JP2011500610A

JP2011500610A - 腫瘍の治療のための５−シアノチエノピリジン

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Publication number: JP2011500610A
Application number: JP2010529253A
Authority: JP
Inventors: ギュンターヘルツェマン; ウルリヒグレードラー; ハルトムートグライナー; クリスティアーネアメント; ディオルジェミュシル; ペルヒレルツ
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2007-10-16
Filing date: 2008-09-19
Publication date: 2011-01-06
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Abstract

下記式(I)
【化１】

（式中、R¹、R²及びR³は、請求項1に記載の意味を有する）
の新規5-シアノチエノピリジンは、TGF-β受容体キナーゼのインヒビターであり、とりわけ、腫瘍の治療のために利用することができる。

Description

〔発明の背景〕
本発明には、有益な特性を有する新規化合物、特に薬物の調製に使用できる当該化合物を発見するという目的があった。
本発明は、キナーゼ、特にTGF-β受容体キナーゼによるシグナル伝達の阻害、制御及び／又は調節が役割を果たす化合物及び該化合物の使用、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物及びキナーゼ誘発疾患の治療のための該化合物の使用に関する。

トランスフォーミング増殖因子βは、胚発生中でも成体内でも重要な機能を果たす、高度に保存された多面的増殖因子のファミリーであるTGF-βスーパーファミリーの原型である。哺乳動物では、TGF-βの3つのイソ型(TGF-β1、β2及びβ3)が同定されており、TGF-β1が最も一般的なイソ型である(Kingsley (1994) Genes Dev 8:133-146)。TGF-β3は、例えば、間葉細胞内でのみ発現されるが、TGF-β1は間葉細胞及び上皮細胞で見られる。TGF-βはプレプロタンパク質として合成され、不活性形で細胞外マトリックス中に放出される(Derynck (1985) Nature 316: 701-705; Bottinger (1996) PNAS 93: 5877-5882)。そのうえ、開裂された前領域(proregion)は潜伏関連ペプチド(latency associated peptide)(LAP)としても知られ、成熟領域と結合したままであり、潜在型TGFβ結合タンパク質(LTBP1〜4)の4つのイソ型の1つはTGF-βにも結合しうる(Gentry (1988) Mol Cell Biol 8: 4162-4168, Munger (1997) Kindey Int 51: 1376-1382)。TGF-βの生物学的作用の発生に必要である該不活性複合体の活性化は未だに完全には解明されていない。しかし、例えばプラスミン、血漿トランスグルタミナーゼ又はトロンボスポンジンによるタンパク質分解プロセシングは確実に必要である(Munger (1997) Kindey Int 51: 1376-1382)。活性化リガンドTGF-βは、その生物学的作用を、膜上の3つのTGF-β受容体、すなわち広範に発現されるI型及びII型受容体並びにIII型受容体ベータグリカン及びエンドグリン（後者のみが上皮細胞内で発現される）によって媒介する(Gougos (1990) J Biol Chem 264: 8361-8364, Loeps-Casillas (1994) J Cell Biol 124:557-568)。両III型TGF-β受容体は、細胞中へのシグナル伝達を促す細胞内キナーゼドメインを欠いている。III型TGF-β受容体は、3つ全てのTGF-βイソ型と高い親和性で結合し、かつII型TGF-β受容体は、III型受容体に結合しているリガンドに対しても高い親和性を有するので、生物学的機能は、I型及びII型TGF-β受容体用リガンドの利用可能性の制御にあると考えられる(Lastres (1996) J Cell Biol 133:1109-1121; Lopes-Casillas (1993) Cell 73: 1435-1344)。構造上密接に関連するI型及びII型受容体は、シグナル伝達に関与するセリン/スレオニンキナーゼドメインを細胞質領域内に有する。II型TGF-β受容体がTGF-βと結合した後、このシグナル伝達複合体にI型TGF-β受容体が補充される。II型受容体のセリン/スレオニンキナーゼドメインは恒常的に活性であり、I型受容体のいわゆるGSドメイン内のこの複合体のセリル基をリン酸化することができる。このリン酸化が、I型受容体のキナーゼ（今やそれ自体、細胞内シグナルメディエーター、SMADタンパク質をリン酸化することができる）を活性化し、ひいては細胞内シグナル伝達を惹起する(Derynck (1997) Biochim Biophys Acta 1333: F105-F150に要約されている)。

SMADファミリーのタンパク質は、全てのTGF-βファミリー受容体キナーゼの基質として働く。今日までに、8個のSMADタンパク質が同定されており、下記3つの群に分割されている：(1)受容体関連SMAD(R-SMAD)はTGF-β受容体キナーゼの直接の基質であり(SMAD1、2、3、5、8)；(2)シグナルカスケード中にR-Smadと関連するco-SMAD(SMAD4)；及び(3)上記SMADタンパク質の活性を阻害する阻害性SMAD(SMAD6、7)。種々のR-SMADのうち、SMAD2及びSMAD3がTGF-β-特異性シグナルメディエーターである。TGF-βシグナルカスケードにおいて、SMAD2/SMAD3がこのようにI型TGF-β受容体によってリン酸化され、それらがSMAD4と会合できるようになる。結果として生じたSMAD2/SMAD3とSMAD4の複合体は細胞核内に転位置され、そこで該複合体はTGF-β制御型遺伝子の転写を直接又は他のタンパク質を介して惹起することができる(Itoh (2000) Eur J Biochem 267: 6954-6967; Shi (2003) Cell 113: 685-700に要約されている)。
TGF-βの機能の範囲は多岐にわたり、細胞型及び分化状態に左右される(Roberts (1990) Handbook of Experimental Pharmacology: 419-472)。TGF-βによって影響される細胞の機能としては、アポトーシス、増殖、分化、移動度及び細胞接着が挙げられる。従って、TGF-βは、非常に種々多様の生物学的プロセスで重要な役割を果たす。胚発生中、TGF-βは形態形成部位、特に上皮間葉相互作用のある領域で発現され、そこで重要な分化プロセスを誘発する(Pelton (1991) J Cell Biol 115:1091-1105)。TGF-βは、幹細胞の未分化状態の自己再生及び維持においても主要な機能を果たす(Mishra (2005) Science 310: 68-71)。さらに、TGF-βは、免疫系の制御においても重要な機能を果たす。TGF-βは、とりわけ、リンパ球の増殖を阻害し、組織マクロファージの活性を制限するので、TGF-βは一般的に免疫抑制作用を有する。従ってTGF-βは、炎症反応を再び鎮静させ、ひいては過剰な免疫反応を阻止するのに役立つ(Bogdan (1993) Ann NY Acad Sci 685: 713-739、Letterio (1998) Annu Rev Immunol 16: 137-161に要約されている)。TGF-βの別の機能は細胞増殖の制御である。TGF-βは、内皮、上皮及び造血起源の細胞の成長を阻害するが、間葉起源の細胞の成長を促進する(Tucker (1984) Science 226:705-707, Shipley (1986) Cancer Res 46:2068-2071, Shipley (1985) PNAS 82: 4147-4151)。TGF-βのさらに重要な機能は細胞接着及び細胞-細胞相互作用の制御である。TGF-βは、例えば、フィブロネクチン及びコラーゲン等の細胞外マトリックスのタンパク質の誘発による細胞外マトリックスの発達を促進する。さらに、TGF-βはマトリクス分解メタロプロテアーゼの発現及びメタロプロテアーゼのインヒビターを減少させる(Roberts (1990) Ann NY Acad Sci 580: 225-232; Ignotz (1986) J Biol Chem 261: 4337-4345; Overall (1989) J Biol Chem 264: 1860-1869); Edwards (1987) EMBO J 6: 1899-1904)。

TGF-βの広範な作用は、TGF-βが創傷治癒などの多くの生理学的状況、並びに癌及び線維症などの病理過程で重要な役割を果たすことを意味している。
TGF-βは、創傷治癒における主要な増殖因子の1つである(O'Kane (1997) Int J Biochem Cell Biol 29: 79-89に要約されている)。肉芽形成期の間、傷害部位で血小板からTGF-βが放出される。そしてTGF-βはマクロファージ内におけるTGF-β自体の産生を制御し、かつ例えば単球による他の増殖因子の分泌を誘発する。創傷治癒中に最も重要な機能としては、炎症細胞の走化性の刺激、細胞外マトリックスの合成並びに創傷治癒過程に関与する全ての重要な細胞型の増殖、分化及び遺伝子発現の制御が挙げられる。
病的状態下では、これらのTGF-β媒介作用、特に細胞外マトリックス(ECM)の産生の制御が、皮膚の線維症又は瘢痕をもたらしうる(Border (1994) N Engl J Med 331:1286-1292)。
線維性疾患、糖尿病性腎症及び糸球体腎炎(glomeronephritis)では、TGF-βが腎細胞肥大及び細胞外マトリックスの病原性蓄積を促進することが分かっている。抗TGF-β抗体を用いた治療によるTGF-βシグナル伝達経路の中断は、メサンギウムマトリックスの増殖、腎臓機能の進行性低下を阻止し、かつ糖尿病動物における糖尿病性糸球体症の確立した病変を減少させる(Border (1990) 346: 371-374, Yu (2004) Kindney Int 66: 1774-1784, Fukasawah (2004) Kindney Int 65: 63-74, Sharma (1996) Diabetes 45: 522-530)。
TGF-βは、肝線維症でも重要な役割を果たす。肝硬変発症の過程における細胞外マトリックスの主要プロデューサーである筋線維芽細胞を与えるため肝線維症の発生に必須である肝星細胞の活性化はTGF-βによって刺激される。ここで同様にTGF-βシグナル伝達経路の中断が実験モデルの線維症を低減させることが分かっている(Yata (2002) Hepatology 35:1022-1030; Arias (2003) BMC Gastroenterol 3:29)。
TGF-βは、癌の形成でも主要な機能を担う(Derynck (2001) Nature Genetics: 29: 117-129; Elliott (2005) J Clin Onc 23: 2078-2093に要約されている)。癌の発生の初期段階では、TGF-βは癌の形成に反撃する。この腫瘍抑制作用は、主に、TGF-βの、上皮細胞の分裂を阻害する能力に基づいている。対照的に、後期腫瘍段階では、TGF-βは癌増殖及び転移形成を促進する。このことは、ほとんどの上皮腫瘍がTGF-βの増殖阻害作用に耐性になり、同時にTGF-βが他の機序によって癌細胞の増殖を補助するという事実に起因すると考えられる。これらの機序には、血管形成の促進、免疫抑制作用（免疫系の調節機能(免疫監視)を避けるという点で腫瘍細胞を補助する）、並びに浸潤性の促進及び転移形成が含まれる。浸潤型の腫瘍細胞の形成は、転移形成にとって主な必要条件である。TGF-βは、細胞の接着、運動性及び細胞外マトリックスの形成を制御する能力によってこのプロセスを促進する。さらに、TGF-βは、細胞の上皮表現型から浸潤性の間葉表現型への遷移(上皮間葉遷移(epithelial mesenchymal transition)=EMT)を誘導する。癌増殖の促進でTGF-βが果たす重要な役割は、強いTGF-β発現と予後不良との間の関係を示す調査によっても実証される。とりわけ、特に前立腺癌、乳癌、腸癌及び肺癌の患者では、TGF-βレベルの上昇が見られた(Wikstrom (1998) Prostate 37: 19-29; Hasegawa (2001) Cancer 91: 964-971; Friedman (1995), Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 4:549-54)。
上記TGF-βの癌促進作用のため、例えばTGF-βI型受容体の阻害によるTGF-βシグナル伝達経路の阻害が、考えられる治療概念である。TGF-βシグナル伝達経路の中断が実際に癌の増殖を阻害することが多くの前臨床試験で示された。従って、可溶性TGF-βII型受容体による治療は、時がたつにつれて浸潤性乳癌を発症するトランスジェニックマウスにおける転移の形成を減少させる(Muraoka (2002) J Clin Invest 109: 1551-1559, Yang (2002) J Clin Invest 109: 1607-1615)。
欠損TGF-βII型受容体を発現する腫瘍細胞系は、腫瘍及び転移性増殖の減少を示す(Oft (1998) Curr Biol 8: 1243-1252, McEachern (2001) Int J Cancer 91:76-82, Yin (1999) Jclin Invest 103: 197-206)。

「TGF-β活性亢進によって特徴づけられる」状態として、TGF-β合成が刺激されてTGF-βが高レベルで存在している状態又は潜在性TGF-βタンパク質が望ましくなく活性化されているか若しくは活性TGF-βタンパク質に変換されている状態又はTGF-β受容体が上方制御されている状態又はTGF-βタンパク質が疾患の位置の細胞若しくは細胞外マトリックスに対して高い結合性を示している状態が挙げられる。従って、各場合「活性亢進」とは、原因にかかわらず、TGF-βの生物学的活性が望ましく高いいずれの状態をも意味する。
いくつかの疾患はTGF-β1の過剰産生と関連している。
細胞内TGF-βシグナル伝達経路のインヒビターは、線維増殖性疾患の治療に適している。特に、線維増殖性疾患としては未制御のTGF-β活性及び過剰な線維症と関連する腎臓障害、例えば糸球体腎炎(GN)、例えば糸球体間質増殖性GN、免疫性GN及び半月体形成性GNが挙げられる。他の腎臓状態としては糖尿病性腎症、間質性腎線維症、シクロスポリンを受けている移植患者における腎線維症、及びHIV関連腎症が挙げられる。コラーゲン血管障害としては進行性全身性硬化症、多発性筋炎、硬化脊髄炎、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、モルフェア、又はレイノー病の発生と関連する状態が挙げられる。過剰なTGF-β活性に起因する肺線維症としては成人呼吸促迫症候群、特発性肺線維症、及び自己免疫障害（例えば全身性エリテマトーデス及び硬化性皮膚）、化学的接触又はアレルギーと関連することが多い間質性肺線維症が挙げられる。線維増殖特性と関連する別の自己免疫障害はリウマチ性関節炎である。
線維増殖状態と関連する眼病としては、網膜復位術、眼内レンズ挿入術を含む白内障摘出術、及び緑内障後ドレナージ手術に伴う増殖性硝子体網膜症が挙げられ、TGF-β1の過剰産生に関連する。
TGF-β1の過剰産生に関連する線維性疾患は慢性状態（例えば、腎臓、肺及び肝臓の線維症）、及びより急性状態（例えば、皮膚瘢痕及び再狭窄）に分けられる(Chamberlain, J. Cardiovascular Drug Reviews, 19(4): 329-344)。腫瘍細胞によるTGF-β1の合成及び分泌は、進行性脳腫瘍又は乳腺腫瘍の患者で見られるように、免疫抑制つながることもある(Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569-2576)。マウスのリーシュマニア感染の過程は、TGF-β1によって劇的に変わる(Barral-Netto, et al. (1992) Science 257: 545-547)。TGF-β1は該疾患を悪化させたが、TGF-β1抗体は、遺伝的に感受性の高いマウスにおける該疾患の進行を食い止めた。遺伝的に耐性のマウスは、TGF-β1の投与によってリーシュマニア感染に感受性になった。

細胞外マトリックス沈着に及ぼす著しい作用が精査されており(Rocco and Ziyadeh (1991) in Contemporary Issues in Nephrology v.23, Hormones, autocoids and the kidney. ed. Jay Stein, Churchill Livingston, New York pp. 391-410; Roberts, et al. (1988) Rec. Prog. Hormone Res. 44: 157-197)、該作用としては、細胞外マトリックス成分の合成及び分解の阻害の刺激が挙げられる。糸球体の構造特性及びろ過特性は、大体はメサンギウム膜及び糸球体膜の細胞外マトリックス組成によって決まるので、TGF-β1が腎臓に著しい作用を及ぼすことは驚くべきことではない。増殖性糸球体腎炎(Border, et al., (1990) Kidney Int. 37: 689-695)及び糖尿病性腎症(Mauer, et al. (1984) J. Clin. Invest. 74: 1143-1155)におけるメサンギウムマトリックスの蓄積は、該疾患の明白かつ主要な病理学的特徴である。ヒト糖尿病性糸球体硬化症(進行型ニューロパシー)ではTGF-β1レベルが上昇する(Yamamoto, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. 90: 1814-1818)。TGF-β1は、いくつかの動物モデルにおける腎線維症の起源の重要なメディエーターである(Phan, et al. (1990) Kidney Int. 37: 426; Okuda, et al. (1990) J. Clin. Invest. 86: 453)。ラットにおいて実験的に誘発した糸球体腎炎の抑制が、TGF-β1に対する抗血清によって(Border, et al. (1990) Nature 346: 371)及びTGF-β1と結合できる細胞外マトリックスタンパク質、デコリンによって実証されている(Border, et al. (1992) Nature 360: 361-363)。
過剰なTGF-β1は皮膚瘢痕組織形成につながる。ラットにおいて、治癒している創傷の周縁部に注入した中和TGF-β1抗体は、創傷治癒の速度又は創傷の張力と干渉することなく、瘢痕を抑制することが分かった(Shah, et al. (1992) Lancet 339: 213-214)。同時に、血管形成が低減し、創傷においてマクロファージ及び単球の数が減少し、かつ瘢痕組織内で組織破壊したコラーゲン線維沈着量が減少した。

TGF-β1は、バルーン血管形成術後の動脈内における平滑筋細胞の増殖及び細胞外マトリックスの沈着に起因する動脈壁の進行性肥厚化の因子でありうる。再狭窄された動脈の直径はこの肥厚化によって90%まで減少し、かつ直径の減少の多くは、平滑筋細胞体よりはむしろ細胞外マトリックスのためなので、過剰な細胞外マトリックス沈着を減らすだけで、これらの血管を再び50%まで開くことができる。TGF-β1遺伝子でin vivoトランスフェクトした未損傷ブタ動脈では、TGF-β1遺伝子発現は細胞外マトリックス合成及び過形成の両方と関係があった(Nabel, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci USA 90: 10759-10763)。TGF-β1-誘発過形成は、PDGF-BBで誘発された過形成ほど広範ではなかったが、TGF-β1トランスフェクタントによって細胞外マトリックスは、より広範に及んだ。この遺伝子移入ブタモデルでは、細胞外マトリックスの沈着は、FGF-1(FGFの分泌型)によって誘発された過形成と関係なかった(Nabel (1993) Nature 362: 844-846)。

腫瘍によって産生されたTGF-β1が有害でありうる種々のタイプの癌がある。MATLyLuラット前立腺癌細胞(Steiner and Barrack (1992) Mol. Endocrinol 6: 15-25)及びMCF-7ヒト乳癌細胞(Arteaga, et al. (1993) Cell Growth and Differ. 4: 193-201)は、マウスTGF-β1を発現するベクターによるトランスフェクション後、より腫瘍原性及び転移性になった。TGF-β1は、ヒトの前立腺癌及び進行性腸癌において血管形成、転移及び予後不良と関係があった(Wikstrom, P., et al. (1988) Prostate 37; 19-29; Saito, H., et al. (1999) Cancer 86: 1455-1462)。乳癌では、予後不良はTGF-βの上昇と関連し(Dickson, et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 837-841; Kasid, et al. (1987) Cancer Res. 47: 5733-5738; Daly, et al. (1990) J. Cell Biochem. 43: 199-211; Barrett-Lee, et al. (1990) Br. J. Cancer 61: 612-617; King, et al (1989) J. Steroid Biochem. 34: 133-138; Welch, et al (1990) Proc. Natl. Acad. Sci USA 87: 7678-7682; Walker et al. (1992) Eur. J. Cancer 238: 641-644)、タモキシフェン治療によるTGF-β1の導入は(Butta, et al. (1992) Cancer Res. 52: 4261-4264)、乳癌のタモキシフェン治療の失敗と関連している(Thompson, et al. (1991) Br. J. Cancer 63: 609-614)。抗TGF-β1抗体は、胸腺欠損マウスにおけるMDA-231ヒト乳癌細胞の増殖を阻害し(Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569-2576)、脾臓内におけるナチュラルキラー細胞活性の増加と相関する治療である。潜在性TGF-β1でトランスフェクトしたCHO細胞は、ヌードマウスにおいてNK活性の低減及び腫瘍増殖の増加をも示した(Wallick, et al. (1990) J. Exp. Med. 172: 177-1784)。従って、乳房腫瘍によって分泌されたTGF-βは、内分泌免疫抑制をもたらしうる。TGF-β1の高血漿濃度は、進行性乳癌患者の予後不良を示す(Anscher, et al. (1993) N. Engl. J. Med. 328: 1592-1598)。高用量化学療法及び自家骨髄移植術前にTGF-βが高循環している患者は、肝静脈閉塞症(死亡率が50%までの全患者の15〜50%)及び特発性間質性肺炎(全患者の40〜60%)の高いリスクがある。これらの知見は、1)TGF-β1の高血漿レベルを用いて、危険な状態にある患者を同定できること、及び2)TGF-β1の低減が、乳癌患者の罹患率及びこれらの一般的治療の死亡率を低減できることを意味する。

多くの悪性細胞は、強力な免疫抑制因子であるトランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)を分泌するので、TGF-βの産生が、宿主の免疫監視からの重要な腫瘍エスケープ機序を意味しうることを示唆している。腫瘍を有する宿主におけるTGF-βシグナル伝達経路が乱された白血球の亜母集団の確立は、癌の免疫療法にとって強力な尺度を提供する。T細胞のTGF-βシグナル伝達経路が乱されているトランスジェニック動物モデルは、普通は致死的なTGF-β過剰発現リンパ種、EL4を根絶することができる(Gorelik and Flavell, (2001) Nature Medicine 7 (10): 1118-1122)。腫瘍細胞内におけるTGF-β分泌の下方制御が宿主の免疫原性の修復をもたらしながら、TGF-βに対するT細胞の非感受性が加速度的分化及び自己免疫（寛容化宿主内で自己抗原を発現する腫瘍と闘うためにその要素が必要だろう）をもたらす。TGF-βの免疫抑制作用は、HIV患者のCD4/CD8 T細胞数に基づいて予測される免疫反応より低い免疫反応を有するHIV患者の亜母集団にも関係している(Garba, et al., J. Immunology (2002) 168: 2247-2254)。TGF-β中和抗体は、培養内で該作用を逆転させることができたので、TGF-βシグナル伝達経路インヒビターは、この小集団のHIV患者に存在する免疫抑制を逆転させるのに好適なことを示唆している。

発癌の初期段階中、TGF-β1は強力な腫瘍抑制因子として作用し、いくつかの化学防御薬の作用を媒介することができる。悪性新生物の発生及び進行中の一定時点で、腫瘍細胞は、微小環境内で生物学的に活性なTGF-βの出現と平行して、TGF-β依存性増殖阻害からエスケープするようである。TGF-βの腫瘍抑制／腫瘍促進という二重の役割は、ケラチノサイト内でTGF-βを過剰発現するトランスジェニック系で最も明白に解明された。トランスジェニック動物は良性皮膚病変の形成に対して耐性が高く、同時にトランスジェニック動物における転移性変換の速度が劇的に増した(Cui, et al, (1996) Cell 86(4): 531-42)。原発腫瘍における悪性細胞によるTGF-β1の産生は、腫瘍進行の進展段階と共に増加するようである。多くの主要上皮癌の研究は、ヒト癌によるTGF-β産生の増加は、相対的に遅い事象として起こることを示唆している。さらに、この腫瘍関連TGF-βは、選択優位性のある腫瘍細胞を与え、かつ腫瘍の進行を促進する。細胞-細胞及び細胞-間質相互作用に及ぼすTGF-βの作用が、浸潤及び転移のより大きい傾向をもたらす。腫瘍関連TGF-βは、活性化したリンパ球のクローン増殖の強力なインヒビターなので、腫瘍細胞を免疫監視からエスケープさせうる。TGF-βがアンジオスタチンの産生を阻害することも分かっている。放射線療法及び化学療法などの癌療法様式は、腫瘍内で活性化TGF-βの産生を誘発し、それによってTGF-β増殖阻害作用に耐性の悪性細胞の成長を選択する。このように、これらの抗癌治療はリスクを高め、かつ増殖及び浸潤性が増した腫瘍の発生を促進する。この状況では、TGF-β媒介シグナル伝達を標的にする薬剤が非常に有効な治療戦略であろう。TGF-βに対する腫瘍細胞の耐性は、放射線療法及び化学療法の多くの細胞毒性効果を否定することが分かっており、間質内のTGF-βの治療依存性活性化は、微小環境が腫瘍進行をさらに助長するようにし、かつ線維症につながる組織損傷に寄与するので、さらに有害であろう。TGF-βシグナル伝達インヒビターの開発は、進行性癌の単独及び他の療法と併用した治療に利益をもたらす可能性が高い。

本化合物は、治療が必要な患者への本化合物の投与によって患者のTGF-βを阻害することで、TGF-βによって影響される癌及び他の状態の治療に適している。TGF-βは、アテローム性動脈硬化症(T.A. McCaffrey: TGF-βs and TGF-β Receptors in Atherosclerosis: Cytokine and Growth Factor Reviews 2000, 11, 103-114)及びアルツハイマー病(Masliah, E.; Ho, G.; Wyss-Coray, T.: Functional Role of TGF-β in Alzheimer's Disease Microvascular Injury: Lessons from Transgenic Mice: Neurochemistry International 2001, 39, 393-400)に対しても適している。
本発明の化合物及びその塩は、非常に有用な薬理学的特性を有する上、非常によく耐えられることが分かった。
特に、本発明の化合物はTGFβ受容体Iキナーゼ阻害特性を有する。
本発明の化合物は、例えば本明細書で述べるように、好ましくは酵素ベースアッセイで容易に実証できる有利な生物学的活性を示す。該酵素ベースアッセイでは、本発明の化合物は、好ましくは一般的に適切な範囲、好ましくはマイクロモル範囲、さらに好ましくはナノモル範囲のIC₅₀値によって実証される阻害効果を示し、かつ生じさせる。
本明細書で述べたように、これらのシグナル伝達経路は種々の疾患に関係している。従って、本発明の化合物は、1種以上の前記シグナル伝達経路との相互作用による前記シグナル伝達経路に依存性の疾患の予防及び／又は治療において有用である。
従って、本発明は、本明細書で述べたシグナル伝達経路のプロモーター又はインヒビター、好ましくはインヒビターとしての本発明の化合物に関する。従って、本発明は、好ましくはTGFβシグナル伝達経路のプロモーター又はインヒビター、好ましくはインヒビターとしての本発明の化合物に関する。
本発明はさらに、増加したTGFβ活性によって引き起こされ、媒介され、及び／又は伝播される疾患、好ましくは本明細書に記載の疾患の治療及び／又は予防における本発明の1種以上の化合物の使用に関する。
従って、本発明は、前記疾患の治療及び／又は予防における薬物及び／又は薬物活性化合物としての本発明の化合物並びに前記疾患の治療及び／又は予防用医薬品の調製のための本発明の化合物の使用並びに前記疾患の治療方法であって、本発明の1種以上の化合物の投与が必要な患者への該投与を含む方法に関する。

宿主又は患者は、いずれの哺乳動物種に属してもよく、例えば霊長類、特にヒト；マウス、ラット及びハムスター等のげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等でよい。動物モデルはヒト疾患の治療用モデルを提供する実験的調査にとって興味深いものである。
本発明の化合物を用いた治療に対する特定細胞の感受性をin-vitro試験で決定することができる。典型的に、細胞の培養を本発明の化合物と種々の濃度で、該活性薬が細胞死を誘発するか又は遊走を阻害できるようにするのに十分な時間、一般的に約1時間〜1週間混合する。生検標本からの培養細胞を用いてin-vitro試験を行うことができる。そして、治療後に残存している生存細胞を数える。
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などによって変わる。治療用量は典型的に、患者の生存能を維持しながら、標的組織内の望ましくない細胞集団をかなり減少させるのに十分である。一般的に、かなりの減少、例えば細胞荷重(burden)の少なくとも約50%の減少が起こるまで治療を続け、望ましくない細胞が体内に本質的に検出されなくなるまで治療を続けてよい。

シグナル伝達経路の同定のため及び種々のシグナル伝達経路間の相互作用の検出のため、さまざまな科学者が適切なモデル又はモデルシステム、例えば細胞培養モデル(例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93)及びトランスジェニック動物のモデル(例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072)を開発した。シグナル伝達カスケードの特定段階の決定のため、相互作用する化合物を利用してシグナルを調節することができる(例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105)。動物及び／又は細胞培養モデル或いはこの出願で言及する臨床疾患においてキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として本発明の化合物を使用することもできる。
キナーゼ活性の測定は当業者に周知の技術である。基質、例えばヒストン(例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, 333〜338ページ)又は塩基性ミエリンタンパク質を用いたキナーゼ活性の決定用の一般的な試験システムは、文献に記載されている(例えばCampos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267,14535ページ)。
キナーゼインヒビターの同定のため、種々のアッセイシステムが利用できる。シンチレーション近接アッセイ(Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)及びフラッシュプレート(flashplate)アッセイでは、基質としてのタンパク質又はペプチドの、γATPによる放射性リン酸化を測定する。阻害性化合物の存在下では、放射性シグナルの減少が検出されるか又は放射性シグナルが全く検出されない。さらに、ホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer)(HTR-FRET)及び蛍光偏光(FP)技術は、アッセイ法として適している(Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。
他の非放射性ELISAアッセイ法は、特異的なホスホ抗体(ホスホ-AB)を使用する。ホスホ-ABはリン酸化基質とだけ結合する。ペルオキシダーゼ結合型抗ヒツジ二次抗体を用いて化学発光によってこの結合を検出することができる(公開されるところであるRoss et al., 2002, Biochem. J.、原稿BJ20020786)。

〔先行技術〕
4位でフェニル環にて置換されている5-シアノチエノピリジンは、WO2006/125531A2で知られている。
WO2005/034950A1は、HSP90(熱ショックタンパク質90)のインヒビターとして作用するさらなる5-シアノチエノピリジンを開示している。
WO2005/058315A1は、B型肝炎の治療のための5-シアノチエノピリジンの使用を開示している。

〔発明の概要〕
本発明は、下記式Iの化合物

（式中、
R¹は、Hetを表し、
R²、R³は、相互独立にH、A、AlkNH₂、AlkNHA、AlkNAA’、AlkNHSO₂A、AlkOH、AlkOA、AlkCyc、AlkCycAlkOH、AlkCycAlkOA、AlkCycAlkCOOA、AlkCycAlkCOOH、AlkHet¹、AlkOAlkOH、AlkOAlkOA、AlkOAlkNH₂、AlkOAlkNHA、AlkOAlkNAA’、AlkCHOH(CH₂)_nOH、AlkO(CH₂)_mHet¹又はAlkArを表し（置換基R²及びR³の1つはHではない）、
R²とR³が一緒に、1〜6個のC原子を有するアルキレン鎖（1又は2個の非隣接CH₂基がN及び／又はO原子と置き換わっていてもよく、並びに／或いは1〜6個のH原子がA、OH、OA、(CH₂)_nHet¹、SO₂A及び／又はHalと置き換わっていてもよい）であってもよく、
Alkは、1〜6個のC原子を有するアルキレン（1〜4個のH原子がF、Cl及び／又はBrと置き換わっていてもよい）を表し、
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル（1〜4個のH原子がA、Hal、OH及び／又はOAと置き換わっていてもよい）を表し、
Hetは、1〜4個のN、O及び／又はS原子を有する単環式又は二環式不飽和及び／又は芳香族ヘテロ環（A、Hal及び／又はArで一置換、二置換又は三置換されていてもよい）、
Het¹は、1〜4個のN、O及び／又はS原子を有する単環式飽和、不飽和又は芳香族ヘテロ環（A、OH、OA、Hal、SO₂A及び／又は=O(カルボニル酸素)で一置換、二置換又は三置換されていてもよい）を表し、
Arは、無置換であるか、或いはA、OH、OA、Hal、SO₂NH₂、SO₂NA及び／又はSO₂NAA’で一置換、二置換又は三置換されているフェニルを表し、
A、A’は、それぞれ相互独立に、1〜10個のC原子を有する不分岐又は分岐アルキル（1〜5個のH原子がF、Cl及び／又はBrと置き換わっていてもよい）を表し、
Halは、F、Cl、Br又はIを表し、
mは、1、2、3、4を表し、
nは、0、1、2、3、4を表す）
並びにその医薬的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物に関する。

本発明は、これらの化合物の光学的に活性な形態(立体異性体)、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー並びに水和物及び溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という用語は、化合物上に不活性な溶媒分子が付加した物(adduction)（それらの相互の引力のため生じる）を意味するものと解釈する。溶媒和物は、例えば、一水和物若しくは二水和物又はアルコキシドである。
医薬的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩及びいわゆるプロドラッグ化合物をも意味するものと解釈する。
プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキル又はアシル基、糖又はオリゴペプチドを利用して修飾されており、かつ生体内で迅速に分解して本発明の有効な化合物を形成する、本発明の化合物を意味するものと解釈する。
これらには、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
「有効な量」という表現は、例えば、研究者又は医師が探求又は望む、生物学的又は医学的応答を組織、系、動物又はヒト内で生じさせる、薬物又は医薬的に活性な化合物の量を意味する。
さらに、「治療的に有効な量」という表現は、この量を受けていない、対応する対象に比べて、以下の結果：疾患、症候群、状態、愁訴、障害若しくは副作用の、改良された治療、治癒、予防若しくは排除又は疾患、愁訴若しくは障害の進行の低減をも有する量を意味する。
「治療的に有効な量」という表現は、正常な生理学的機能を高めるために有効な量をも包含する。
本発明は、本発明の化合物の混合物、例えば2つのジアステレオマーの、例えば比1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100又は1:1000の混合物にも関する。
これらは、特に好ましくは立体異性化合物の混合物である。
本発明は、式Iの化合物及びその塩並びに請求項1〜7に記載の式Iの化合物並びにその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体及び立体異性体の調製方法であって、
a) R²、R³=Hである式Iの化合物の調製のため、
下記式II

（式中、R¹は、請求項1に記載の意味を有する）
の化合物を下記式III
H₂N-CO-CH₂-Z III
（式中、
Zは、Cl、Br、I又は遊離若しくは反応性の官能的に修飾されたOH基を表す）
の化合物と反応させて下記式IV

（式中、R¹は、請求項1に記載の意味を有する）
の化合物を与え、
かつ結果として生じた式IVの化合物を引き続き環化して式Iの化合物を与えるか、
又は
b) 2つの基R²、R³の少なくとも1つはHではない式Iの化合物の調製のため、
式IVの化合物中の遊離のアミノ基をHalと置き換えて、
下記式V

（式中、R¹は、請求項1に記載の意味を有する）
の化合物を与え、
式Vの化合物を下記式VI

（式中、R²及びR³は、請求項1に記載の意味を有するが、2つの基R²、R³の少なくとも1つはHではない）
の化合物と反応させて下記式VII

（式中、R¹、R²、R³は、請求項1に記載の意味を有するが、2つの基R²、R³の少なくとも1つはHではない）
の化合物を与え、
かつ結果として生じた式VIIの化合物を引き続き環化して式Iの化合物を与え、
及び／又は
c) 式Iの塩基又は酸をその塩の1つに変換する
ことを特徴とする方法に関する。

本発明は、これらの化合物の水和物及び溶媒和物にも関する。本化合物の溶媒和物は、化合物上に不活性な溶媒分子が付加した物（それらの相互の引力のため生じる）を意味するものと解釈する。溶媒和物は、例えば、一水和物若しくは二水和物又はアルコラートである。
本発明の式Iの化合物は、互変異性形でも存在しうる。式Iは、全てのこれらの互変異性形を包含する。
医薬的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩及びいわゆるプロドラッグ化合物をも意味するものと解釈する。
プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキル又はアシル基、糖又はオリゴペプチドによって修飾されており、かつ生体内で迅速に分解して本発明の有効な化合物を形成する、式Iの化合物を意味するものと解釈する。
これらには、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
「有効な量」という表現は、例えば、研究者又は医師が探求又は望む、生物学的又は医学的応答を組織、系、動物又はヒト内で生じさせる、薬物又は医薬的に活性な化合物の量を意味する。
さらに、「治療的に有効な量」という表現は、この量を受けていない、対応する対象に比べて、以下の結果：疾患、症候群、状態、愁訴、障害若しくは副作用の、改良された治療、治癒、予防若しくは排除又は疾患、愁訴若しくは障害の進行の低減をも有する量を意味する。
「治療的に有効な量」という表現は、正常な生理学的機能を高めるために有効な量をも包含する。
本発明は、本発明の式Iの化合物の混合物、例えば2つのジアステレオマーの、例えば比1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100又は1:1000の混合物にも関する。
これらは、特に好ましくは立体異性化合物の混合物である。
1回より多く現れる全ての基については、それらの意味は相互に独立である。
上記及び以下の基R¹、R²及びR³は、特に明白に示さない限り、式Iについて示した意味を有する。
A、A’は、相互独立にアルキルを表し、不分岐(直鎖)又は分岐であり、かつ1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個のC原子を有する。特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、さらにペンチル、1-、2-若しくは3-メチルブチル、1,1-、1,2-若しくは2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-、2-、3-若しくは4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-若しくは3,3-ジメチルブチル、1-若しくは2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-若しくは1,2,2-トリメチルプロピルをも表す。
非常に特に好ましくは1、2、3、4、5又は6個のC原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル又は1,1,1-トリフルオロエチル、さらにフルオロメチル、ジフルオロメチル又はブロモメチルをも表す。
さらなる置換と関係なく、Cycはシクロアルキルであり、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、特にシクロプロピル及びシクロブチルを表す。

Alkは、C₁-C₁₀アルキレン、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン又はデシレン、イソプロピレン、イソブチレン、sec-ブチレン、1-、2-若しくは3-メチルブチレン、1,1-、1,2-若しくは2,2-ジメチルプロピレン、1-エチルプロピレン、1-、2-、3-若しくは4-メチルペンチレン、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-若しくは3,3-ジメチルブチレン、1-若しくは2-エチルブチレン、1-エチル-1-メチルプロピレン、1-エチル-2-メチルプロピレン、1,1,2-若しくは1,2,2-トリメチルプロピレンを表す。C₁-C₆アルキレンが選択され、特に好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンが選択される。
Arは、例えば、フェニル、o-、m-若しくはp-トリル、o-、m-若しくはp-エチルフェニル、o-、m-若しくはp-プロピルフェニル、o-、m-若しくはp-イソプロピルフェニル、o-、m-若しくはp-tert-ブチルフェニル、o-、m-若しくはp-ヒドロキシフェニル、o-、m-若しくはp-メトキシフェニル、o-、m-若しくはp-エトキシフェニル、o-、m-若しくはp-フルオロフェニル、o-、m-若しくはp-ブロモフェニル、o-、m-若しくはp-クロロフェニル、o-、m-若しくはp-スルホンアミドフェニル、o-、m-若しくはp-(N-メチルスルホンアミド)フェニル、o-、m-若しくはp-(N,N-ジメチルスルホンアミド)フェニル、o-、m-若しくはp-(N-エチル-N-メチルスルホンアミド)フェニル、o-、m-若しくはp-(N,N-ジエチル-スルホンアミド)フェニル、さらに好ましくは2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-若しくは3,5-ジフルオロ-フェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-若しくは3,5-ジクロロ-フェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-若しくは3,5-ジブロモフェニル、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-若しくは3,4,5-トリクロロフェニル、2,4,6-トリメトキシフェニル、2-ヒドロキシ-3,5-ジクロロフェニル、p-ヨードフェニル、4-フルオロ-3-クロロフェニル、2-フルオロ-4-ブロモフェニル、2,5-ジフルオロ-4-ブロモフェニル、3-ブロモ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-6-メトキシフェニル又は2,5-ジメチル-4-クロロフェニルを表す。
Arは、好ましくは、無置換であるか或いはA、OH、OA、Hal、SO₂NH₂、SO₂NA及び／又はSO₂NAA’で一置換、二置換又は三置換されているフェニルを表す。Arは、特に好ましくはSO₂NH₂、SO₂NA又はSO₂NAA’で一置換されているフェニルである。

さらなる置換に関係なく、Hetは、例えば、1-、2-、3-、4-、5-、6-若しくは7-インドリル、4-若しくは5-イソインドリル、1-、2-、4-若しくは5-ベンゾイミダゾリル、1-、2-、3-、4-、5-、6-若しくは7-インダゾリル、1-、3-、4-、5-、6-若しくは7-ベンゾピラゾリル、2-、4-、5-、6-若しくは7-ベンゾオキサゾリル、3-、4-、5-、6-若しくは7-ベンゾイソオキサゾリル、2-、4-、5-、6-若しくは7-ベンゾチアゾリル、2-、4-、5-、6-若しくは7-ベンゾイソチアゾリル、4-、5-、6-若しくは7-ベンゾ-2,1,3-オキサジアゾリル、2-、4-、5-、6-、7-若しくは8-キナゾリニル、5-若しくは6-キノキサリニル、2-、3-、5-、6-、7-若しくは8-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、さらに好ましくは1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、1,4-ベンゾジオキサン-6-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-若しくは-5-イル又は2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イル、特に好ましくはベンゾ-1,3-ジオキソール-4-若しくは5-イル、ベンゾフラン-3-、4-、5-若しくは6-イル、ベンゾチオフェン-3-、4-、5-若しくは6-イル、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール-5-若しくは6-イル、イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-、3-、4-、5-、6-、7-イル、5-フェニル-オキサゾール-3-若しくは4-イル、フラン-2-若しくは3-イル、イミダゾール-4-イル、5-フェニルフラン-2-、3-若しくは4-イルを表す。
ヘテロ環式基は、部分的又は全体的に水素化されていてもよい。
従って、Hetは、例えば、2-、3-、5-、6-、7-若しくは8-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、2,3,-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-若しくは6-イル、さらに好ましくは2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-若しくは6-イル、又は2,3-ジヒドロ-2-オキソフラニルを表す。
Hetは、好ましくは1〜4個のN、O及び／又はS原子を有する単環式若しくは二環式飽和、不飽和又は芳香族ヘテロ環（A、及び／又はHalで一置換、二置換又は三置換されていてもよい）を表す。
Hetは、特に好ましくは1〜3個のN、O及び／又はS原子を有する二環式飽和、不飽和又は芳香族ヘテロ環（A及び／又はHalで一置換又は二置換されていてもよく、Aは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル又はトリフルオロメチルを表す）を表す。
Het¹は、好ましくは1〜2個のN及び／又はO原子を有する単環式飽和又は不飽和ヘテロ環（A、OH、OA、Hal、SO₂A及び／又は=O(カルボニル酸素)で一置換又は二置換されていてもよい）を表す。

さらなる実施形態では、Het¹は、特に好ましくはピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルフォリン、フラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピロール、インドール、インダゾール、イソオキサゾール又はイミダゾールを表し、それぞれ無置換であるか或いはA、OH、OA、Hal、SO₂A及び／又は=O(カルボニル酸素)で一置換されており、Aは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル又はトリフルオロメチルを表し、Halは、好ましくはF、Cl又はBrを表し、OAは、好ましくはメトキシ、エトキシ又はプロポキシを表し、SO₂A中のAは、好ましくはメチル、エチル、プロピル又はブチルを表す。
非常に特に好ましくはピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルフォリン、フラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、インダゾール、イソオキサゾール又はイミダゾールであり、それぞれ無置換であるか或いはA、OH、OA、Hal、SO₂A及び／又は=O(カルボニル酸素)で一置換又は二置換されており、Aは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はトリフルオロメチルを表し、Halは、好ましくはF又はClを表し、OAは、好ましくはメトキシ、エトキシ又はプロポキシを表し、SO₂A中のAは、好ましくはメチル、エチル、プロピル又はブチルを表す。
Arは、SO₂NH₂、SO₂NA又はSO₂NAA’（SO₂NH₂が特に好ましい）で一置換されているフェニルを表す。

式Iの化合物は、1つ以上のキラル中心を有することがあるので、種々の立体異性形で存在しうる。式Iは、全てのこれらの形を包含する。
従って、本発明は、特に、前記基の少なくとも1つが上述した好ましい意味の1つを有する、式Iの化合物に関する。いくつかの好ましい化合物群を、式Iに従う下記サブ式Ia〜Imによって表現することができ、式Ia〜Imでは、あまり詳細に示さない基は、式Iについて示した意味を有するが、
Ia中、R²は、H、A、AlkNH₂、AlkNHA、AlkNAA’、AlkNHSO₂A、AlkOH、AlkOA、AlkCyc、AlkCycAlkOH、AlkCycAlkOA、AlkCycAlkCOOA、AlkCycAlkCOOH、AlkHet¹、AlkOAlkOH、AlkOAlkOA、AlkOAlkNH₂、AlkOAlkNHA、AlkOAlkNAA’、AlkCHOH(CH₂)_nOH、AlkO(CH₂)_mHet¹又はAlkArを表し、かつ
R³は、Hを表し；
Ib中、R²とR³が一緒に1〜5個のC原子を有するアルキレン鎖（1つの非隣接CH₂基がN又はO原子と置き換わっていてもよく、並びに／或いは1若しくは2個のH原子がA、OH、OA、(CH₂)_nHet¹、及び／又はSO₂Aと置き換わっていてもよい）であることもあり；
Ic中、Alkは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンを表し；
Id中、Cycは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンを表し、それぞれ無置換又はOH若しくはOAで一置換又は二置換されていてもよく；
Ie中、Hetは、1〜3個のN、O及び／又はS原子を有する単環式又は二環式の不飽和及び／又は芳香族ヘテロ環（A、Hal及び／又はArで一置換、二置換又は三置換されていてもよい）を表し；
If中、Hetは、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾリル、インドリル、イソインドリル、2,3,-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシニル、ベンゾ-1,3-ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-2-オキソフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソオキサゾリル、フェニルイソオキサゾリル、フラニル、フェニルフラニル、イミダゾリル（それぞれA及び／又はHalで一置換又は二置換されていてもよい）を表し；
Ig中、Hetは、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシニル、ベンゾ-1,3-ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾリル、イミダゾ[1,2a]ピリジニル（それぞれAで一置換又は二置換されていてもよい）を表し；
Ih中、Het¹は、1〜3個のN、O及び／又はS原子を有する単環式飽和又は不飽和ヘテロ環（A、Hal、SO₂A及び／又は=O(カルボニル酸素)で一置換、二置換又は三置換されていてもよい）を表し、或いは
Ii中、Het¹は、1〜2個のN及び／又はO原子を有する単環式飽和又は不飽和ヘテロ環（A及び／又は=O(カルボニル酸素)で一置換又は二置換されていてもよい）を表し；
Ij中、Het¹は、ピペラジニル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリル（それぞれ無置換又はA、及び／又は=O(カルボニル酸素)で一置換又は二置換されていてもよい）を表し、
Ik中、Arは、SO₂NH₂、SO₂NA又はSO₂NAA’で一置換されているフェニルを表し；
Il中、A、A’は、1〜6個のC原子を有する不分岐又は分岐アルキル（1〜5個のH原子がF及び／又はClと置き換わっていてもよい）を表し；
Im中、R¹は、Hetを表し、
R²は、H、A、AlkNH₂、AlkNHA、AlkNAA’、AlkNHSO₂A、AlkOH、AlkOA、AlkCyc、AlkCycAlkOH、AlkCycAlkOA、AlkCycAlkCOOA、AlkCycAlkCOOH、AlkHet¹、AlkOAlkOH、AlkOAlkOA、AlkOAlkNH₂、AlkOAlkNHA、AlkOAlkNAA’、AlkCHOH(CH₂)_nOH、AlkO(CH₂)_mHet¹又はAlkArを表し、
R³は、Hを表し、
R²とR³が一緒に1〜5個のC原子を有するアルキレン鎖（1つの非隣接CH₂基がN若しくはO原子と置き換わっていてもよく、及び／又は1個のH原子がA、OH、OA、(CH₂)_nHet¹、若しくはSO₂Aと置き換わっていてもよい）であってもよく、
Alkは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンを表し、
Cycは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンを表し（それぞれ無置換であるか又はOHで一置換されていてもよい）、
Hetは、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾリル、インドリル、イソインドリル、2,3,-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシニル、ベンゾ-1,3-ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-2-オキソフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソオキサゾリル、フェニルイソオキサゾリル、フラニル、フェニルフラニル、イミダゾリル（それぞれA及び／又はHalで一置換又は二置換されていてもよい）を表し、
Het¹は、1〜2個のN及び／又はO原子を有する単環式飽和ヘテロ環（A及び／又は=O(カルボニル酸素)で一置換又は二置換されていてもよい）を表し、
Arは、SO₂NH₂、SO₂NA又はSO₂NAA’で一置換されていているフェニルを表し、
A、A’は、1〜6個のC原子を有する不分岐又は分岐アルキル（1〜5個のH原子がF及び／又はClと置き換わっていてもよい）を表し、
Halは、F、Cl、Br又はIを表し、
mは、1、2、3、4を表し、
nは、0、1、2、3、4を表す、
化合物
並びにその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物。

さらに、本発明の化合物及びその調製用の出発原料も、前記反応にとって既知かつ適切な反応条件下で的確であると文献に記載されているように、それ自体既知の方法で調製される(例えば標準著作物、例えばHouben-Weyl、Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgart)。ここではあまり詳細に述べていない、それ自体既知の変形をここで利用することもできる。
所望により、出発原料は、反応混合物から単離せず、代わりに即座にそれらをさらに本発明の化合物に変換することによって、in situ形成することもできる。
出発化合物は一般的に知られている。しかし、それらが新規の場合、それ自体既知の方法でそれらを調製することができる。
R²及びR³=Hの式Iの化合物は、好ましくは式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させることによって得られる。
式II及びIIIの化合物は一般的に知られている。しかし、それらが新規の場合、それ自体既知の方法でそれらを調製することができる。
式IIIの化合物において、Zは、好ましくはCl、Br、I又は反応的に修飾されたOH基、例えば1〜6個のC原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシ)又は6〜10個のC原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニルスルホニルオキシ又はp-トリルスルホニルオキシ)を表す。Zは、特に好ましくはClを表す。
反応は、当業者に既知の方法で行われる。
反応は、好ましくは塩基性条件下で行われる。適切な塩基は、好ましくはアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム；アルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化バリウム及び水酸化カルシウム；アルカリ金属のアルコキシド、例えばカリウムエトキシド及びナトリウムプロポキシド；及び種々の有機塩基、例えばピペリジン又はジエタノールアミンである。
反応は、適切な不活性溶媒中で行われる。
適切な不活性溶媒は、例えば、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)又はジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチル若しくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)；ケトン、例えばアセトン又はブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド(DMF)；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸又は酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタン又はニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、或いは前記溶媒の混合物である。
溶媒は、特に好ましくは、例えば、水及び／又はテトラヒドロフランである。

反応では、まず式IVの化合物を形成し、引き続き環化して式Iの化合物を与える。中間体として式IVの化合物を単離して、例えば、2つの基R²、R³の少なくとも１つはHではない式Iの化合物の調製用の出発化合物として使用することができる。
使用する条件によって、反応時間は数分〜14日間であり、反応温度は約-30℃〜140℃、一般的に-10℃〜130℃、特に約30℃〜約125℃である。
2つの基R²、R³の少なくとも1つはHではない式Iの化合物は、好ましくは、まず式IVの化合物の遊離のアミノ基をHal、CSF CSFと交換し、結果として生じた式Vの化合物を式VIの化合物と反応させて式VIIの化合物を与え、引き続き該化合物を環化することによって得られる。
反応は、上述したように、好ましくは不活性な溶媒中で行われ、アセトン、アセトニトリル及び／又はエタノールが特に好ましい。
使用する条件によって、反応時間は数分〜14日間であり、反応温度は、約-30℃〜140℃、一般的に-10℃〜130℃、特に約30℃〜約125℃である。

〔医薬塩及び他の形態〕
本発明の前記化合物をそれらの最終的な非塩形で使用することができる。他方で、本発明は、技術上周知の手順で種々の有機及び無機酸及び塩基から誘導できるこれらの化合物の医薬的に許容しうる塩の形態でのこれらの化合物の使用をも包含する。常法で調製される大部分は、式Iの化合物の医薬的に許容しうる塩形である。式Iの化合物がカルボキシル基を含む場合、その適切な塩の1つは、該化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を与えることによって形成される。このような塩基は、例えば、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム；アルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化バリウム及び水酸化カルシウム；アルカリ金属のアルコキシド、例えばカリウムエトキシド及びナトリウムプロポキシド；及び種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン及びN-メチルグルタミンである。式Iの化合物のアルミニウム塩が同様に含まれる。式Iの一定化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を医薬的に許容しうる有機及び無機酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素、他の鉱酸とその対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など、並びにアルキルスルホン酸塩及びモノアリールスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩、及び他の有機酸とその対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって形成される。従って、式Iの化合物の医薬的に許容しうる酸付加塩としては以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギナート(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩(galacterate)(ムチン酸由来)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスクシナート、ヘミスルファート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を意味しない。
さらに、本発明の化合物の塩基塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)、マンガン(II)、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩が挙げられるが、これは限定を意味するものではない。上記塩のうち、アンモニウム；アルカリ金属ナトリウム及びカリウム塩、並びにアルカリ土類金属カルシウム及びマグネシウム塩が好ましい。医薬的に許容しうる無毒の有機塩基から誘導される式Iの化合物の塩として、一級、二級及び三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンをも含む）、環式アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルフォリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、N-メチル-D-グルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)が挙げられるが、これは限定を意味するものではない。

塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、(C₁-C₄)アルキルハライド、例えばメチル、エチル、イソプロピル及びtert-ブチルクロリド、ブロミド及びヨージド；ジ(C₁-C₄)アルキルスルファート、例えばジメチル、ジエチル及びジアミルスルファート；(C₁₀-C₁₈)アルキルハライド、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨージド；並びにアリール(C₁-C₄)アルキルハライド、例えば塩化ベンジル及び臭化フェネチル等の薬剤を用いて四級化することができる。このような塩を用いて本発明の水溶性及び油溶性の両化合物を調製することができる。
好ましい上記医薬塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミスクシナート、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシラート及びトロメタミンが挙げられるが、これは限定を意味するものではない。
式Iの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形を、常法で塩の形成をもたらす十分な量の所望酸と接触させることによって調製される。この塩形を塩基と接触させ、常法で遊離塩基を単離させることによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形は、ある観点では、例えば極性溶媒中での溶解度のような一定の物理的性質について、その対応する塩形と異なるが、本発明の目的では、塩は、その他の点ではそのそれぞれの遊離塩基形に相当する。
上述したように、式Iの化合物の医薬的に許容しうる塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンと形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムである。好ましい有機アミンは、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル-D-グルカミン及びプロカインである。
本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形を、常法で塩の形成をもたらす十分な量の所望塩基と接触させることによって調製される。この塩形を酸と接触させ、常法で遊離酸を単離させることによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形は、ある観点では、例えば極性溶媒中での溶解度のような一定の物理的性質について、その対応する塩形と異なるが、本発明の目的では、塩は、その他の点ではそのそれぞれの遊離酸形に相当する。
本発明の化合物が、このタイプの医薬的に許容しうる塩を形成できる基を1つより多く含む場合、本発明は、多重塩をも包含する。典型的な多重塩形として、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム及び三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を意味するものではない。
上記のことに関しては、本関係における「医薬的に許容しうる塩」という表現は、式Iの化合物をその塩の1つの形で含む活性化合物（特にこの塩形が、以前に使用された活性化合物の遊離形又は活性化合物のいずれかの他の塩形と比較して、該活性化合物に改良された薬理学的特性を付与する場合）を意味すると解釈されることが分かる。本活性化合物の医薬的に許容しうる塩形は、以前には与えていなかった所望の薬物速度論特性をこの活性化合物に初めて与えることもでき、かつ体内での治療効率についてこの活性化合物の薬物速度論に正の効果さえ与えることができる。

本発明の式Iの化合物は、その分子構造のためキラルでありうるので、種々のエナンチオマー形で存在しうる。従って、本化合物はラセミ形又は光学活性形で存在しうる。
式Iの化合物のラセミ体又はエナンチオマーの医薬活性が異なることがあるので、エナンチオマーを使用することが望ましいことがある。これらの場合、最終生成物又は中間体でさえ当業者に既知の化学的若しくは物理的手段でエナンチオマー化合物に分離するか、或いは合成でエナンチオマー化合物として利用することさえできる。
ラセミアミンの場合、光学活性分割剤との反応によって混合物からジアステレオマーを形成する。適切な分割剤の例は、光学活性酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適宜N-保護されたアミノ酸(例えばN-ベンゾイルプロリン又はN-ベンゼンスルホニルプロリン)、又は種々の光学活性カンファースルホン酸のR及びS形である。光学活性分割剤(例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロース又は炭水化物の他の誘導体又はシリカゲル上に固定化したキラル誘導体化メタクリラートポリマー)を用いたクロマトグラフィーエナンチオマー分割も有利である。この目的に適した溶離剤は、水性又はアルコール性溶媒混合物、例えば、ヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリル（例えば比82:15:3）である。

本発明は、さらに本化合物及び／又はその医薬的に許容しうる塩の、特に非化学的方法による薬物(医薬組成物)の調製のための使用に関する。ここでは本化合物及び／又はその医薬的に許容しうる塩を、所望により、1種以上のさらなる活性化合物と併用して、少なくとも1種の固体、液体及び／若しくは半液体賦形剤又はアジュバントと共に、適切な剤形に変換することができる。
本発明は、さらに、式Iの少なくとも1種の化合物並びに／或いはその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物と、必要に応じて賦形剤及び／又はアジュバントとを含む薬物に関する。
投与単位当たり所定量の活性化合物を含む投与単位の形態で医薬製剤を投与することができる。該単位は、例えば、治療する状態、投与方法並びに患者の年齢、体重及び状態によって、0.1mg〜3g、好ましくは1mg〜700mg、特に好ましくは5mg〜100mgの本発明の化合物を含むことができ、或いは投与単位当たり所定量の活性化合物を含む投与単位の形態で医薬製剤を投与することができる。好ましい投与単位製剤は、上述したように、1日の用量若しくは部分用量、又はその対応するフラクションの活性化合物を含む当該製剤である。さらに、製薬技術で一般的に知られている方法を用いてこのタイプの医薬製剤を調製することができる。
いずれの所望の適法によっても、例えば、経口(頬側又は舌下を含む)、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下又は経皮を含む)、膣内又は非経口(皮下、静脈内、筋肉内又は皮内を含む)法による投与に医薬製剤を適合させることができる。製薬技術で既知の全ての方法を用いて、例えば、活性化合物を賦形剤又はアジュバントと混合することによって該製剤を調製することができる。
経口投与に適した医薬製剤は、分離単位、例えば、カプセル剤又は錠剤；散剤又は顆粒剤；水性又は非水性液中の溶液又は懸濁液；食用フォーム又はフォーム食品；又は水中油液体エマルション若しくは油中水液体エマルションとして投与される。
従って、例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性成分を経口用の無毒かつ医薬的に許容しうる不活性な賦形剤、例えば、エタノール、グリセロール、水等と混合することができる。散剤は、本化合物を適切な微細サイズに粉砕し、それを、同様に粉砕した医薬賦形剤、例えば、食用炭水化物、例えばデンプン又はマンニトール等と混合することによって調製される。香料、保存剤、分散剤及び色素が同様に存在してよい。

カプセル剤は、上述したように粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシェルを該混合物で充填することによって製造される。充填操作前に、流動促進剤及び潤沢剤、例えば、高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固形ポリエチレングリコールを粉末混合物に添加することができる。崩壊剤又は可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムを同様に添加して、カプセルを服用した後の薬物の利用能を改善することができる。
さらに、望ましいか又は必要な場合、適切な結合剤、潤沢剤及び崩壊剤並びに色素を同様に混合物に組み入れることができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシから作られた甘味料、天然及び合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの剤形で使用する潤沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、該混合物を顆粒化又は乾式プレスし、潤沢剤及び崩壊剤を加え、混合物全体をプレスして錠剤を得ることによって製剤化される。粉末混合物は、上述したように、適宜のやり方で粉砕した本化合物を、希釈剤又は塩基と、かつ必要に応じて結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン又はポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤、例えば、パラフィン等、吸収促進剤、例えば、四級塩、及び／又は吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリン若しくはリン酸二カルシウムと混合することによって調製される。粉末混合物を結合剤、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液(acadia mucilage)又はセルロース若しくはポリマー材料の溶液で湿らせて、ふるいに通してプレスすることによって粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を錠剤製造機に通して不均一形状の塊を得、これを破壊して顆粒を形成することができる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加によって顆粒を潤滑して、顆粒が錠剤鋳型に固着するのを防止できる。潤滑した混合物を次にプレスして錠剤を得る。本発明の化合物を自由流動性の不活性な賦形剤と混合してから、顆粒化又は乾式プレス工程を行わずに直接プレスして錠剤を得ることもできる。シェル密封層、糖若しくはポリマー材料の層及びワックスの光沢層から成る透明又は不透明な保護層が存在してよい。これらのコーディングに色素を添加して、異なる投与単位間を区別することができる。
所定量が予め規定した量の本化合物を含むように、投与単位の形態で経口液体、例えば、溶液、シロップ及びエリキシル剤を調製することができる。本化合物を水溶液に適切な香料と共に溶解させることによってシロップを調製することができ、無毒のアルコール性ビヒクルを用いてエリキシル剤を調製する。無毒のビヒクルに本化合物を分散させることによって、懸濁液を調製することができる。可溶化剤及び乳化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル等、保存剤、香味添加剤、例えば、ペパーミントオイル又は天然甘味料又はサッカリン、或いは他の人工甘味料などを同様に添加することができる。
経口投与用の投与単位製剤を、所望によりマイクロカプセルに封入することができる。例えば、ポリマー、ワックス等に粒状物質をコーディング又は包埋することによって等、放出を延期又は遅延させるように、製剤を調製することもできる。

リポソーム送達システム、例えば、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクル等の形態で式Iの化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能性の誘導体を投与することもできる。種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン等からリポソームを形成することができる。
式Iの化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能性の誘導体を、該化合物分子が結合する個々の担体としてモノクロナール抗体を用いて誘導することもできる。目標とする薬物の担体として可溶性ポリマーに化合物を結合させることもできる。このようなポリマーは、パルミトイル基で置換されているポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はポリエチレンオキシドポリリジンを包含しうる。さらに、薬物の制御放出を達成するのに適した分類の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリ-イプシロン-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート並びにヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー等に本化合物を結合させることができる。

レシピエントの表皮との長期の密接な接触のための独立したプラスターとして、経皮投与に適した医薬製剤を投与することができる。従って、例えば、Pharmaceutical Research、3(6)、318 (1986)に一般用語で記載されているように、イオン導入法によって、活性化合物をプラスターから送達することができる。
軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又はオイルとして、局所投与に適した医薬化合物を製剤化することができる。
目又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療のためには、好ましくは局所軟膏又はクリームとして適用する。軟膏を与えるための製剤の場合、活性化合物をパラフィン性又は水に混和性のクリーム基剤のいずれかと共に利用することができる。或いは、活性化合物を水中油クリーム基剤又は油中水基剤と共に製剤化してクリームを与えることができる。
目への局所投与に適した医薬製剤としては、適切な担体、特に水性溶媒に活性化合物を溶解又は懸濁させる点眼薬が挙げられる。
口内の局所投与に適した医薬製剤は、ロゼンジ剤、トローチ剤(pastille)及びうがい薬を包含する。
直腸投与に適した医薬製剤は、座剤又は浣腸の形態で投与される。
担体物質が固体である経鼻投与に適した医薬製剤は、例えば、20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末を含み、嗅ぎタバコを吸うように、すなわち、鼻の近くで保持した散剤を含む容器から鼻経由で迅速に吸入することによって投与される。担体物質として液体を用いた鼻スプレー又は点鼻薬としての投与に好適な製剤は、水又は油中の活性成分の溶液を包含する。
吸入による投与に適した医薬製剤は、種々のタイプの加圧型ディスペンサーとエアロゾル、噴霧器又は吸入器で生成できる微細な粒状ダスト又はミストを包含する。
膣内投与に適した医薬製剤は、ぺッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として投与することができる。
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬及び溶質（該溶質を用いて、治療するレシピエントの血液と製剤を等張にする）を含む水性及び非水性無菌注射溶液；及び懸濁媒体及び増粘剤を含んでよい水性及び非水性無菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単一用量又は多用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルで投与され、かつ製剤を凍結乾燥状態で貯蔵できるので、使用直前に無菌担体液、例えば注射用水の添加が必要なだけである。無菌散剤、顆粒剤及び錠剤から、この処方に従って調製される注射溶液及び懸濁液を調製することができる。
特に上述した構成成分に加えて、製剤は、製剤の特定タイプに関する技術で通例の他の薬剤を含んでよいことは当然であり；従って、例えば、経口投与に適した製剤は、香料を含んでよい。

式Iの化合物の治療的に有効な量は、例えば、ヒト又は動物の年齢と体重、治療を要する正確な状態、及び状態の重症度、製剤の性質と投与方法などのいくつかの因子によって決まり、最終的には治療医師又は獣医によって決定される。しかし、治療に有効な本発明の化合物の量は、一般的に1日当たり0.1〜100mg/kg(レシピエント(哺乳類)の体重)の範囲、特に典型的には1日当たり1〜10mg/kg(体重)の範囲である。従って、体重が70kgの成体哺乳類の1日当たりの実際の量は、通常70〜700mgであり、この量を1日に単一用量として投与してよく、或いは、全体の1日の用量が同じになるように1日当たりの連続した部分用量(例えば、2、3、4、5又は6回等)で投与することができる。式Iの化合物自体の有効量の一部分として、有効量の塩若しくは溶媒和物又はその生理学的に機能性の誘導体を決定することができる。上記他の状態の治療に同様の用量が適していると推定することができる。
本発明は、式Iの少なくとも1種の化合物並びに／或いはその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物と、必要に応じて賦形剤及び／又はアジュバントと、少なくとも1種のさらなる薬物活性化合物とを含む薬物に関する。
本発明は、さらに式Iの化合物並びにその医薬的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物の、癌、腫瘍増殖、転移成長の治療のため又はそれらと闘うための薬物の調製のための使用に関する。ここで、前記腫瘍は、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、肺の腫瘍、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌、乳癌、血液及び免疫系の腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病の群から選択される。
さらなる薬物活性化合物は、好ましくは化学療法薬、特に血管形成を阻害し、ひいては腫瘍細胞の増殖及び伝播を阻害する当該薬物であり；ここでは、VEGF受容体インヒビター（VEGF受容体を対象とするロボザイム(robozyme)及びアンチセンスを含む）、並びにアンジオスタチン及びエンドスタチンが好ましい。
本発明の化合物と併用できる抗悪性腫瘍薬の例として、一般に、アルキル化薬、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン(epidophyllotoxin)、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン、ミトキサントロン又は白金配位錯体が挙げられる。
抗悪性腫瘍薬は、以下の分類から選択されることが好ましい：アントラサイクリン、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞傷害性ヌクレオシド、エポシロン、ディスコデルモリド、プテリジン、ジイネン(diynene)及びポドフィロトキシン。
前記分類中、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンC、ポルフィロマイシン、5-フルオロウラシル、5-フルオロデオキシウリジンモノホスファート、シタラビン、5-アザシチジン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、クラドリビン、6-メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシナラビノシド(cytosinarabinoside)、ポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、エトポシドホスファート又はテニポシド等、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン(leurosidine)、ビンデシン、ロイロシン(leurosine)及びパクリタキセルが特に好ましい。他の好ましい抗悪性腫瘍薬は、以下の群、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イホスアミド(ifosamide)、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、イダトレキサート(idatrexate)、トリメトレキサート、ダカルバジン、L-アスパラギナーゼ、カンプトセシン、CPT-11、トポテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン及びインターロイキンから選択される。
さらなる薬物活性化合物は、好ましくは抗生物質である。好ましい抗生物質は、下記群ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンから選択される。
さらなる薬物活性化合物は、好ましくは酵素インヒビターである。好ましい酵素インヒビターは、ヒストン脱アセチル化インヒビター(例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸[SAHA])及びチロシンキナーゼインヒビター(例えばZD1839[イレッサ])の群から選択される。
さらなる薬物活性化合物は、好ましくは核外輸送インヒビターである。核外輸送インヒビターは、細胞核からの生体高分子(例えばRNA)の発現を阻止する。好ましい核外輸送インヒビターは、カリスタチン、レプトマイシンB、ラトジャドン(ratjadone)の群から選択される。
さらなる薬物活性化合物は、好ましくは核外輸送インヒビターである。核外輸送インヒビターは、細胞核からの生体高分子(例えばRNA)の発現を阻止する。好ましい核外輸送インヒビターは、カリスタチン、レプトマイシンB、ラトジャドン(ratjadone)の群から選択される。
さらなる薬物活性化合物は、好ましくは免疫抑制薬である。好ましい免疫抑制薬は、ラパマイシン、CCI-779(Wyeth)、RAD001(Novartis)、AP23573(Ariad Pharmaceuticals)の群から選択される。

本発明は、
(a)有効量の式Iの化合物並びに／或いは医薬的に使用可能なその誘導体、溶媒和物及び立体異性体並びに並びにあらゆる比のそれらの混合物、
及び
(b)有効量のさらなる薬物活性化合物
の別々のパックから成るセット(キット)にも関する。
このセットは、適切な容器、例えば箱、個々のボトル、バッグ又はアンプルを含む。セットは、例えば、別々のアンプルを含み、各アンプルは有効量の式Iの化合物並びに／或いはその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物、
及び溶解又は凍結乾燥形態の有効量のさらなる薬物活性化合物を含む。
本発明の化合物並びにその医薬的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物は、癌、腫瘍増殖、転移成長、線維症、再狭窄、HIV感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症の治療のため及び／又はこれらと闘うため及び／又は創傷治癒を促進するための薬物の調製のための、哺乳類、特にヒト用医薬活性化合物として好適である。
従って、本発明は、式Iの化合物並びにその医薬的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物の、癌、腫瘍増殖、転移成長、線維症、再狭窄、HIV感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症の治療のため及び／又はこれらと闘うため、及び／又は創傷治癒を促進するための薬物の調製のための使用に関する。
疾患が固形腫瘍である場合の疾患の治療のための使用が特に好ましい。
固形腫瘍は、好ましくは扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び／又は肺の腫瘍の群から選択される。

本発明は、治療的に有効な量の式Iの化合物を、下記群1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞傷害性薬、5)抗増殖薬、6)プレニル-タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、7)HMG-CoAレダクターゼインヒビター、8)HIVプロテアーゼインヒビター、9)逆転写酵素インヒビター及び10)さらなる血管形成インヒビターから選択される化合物と共に投与する、固形腫瘍の治療用薬物の調製のための請求項1に記載の化合物並びにその生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物の使用にも関する。
固形腫瘍は、さらに好ましくは下記群：肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌及び乳癌から選択される。
さらに好ましくは、血液及び免疫系の腫瘍の治療のため、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病及び／又は慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の治療のための使用である。
本化合物は、既知抗癌薬との併用にも適している。これらの既知抗癌薬としては以下のものが挙げられる：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害性薬、抗増殖薬、プレニル-タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、HIVプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター及びさらなる血管形成インヒビター。本化合物は、放射線療法と同時に投与するのに特に好適である。放射線療法との併用におけるVEGFを阻害する相乗効果は、技術的に開示されている(WO00/61186参照)。
従って、本発明は、治療的に有効な量の式Iの化合物を、放射線療法並びに下記群1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞傷害性薬、5)抗増殖薬、6)プレニル-タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、7)HMG-CoAレダクターゼインヒビター、8)HIVプロテアーゼインヒビター、9)逆転写酵素インヒビター及び10)さらなる血管形成インヒビターから選択される化合物を併用して投与する、固形腫瘍の治療用薬物の調製のための請求項1に記載の化合物並びにその生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物の使用にも関する。

「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機序に関係なく、エストロゲンが受容体に結合するのを妨害又は阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては、限定するものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4-[7-(2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ-4-メチル-2-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]フェニル2,2-ジメチルプロパノアート、4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノン-2,4-ジニトロフェニルヒドラゾン及びSH646が挙げられる。
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機序に関係なく、アンドロゲンが受容体に結合するのを妨害又は阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としては、フィナステリド及び他の5α-レダクターゼインヒビター、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール(liarozole)及びアビラテロン(abiraterone)アセタートが挙げられる。
「レチノイド受容体モジュレーター」は、機序に関係なく、レチノイドが受容体に結合するのを妨害又は阻害する化合物を意味する。レチノイド受容体モジュレーターの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、13-cis-レチノイン酸、9-cis-レチノイン酸、α-ジフルオロメチルオルニチン、ILX23-7553、trans-N-(4'-ヒドロキシフェニル)レチンアミド及びN-4-カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
「細胞傷害性薬」は、主に細胞機能に直接作用することによって細胞死をもたらすか又は細胞減数分裂(myosis)を阻害若しくは妨害する化合物を意味し、アルキル化薬、腫瘍壊死因子、干渉物質、微小チューブリンインヒビター及びトポイソメラーゼインヒビターが挙げられる。
細胞傷害性薬の例としては、限定するものではないが、チラパジミン(tirapazimine)、セルテネフ(sertenef)、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド(dexifosfamide)、cis−アミンジクロロ(2-メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、GPX100、(trans,trans,trans)ビス-mu-(ヘキサン-1,6-ジアミン)-mu-[ジアミン白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン(diarisidinylspermine)、三酸化ヒ素、1-(11-ドデシルアミノ-10-ヒドロキシウンデシル)-3,7-ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、3’-デ-アミノ-3’-モルフォリノ-13-デオキソ-10-ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、MEN10755及び4-デメトキシ-3-デアミノ-3-アジリジニル-4-メチルスルホニルダウノルビシン挙げられる(WO00/50032参照)。
微小チューブリンインヒビターの例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、3',4'-ジデヒドロ-4'-デオキシ-8'-ノルビンカロイコブラスチン(norvincaleukoblastine)、ドセタキソール、リゾキシン(rhizoxin)、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、オーリスタチン(auristatin)、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、N,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-L-プロリン-t-ブチルアミド、TDX258及びBMS188797が挙げられる。
トポイソメラーゼインヒビターは例えば、トポテカン、ハイカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、6-エトキシプロピオニル-3',4'-O-エキソベンジリデンカルトレウシン(chartreusin)、9-メトキシ-N,N-ジメチル-5-ニトロピラゾロ[3,4,5-kl]アクリジン-2-(6H)プロパンアミン、1-アミノ-9-エチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-1H,12H-ベンゾ[デ]ピラノ[3',4':b,7]インドリジノ[1,2b]キノリン-10,13(9H,15H)-ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、7-[2-(N-イソプロピルアミノ)エチル]-(20S)カンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、2'-ジメチルアミノ-2'-デオキシエトポシド、GL331、N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-9-ヒドロキシ-5,6-ジメチル-6H-ピリド[4,3-b]カルバゾール-1-カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルアミノ]エチル]-5-[4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル]-5,5a,6,8,8a,9-ヘキソヒドロフロ(3',4':6,7)ナフト(2,3-d)-1,3-ジオキソール-6-オン、2,3-(メチレンジオキシ)-5-メチル-7-ヒドロキシ-8-メトキシベンゾ[c]フェナントリジニウム、6,9-ビス[(2-アミノ-エチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン-5,10-ジオン、5-(3-アミノプロピルアミノ)-7,10-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシエチルアミノメチル)-6H-ピラゾロ[4,5,1-デ]アクリジン-6-オン、N-[1-[2(ジエチルアミノ)エチルアミノ]-7-メトキシ-9-オキソ-9H-チオキサンタン-4-イルメチル]ホルムアミド、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン-4-カルボキサミド、6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]-3-ヒドロキシ-7H-インデノ[2,1-c]キノリン-7-オン及びジメスナである。
「抗増殖薬」としては、アンチセンスRNA及びDNAオリゴヌクレオチド、例えばG3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231及びINX3001等、並びに代謝拮抗薬、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン(galocitabine)、シタラビンオクホスファート、フォステアビン(fosteabine)ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフール(emitefur)、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキシド(nolatrexed)、ペメトレキセド、ネルザラビン(nelzarabine)、2'-デオキシ-2'-メチリデンシチジン、2'-フルオロメチレン-2'-デオキシシチジン、N-[5-(2,3-ジヒドロベンゾフリル)スルホニル]-N'-(3,4-ジクロロフェニル)尿素、N6-[4-デオキシ-4-[N2-[2(E),4(E)-テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]-L-グリセロ-B-L-マンノヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン(aplidine)、エクチナサイジン、トロキサシタビン、4-[2-アミノ-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-3H-ピリミジノ[5,4-b]-1,4-チアジン-6-イル-(S)-エチル]-2,5-チエノイル-L-グルタミン酸、アミノプテリン、5-フルオロウラシル、アラノシン、11-アセチル-8-(カルバモイルオキシメチル)-4-ホルミル-6-メトキシ-14-オキサ-1,11-ジアザテトラシクロ(7.4.1.0.0)テトラデカ-2,4,6-トリエン-9-イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール(lometrexol)、デクスラゾキサン、メチオニン分解酵素、2'-シアノ-2'-デオキシ-N4-パルミトイル-1-B-D-アラビノフラノシルシトシン及び3-アミノピリジン-2-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。「抗増殖薬」としては、「血管形成インヒビター」として列挙したもの以外の成長因子に対するモノクロナール抗体、例えばトラスツズマブ等、及び組換えウイルス媒介遺伝子移入によって送達できる腫瘍抑制遺伝子、例えばp53も挙げられる(例えば米国特許第6,069,134号参照)。

〔TGF-β受容体Iキナーゼインヒビターの試験のための細胞アッセイ〕
例として、インヒビターがTGF-β媒介増殖阻害を排除する能力を試験する。
96ウェルマイクロタイタープレートに規定細胞密度で肺上皮細胞系Mv1Luの細胞を播き、16時間にわったて標準条件下で培養する。引き続き培地を0.5%のFCSと1ng/mlのTGF-βを含む培地と交換し、一般的に5倍ステップの希釈系列の形態で規定濃度にて試験物質を添加する。溶媒DMSOの濃度は0.5%で一定である。48時間後、細胞のクリスタルバイオレット(Crystal Violet)染色を行う。固定細胞からのクリスタルバイオレットの抽出後、分光光度的に550nmで吸収を測定する。それを存在する接着細胞の、ひいては培養中の細胞増殖の定量的尺度として使用することができる。

〔インヒビターの、TGF-β促進作用の阻害効力を決定するためのin-vitro(酵素)アッセイ〕
384ウェルフラッシュプレートアッセイとしてキナーゼアッセイを行う。
31.2nMのGST-ALK5、439nMのGST-SMAD2及び3mMのATP(0.3μCiの³³P-ATP/ウェルを含む)を総体積35μl(20mMのHEPES、10mMのMgCl、5mMのMnCl、1mMのDTT、0.1%のBSA、pH7.4)で、試験物質がない場合とある場合(5〜10種の濃度)で30℃にて45分間インキュベートする。25μlの200mM EDTA溶液を用いて反応を停止し、30分後に室温で吸引ろ過し、ウェルを100μlの0.9%NaCl溶液で3回洗浄する。放射能をTopCountで測定する。RS1を用いてIC₅₀値を計算する。

表1：TGF-βの阻害

上記及び下記では、全ての温度を℃で示す。以下の実施例では、「通常仕上げ」は以下のことを意味する：必要ならば水を加え、必要ならば最終生成物の組成に応じてpHを2〜10の値に調整し、混合物を酢酸エチル又はジクロロメタンで抽出し、相を分け、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートし、生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー及び／又は結晶化によって精製する。シリカゲル上のRf値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール9:1。
質量分析(MS)：EI(電子衝撃イオン化) M⁺
FAB(高速原子衝撃) (M+H)⁺
ESI(エレクトロスプレーオン化) (M+H)⁺
APCI-MS(大気圧化学イオン化-質量分析) (M+H)⁺。
保持時間R_t[分]：HPLCで決定する
カラム：Chromolith SpeedROD、50×4.6mm²(注文番号1.51450.0001)（Merckから）
勾配：5.0分t=0分、A:B=95:5、t=4.4分：A:B=25:75、t=4.5分〜t=5.0分：A:B=0:100
流速：3.00ml/分
溶離剤A：水＋0.1%のTFA(トリフルオロ酢酸)、
溶離剤B：アセトニトリル＋0.08%のTFA
波長：220nm

LC-MS条件：
以下の特徴を備えたHewlett Packard HP 1100シリーズシステム：イオン源：エレクトロスプレー(陽イオンモード)；スキャン：100〜1000m/e；フラグメンテーション電圧：60V；気体温度：300℃、DAD：220nm。
流速：2.4ml/分。DADが0.75ml/分になった後は、MSのためスプリッターを用いて流速を低減させる。
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
溶媒：LiChrosolvグレード（Merck KGaAから）
溶媒A：H₂O(0.01%のTFA)
溶媒B：ACN(0.008%のTFA)
勾配：
20%のB→100%のB：0分〜2.8分
100%のB：2.8分〜3.3分
100%のB→20%のB：3.3分〜4分
保持時間R_f[分]及びM+H⁺データ以下の実施例で示すMWはLC-MS測定の測定結果である。

（実施例1）
R²及びR³がそれぞれHを表す式Iの化合物の調製の一般反応スキーム：

3,6-ジアミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド(「A1」)：
1.1 まず2.685gのマロノニトリルと4.196gのシアノチオアセトアミドを200mlのエタノール中の6.0gのベンゾフラン-2-カルボキシアルデヒド(「E1」)の溶液に加える。次に203.2μlのピペリジンを加え、結果として生じた赤褐色懸濁液を90℃で3時間煮沸し、引き続き室温で16時間撹拌する。沈殿物質(黄色及び橙色結晶)をろ別し、エタノールとジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて6-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-2-チオキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボニトリルと2,6-ジアミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-2H-チオピラン-3,5-ジカルボニトリル(「1」)の混合物8.1530gを得、精製せずにさらに反応させることができる。
1.2 1.1に従って調製した混合物(「1」)1.0gの、15mlのDMF中の溶液に1当量の水酸化カリウム水溶液と320mgの2-クロロアセトアミドを加える。1時間後、1当量の水酸化カリウムを再び加えて混合物を室温で16時間撹拌する。沈殿物を分別し、水とジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて2-(6-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-3,5-ジシアノピリジン-2-イルスルファニル)アセトアミド(「2」)の白色粉末192mgを得る。
1.3 433mgの「2」を10mlのDMFに溶かし、483μlの10%水酸化カリウム水溶液KOHを加えて混合物を室温で4時間撹拌すると、その間に溶液が深赤色に変化する。引き続きフレーク氷を加えると、橙色沈殿が生じる。沈殿物を分別し、水で洗浄し、乾燥させて3,6-ジアミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド(「A1」)の橙赤色粉末325.8mgを得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):7.85 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.5 (1H, t), 7.47 (2H, br, NH2), 7.42 (1H, t), 7.09 (2H, br, NH2), 6.19 (2H, br, NH2)。

「E1」を、
4,5-ジメチルフラン-2-カルバルデヒド「A2」、
5-メチルフラン-2-カルバルデヒド「A4」、
5-エチルフラン-2-カルバルデヒド「A5」、
ベンゾフラン-2-カルバルデヒド「A6」、
5-ビニルベンゾ-1,2,5-チアジアゾール「A7」、
1-メチル-2-ビニル-1H-インドール「A8」、
5-メチル-2-ビニルベンゾフラン「A9」、
ベンゾチオフェン-2-カルバルデヒド「A10」、
2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-6-カルバルデヒド「A11」、
ベンゾ-1,3-ジオキソール-5-カルバルデヒド「A12」、
1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルバルデヒド「A13」、
1-メチル-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド「A14」、
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド「A15」、
ベンゾチアゾール-2-カルバルデヒド「A16」、
ベンゾ[b]チオフェン-5-カルバルデヒド「A17」、
3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルバルデヒド「A18」、
2-メチル-5-フェニルフラン-3-カルバルデヒド「A19」、
5-メチルイソオキサゾール-3-カルバルデヒド「20」
と交換して同様に以下の化合物を得る。

（実施例2）

3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピルアミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド(「A30」)の調製：
2.1 不活性雰囲気下、470mlの乾燥アセトニトリル中の3.97gの塩化銅(II)と4.96mlの亜硝酸イソペンチルの溶液に8.14gの(「2」)を加える。結果として生じた懸濁液を65℃に加熱して4時間撹拌する。結果として生じた赤褐色溶液を室温に冷まし、400mlの塩酸(20質量%)中に移し、それぞれ100mlの酢酸エチルで3回抽出する。合体した有機相を濃縮し、氷水中に移す。結果として生じた沈殿物を分別し、アセトニトリルと水で洗浄し、乾燥させて2-(4-ベンゾフラン-2-イル-6-クロロ-3,5-ジシアノピリジン-2-イルスルファニル)アセトアミド(「3」)の砂色粉末3.1326gを得る。
HPLC含量：95.8%
HPLC-MS: [M+H] 369
2.2 2mlのエタノール中の200mgの2-(4-ベンゾフラン-2-イル-6-クロロ-3,5-ジシアノピリジン-2-イルスルファニル)アセトアミド(「3」)と66μlの1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジン(「E2」)を室温で16時間撹拌する。66μlの1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジンと2mlのエタノールを引き続き加え、室温でさらに12時間撹拌を続ける。生じた沈殿物を分別し、エタノールで洗浄し、乾燥させて2-{4-ベンゾフラン-2-イル-3,5-ジシアノ-6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミノ]ピリジン-2-イルスルファニル}アセトアミド(「4」)の淡黄色粉末236.1mgを得る。
HPLC含量：93.2%
HPLC-MS: [M+H] 490
2.3 7mlの無水アセトンと7mlの無水エタノールの混合物中の236mgの2-{4-ベンゾフラン-2-イル-3,5-ジシアノ-6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミノ]ピリジン-2-イルスルファニル}アセトアミド(「4」)の懸濁液に124mgの炭酸カリウムを加え、混合物を65℃に加熱し、数時間撹拌する。引き続き混合物を16時間かけて冷まし、炭酸カリウムを分別し、溶媒を除去する。結果として生じた残留物を連続してエタノール、ジクロロメタン及びリグロインで洗浄して3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド(「A30」)の赤色粉末112.6mgを得る。

HPLC含量：95.5%
HPLC-MS：[M+H] 490
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.83 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.67 (1H, br, NH), 7.51 (1H, d), 7.48 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.05 (2H, br, NH2), 6.15 (2H, br, NH2), 3.61 (4H, m), 3.35 (4H, m), 2.95 (3H, s, CH3), 2.05 (4H, m), 1.09 (2H, m)

「E2」を、
ブチルアミン「A31」、
4-アミノブチルアミン「A32」、
モルフォリン「A33」、
4-メチルピペラジン「A34」、
3-アミノプロピルピペリジン「A35」、
3-モルフォリン-4-イルプロピルアミン「A36」、
4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)-ピペリジン「A37」、
2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミン「A38」、
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチルアミン「A39」、
3-ヒドロキシピロリジン「A40」、
2,3-ジヒドロキシプロピルアミン「A41」、
(3-ヒドロキシシクロブチルメチル)アミン「A42」、
4-エタンスルホニルピペラジン「A43」、
(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミン「A44」、
(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)エチルアミン「A45」、
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブチルアミン「A46」、
6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシルアミン「A47」、
2-メチルアミノエチルアミン「A48」、
4-ピロリジン-1-イルピペリジン「A49」、
3-イミダゾール-1-イルプロピルアミン「A50」
と交換して同様に以下の化合物を得る。

（実施例3）
実施例1の工程1.1及び1.2を「E1」としてフラン-2-カルバルデヒドを用いて行うと、2-(6-アミノ-4-フラン-2-イル-3,5-ジシアノピリジン-2-イルスルファニル)アセトアミド(「2a」)が得られる。「2a」を引き続き実施例2の工程2.1〜2.3と同様に、工程2.2の「E2」として3-ピロリジン-1-イルプロピルアミンを用いて反応させる。3-アミノ-5-シアノ-4-フラン-2-イル-6-(3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド「A51」が得られる。

HPLC-MS: [M+H] 411

（実施例4）
「E1」として4,5-ジメチルフラン-2-カルバルデヒドを用いて実施例1の工程1.1及び1.2を同様に行うと、2-(6-アミノ-4-(4,5-ジメチルフラン-2-イル)-3,5-ジシアノピリジン-2-イルスルファニル)アセトアミド(「2b」)が得られる。
「2b」を引き続き実施例2の工程2.1〜2.3と同様に、工程2.2の「E2」として(メチル-ピペラジン-1-イル)プロピルアミンを用いて反応させる。3-アミノ-5-シアノ-4-(4,5-ジメチルフラン-2-イル)-6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド「A52」が得られる。

HPLC-MS: [M+H] 468
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.5 (1H, br, NH), 7.0 (2H, br, NH2), 6.89 (1H, s), 6.3 (2H, br, NH2), 3.55 (4H, m), 3.3 (4H, m), 2.95 (3H, s, CH3), 2.35 (3H, s, CH3), 2.06 (3H, s, CH3), 2.03 (4H, m), 1.27 (2H, m)

「2b」及び
4-エタンスルホニルピペラジン「A53」、
(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミン「A54」、
(4-スルファモイルフェニル)エチルアミン「A55」、
3-イミダゾール-1-イルプロピルアミン「A56」、
3-メチルアミノプロピルアミン「A57」、
3-ヒドロキシプロピルアミン「A58」、
ピペリジン-4-イルメチルアミン「A58a」
を用いて同様に以下の化合物を得る。

（実施例5）
「E1」として5-メチルフラン-2-カルバルデヒドを用いて実施例1の工程1.1及び1.2を同様に行うと、2-(6-アミノ-4-(5-メチルフラン-2-イル)-3,5-ジシアノピリジン-2-イルスルファニル)アセトアミド(「2c」)が得られる。
「2c」を引き続き実施例2の工程2.1〜2.3と同様に、工程2.2の「E2」として3-イミダゾール-1-イルプロピルアミンを用いて反応させる。3-アミノ-5-シアノ-6-(3-イミダゾール-1-イルプロピルアミノ)-4-(5-メチルフラン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド「A59」が得られる。

HPLC-MS: [M+H] 422
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.65 (1H, s), 7.55 (1H, t, NH), 7.20 (1H, t), 7.04 (2H, br, NH2), 6.98 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.45 (1H, m), 6.27 (2H, br, NH2), 4.04 (2H, m), 3.44 (2H, m), 2.43 (3H, s, CH3), 2.06 (2H, m)

「2c」及び
3-メチルアミノプロピルアミノ「A60」、
3-ジメチルアミノプロピルアミン「A61」、
4-エタンスルホニルピペラジン「A62」、
3-エタンスルホニルアミノプロピルアミン「A63」、
3-ヒドロキシプロピルアミン「A64」、
3-ヒドロキシシクロブチルメチルアミン「A65」、
メチル 2-アミノメチルシクロプロパンカルボキシラート「A66」、
4-ヒドロキシブチルアミン「A67」、
3-メトキシプロピルアミン「A68」、
2-ジメチルアミノエトキシ)プロピルアミン「A69」
用いて同様に以下の化合物を得る。

（実施例6）
実施例1の工程1.1及び1.2で得られる2-(6-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-3,5-ジシアノピリジン-2-イルスルファニル)アセトアミド(「2」)を実施例2の工程2.1〜2.3と同様に反応させる。工程2.2の「E2」を、
3-アミノプロピルアミン「A71」、
3-エタンスルホニルアミノプロピルアミン「A72」、
3-ヒドロキシプロピルアミン「A73」、
3-メトキシプロピルアミン「A74」、
3-(2-ジメチルアミノエトキシ)プロピルアミン「A75」、
3-(4-ジメチルアミノブトキシ)プロピルアミン「A76」、
2-ヒドロキシエチルアミン「A77」、
2-ヒドロキシメチルシクロプロピルメチルアミン「A78」、
cis-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルメチルアミン「A79」、
ピペリジン-4-イルメチルアミン「A80」
と交換して同様に以下の化合物を得る。

（実施例7）
実施例1を同様に実施する場合、「E1」を、
5-(4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-3-カルバルデヒド「A80」、
ベンゾ[b]チオフェン-3-カルバルデヒド「A81”.
と交換して以下の化合物を得る。

以下の実施例は薬物に関する。
実施例A：注射バイアル
3リットルの再蒸留水中の100gの本発明の活性化合物と5gのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは5mgの活性化合物を含む。
実施例B：坐剤
20gの本発明の活性化合物と100gの大豆レシチン及び1400gのココアバターの混合物を融かし、型内に注いで冷ます。各座剤は20mgの活性化合物を含む。
実施例C：溶液
940mlの再蒸留水で、1gの本発明の活性化合物、9.38gのNaH₂PO₄・2H₂O、28.48gのNa₂HPO₄・12H₂O及び0.1gの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1リットルにして放射線で殺菌する。この溶液は点眼薬の形態で使用できる。
実施例D：軟膏
無菌条件下で500mgの本発明の活性化合物を99.5gのワセリンと混合する。
実施例E：錠剤
1kgの活性化合物、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルク及び0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が10mgの活性化合物を含むように常法でプレス加工する。
実施例F：糖衣錠
実施例Eと同様に錠剤をプレス加工し、引き続きスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント及び色素から成るコーディング剤を用いて常法でコーディングする。
実施例G：カプセル剤
2kgの本発明の活性化合物を、各カプセルが20mgの活性化合物を含むように、常法で硬ゼラチンカプセル中に導入する。
実施例H：アンプル
60リットルの再蒸留水中の1kgの本発明の活性化合物の溶液を無菌ろ過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは10mgの活性化合物を含む。

Claims

下記式I

（式中、
R¹は、Hetを表し、
R²、R³は、相互独立にH、A、AlkNH₂、AlkNHA、AlkNAA’、AlkNHSO₂A、AlkOH、AlkOA、AlkCyc、AlkCycAlkOH、AlkCycAlkOA、AlkCycAlkCOOA、AlkCycAlkCOOH、AlkHet¹、AlkOAlkOH、AlkOAlkOA、AlkOAlkNH₂、AlkOAlkNHA、AlkOAlkNAA’、AlkCHOH(CH₂)_nOH、AlkO(CH₂)_mHet¹又はAlkArを表し（置換基R²及びR³の1つはHではない）、
R²とR³が一緒に、1〜6個のC原子を有するアルキレン鎖（1又は2個の非隣接CH₂基がN及び／又はO原子と置き換わっていてもよく、並びに／或いは1〜6個のH原子がA、OH、OA、(CH₂)_nHet¹、SO₂A及び／又はHalと置き換わっていてもよい）であってもよく、
Alkは、1〜6個のC原子を有するアルキレン（1〜4個のH原子がF、Cl及び／又はBrと置き換わっていてもよい）を表し、
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル（1〜4個のH原子がA、Hal、OH及び／又はOAと置き換わっていてもよい）を表し、
Hetは、1〜4個のN、O及び／又はS原子を有する単環式又は二環式不飽和及び／又は芳香族ヘテロ環（A、Hal及び／又はArで一置換、二置換又は三置換されていてもよい）、
Het¹は、1〜4個のN、O及び／又はS原子を有する単環式飽和、不飽和又は芳香族ヘテロ環（A、OH、OA、Hal、SO₂A及び／又は=O(カルボニル酸素)で一置換、二置換又は三置換されていてもよい）を表し、
Arは、無置換であるか、或いはA、OH、OA、Hal、SO₂NH₂、SO₂NA及び／又はSO₂NAA’で一置換、二置換又は三置換されているフェニルを表し、
A、A’は、それぞれ相互独立に、1〜10個のC原子を有する不分岐又は分岐アルキル（1〜5個のH原子がF、Cl及び／又はBrと置き換わっていてもよい）を表し、
Halは、F、Cl、Br又はIを表し、
mは、1、2、3、4を表し、
nは、0、1、2、3、4を表す）
の化合物、
並びにその医薬的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物。
式中、
R²が、H、A、AlkNH₂、AlkNHA、AlkNAA’、AlkNHSO₂A、AlkOH、AlkOA、AlkCyc、AlkCycAlkOH、AlkCycAlkOA、AlkCycAlkCOOA、AlkCycAlkCOOH、AlkHet¹、AlkOAlkOH、AlkOAlkOA、AlkOAlkNH₂、AlkOAlkNHA、AlkOAlkNAA’、AlkCHOH(CH₂)_nOH、AlkO(CH₂)_mHet¹又はAlkArを表し、かつ
R³が、Hを表す、
請求項1に記載の化合物、
並びにその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物。
式中、
R²とR³が一緒に、1〜5個のC原子を有するアルキレン鎖（1個の非隣接CH₂基がN又はO原子と置き換わっていてもよく、並びに／或いは1又は2個のH原子がA、OH、OA、(CH₂)_nHet¹、及び／又はSO₂Aと置き換わっていてもよい）であってもよい、
請求項1又は2に記載の化合物、
並びにその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物。
式中、
Hetが、1〜3個のN、O及び／又はS原子を有する単環式又は二環式不飽和及び／又は芳香族ヘテロ環（A、Hal及び／又はArで一置換、二置換又は三置換されていてもよい）を表す、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、
並びにその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物。
式中、
Het¹が、1〜3個のN、O及び／又はS原子を有する単環式飽和又は不飽和ヘテロ環（A、Hal、SO₂A及び／又は=O(カルボニル酸素)で一置換、二置換又は三置換されていてもよい）を表す、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、
並びにその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物。
式中、
Arが、SO₂NH₂、SO₂NA又はSO₂NAA’で一置換されているフェニルを表す、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、
並びにその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物。
下記群：
3,6-ジアミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-5-シアノ-4-(4,5-ジメチルフラン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-5-シアノ-4-(5-メチルフラン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-5-シアノ-4-(5-エチルフラン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-4-ベンゾフラン-5-イル-5-シアノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-4-ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール-5-イル-5-シアノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-5-シアノ-4-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-5-シアノ-4-(5-メチルベンゾフラン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-5-シアノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-5-シアノ-4-(2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-6-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-4-ベンゾ-1,3-ジオキソール-5-イル-5-シアノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-5-シアノ-4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チエノ[2,3-b]-ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-5-シアノ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-5-シアノ-4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-4-ベンゾチアゾール-2-イル-5-シアノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-5-シアノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-5-シアノ-4-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-5-シアノ-4-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-5-シアノ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(4-アミノブチルアミノ)-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-5-シアノ-4-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-モルフォリン-4-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-(3-ピペリジン-1-イルプロピルアミノ)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-(3-モルフォリン-4-イルプロピルアミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-[4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチルアミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-(2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-[(3-ヒドロキシシクロブチルメチル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-(4-エタンスルホニルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-[(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-[2-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)エチルアミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシルアミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシルアミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-(2-メチルアミノエチルアミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-(3-イミダゾール-1-イルプロピルアミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-5-シアノ-4-フラン-2-イル-6-(3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-5-シアノ-4-(4,5-ジメチルフラン-2-イル)-6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-5-シアノ-4-(4,5-ジメチルフラン-2-イル)-6-(4-エタンスルホニルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-5-シアノ-4-(4,5-ジメチルフラン-2-イル)-6-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-5-シアノ-4-(4,5-ジメチルフラン-2-イル)-6-[2-(4-スルファモイルフェニル)エチルアミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-5-シアノ-4-(4,5-ジメチルフラン-2-イル)-6-(3-イミダゾール-1-イルプロピルアミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-5-シアノ-4-(4,5-ジメチルフラン-2-イル)-6-(3-メチルアミノプロピルアミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-5-シアノ-4-(4,5-ジメチルフラン-2-イル)-6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-5-シアノ-4-(4,5-ジメチルフラン-2-イル)-6-[(ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-5-シアノ-6-(3-イミダゾール-1-イルプロピルアミノ)-4-(5-メチルフラン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-5-シアノ-6-(3-メチルアミノプロピルアミノ)-4-(5-メチルフラン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-5-シアノ-6-(3-ジメチルアミノプロピルアミノ)-4-(5-メチルフラン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-5-シアノ-6-(4-エタンスルホニルピペラジン-1-イル)-4-(5-メチルフラン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-5-シアノ-6-(3-エタンスルホニルアミノプロピルアミノ)-4-(5-メチルフラン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-5-シアノ-6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)-4-(5-メチルフラン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-5-シアノ-6-[(3-ヒドロキシシクロブチルメチル)アミノ]-4-(5-メチルフラン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
メチル 2-{[3-アミノ-2-カルバモイル-5-シアノ-4-(5-メチルフラン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イルアミノ]メチル}シクロプロパンカルボキシラート、
3-アミノ-5-シアノ-6-(4-ヒドロキシブチルアミノ)-4-(5-メチルフラン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-5-シアノ-6-(3-メトキシプロピルアミノ)-4-(5-メチルフラン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-5-シアノ-6-[3-(2-ジメチルアミノエトキシ)プロピルアミノ]-4-(5-メチルフラン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-(3-メチルアミノプロピルアミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(3-アミノプロピルアミノ)-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-(3-エタンスルホニルアミノプロピルアミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-(3-ヒドロキシ-プロピルアミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-(3-メトキシプロピルアミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-[3-(2-ジメチルアミノエトキシ)プロピルアミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)プロピルアミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-[trans-(2-ヒドロキシメチルシクロプロピルメチル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-4-ベンゾフラン-2-イル-5-シアノ-6-[cis-(2-ヒドロキシメチルシクロプロピルメチル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-5-シアノ-4-[5-(4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジアミノ-4-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-5-シアノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
から選択される化合物、
並びにその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物。
請求項1〜7のいずれか1項に記載の式Iの化合物並びにその医薬的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体の調製方法であって、
a) R²、R³=Hである式Iの化合物の調製のため、
下記式II

（式中、R¹は、請求項1に記載の意味を有する）
の化合物を下記式III
H₂N-CO-CH₂-Z III
（式中、
Zは、Cl、Br、I又は遊離若しくは反応性の官能的に修飾されたOH基を表す）
の化合物と反応させて下記式IV

（式中、R¹は、請求項1に記載の意味を有する）
の化合物を与え、
かつ結果として生じた式IVの化合物を引き続き環化して式Iの化合物を与えるか、
又は
b) 2つの基R²、R³の少なくとも1つはHではないで式Iの化合物の調製のため、
式IVの化合物中の遊離のアミノ基をHalと置き換えて、
下記式V

（式中、R¹は、請求項1に記載の意味を有する）
の化合物を与え、
式Vの化合物を下記式VI

（式中、R²及びR³は、請求項1に記載の意味を有するが、2つの基R²、R³の少なくとも1つはHではない）
の化合物と反応させて下記式VII

（式中、R¹、R²、R³は、請求項1に記載の意味を有するが、2つの基R²、R³の少なくとも1つはHではない）
の化合物を与え、
かつ結果として生じた式VIIの化合物を引き続き環化して式Iの化合物を与え、
及び／又は
c) 式Iの塩基又は酸をその塩の1つに変換する
ことを特徴とする方法。
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物並びに／或いはその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物と、必要に応じて賦形剤及び／又はアジュバントとを含む薬物。
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物並びにその医薬的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物の、癌、腫瘍増殖、転移成長、線維症、再狭窄、HIV感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症の治療のため及び／又はこれらと闘うため、及び／又は創傷治癒を促進するための薬物の調製のための使用。
前記腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、肺の腫瘍、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌、乳癌、血液及び免疫系の腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病の群から選択される、請求項10に記載の使用。
治療的に有効な量の式Iの化合物を、下記群群1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞傷害性薬、5)抗増殖薬、6)プレニル-タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、7)HMG-CoAレダクターゼインヒビター、8)HIVプロテアーゼインヒビター、9)逆転写酵素インヒビター及び10)さらなる血管形成インヒビターから選択される化合物と共に投与する、固形腫瘍の治療用薬物の調製のための、請求項10に記載の化合物並びに／或いはその生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物の使用。
治療的に有効な量の式Iの化合物を、放射線療法並びに下記群1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞傷害性薬、5)抗増殖薬、6)プレニル-タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、7)HMG-CoAレダクターゼインヒビター、8)HIVプロテアーゼインヒビター、9)逆転写酵素インヒビター及び10)さらなる血管形成インヒビターから選択される化合物を併用して投与する、固形腫瘍の治療用薬物の調製のための、請求項10に記載の化合物並びにその生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物の使用。
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物並びに／或いはその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物と、少なくとも1種のさらなる薬物活性化合物とを含む薬物。
(a)有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物並びに／或いはその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物及び立体異性体並びにあらゆる比のそれらの混合物、
及び
(b)有効量のさらなる薬物活性化合物
の別々のパックから成るセット(キット)。