃で、1,3-ジヒドロチオフェノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン(1.68g,10mmol)を、濃硝酸(15mL)と濃硫酸(15mL)の溶液に徐々に加えて、1時間撹拌し、氷水(30mL)を加えて、更に3時間撹拌した。この混合物を濾過し、フィルターケーキを氷水(5mL×3)で洗浄し、真空中で8時間乾燥して、黄色の固形物68-d(1.36g,収率:63.8%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI): m/z = 214 [M+H]+.
化合物68-d(1.36g,6.4mmol)とフェニルホスホン酸ジクロリド(15mL)を180℃に加熱して、4時間撹拌し、90℃まで冷却した。水(200mL)を徐々に添加した。ゆっくりと25℃まで冷却し、更に16時間撹拌した。濾過して、フィルターケーキを水(15mL×3)で洗浄し、真空中で8時間乾燥して、白色の固形物68-c(1.1g,収率:72%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI): m/z = 239 [M+H]+.
窒素雰囲気下で、化合物5-b(390mg,1.0mmol)、化合物68-c(240mg,1.0mmol)及び炭酸カリウム(280mg,2.0mmol)を、1,4-ジオキサン(8mL)と水(2mL)に溶解した溶液に、Pd(PPh3)4(48mg,0.04mmol)を加えて、80℃で4時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(10mL)で希釈して、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、化合物68-b(230mg,収率:49.6%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 465 [M+H]+.
トリフルオロ酢酸(3mL)を化合物68-b(230mg,0.5mmoL)のジクロロメタン溶液(6mL)に加えて、室温で3時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、化合物68-a(160mg,収率:88%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 365 [M+H]+.
室温で、エチルスルホニルクロリド(65mg,0.5mmoL)を、化合物68-a(160mg,0.44mmoL)とトリエチルアミン(90mg,0.88mmol)のジクロロメタン溶液(6mL)に液滴により徐々に添加した。3時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて、化合物68(150mg,収率:74.5%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 459 [M+H]+
化合物68(150mg,0.33mmol)と1-メチル-4-アミノピラゾール(97mg,1.0mmol)をn-ブタノール(10mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(190mg,1.0mmol)を加えた。108℃に加熱して、3時間撹拌し、その後室温まで冷却した。減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理して、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1から1:1)により精製して、化合物T-68(36mg,収率:21%)を得た。LC-MS(ESI):m/z = 518 [M+H]+.
合成経路:
4-ニトロピラゾール(1.13g,10mmol)を、メタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(3.48g,15mmol)と炭酸カリウム(2.76g,20mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に加えて、40℃に温めて、6時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(100mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣を石油エーテル(20mL)で洗浄して、白色の固形物69-c(1.6g,収率:82%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI): m/z = 196 [M+H]+.
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.15g)を化合物69-b(1.5g,7.69mmol)のエタノール溶液(5mL)に加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、赤褐色の油状物69-a(1.2g,収率:95%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI): m/z = 166 [M+H]+.
化合物69-a(176mg,1.07mmol)と化合物5(150mg,0.36 mmol)をn-ブタノール(0.5mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(170mg,0.89mmol)を加えた。110℃で18時間撹拌し、その後室温まで冷却した。減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で処理して、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(展開溶媒:酢酸エチル)により精製して、黄色の固形物T-69(73mg,収率:38%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 552 [M+H]+.
合成経路:
0℃で、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)(4.1g,19.91mmol)を、4-ニトロピラゾール(1.5g,13.27mmol)、2-メトキシエタノール(1.5g,19.91mmol)及びトリフェニルホスフィン(PPh3)(5.2g,19.91mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(25mL)溶液に徐々に添加した。室温まで温めて3時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、白色の固形物70-b(1.72g,収率:76.1%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 198 [M+H]+.
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.2g)を化合物70-b(1.7g,10mmol)のエタノール溶液(20mL)に加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌して、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、赤褐色の油状物70-a(1.3g,収率:93%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI): m/z = 142 [M+H]+.
化合物70-a(151mg,1.07mmol)と化合物5(150mg,0.36 mmol)をn-ブタノール(3mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(170mg,0.89mmol)を加えた。110℃で18時間撹拌し、その後室温まで冷却した。減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で処理して、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(展開溶媒:酢酸エチル)により精製して、黄色の固形物T-70(55mg,収率:30%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 528 [M+H]+.
合成経路:
室温で、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)(0.1mL)を化合物T-31(235mg,0.5mmol)とアクリロニトリル(50mg,1mmol)のアセトニトリル溶液(8mL)に加えた。3時間撹拌した後、混合液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、薄黄色の固形物T-71(38mg,収率:14.6%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 523 [M+H]+.
合成経路:
5-メチル-3-アミノピラゾール(69mg,0.72mmol)と化合物5(100mg,0.24mmol)をn-ブタノール(2mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(91mg,0.48mmol)を加えた。110℃に加熱して、48時間撹拌し、その後室温まで冷却した。減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で処理し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:水(10mmol/mL炭酸水素アンモニウム),アセトニトリル;勾配:22%-55%)により精製して、黄色の固形物T-72(10mg,収率:9%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 484 [M+H]+.
合成経路:
0℃で、p-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(2.43g,11mmol)のトルエン溶液(20mL)を、3-メチルチオ-1-プロパノール(1.06g,10mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(1.46g,12 mmol)のトルエン溶液(20mL)に加えた。この混合物を25℃に温めて、16時間撹拌した。水(100mL)で処理し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を一緒にし、飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、白色の固形物73-f(2g,収率:69%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 292 [M+H]+.
0℃で、ペルオキシ一硫酸カリウム(oxone)(9.3g,15.12mmol)の水溶液(50mL)を、化合物73-f(2g,6.87mmol)のメタノール溶液(50mL)に加えた。この混合物を室温に温めて、2時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を水(50mL)で処理して、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして,飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物73-e(1.7g,収率:77%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 346 [M+Na]+.
4-ニトロピラゾール(250mg,2.21mmol)を、化合物73-e(790mg,2.45mmol)と無水炭酸カリウム(765mg,5.54mmol)のアセトニトリル溶液(10mL)に加え、加熱して18時間還流させた。室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、残渣を水(20mL)で処理して、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固形物73-d(485mg,収率:94%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。 LC-MS(ESI): m/z = 234 [M+H]+.
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.2g)を化合物73-d(210mg,0.91mmol)のエタノール溶液(5mL)に加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、赤褐色の油状物73-c(171mg,収率:93%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。 LC-MS(ESI): m/z = 204 [M+H]+.
室温で、シクロブタノン(2.5g,35.7mmol)を、(シアノメチレン)トリフェニルホスホラン(16.2g,53.57mmol)のジクロロメタン溶液(30mL)に加え、3時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、黄色の油状物73-d(3g,収率:90.3%)を得た。
化合物73-b(1.5g,15.79mmol)と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(4.6g,23.68mmol)を無水アセトニトリル(50mL)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(6.1g,40mmol)を加えた。80℃で18時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。水相を塩酸水溶液(3N)でpH3に調整し、その後酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を一緒にして、水(60mL×3)と飽和食水(60mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色の油状物73-a(2.6g,収率:58%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 288 [M+H]+.
窒素雰囲気下で、化合物73-a(2.6g,9.06mmol)、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(1.85g,9.06mmol)及び炭酸ナトリウム(2.9g,27.18mmol)を1,4-ジオキサン(15mL)と水(15mL)に溶解した溶液に、Pd(dppf)Cl2(733mg,0.9mmol)を加えた。この混合物を80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で濃縮して、残渣を水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(60mL×3)と飽和塩水(60mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1)により精製して、黄色の固形物73(1.6g,収率:53.6%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 330 [M+H]+.
化合物73-c(46mg,0.227mmol)と化合物73(50mg,0.152 mmol)をn-ブタノール(5mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(43mg,0.227mmol)を加えた。110℃に加熱して、48時間撹拌し、その後室温まで冷却した。減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で処理し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を分取TLC(展開溶媒:酢酸エチル)により精製して、黄色の固形物T-73(27mg,収率:36%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 497 [M+H]+.
合成経路:
室温で、トリフルオロ酢酸(3mL)を化合物5-a(250mg,0.58mmol)のジクロロメタン溶液(3mL)に加え、3時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタン(10mL)とトリエチルアミン(2mL)で処理した。この混合物を0℃まで冷却した後、メチルスルホニルクロリド(100mg,0.87mmol)を液滴により添加して、更に30分間撹拌し、その後、水(5mL)で処理して、ジクロロメタン(5mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、化合物74(135mg,収率:57%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 409 [M+H]+.
化合物74(100mg,0.25mmol)と1-メチル-4-アミノピラゾール(71mg,0.74mmol)をn-ブタノール(2mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(117mg,0.62mmol)を加えた。110℃に加熱して、18時間撹拌し、その後室温まで冷却して、減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で処理して、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(展開溶媒:酢酸エチル)により精製して、黄色の固形物T-74(25mg,収率:22%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 470 [M+H]+.
安息香酸(1.59g,1.3mmol)を、(1-エトキシシクロプロピル)トリメチルシラン(17.4g,100mmol)と(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸エチル(45g,130mmol)のトルエン溶液(250mL)に加えた。90℃にて18時間撹拌し、その後室温まで冷却して、シリカゲル(300g)で濾過し、石油エーテル(1000mL)で洗浄して、濾液を減圧下で100mLまで濃縮した。この溶液は、次の工程に直接使用された。
上記の工程から得られた75-eの溶液(100mL)を、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.9g,10mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(1g,6.6mmol)の無水アセトニトリル溶液(200mL)に加えた。80℃で3時間撹拌し、その後室温まで冷却した。減圧下で濃縮して、残渣を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(60mL×3)と飽和塩水(60mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物75-d(1.6g,収率:50%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 321 [M+H]+.
窒素雰囲気下で、化合物75-d(1.6g,5mmol)を、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(1.02g,5mmol)、炭酸カリウム(1.38g,10mmol)及びPd(PPh3)4(0.56g,0.5mmol)の1,4-ジオキサン溶液(15mL)に加えた。80℃で4時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残渣を水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(60mL×3)と飽和塩水(60mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1から1:1)により精製して、薄黄色の固形物75-c(0.91g,収率:50%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 363 [M+H]+.
化合物75-c(910mg,2.5mmol)を、メタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)の混合溶液に溶解した溶液に、水酸化リチウム(90mg,3.75mmol)を加え、1時間撹拌した。この混合物を水(20mL)と塩酸水溶液(2N,2mL)で処理し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物75-b(0.79g,収率:94.6%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 335 [M+H]+.
塩化チオニル(2mL)を化合物75-b(800mg,2.3mmol)のトルエン溶液(5mL)に加え、100℃に加熱して、3時間撹拌し、その後室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。残渣を水酸化アンモニウム(3mL)で処理し、1時間撹拌して、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。この混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、灰色の化合物75-a(0.68g,収率:88.8%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 334 [M+H]+.
0℃で、トリフルオロ酢酸(430mg,2.1mmol)を、化合物75-a(680mg,2.1mmol)とピリジン(320mg,4.2mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)に徐々に加えた。室温に温めて、更に1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えて、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、化合物75(510mg,収率:77%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 316 [M+H]+.
1-メチル-4-アミノピラゾール(37mg,0.38mmol)と化合物75(100mg,0.32mmol)をn-ブタノール(10mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物((72mg,0.38mmol)を加えた。108℃で3時間撹拌して、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を取り除いた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:水(10mmol/mL炭酸水素アンモニウム),アセトニトリル;勾配:26%-78%)により精製して、化合物T-75(32mg,収率:26.6%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 377 [M+H]+.
合成経路:
窒素雰囲気下で、4-ニトロピラゾール(1.0g,8.45mmol)を、シクロプロピルボロン酸(1.45g,16.9mmol)、無水硫酸銅(1.55g,8.45mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジル(2.26g,8.45mmol)及び炭酸ナトリウム(1.87g,16.9mmol)の1,2-ジクロロエタン溶液(30mL)に加えた。70℃で16時間撹拌して、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=8:1)により精製して、化合物76-b(740mg,収率:55%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 154 [M+H]+.
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(30mg)を化合物76-b(100mg,0.65mmol)のメタノール溶液(10mL)に加えた。25℃で1時間撹拌し、その後濾過して、濾液をp-トルエンスルホン酸一水和物(124mg,0.65mmol)で処理した。この混合物を減圧下で濃縮して、化合物76-aのp-トルエンスルホン酸を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI): m/z = 124 [M+H]+.
上記の工程から得られた化合物76-aのp-トルエンスルホン酸(94mg,0.3mmol)を、化合物75(100mg,0.32mmol)のn-ブタノール溶液(3mL)に加え、108℃で3時間撹拌し、その後室温まで冷却して、減圧下で濃縮して溶剤を取り除いた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物T-76(23mg,収率:19%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 403 [M+H]+.
合成経路:
3-(ベンジルオキシ)シクロブタノン(1.0g,5.68mmol)を(シアノメチレン)トリフェニルホスホラン(2.6g,8.52mmol)のトルエン溶液に加え、加熱して、16時間還流させた。室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、無色の油状物77-d(1.1g,収率:97%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 200 [M+H]+.
化合物77-d(1.0g,5mmol)と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.16g,6mmol)を無水アセトニトリル溶液(10mL)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(5g,33mmol)を加えた。この混合物を55℃で18時間撹拌した。減圧下で濃縮して、残渣を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。水相を塩酸水溶液(1N)で処理してpHを5に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を一緒にして、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の油状物77-c(1.15g,収率:58%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 394 [M+H]+.
窒素雰囲気下で、化合物77-c(1.1g,2.8mmol)、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(0.571g,8.51mmol)及び炭酸ナトリウム(0.902g,8.51mmol)を、1,4-ジオキサン(10mL)と水(10mL)に溶解した溶液に、Pd(dppf)Cl2(228mg,0.28mmol)を加えた。この混合物を80℃で16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1)により精製して、薄黄色の固形物77(1.05g,収率:94%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 436 [M+H]+.
1-メチル-4-アミノピラゾール(0.667g,6.87mmol)と化合物77(1.0g,2.29mmol)をn-ブタノール(20mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.31g,6.87mmol)を加えた。100℃で18時間撹拌し、その後室温まで冷却して、減圧下で濃縮して溶剤を取り除いた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(展開溶媒:ジクロロメタン:メタノール=100:1)により精製して、薄黄色の固形物77-b(0.515g,収率:45%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 497 [M+H]+.
-78℃で、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(4N,2mL)を、化合物77-b(510mg,1.03mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)に液滴により徐々に添加して、その後室温に温め、30分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を徐々に添加して、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1)により精製して、薄黄色の固形物77-a(98mg,収率:24%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 407 [M+H]+.
0℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)(360mg,1.62mmol)を、化合物77-a(98mg,0.24mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)に徐々に加え、室温に温めて更に30分間撹拌した。水(10mL)で希釈して、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpHを10に調整し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:水(0.05%トリフルオロ酢酸)、アセトニトリル;勾配:15%-50%)により精製して、化合物T-77(7mg,収率:12%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 409 [M+H]+.
合成経路:
4-ニトロピラゾール(1.13g,10mmol)を、2,2-ジメチルオキシラン(20mL)と炭酸セシウム(2g,6mmol)のアセトニトリル溶液(65mL)に加え、80℃に加熱して、12時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(100mL)で処理し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物78-b(0.99g,収率:54%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 186 [M+H]+.
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.30g)を化合物78-b(99mg,5.4mmol)のメタノール溶液(10mL)に加えた。25℃で12時間撹拌し、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物78-a(0.8g,収率:95%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI): m/z = 156 [M+H]+.
化合物78-a(116mg,0.75mmol)と化合物74(210mg,0.5mmol)をn-ブタノール(5mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(140mg,0.75mmol)を加えた。110℃で6時間撹拌し、その後室温まで冷却した。減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理して、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物T-78(61mg,収率:23%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 528 [M+H]+.
合成経路:
4-ニトロピラゾール(1.13g,10mmol)を、2-ブロモイソ酪酸エチル(3.88g,20mmol)と炭酸セシウム(6.5g,20mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(50mL)に加え、80℃に加熱して、4時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(100mL)で処理し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、化合物79-b(1.7g,収率:75%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 228 [M+H]+.
室温で、化合物79-b(1.15g,5mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(30mL)を、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液(1N,15mL,15mmol)に液滴により徐々に添加した。2時間撹拌し、硫酸ナトリウム十水和物(3g)を少量ずつ加えた。この混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物79-a(0.6g,収率:77%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI): m/z = 156 [M+H]+.
化合物79-a(116mg,0.75mmol)と化合物74(210mg,0.5mmol)をn-ブタノール(5mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(140mg,0.75mmol)を加えた。110℃に加熱して、6時間撹拌し、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物T-79(76mg,収率:28%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 528 [M+H]+.
合成経路:
4-ニトロピラゾール(2.5g,22.12mmol)を、(R)-エポキシプロパン(30mL)と炭酸セシウム(2g,6mmol)の混合溶液に加え、室温で18時間撹拌した。水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の油状物80-b(2.5g,収率:66%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。 LC-MS(ESI): m/z = 172 [M+H]+.
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.2g)を化合物80-b(1.0g,5.85mmol)のエタノール溶液(25mL)に加えた。25℃で18時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、赤褐色の油状物80-a(0.78g,収率:95%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物80-a(179mg,1.27mmol)と化合物20(140mg,0.43mmol)をn-ブタノール(5mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(242mg,1.27mmol)を加えた。110℃で16時間撹拌し、その後室温まで冷却して、減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で処理し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:水(0.05%トリフルオロ酢酸),アセトニトリル;勾配:20%-55%)により精製して、薄黄色の固形物T-80(25mg,収率:14%)を得た。LC-MS(ESI):m/z = 437 [M+H]+.
合成経路:
窒素雰囲気下で、Pd(PPh3)4(0.56g,0.5mmol)を、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(2.8g,10mmol)、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(2.05g,10mmol)及び炭酸カリウム(2.76g,20mmol)の1,4-ジオキサン溶液(30mL)に加えた。80℃で4時間撹拌し、その後室温に冷却した。減圧下で濃縮して、残渣を水(100mL)で処理し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1から2:1)により精製して、薄黄色の固形物81(2.8g,収率:87.5%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 321 [M+H]+.
4-ニトロピラゾール(1.0g,8.85mmol)を、(S)-エポキシプロパン(3mL)と炭酸セシウム(1.73g,5.31mmol)の混合物に加えて、室温で18時間撹拌した。水(50mL)を加えて、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の油状物80-b(1g,収率:66%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI): m/z = 172 [M+H]+.
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.2g)を化合物81-c(1.0g,5.85mmol)のエタノール溶液(25mL)に加えた。25℃で18時間撹拌して、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、赤褐色の油状物81-b(0.7g,収率:85%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物81-b(397mg,2.82mmol)と化合物81(300mg,0.94mmol)をn-ブタノール(5mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(555mg,2.82mmol)を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌し、その後室温まで冷却した。減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で処理し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1)により精製して、黄色の固形物81-a(67mg,収率:21%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 341 [M+H]+.
化合物81-a(67mg,0.29mmol)と化合物20-b(31mg,0.32mmol)を無水アセトニトリル(1mL)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)(0.1g,0.6mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を水(50mL)で処理し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(展開溶媒:酢酸エチル)により精製して、薄黄色の固形物T-81(21mg,収率:26%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 437 [M+H]+.
合成経路:
25℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(10.8g,53.1mmol)を、4-ニトロピラゾール(5g,44.2mmol)、L-乳酸メチル(5.1g,48.6mmol)及びトリフェニルホスフィン(PPh3)(13.9g,53.1mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(100mL)に徐々に加えた。3時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、化合物82-c(6.6g,収率:74%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 200 [M+H]+.
室温で、化合物82-c(2.0g,10mmol)を、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液(1N,26.3mL,26.3mmol)に液滴により徐々に添加した。2時間撹拌し、その後、硫酸ナトリウム十水和物(3g)を少量ずつ加えた。この混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物82-b(1.1g,収率:78%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI): m/z = 142 [M+H]+.
化合物82-b(140mg,1mmol)と化合物81(320mg,1mmol)をn-ブタノール(5mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(190mg,1mmol)を加えた。110℃に加熱して、6時間撹拌して、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3))で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の固形物82-a(38mg,収率:10.6%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 342 [M+H]+.
化合物82-a(38mg,0.106mmol)と化合物20-b(11mg,0.106mmol)を無水アセトニトリル(3mL)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)(100mg,0.6mmol)を加えた。室温で1時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を水(50mL)で処理し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:水(10mmol/L炭酸水素アンモニウム)、アセトニトリル;勾配:15%-45%)により精製して、薄黄色の固形物T-82(13mg,収率:28%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 437 [M+H]+.
合成経路:
25℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(10.8g,53.1mmol)を、4-ニトロピラゾール(5g,44.2mmol)、D-乳酸メチル(5.1g,48.6mmol)及びトリフェニルホスフィン(PPh3)(13.9g,53.1mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(100mL)に徐々に加えた。3時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、化合物83-c(6.2g,収率:70%)を得た。LC-MS (ESI):m/z = 200 [M+H]+.
室温で、化合物83-c(2.0g,10mmol)を、水素化アルミリチウムのテトラヒドロフラン溶液(1N,26.3mL,26.3mmol)に徐々に添加した。2時間撹拌し、その後、硫酸ナトリウム十水和物(3g)を少量ずつ加えた。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物83-b(1.0g,収率:71%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI): m/z = 142 [M+H]+.
化合物83-b(140mg,1mmol)と化合物81(320mg,1mmol)をn-ブタノール(5mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(190mg,1mmol)を加えた。110℃に加熱して、6時間撹拌し、その後室温まで冷却して、減圧下で濃縮して溶剤を取り除いた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の固形物83-a(76mg,収率:22.3%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 342 [M+H]+.
化合物83-a(76mg,0.223mmol)と化合物20-b(21mg,0.223mmol)を、無水アセトニトリル溶液(5mL)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)(100mg,0.6mmol)を加えた。室温で1時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を水(50mL)で処理し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(展開溶媒:酢酸エチル)により精製して、黄色の固形物T-83(56mg,収率:57.6%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 437 [M+H]+.
合成経路:
化合物74(210mg,0.5mmol)と化合物82-b(70mg,0.5 mmol)をn-ブタノール(5mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(100mg,0.5mmol)を加えた。110℃に加熱して、6時間撹拌して、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を取り除いた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物T-84(100mg,収率:38%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 514 [M+H]+.
合成経路:
化合物74(210mg,0.5mmol)と化合物83-b(70mg,0.5mmol)をn-ブタノール(5mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(100mg,0.5mmol)を加えた。110℃で6時間撹拌して、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を取り除いた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:水(0.05%トリフルオロ酢酸)、アセトニトリル;勾配:15%-65%)により精製して、化合物T-85(80mg,収率:32%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 514 [M+H]+.
合成経路:
化合物80-a(311mg,2.21mmol)と化合物74(300mg,0.74mmol)をn-ブタノール(10mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(349mg,1.84mmol)を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌して、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を取り除いた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で処理し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、黄色の固形物T-80(115mg,収率:31%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 514 [M+H]+.
合成経路:
化合物80-a(311mg,2.21mmol)と化合物74(300mg,0.74mmol)をn-ブタノール(10mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(349mg,1.84mmol)を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌して、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を取り除いた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で処理し、ジクロロメチレン(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、黄色の油状物T-80(65mg,収率:17%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 514 [M+H]+.
生物学的効果:細胞質内のJAK1,2,3酵素阻害活性IC50アッセイ
試験工程
1. 緩衝液の調整
JAK1緩衝液:25mM HEPES,pH7.5,0.01% Brij-35,0.01M Triton。
JAK2,3緩衝液:50mM HEPES,pH7.5,0.0015% Brij-35。
2. 化合物は、100%DMSOの中で濃度勾配で調整し、DMSOの最終濃度が2%となるように384ウェルプレートに入れた。
3. JAK2,3酵素は、以下の緩衝液で最適濃度に希釈した:50mM HEPES,pH7.5,0.0015% Brij-35,2mM DTT。JAK1酵素は、以下の緩衝液で最適濃度に希釈した:25 mM HEPES,pH7.5,0.01% Brij-35,2mM DTT,0.01M Triton。そして、これらを384ウェルプレートに移し、化合物と共に一定時間インキュベートした。
4. JAK2,3の基質は、以下の緩衝液で最適濃度に希釈した:50mM HEPES,pH7.5,0.0015% Brij-35,10mM MgCl2,Km ATP。JAK1の基質は、以下の緩衝液で最適濃度に希釈した:25mM HEPES,pH7.5,0.01% Brij-35,10mM MgCl2,0.01M Triton。Km ATPをに384ウェルプレートに入れて反応を開始し、28℃で1時間反応させた。
5. Caliper Readerを用いて転換率を読み取り、阻害率を2回の試験の平均値として計算した。
本発明に係る化合物の生物活性は、上記の試験方法により測定し、その結果は以下通りである(表1):
表1:本発明に係る化合物の、JAK1,2,3酵素阻害活性アッセイの結果
水素雰囲気下(1atm)で、10%のパラジウム炭素(0.1g)を化合物37-d(320mg,1.4mmol)のメタノール溶液(10mL)に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物37-c(280mg,収率:74%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI):m/z = 197 [M+H]+。
0℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(5.4g,26.54mmol)を、4-ニトロピラゾール(2.0g,17.69mmol)、トリフェニルホスフィン(PPh3)(6.95g,26.54mmol)及びN-メチル-4-ヒドロキシピペリジン(2.4g,21.23mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(50mL)に徐々に添加した。この混合物を室温まで温めて、16時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル(50mL)と3N塩酸水溶液(50mL)で順に希釈した。水相を飽和炭酸カリウム水溶液で処理してpHを9に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。 有機相を一緒にして、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物64-b(2.1g,収率:57%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
4-ニトロピラゾール(1.13g,10mmol)を、メタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(3.48g,15mmol)と炭酸カリウム(2.76g,20mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に加えて、40℃に温めて、6時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(100mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣を石油エーテル(20mL)で洗浄して、白色の固形物69-b(1.6g,収率:82%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI): m/z = 196 [M+H]+.
室温で、シクロブタノン(2.5g,35.7mmol)を、(シアノメチレン)トリフェニルホスホラン(16.2g,53.57mmol)のジクロロメタン溶液(30mL)に加え、3時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、黄色の油状物73-b(3g,収率:90.3%)を得た。
4-ニトロピラゾール(1.0g,8.85mmol)を、(S)-エポキシプロパン(3mL)と炭酸セシウム(1.73g,5.31mmol)の混合物に加えて、室温で18時間撹拌した。水(50mL)を加えて、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の油状物81-c(1g,収率:66%)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI): m/z = 172 [M+H]+.
化合物80-a(311mg,2.21mmol)と化合物74(300mg,0.74mmol)をn-ブタノール(10mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(349mg,1.84mmol)を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌して、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を取り除いた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で処理し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、黄色の固形物T-86(115mg,収率:31%)を得た。LC-MS(ESI):m/z = 514 [M+H]+.
化合物81-b(311mg,2.21mmol)と化合物74(300mg,0.74mmol)をn-ブタノール(10mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(349mg,1.84mmol)を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌して、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を取り除いた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で処理し、ジクロロメチレン(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、黄色の油状物T-87(65mg,収率:17%)を得た。LC-MS(ESI): m/z = 514 [M+H]+.
Claims (32)
- 下記式I
(前記式I中、
Vは、N又はCであり;
Wは、N又はCR3であり;
Xは、O、S、N又はCR4であり;
Yは、S又はCR5であり;
環Aはアリール基又はヘテロアリール基であり;
L1は、化学結合、アルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基であり;前記アルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ基、スルホニル基、アシル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される置換基により置換されてもよく、;
L2は、アルキル基、アシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、;
Mは、ハロゲン原子、アルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、スルホニル基又はアシル基であり;この内、前記M中の前記アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基又はアシル基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、アシルアミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、スルホニル基、アシル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から選択される置換基により置換されてもよく;
R1は、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、スルホニル基、下記アルキル基
又は下記アルキル基
であり;この内、前記R1中のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、スルホニル基、アシル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基からなる群から選択される置換基により置換されてもよく;
R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子及びアルキル基から選択され;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、1、2、3又は4であり;
pは、0、1、2、3、4又は5である)
に示す、五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグ。 - 前記式I中、
Vは、N又はCであり;
Wは、N又はCHであり;
Xは、O、S、N又はCHであり;
Yは、S又はCHであり;
R1は、水素原子、アルキル基又はハロゲン原子であり;この内、R1中のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、スルホニル基及びアシル基からなる群から選択される置換基により置換されてもよく;
R2、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基であり;
mは、0又は1であり;
nは、1又は2であり;
pは、0あるいは1である、
請求項1に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグ。 - 環Aがアリール基の場合、該アリール基はC6-10のアリール基であり;
及び/又は、環Aがヘテロアリール基の場合、該へテロアリール基は1〜3個の窒素原子を含むC2-5のヘテロアリール基であり;
及び/又は、R1がハロゲン原子の場合、該ハロゲン原子はF、Cl、Br又はIであり;
及び/又は、R2、R3、R4及びR5がそれぞれ独立にハロゲン原子から選択される場合、該ハロゲン原子はF、Cl、Br又はIであり;
及び/又は、L1がアルキル基の場合、該アルキル基はC1-4のアルキル基であり;
及び/又は、L1がシクロアルキル基の場合、該シクロアルキル基はC3-6のシクロアルキル基であり;
及び/又は、L1がヘテロシクロアルキル基の場合、該ヘテロシクロアルキル基は1〜3個の窒素原子を含むC3-6のヘテロシクロアルキル基又は1〜3個の酸素原子を含むC3-6のヘテロシクロアルキル基であり;
及び/又は、L1中のアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基が、シクロアルキル基からなる群から選択される置換基により置換される場合、該シクロアルキル基はC3-6のシクロアルキル基であり;
及び/又は、L1中のアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基が、スルホニル基からなる群から選択される置換基により置換される場合、該スルホニル基はC1-6のアルキルスルホニル基又はC3-6のシクロアルキルスルホニル基であり;
及び/又は、L1中のアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基が、アシル基からなる群から選択される置換基により置換される場合、該アシル基はホルミル基又はC1-4のアルキルアシル基であり;
及び/又は、L1中のアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基が、ハロゲン原子からなる群から選択される置換基により置換される場合、該ハロゲン原子はF、Cl、Br又はIであり;
及び/又は、R1中のアルキル基はC1-4のアルキル基であり;
及び/又は、R2、R3、R4及びR5がそれぞれ独立にアルキル基から選択される場合、該アルキル基はC1-4のアルキル基である、
請求項1に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグ。 - L2がアルキル基の場合、該アルキル基はC1-4のアルキル基であり;
及び/又は、L2がシクロアルキル基の場合、該シクロアルキル基はC3-6のシクロアルキル基であり;
及び/又は、L2がヘテロシクロアルキル基の場合、該ヘテロシクロアルキル基は1〜4個の酸素原子及び/又は窒素原子を含むC3-6のヘテロシクロアルキル基であり;
及び/又は、L2がアリール基の場合、該アリール基はC6-10のアリール基であり;
及び/又は、L2がヘテロアリール基の場合、該ヘテロアリール基は1〜4個の窒素原子を含むC3-10のヘテロアリール基である、
請求項1に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグ。 - Mがハロゲン原子の場合、該ハロゲン原子はフッ素原子であり;
及び/又は、Mがアルキル基の場合、該アルキル基はC1-6のアルキル基であり;
及び/又は、Mがシクロアルキル基の場合、該シクロアルキル基はC3-6のシクロアルキル基であり;
及び/又は、Mがアルコキシ基の場合、該アルコキシ基はヘテロシクロアルキル基により置換されたC1-4のアルコキシ基であり;該ヘテロシクロアルキル基は更に置換されてはおらず;又は該ヘテロシクロアルキル基は1〜4個の酸素原子及び/又は窒素原子を含むC2-10のヘテロシクロアルキル基であり;
及び/又は、Mがヘテロシクロアルキル基の場合、該ヘテロシクロアルキル基は1〜4個の酸素原子及び/又は窒素原子を含むC3-8のヘテロシクロアルキル基である、
請求項1に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグ。 - Mがアリール基の場合、該アリール基はC6-10のアリール基であり;
及び/又は、Mがハロゲン原子により置換されたアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、スルホニル基又はアシル基の場合、該ハロゲン原子はF、Cl、Br又はIであり;
及び/又は、Mがアルコキシ基により置換されたアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、スルホニル基又はアシル基の場合、該アルコキシ基はC1-6のアルコキシ基であり;
及び/又は、Mがシクロアルキル基により置換されたアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、スルホニル基又はアシル基の場合、該シクロアルキル基はC3-6のシクロアルキル基であり;
及び/又は、Mがヘテロシクロアルキル基により置換されるアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、スルホニル基又はアシル基の場合、該ヘテロシクロアルキル基は1〜4個の酸素原子及び/又は窒素原子を含むC3-8のヘテロシクロアルキル基である、
請求項1に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグ。 - 環AがC6-10のアリール基の場合、該C6-10のアリール基はフェニル基であり;
及び/又は、環AがC2-5のヘテロアリール基の場合、該C2-5のヘテロアリール基はピラゾール、イミダゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、ピラジン、テトラゾール、ピリダジン又はトリアジンであり;
L1中のアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基が、シクロアルキル基からなる群から選択される置換基により置換された場合、前記C3-6のシクロアルキル基はシクロペンチルであり;
及び/又は、L1に中のアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基がC1-6のアルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基により置換された場合、前記C1-6のアルキルスルホニル基はC1-3のアルキルスルホニル基であり;
及び/又は、L1中のアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基がC1-4のアルキルアシル基からなる群から選択される置換基により置換された場合、前記C1-4のアルキルアシル基はC2のアルキルアシル基であり;
及び/又は、L1がC3-6のシクロアルキル基の場合、該C3-6のシクロアルキル基はシクロプロピル基である、
請求項3に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグ。 - L2がC1-4のアルキル基の場合、該C1-4のアルキル基はメチル基であり;
及び/又は、L2がC3-6のシクロアルキル基の場合、該C3-6のシクロアルキル基はシクロプロピル基又はシクロヘキシル基であり;
及び/又は、L2がヘテロシクロアルキル基の場合、該ヘテロシクロアルキル基は1〜3個の酸素原子を含むC3-6のヘテロシクロアルキル基であり;
及び/又は、L2がC6-10のアリール基の場合、該C6-10のアリール基はフェニル基であり;
及び/又は、L2がC3-10のヘテロアリール基の場合、該C3-10のヘテロアリール基は1〜4個の窒素原子を含むC4-8のヘテロアリール基である、
請求項4に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグ。 - MがC1-6のアルキル基の場合、該C1-6のアルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり;
及び/又は、Mがハロゲン原子により置換されたC1-6のアルキル基の場合、該ハロゲン原子により置換されたC1-6のアルキル基はトリフルオロメチル基又は
であり;
及び/又は、Mがヒドロキシ基により置換されたC1-6のアルキル基の場合、該ヒドロキシ基により置換されたC1-6のアルキル基は
又は
であり;
及び/又は、Mがシアノ基により置換されたC1-6のアルキル基の場合、該シアノ基により置換されたアルキル基は
であり;
及び/又は、Mがメチルスルホニル基により置換されたC1-6のアルキル基の場合、該メチルスルホニル基により置換されたC1-6のアルキル基は
であり;
及び/又は、MがC1-6のアルコキシ基により置換されたアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、スルホニル基又はアシル基の場合、該C1-6のアルコキシ基はC1-3のアルコキシ基であり;
及び/又は、MがC2-10のヘテロシクロアルキル基により置換されたC1-4のアルコキシ基の場合、該C1-4のアルコキシ基はC2のアルコキシ基であり;
及び/又は、MがC2-10のヘテロシクロアルキル基により置換されたC1-4のアルコキシ基の場合、該C2-10のヘテロシクロアルキル基は1〜3個の酸素原子及び/又は窒素原子を含むC3-8のヘテロシクロアルキル基であり;
及び/又は、MがC3-8のヘテロシクロアルキル基の場合、該C3-8のヘテロアルキル基は1〜4個の酸素原子及び/又は窒素原子を含むC4-6のヘテロシクロアルキル基である、
請求項5に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグ。 - MがC6-10のアリール基の場合、該C6-10のアリール基はフェニル基であり;
及び/又は、MがC3-6のシクロアルキル基により置換されたアルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、スルホニル基又はアシル基の場合、前記C3-6のシクロアルキル基はシクロプロピル基であり;
及び/又は、MがC2-10のヘテロシクロアルキル基により置換されたC1-4のアルコキシ基の場合、前記C2-10のヘテロシクロアルキル基は1〜3個の酸素原子及び/又は窒素原子を含むC4-6のヘテロシクロアルキル基である、
請求項6に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグ。 - L2がC3-6のヘテロシクロアルキル基の場合、該C3-6のヘテロシクロアルキル基はテトラヒドロピラニル基であり;
及び/又は、L2がC4-8のヘテロアリール基の場合、該C4-8のヘテロアリール基はピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ピリダジニル基又はピリミジニル基である、
請求項8に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグ。 - MがC2-10のヘテロシクロアルキル基により置換されたC2のアルコキシ基の場合、前記C2-10のヘテロシクロアルキル基は1〜3個の酸素原子及び/又は窒素原子を含むC3-8のヘテロシクロアルキル基であり;
MがC4-6のヘテロシクロアルキル基の場合、該C4-6のヘテロシクロアルキル基はモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、ピペリジル基、オキセタニル基、テトラゾリル基、ピペラジニル基又はピロリジニル基であり;
MがC1-3のアルコキシ基により置換されたC1-6のアルキル基の場合、該C1-3のアルコキシ基により置換されたC1-6のアルキル基は
である、
請求項9に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグ。 - MがC2-10のヘテロシクロアルキル基により置換されたC2のアルコキシ基の場合、前記C2-10のヘテロシクロアルキル基は1〜3個の酸素原子及び/又は窒素原子を含むC3-8のヘテロシクロアルキル基である、
請求項12に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグ。 - M中のC2のアルコキシ基がC4-6のヘテロシクロアルキル基により置換された場合、該C4-6のヘテロシクロアルキル基はモルホリニル基又はピロリジニル基である、
請求項13に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグ。 - MがC4-6のヘテロシクロアルキル基により置換されたC2のアルコキシ基の場合、前記C4-6のヘテロシクロアルキル基はモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、ピペリジル基、オキセタニル基、ピペラジニル基又はピロリジニル基である、
請求項13に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグ。 - 細胞増殖性疾患の治療及び/又は予防のための薬剤の製造における、
請求項1〜22のいずれか1項に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグの使用。 - 治療上有効な量の、請求項1〜22のいずれか1項に記載の式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグと、一又は複数の薬学的に許容される担体及び/又は希釈剤と、を含む、
医薬品組成物。 - Janusキナーゼ阻害剤としての薬剤の製造における、
請求項30に記載の医薬品組成物の使用。 - 細胞増殖性疾患の治療及/又は予防のための薬剤の製造における、
請求項30に記載の医薬品組成物の使用。
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BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 18(9), JPN6017043565, 2008, pages 2920 - 2923, ISSN: 0003765992 * |
CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 28(11), JPN6017043563, 1980, pages 3172 - 3177, ISSN: 0003765991 * |
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