JP2013515686A - ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イルピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H、A、Hal、[C(R3)2]mCN、[C(R3)2]mHet1、[C(R3)2]mAr’、[C(R3)2]mCyc、[C(R3)2]mR3または[C(R3)2]mN(R3)2を表わし、
R2は、A、C(R3)(R4)Ar、C(R3)(R4)HetまたはC(R3)(R4)Cycを表わし、
R3は、HまたはA’を表わし、
R4は、H、A、[C(R3)2]mOH、[C(R3)2]mOA、[C(R3)2]mN(R3)2または[C(R3)2]mHetを表わし、
R5は、H、A、N(R3)2、OR3またはSR3を表わし、
R6は、HまたはHalを表わし、
Ar’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表わし、これらの各々は、置換されていないか、Hal、A、(CH2)mOR3、SR3、NO2、(CH2)mCN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、[C(R3)2]nCOHet2、[C(R3)2]mN(R3)2、[C(R3)2]mHet2、O[C(R3)2]mHet2、O[C(R3)2]pN(R3)2、O[C(R3)2]mHet2、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、CHOおよび/またはCOAにより一、二または三置換されており、
あるいは、
3〜7個のC原子を有する環状アルキル、
を表わし、
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを表わし、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表わし、
nは、0、1または2を表わし、
mは、0、1、2、3または4を表わし、
pは、1、2、3または4を表わす、
ならびに、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であって、あらゆる比におけるそれらの混合物を含むもの
に関する。
式Iの化合物ならびにその塩および/または溶媒和物が、良好に耐容されつつ、非常に価値ある薬理学的特性を有することを見出した。
特に、それらは、アンタゴニストまたはアゴニストとして、細胞増殖/細胞バイタリティーを阻害する作用を示す。本発明による化合物は、したがって、腫瘍、腫瘍増殖および/または腫瘍転移と戦うため、および/またはこれらの処置のために用いることができる。
抗増殖作用は、増殖アッセイ/バイタリティーアッセイにおいて試験することができる。
4−(ピロロピリジニル)ピリミジニル−2−アミン誘導体は、P.M. Fresnedaらにより、Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363において記載されている。
4−(ピロロピリジニル)ピリミジニル−2−アミン誘導体は、A. Karpovにより、ハイデルベルグ大学における2005年4月の彼の卒業論文において記載されている。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル基を担持するアミノピリジン誘導体は、炎症性および自己免疫性疾患の処置について、WO 2004/089913において記載される。
腫瘍として、さらに、単球性白血病、脳腫瘍、泌尿生殖器癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌、膵臓癌および/または乳癌が挙げられる。
化合物は、さらに、HIV−1(ヒト免疫不全ウイルス1型)により引き起こされる免疫の欠損の処置のために好適である。
用語、薬学的に使用可能な誘導体とは、例えば、本発明による化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと考えられる。
用語、プロドラッグ誘導体とは、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されている式Iの化合物であって、生体内で迅速に開裂されて本発明による有効な化合物を形成するものを意味するものと考えられる。
これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)において記載されるような、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体をも含む。
さらに、「治療有効量」とは、この量を与えられていない対応する対象と比較して、以下の帰結を有する量を表わす:
処置の改善、疾患、状態、愁訴、障害もしくは副作用の治癒、予防もしくは除去、または疾患、状態もしくは障害の進行の低減。
表現「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるために効果的である量を包含する。
これらは特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
a)R5がNH2を表わし、R6がHを表わす式Iの化合物の調製について、
式IIの化合物
が、グアニジンまたはその塩の一つと反応させられること、
または、
b)それが、加溶媒分解剤または水素化分解剤による処置により、その官能誘導体の一つから遊離させられること、
および/または、式Iの塩基または酸が、その塩の一つへと変換されること、
を特徴とする。
Aはアルキルを表わし、これは、直鎖状(線形)または分枝鎖状であり、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する。Aは、好ましくは、メチル、さらに、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにまた、ペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−、または2,2ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−、または1,2,2−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを表わす。
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
Hetは、非常に特に好ましくは、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニルまたはピリミジニルを表わし、ここで、複素環はまた、Halにより一または二置換されていてもよい。
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
ここで、複素環はまた、Hal、A、[C(R3)2]mCOHet2、[C(R3)2]mN(R3)2および/または[C(R3)2]mHet2により一または二置換されていてもよい。
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
Het2は、非常に特に好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロイソキノリルまたはテトラヒドロピラニルを表わし、ここで、複素環は、Aおよび/またはOHにより一または二置換されていてもよい。
式Iの化合物は、1または2以上のキラル中心を有していてもよく、したがって、多様な立体異性形態において存在することができる。式Iは、全てのこれらの形態を包含する。
Ibにおいて、Ar’は、1〜8個のC原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンを表わし、ここで、1〜7個のH原子は、F、Clおよび/またはBrにより置き換えられていてもよく;
Icにおいて、Ar1は、フェニルを表わし、これは、置換されていないか、またはHalおよび/または(CH2)mCNにより一置換または二置換されており;
Ieにおいて、Het1は、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニルまたはピリミジニルを表わし、ここで、複素環はまた、Hal、A、[C(R3)2]mCOHet2、[C(R3)2]mN(R3)2および/または[C(R3)2]mHet2により一または二置換されていてもよく;
Ifにおいて、Het2は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロイソキノリルまたはテトラヒドロピラニルを表わし、ここで、複素環はまた、Aおよび/またはOHにより一置換または二置換されていてもよく;
R2は、C(R3)(R4)ArまたはC(R3)(R4)Hetを表わし、
R3は、HまたはA’を表わし、
R4は、[C(R3)2]mOHまたは[C(R3)2]mOAを表わし、
R5は、N(R3)2を表わし、
R6は、HまたはHalを表わし、
Arは、フェニルを表わし、これは、置換されていないか、Halにより一または二置換されており、
Ar’は、フェニルを表わし、これは、置換されていないか、Halおよび/または(CH2)mCNにより一置換または二置換されており、
Het1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式芳香族複素環を表わし、これは、置換されていないか、Hal、A、[C(R3)2]mCOHet2、[C(R3)2]mN(R3)2および/または[C(R3)2]mHet2により一または二置換されていてもよく、
Het2は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する、単環式または二環式の、芳香族の、不飽和または飽和の複素環を表わし、これは、置換されていないか、Aおよび/またはOHにより一または二置換されており、
あるいは、
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表わし、
A’は、1〜6個のC原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを表わし、ここで、1〜5個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表わし、
mは、0、1、2、3または4を表わす;
ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体であって、あらゆる比におけるそれらの混合物を含むもの。
式IIの化合物は、一般に公知である。しかし、それらが新規である場合は、それらは、それ自体公知の方法により調製することができる。
アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物に加えて、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウム、の別の弱酸の塩もまた有益であり得る。
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分間〜14日間であり、反応温度は約−15℃〜150℃、通常は40℃〜130℃、特に好ましくは60℃〜110℃である。
エチレングリコールモノメチルエーテル、THF、ジクロロメタンおよび/またはDMFなどのグリコールエーテルが特に好ましい。
エーテルの開裂の標準的な方法は、例えばメチルエーテルのものは、三臭化ホウ素の使用である。
水素化分解により除去することができる基、例えばベンジルエーテルの開裂は、例えば、触媒(例えば、有利には炭素などの支持体上における、パラジウムなどの貴金属触媒)の存在下における水素との処置により開裂することができる。ここでの好適な溶媒は、上で示したもの、特に、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはDMFなどのアミドである。水素化分解は、一般に、約0℃〜100℃の温度で、約1〜200バールの気圧で、好ましくは20〜30℃および1〜10バールで行われる。
窒素に対するアルキル化は、当業者に公知である通り、標準的な条件下において行われる。
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、1または2以上の遊離のアミノおよび/またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノおよび/またはヒドロキシル基を含むもの、好ましくは、N原子に結合したH原子の代わりに、アミノ保護基を担持するもの、例えば、式Iに従うがNH2基の代わりにNHR’基(ここで、R’は、アミノ保護基、例えばBOCまたはCBZを表わす)を含むものである。
前記の本発明による化合物は、それらの最終的な非塩形態において用いることができる。一方、本発明はまた、薬学的に受容可能な塩の形態におけるそれらの化合物の使用を包含し、これらは、多様な有機および無機の酸および塩基から当該分野において公知の手法により誘導することができる。式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩の形態は、大部分について従来の方法により調製される。式Iの化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の一つは、化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属の水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物;アルカリ金属のアルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンなどの多様な有機塩基である。式Iの化合物のアルミニウム塩が同様に含まれる。
眼、または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物は、好ましくは局所用軟膏またはクリームとして適用される。軟膏を得るための処方の場合、活性成分をパラフィン性または水混和性のいずれかのクリーム基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共に処方して、クリームを得てもよい。
口への局所適用に適した医薬処方物は、ロゼンジ、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸投与に適した医薬処方物は、坐剤または浣腸の形態において投与することができる。
膣投与に適した医薬処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、硬膏、泡剤またはスプレー処方物として投与することができる。
(a)式Iの化合物ならびに/またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体であってあらゆる比におけるそれらの混合物を含むものの有効量、
ならびに、
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別々のパックを含む、セット(キット)に関する。
本発明の化合物は、癌性疾患の処置および制御において、哺乳動物のため、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。
本発明は、癌の処置または予防のための医薬の調製のための、式Iの化合物および/またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和化合物の使用を包含する。処置のために好ましい癌腫は、脳腫瘍、泌尿生殖管の癌腫、リンパ系の癌腫、胃癌、喉頭癌、および肺癌、腸癌に由来するものである。好ましい癌の形態のさらなる群は、単球性白血病、肺の腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
疾患が固形癌である場合における疾患の処置のための使用が、特に好ましい。
固形腫瘍は、さらに好ましくは、肺の腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
本発明はさらに、骨の病態の処置のための本発明による化合物の使用に関し、ここで、骨の病態は、骨肉腫、変形性関節症およびくる病の群に由来する。
本化合物はまた、公知の抗癌剤との組み合わせのために好適である。これらの公知の抗癌剤として、以下が挙げられる:エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、およびさらなる血管新生阻害剤。本化合物は、放射線療法と同時の投与のために特に好適である。
1.背景
本実験の記載において、活性成分による腫瘍細胞増殖/細胞バイタリティーの阻害を記載する。
細胞を、好適な細胞密度においてマイクロタイタープレート(96ウェルフォーマット)中に播種し、試験物質を濃度シリーズの形態において添加する。血清含有培地中でのさらなる4日間の培養の後で、腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞バイタリティーを、アラマーブルー試験系により決定することができる。
2.1.細胞培養
例えば、市販の結腸癌種細胞株、卵巣癌細胞株、前立腺癌細胞株、または乳癌細胞株など。
細胞を、培地中で培養する。数日間の間隔を開けて、トリプシンン溶液を用いて細胞を培養ディッシュから剥離させ、好適な希釈率においてフレッシュな培地中に播種する。細胞を37℃で10%のCO2において培養する。
培養/ウェルあたり、180μlの培養培地の容積において、既定の細胞の数(例えば2000細胞)を、マイクロタイタープレート(96ウェル培養プレート)中にマルチチャネルピペットを用いて播種する。細胞を、次いで、CO2インキュベーター(37℃および10%のCO2)中で培養する。
試験物質を、例えばDMSO中に溶解し、次いで、対応する濃度において(所望の場合は希釈シリーズにおいて)細胞培養培地中で使用する。希釈の段階を、活性成分の効力および所望の濃度の広がりに応じて適応させることができる。細胞培養培地を対応する濃度において試験物質に添加する。細胞への試験物質の添加は、細胞の播種と同じ日に行うことができる。この目的のために、各々の場合において、予め希釈したプレートからの物質の溶液の20μlを、培養/ウェルに添加する。細胞を、さらに4日間、37℃で10%のCO2において培養する。
各々の場合において、ウェルあたり20μlのアラマーブルー試薬を添加し、マイクロタイタープレートを、例えばさらに7時間、CO2インキュベーター(37℃および10%のCO2)中でインキュベートする。プレートを、540nmの波長における蛍光フィルターを備えたリーダーにおいて測定する。測定の直前に、プレートを穏やかに振盪してもよい。
培地対照(使用される細胞および試験物質なし)の吸光度値を、全ての他の吸光度値から除算する。対照(試験物質なしでの細胞)を、100%に等しいものと設定し、全ての他の吸光度値を、それに対して相対的に(例えば、対象の%において)設定する:
計算:
本発明による化合物についてのIC50データを、表1において示す。
実験バッチは、384ウェル/マイクロタイタープレートを用いるフラッシュプレート(flashplate)系において行う。
各々の場合において、ウェルあたり50μlの慣用の実験用液中、PDK1サンプルHis6−PDK1(Δ1−50)、PDK1基質ビオチンbA−bA−KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC(400nM)、4μMのATP(ウェルあたり0.2μCiの33P−ATPを含む)、および試験物質を、30℃で60分間インキュベートする。試験物質を、対応する濃度で(所望の場合は希釈シリーズにおいて)用いる。対照を、試験物質なしで行う。標準的な方法を用いて反応を停止させ、洗浄する。キナーゼの活性を、組み込まれた放射活性を介してトップカウントで測定する。非特異的なキナーゼ反応(ブランク値)を決定するために、実験バッチを、100nMのスタウロスポリンの存在下において行う。
ブランク値(スタウロスポリンの存在下において試験物質を用いない)の放射活性(壊変毎分(decompositions per minute))を、全ての他の放射活性値から除算する。対照(試験物質なしでのキナーゼ活性)を、100%に等しいものと設定し、全ての他の放射活性値(ブランク値を除算した後で)を、それに対して相対的なものとして表わす(例えば、コントロールの%において):
計算:
PKD1キナーゼ活性の決定のための細胞アッセイを、96ウェルのフォーマットにおけるLuminexアッセイとして行う。PC3細胞を、ウェルあたり20,000細胞で、100μlの培地(45%のRPMI1460/45%のHam−F12/10%のFCS)中に播種し、翌日30分間、試験物質の連続希釈(7種の濃度)と共に、血清フリー条件下においてインキュベートする。細胞を、次いで、ウェルあたり90μlの細胞溶解バッファー(20mMのtris/HCl pH8.0、150mMのNaCl、1%のNP40、10%のグリセロール、1%のホスファターゼ阻害剤I、1%のホスファターゼ阻害剤II、0.1%のプロテアーゼ阻害剤カクテルIII、0.01%のベンゾナーゼ(benzonase))を用いて溶解し、ライセートを、96ウェルのフィルタープレート(0.65μm)を通しての遠心分離により不溶性の細胞構成要素から分離する。ライセートを、抗全PKB抗体が結合したLuminexビーズとともに振盪して一晩4℃でインキュベートする。検出は、翌日、ホスホ−T308−PKB抗体および種特異的ペルオキシダーゼ標識二次抗体の添加により行う。ホスホ−T308−PKBの検出は、Luminex100装置における測定により、60秒間の測定時間においてキャビティーあたり100回のイベントの決定により行う。薬理学的ブランクとして、10μMのスタウロスポリンにより処置された細胞から得られたシグナルを、全ての他のバッチから除算する。T308上のPKBの最大リン酸化のために用いられる対照値は、溶媒(0.3%のDMSO)のみにより処置された細胞からのシグナルである。試験物質で処置されたバッチの値は、そこから、対象のパーセンテージとして計算し、RS1によりIC50値を計算する。
カラムの型:Chromolith-prep RP-18e 100-25、検出:UV 230nM
溶媒A:水+0.1%のトリフルオロ酢酸
溶媒B:アセトニトリル+0.1%のトリフルオロ酢酸
流速:30ml/分
勾配:0分 99%の水、10分 1%の水
カラムの型:Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6mm
溶媒A:水+0.05%のギ酸
溶媒B:アセトニトリル+0.04%のギ酸
流速:2.4ml/分
勾配:0分 4%のB、2.8分 100%のB
4−[1−(3−フルオロフェニル)−1−メトキシメトキシエチル]−6−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリミジン−2−イルアミン(「A1」)、
4−[1−(3−フルオロフェニル)−1−メトキシメトキシエチル]−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A2」)、
1−{2−アミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(3−フルオロフェニル)エタノール(「A3」)
の調製。
1H-NMR [DMSO-d6]:δ[ppm] = 12.72 (br, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.98 (s, 3H);
IC50 [PDK1]= 1.2e-007 M; IC50 [P-PKB T308] 8.10e-007 M.
1H-NMR [DMSO-d6]:δ[ppm] = 12.8 (br, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.20 (br, 2H), 3.96 (s, 3H); IC50 [PDK1]= 7.1e-008 M; IC50 [cell]= 5.3e-007 M.
1−{2−アミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A4」)
1H-NMR [DMSO-d6]δ[ppm] 12.9 (br, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.4-7.3 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 1.95 (s, 3H);
1H-NMR [DMSO-d6]δ[ppm] 12.57 (br, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 22.6, 6.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
IC50 [PDK1]= 4.3e-008 M; IC50 [cell]= 5.7e-007 M;
1H-NMR [DMSO-d6]δ[ppm] 8.65 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 1H), 3.91 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H).
SFCによる分離:40%のメタノールおよび0.5%のジエチルアミンを含むCO2;カラムの型: chiral cell OJ-H、250×4.6mm、検出:220nM、Rt = 1.81 min;
IC50 [PDK1]= 4.7e-008 M; IC50 [cell]= 1.50e-007 M;
SFCによる分離:40%のメタノールおよび0.5%のジエチルアミンを含むCO2;カラムの型:Chiralcel OJ-H、250×4.6mm、検出:220nM、Rt = 11.42 min;
1H-NMR [DMSO-d6]δ[ppm] 12.94 (br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.37 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H);
1H-NMR [DMSO-d6]δ[ppm] 12.97 (br, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 0.87 (m, 3H);
1H-NMR [DMSO-d6]δ[ppm] 12.9 (br, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58-8.51 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 0.85 (m, 3H);
1H-NMR [DMSO-d6]δ[ppm] 12.7 (br, 1H), 8.72 (m, 3H), 8.45 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 6.45 (br, 1H), 6.85 (br), 3.97 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 0.83 (t, J=5Hz, 3H);
IC50 [PDK1]= 9.0e-008 M; IC50 [cell]= 2.2e-009 M;
CO2+25%の2−プロパノール+0.5%のジエチルアミンを用いたSFCによる分離;カラムの型:0.46×25cmのChiralpak IA;
IC50 [PDK1]= 1.8e-008 M; IC50 [cell]= 2.1e-008 M;
CO2+25%の2−プロパノール+0.5%のジエチルアミンを用いたSFCによる分離;カラムの型:0.46×25cmのChiralpak IA;
IC50 [PDK1]= 2.4e-008 M; IC50 [cell]= 4.8e-009 M;
CO2+30%の2−プロパノール+0.5%のジエチルアミンを用いたSFCによる分離;カラムの型:0.46×25cmのChiralpak AD-H;Rt = 3.91 min;
IC50 [PDK1]= 9.5e-008 M; IC50 [cell]= 2.9e-009 M;
CO2+30%の2−プロパノール+0.5%のジエチルアミンを用いたSFCによる分離;カラムの型:0.46×25cmのChiralpak AD-H;Rt = 5.49 min;
1H-NMR [DMSO-d6]δ[ppm] 8.78 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.43 (d, 6H).
例A:注射バイアル
3リットルの再蒸留水中の100gの式Iの活性成分と5gのリン酸水素2ナトリウムとの溶液を、2Nの塩酸を用いてpH6.5に調整し、殺菌濾過し、注射バイアルに充填し、無菌下において凍結乾燥させ、次いで無菌条件下において密封する。各注射バイアルは、5mgの活性成分を含有する。
例B:坐剤
20gの式Iの活性成分と100gの大豆レシチンおよび1400gのカカオ脂との混合物を、溶融し、型に注入し、冷却させる。各坐剤は、活性成分20mgを含有する。
再蒸留水940ml中、1gの式Iの活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2O、および0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1リットルにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は点眼剤の形態において使用することができる。
例D:軟膏
500mgの式Iの活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下において混合する。
1kgの式Iの活性成分、4kgのラクトース、1.2kgの馬鈴薯デンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が10mgの活性成分を含有するように、慣用の方法で圧縮成形して錠剤を得る。
例F:被覆錠
例Eと同様にして錠剤を圧縮成形し、その後、スクロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングにより、慣用の方法で被覆する。
2kgの式Iの活性成分を、各カプセルが20mgの活性成分を含有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
再蒸留水60リットル中の1kgの式Iの活性成分溶液を、殺菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下において凍結乾燥し、次いで無菌条件下において密封する。各アンプルは、10mgの活性成分を含有する。
Claims (12)
- 式Iの化合物
R1は、H、A、Hal、[C(R3)2]mCN、[C(R3)2]mHet1、[C(R3)2]mAr’、[C(R3)2]mCyc、[C(R3)2]mR3または[C(R3)2]mN(R3)2であって、
R2は、A、C(R3)(R4)Ar、C(R3)(R4)HetまたはC(R3)(R4)Cycであって、
R3は、HまたはA’であって、
R4は、H、A、[C(R3)2]mOH、[C(R3)2]mOA、[C(R3)2]mN(R3)2または[C(R3)2]mHetであって、
R5は、H、A、N(R3)2、OR3またはSR3であって、
R6は、HまたはHalであって、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、これらの各々は、置換されていなくても、Hal、A、(CH2)mOR3、(CH2)mN(R3)2、SR3、NO2、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、COR3、(CH2)nCNおよび/またはS(O)nAにより一、二または三置換されていてもよく、
Ar’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、これらの各々は、置換されていなくても、Hal、A、(CH2)mOR3、SR3、NO2、(CH2)mCN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、[C(R3)2]nCOHet2、[C(R3)2]mN(R3)2、[C(R3)2]mHet2、O[C(R3)2]mHet2、O[C(R3)2]pN(R3)2、O[C(R3)2]mHet2、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、CHOおよび/またはCOAにより一、二または三置換されていてもよく、
Hetは、1〜4個のN、および/またはOおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族の複素環であって、これは、置換されていないか、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3および/またはS(O)nAにより一または二置換されており、
Het1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式、二環式または三環式の、飽和、不飽和または芳香族の複素環であって、これは、置換されていないか、Hal、A、OR3、SR3、NO2、[C(R3)2]nCOOR3、[C(R3)2]mCON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COR3、[C(R3)2]mCOHet2、(CH2)nCN、[C(R3)2]mN(R3)2、[C(R3)2]mHet2、O[C(R3)2]mHet2、O[C(R3)2]pN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet2、CHO、NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]mHet2、OCONH[C(R3)2]mN(R3)2、OCONH[C(R3)2]mHet2、COA、[C(R3)2]mCONH[C(R3)2]mN(R3)2、=S、=NH、=NAおよび/または=O(カルボニル酸素)により一または二置換されていてもよく、
Het2は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する、単環式または二環式の、芳香族の、不飽和または飽和の複素環であって、これは、A、OA、OH、Halおよび/または=O(カルボニル酸素)により一または二置換されていてもよく、
Aは、1〜10個のC原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、
ここで、1〜7個のH原子は、F、Clおよび/またはBrにより置き換えられていてもよい、
および/または、ここで、1または2の隣接しないCHおよび/またはCH2基は、NR3、O、S、SO、SO2、C≡Cおよび/またはCH=CH基により置き換えられていてもよい、
あるいは、
3〜7個のC原子を有する環状アルキルであり、
A’は、1〜6個のC原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、ここで、1〜5個のH原子はFにより置き換えられていてもよく、
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1、2、3または4であり、
pは、1、2、3または4である、
前記化合物、
あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、またはあらゆる比におけるそれらの混合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
式中、
R1は、[C(R3)2]mHet1または[C(R3)2]mAr’であり、
R2は、C(R3)(R4)ArまたはC(R3)(R4)Hetであり、
R3は、HまたはA’であり、
R4は、[C(R3)2]mOHまたは[C(R3)2]mOAであり、
R5は、N(R3)2であり、
R6は、HまたはHalであり、
Arは、フェニルであって、これは、置換されていないか、Halにより一または二置換されており、
Ar’は、フェニルであって、これは、置換されていないか、Halおよび/または(CH2)mCNにより一置換または二置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式芳香族複素環であり、これは、置換されていないか、Halにより一または二置換されており、
Het1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式芳香族複素環であって、これは、置換されていないか、Hal、A、[C(R3)2]mCOHet2、[C(R3)2]mN(R3)2および/または[C(R3)2]mHet2により一または二置換されていてもよく、
Het2は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する、単環式または二環式の、芳香族の、不飽和または飽和の複素環であって、これは、置換されていないか、Aおよび/またはOHにより一または二置換されており、
Aは、1〜10個のC原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、
ここで、1〜7個のH原子は、F、Clおよび/またはBrにより置き換えられていてもよい、
および/または、ここで、1または2の隣接しないCHおよび/またはCH2基は、NR3および/またはOにより置き換えられていてもよい、
あるいは、
3〜7個のC原子を有する環状アルキルであり、
A’は、1〜6個のC原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであって、ここで、1〜5個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、0、1、2、3または4である、
前記化合物、
あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、またはあらゆる比におけるそれらの混合物。 - 以下の群から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−[1−(3−フルオロフェニル)−1−メトキシメトキシエチル]−6−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリミジン−2−イルアミン(「A1」)、
4−[1−(3−フルオロフェニル)−1−メトキシメトキシエチル]−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A2」)、
1−{2−アミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(3−フルオロフェニル)エタノール(「A3」)、
1−{2−アミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A4」)、
4−(1−メトキシメトキシ−1−フェニルエチル)−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A5」)、
1−{2−アミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(2−フルオロフェニル)エタノール(「A6」)、
4−[1−(2−フルオロフェニル)−1−メトキシメトキシエチル]−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A7」)、
(S)−1−{2−アミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(2−フルオロフェニル)エタノール(「A8」)、
1−{2−アミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルプロパン−1−オール(「A10」)、
1−(2−フルオロフェニル)−1−{2−メチルアミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}エタノール(「A11」)、
1−(2−フルオロフェニル)−1−{2−メトキシ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}エタノール(「A12」)、
1−{2−アミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(「A13」)、
1−{2−メチルアミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(「A14」)、
1−{2−ジメチルアミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(「A15」)、
1−{2−アミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−2−メチル−1−フェニルプロパン−1−オール(「A16」)、
(4−{7−[2−アミノ−6−(1−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル}フェニル)アセトニトリル(「A17」)、
1−{2−アミノ−6−[2−(6−アミノピリジン−3−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A18」)、
1−{2−アミノ−6−[2−(6−ピペラジン−1−イルピリジン−3−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A19」)、
1−{2−アミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−2−ジメチルアミノ−1−フェニルエタノール(「A20」)、
2−(4−{7−[2−アミノ−6−(1−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル}ピラゾール−1−イル)−1−ピペリジン−1−イルエタノン(「A21」)、
2−(4−{7−[2−アミノ−6−(1−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル}ピラゾール−1−イル)−1−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルエタノン(「A22」)、
4−[1−(2−アミノエトキシ)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A23」)、
1−{2−アミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(「A24」)、
1−{2−アミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(3−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(「A25」)、
1−{2−アミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(「A26」)、
4−[1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−メトキシメトキシプロピル]−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A27」)、
1−{2−アミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(「A28」)、
(S)−1−{2−アミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(3−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(「A29」)、
(R)−1−{2−アミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(3−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(「A30」)、
(S)−1−{2−アミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(「A31」)、
(R)−1−{2−アミノ−6−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(「A32」)、
1−{2−アミノ−6−[2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(2−フルオロフェニル)エタノール(「A33」)、あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、またはあらゆる比におけるそれらの混合物。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体の調製のための方法であって、
a)R5がNH2を表わしR6がHを表わす式Iの化合物の調製について
式IIの化合物
が、グアニジンまたはその塩の一つと反応させられること、
または、
b)それが、加溶媒分解剤または水素化分解剤による処置により、その官能誘導体の一つから遊離させられること、
および/または、式Iの塩基または酸が、その塩の一つへと変換されること、
を特徴とする、前記方法。 - 少なくとも1つの請求項1に記載の化合物、ならびに/またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体またはあらゆる比におけるそれらの混合物、ならびに随意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、医薬。
- 腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および/またはAIDSの処置のための医薬の調製のための、請求項1に記載の化合物、または、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体またはあらゆる比におけるそれらの混合物の使用。
- 腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖器管、リンパ系、胃、喉頭部および/または肺の腫瘍の群に由来する、請求項6に記載の使用。
- 腫瘍が、単球性白血病、肺の腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、結腸癌、神経膠芽腫および/または乳癌の群に由来する、請求項6に記載の使用。
- 腫瘍が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項6に記載の使用。
- 腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項6に記載の使用。
- 腫瘍の処置のための医薬の調製のための、請求項1に記載の化合物および/またはその生理学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物の使用であって、ここで、式Iの化合物の治療有効量が、群1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞傷害剤、5)抗増殖剤、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤、および10)さらなる血管新生阻害剤からの化合物と組み合わせて投与される、前記使用。
- 腫瘍の処置のための医薬の調製のための、請求項1に記載の化合物および/またはその生理学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物の使用であって、ここで、式Iの化合物の治療有効量が、放射線療法ならびに群1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞傷害剤、5)抗増殖剤、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤、および10)さらなる血管新生阻害剤からの化合物と組み合わせて投与される、前記使用。
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