JP2024501507A

JP2024501507A - ケトヘキソキナーゼ阻害剤及びその用途

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Publication number: JP2024501507A
Application number: JP2023537097A
Authority: JP
Inventors: イャオリー，; ウェンジンワン，; レイチェン，; グオビャオジャン，; シァオブオジャン，; ガンフー，; ヤージュンワン，; ハオドンワン，; ピンミンタン，; イェンユー，; チェンジャン，; パンクーイェン，
Original assignee: スーチュアンハイスークファーマシューティカルカンパニーリミテッド
Priority date: 2020-12-25
Filing date: 2021-12-21
Publication date: 2024-01-12
Also published as: EP4269404A1; TW202225156A; CN116635377A; WO2022135390A1; US20240067633A1

Abstract

式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶、又はそれらを含有する医薬組成物、及びケトヘキソキナーゼ阻害剤としてその関連疾患治療薬の製造における用途を提供し、式（Ｉ）における各基は、明細書に定義されているとおりである。［化１］TIFF2024501507000125.tif50156

Description

本発明は、医薬分野に属し、特にケトヘキソキナーゼ阻害剤の誘導体、その立体異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、共結晶又は重水素化物、及びそのケトヘキソキナーゼ媒介性関連疾患を治療する医薬品の製造における用途に関する。

ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）は、フルクトースの体内代謝に関与する基本酵素であり、フルクトース代謝において非常に重要な役割を果たしており、フルクトースとＡＴＰとが反応してフルクトース－１－リン酸エステル（Ｆ１Ｐ）に変換されることを触媒する。ケトヘキソキナーゼは、人体内において二つの重要な亜型があり、それぞれケトヘキソキナーゼＡ（ＫＨＫａ）とケトヘキソキナーゼＣ（ＫＨＫｃ）である。ＫＨＫａは、体内において広く発現するが、ＫＨＫｃは、人体の主な代謝器官（例えば肝臓、腎臓、腸）でより多く発現する（Ｉｓｈｉｍｏｔｏ、Ｌａｎａｓｐａら、ＰＮＡＳ１０９，４３２０－４３２５，２０１２）ため、ＫＨＫｃのフルクトース代謝に対する調節作用がより顕著である。伝染病学の研究によると、飲食における糖の消費量は、メタボリックシンドロームや肥満の発症率と有意な関連性を有する。実験によると、ラットにフルクトースを投与することで、メタボリックシンドローム、体重増加、及び内臓脂肪増加の現象を誘発することができる。

メタボリックシンドローム及び肥満は、人々の生活の質に大きく影響する。ＷＨＯにより発表されたデータによると、世界の肥満人口は、１９７５年からほぼ３倍に増えた。２０１６年には、世界の１８歳以上の成人の１９億人が過体重であり、そのうち６．５億人以上が肥満であるとされた（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｅｎ／ｎｅｗｓ－ｒｏｏｍ／ｆａｃｔ－ｓｈｅｅｔｓ／ｄｅｔａｉｌ／ｏｂｅｓｉｔｙａｎｄ－ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ）。肥満、高血圧、高脂血、高血糖は、「死の四重奏」と言われており、２１世紀では、死亡原因の第１位になり得る。毎年、少なくとも２８０万人が、過体重又は肥満が原因で死亡する。

糖尿病は、メタボリックシンドロームの一種であり、患者が広く分布し、世界範囲内での推定によると、２０歳～７９歳の成人には、４．６３億人が糖尿病患者であり、且つ大多数が２型糖尿病である（国際糖尿病連合により発表された第９版の『世界糖尿病アトラス（ＩＤＦＤｉａｂｅｔｅｓＡｔｌａｓＮｉｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ２０１９）』）。糖尿病の治療薬が多く販売されているが、臨床の需要を十分に満たしていない。

代謝異常関連脂肪性肝疾患（ＭＡＦＬＤ）は、近年、広く注目を集めており、世界の発症率が約２５％であり、さらに進行すると炎症が起こり、その後、さらに悪化して肝線維化ひいては肝がんを形成する恐れがある。現在、代謝異常関連脂肪性肝疾患は、世界的に一般的な慢性肝疾患となり、米国の肝移植の第１位の原因になっているが、残念なことに、現在、代謝異常関連脂肪性肝疾患に対する医薬品は、一つも正式に許可されておらず、満たされない臨床の需要は、非常に多く存在している。

ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）は、フルクトース代謝における基本酵素であり、フルクトースのフルクトース－１－リン酸エステル（Ｆ１Ｐ）への変換を触媒する。ＫＨＫの発現は、第３エクソンの代替的スプライシングによって生じる二つの代替的ｍＲＮＡスプライシング変異体（ＫＨＫａ及びＫＨＫｃで表される）である。非常に低いＫｍで証明されるように、ＫＨＫｃのフルクトースリン酸化のための親和力及び能力は、ＫＨＫａよりもはるかに高い（Ｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｌａｎａｓｐａら、ＰＮＡＳ１０９，４３２０－４３２５，２０１２）。ＫＨＫａが広く発現するが、肝臓、腎臓及び腸（体内フルクトース代謝の主な部位）おける発現は、ＫＨＫｃが最も高い（ＤｉｇｇｌｅＣＰら、（２００９）ＪＨｉｓｔｏｃｈｅｍＣｙｔｏｃｈｅｍ５７：７６３－７７４；Ｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｌａｎａｓｐａら、ＰＮＡＳ１０９，４３２０－４３２５，２０１２）。また、報告されたヒト機能変異欠失では、糖を摂取した後、尿中にフルクトースが出現する以外、悪影響はない。

フルクトース代謝に係るより深刻な病状は、アルドラーゼＢ（ＧＥＮＥ：ＡＬＤＯＢ）における欠陥による遺伝性フルクトース不耐症（ＨＦＩ，ＯＭＩＭ＃２２９６００）であり、該アルドラーゼＢは、Ｆ１Ｐの分解を担当する酵素であり、通路においてＫＨＫステップのすぐ下流にある（ＢｏｕｔｅｌｄｊａＮら、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．２０１０年４月；３３（２）：１０５－１２；Ｔｏｌａｎ，ＤＲ，ＨｕｍＭｕｔａｔ．１９９５；６（３）：２１０－８；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｍｉｍ．ｏｒｇ／ｅｎｔｒｙ／２２９６００）。それは、２０，０００人で推定１人に影響を与える希少疾患であり、突然変異によりＦ１Ｐ蓄積、ＡＴＰ損失、及び尿酸の増加をもたらし、その組み合わせは、低血糖、高尿酸血症と乳酸アシドーシス、及び他の代謝障害を引き起こす。ＨＦＩは、人体の食事由来フルクトースの代謝能力に損害を与えることで急性症状、例えば嘔吐、深刻な低血糖症、下痢及び腹痛を引き起こし、さらに長期的発達障害、肝臓と腎臓の損傷及び潜在的な死亡をもたらす（ＡｌｉＭら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１９９８年５月：３５（５）：３５３－６５）。患者は、診断されるまで、一般的に１年生存しており、唯一の治療手段は、食事中のフルクトースを回避することである。この一般的な栄養素が大部分の食品に存在することは、この手段への挑戦となっている。物理的症状に加えて、多くの患者は、その尋常でない飲食のために、感情や社会的に孤立し、厳しい食事制限への遵守を努力し続けてきている（ＨＦＩ－ＩＮＦＯＤｉｓｃｕｓｓｉｏｎＢｏａｒｄ，ｈｔｔｐ：／／ｈｆｉｉｎｆｏ．ｐｒｏｂｏａｒｄｓ．ｃｏｍ．２０１５年１２月１４日にアクセス）。無症状を呈しても、一部の患者は、ＮＡＦＬＤ及び腎臓病に罹患し、これは、自分による厳しい食事制限を唯一の治療手段として不足があり、まだ満たされていない医療上の要求が存在することを示している。

高血糖の病状において、ポリオール通路（ソルビトールを中間体としてグルコースをフルクトースに変換する通路）により内因性フルクトースが生じる。この通路の活性は、高血糖症に伴って増加する。これらの研究において、著者は、ＫＨＫ無しのマウスが、グルコース誘導性の体重増加、インスリン抵抗性及び肝脂肪変性から保護されたことを証明し、これは、高血糖の病状で、内因性フルクトースがインスリン抵抗性及び肝脂肪変性を引き起こすことを示している（Ｌａｎａｓｐａ，Ｍ．Ａ．ら、ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍ．４，２４３４，２０１３）。そのため、ＫＨＫへの阻害は、内因性又は摂取フルクトースのいずれか一方又は両方の変化による多くの疾患に有益であることが予想される。

ケトヘキソキナーゼ阻害剤の化合物について、米国のジョンソン・エンド・ジョンソン社は、ピリミドピリミジン系化合物のケトヘキソキナーゼ活性阻害における効用を発表した（ＡＣＳＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１１，２，５３８－５４３）。ＷＯ２０１７／１１５２０５では、ケトヘキソキナーゼ阻害剤として利用可能な化合物が開示され、且つ前記化合物の肥満、ＩＩ型糖尿病、代謝異常関連脂肪性肝疾患の治療における応用が開示されている。しかし現在まで、市販されるＫＨＫ阻害剤が依然としてないため、阻害活性が高く、毒性が低いＫＨＫ阻害剤は、まだ満たされていない臨床需要の代表である。

本発明の目的は、ＫＨＫへの阻害活性が高く、優れた薬物動態学パラメータ及び高い生物学的利用率を有するとともに、ｈＥＲＧカリウム通路とＣＹＰ３Ａ４酵素に対して実質的に阻害作用がなく、毒性や副作用が小さく、薬となす可能性があるＫＨＫキナーゼ阻害剤化合物を提供することである。

本発明の態様１によれば、式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶を提供し、

ここで、
各Ｒ^１は、それぞれ独立して重水素、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ基から選択され、前記アルキル基、アルコキシ基は、任意選択的にハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基又はＣ_１－６アルコキシ基から選択される１～５個の基によって置換され、
ｐは、１～８の整数から選択され、
ｎは、１、２又は３から選択され、
Ｂ環は、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７の基から選択されるか、又はＢ環は、Ｂ８、Ｂ９から選択され、ここで＃は、Ｂ環とＡ環とが結合する部位を表し、

は、二重結合又は単結合を表し、
Ｆ_１、Ｆ_２、Ｆ_３環は、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｃ環は、３～１２員シクロアルキル基、３～１４員ヘテロシクロアルキル基、６～１２員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基から選択され、
Ｄ環は、３～１２員シクロアルキル基、３～１４員ヘテロシクロアルキル基、６～１２員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基から選択され、
Ｅ環は、３～１２員シクロアルキル基、３～１４員ヘテロシクロアルキル基、６～１２員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基から選択され、
Ｇ環は、６～１２員アリール基、５～１２員ヘテロアリール基又は３～１４員ヘテロシクロアルキル基、３～１２員シクロアルキル基から選択され、
Ｙ_４、Ｙ_５は、それぞれ独立して－ＣＲ^５４－又は－Ｎ－から選択され、
Ｖ_１、Ｙ_１は、それぞれ独立して－ＣＲ^５１－又は－Ｎ－から選択され、
Ｚ_１、Ｍ_１は、それぞれ独立して－Ｃ－、－ＣＲ^５１－又は－Ｎ－から選択され、
Ｖ_２、Ｍ_２は、それぞれ独立して－ＣＲ^５２－又は－Ｎ－から選択され、
Ｙ_２、Ｚ_２は、それぞれ独立して－Ｃ－、－ＣＲ^５２－又は－Ｎ－から選択され、
Ｖ_３、Ｙ_３、Ｚ_３は、それぞれ独立して－ＣＲ^５３－又は－Ｎ－から選択され、
Ｍ_３は、それぞれ独立して－Ｃ－、－ＣＲ^５３－又は－Ｎ－から選択され、
その条件として、Ｚ_１とＭ_１が同時に－Ｃ－から選択される時、Ｖ_１とＹ_１が同時に－Ｎ－ではなく、
ｎ１は、０、１、２、３から選択され、
各Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^Ｂ１１は、それぞれ独立して重水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、－ＳＦ_５、ジ（Ｃ_１－６アルキル）ホスホノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、－ＮＨ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－ＮＨ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、－Ｓ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－Ｓ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、５～１２員ヘテロアリール基、６～１２員アリール基、－ＮＨＣ_１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１ａＲ^４１ａ、－ＮＲ^３１ａＣ（＝Ｏ）－Ｒ^４１ａ、－ＮＲ^３１ａＲ^４１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^３１ａから選択され、前記ＣＨ_２、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択的に、さらにハロゲン、重水素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－６アルキル基、重水素化Ｃ_１－６アルコキシ基から選択される１～５個の基によって置換され、
Ｒ^Ｂ１２、Ｒ^Ｂ１３、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、－ＮＨ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－ＮＨ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、－Ｓ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－Ｓ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、５～１２員ヘテロアリール基、６～１２員アリール基、－ＮＨＣ_１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１ａＲ^４１ａ、－ＮＲ^３１ａＣ（＝Ｏ）－Ｒ^４１ａ、－ＮＲ^３１ａＲ^４１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^３１ａから選択され、前記ＣＨ_２、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択的に、さらにハロゲン、重水素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－６アルキル基、重水素化Ｃ_１－６アルコキシ基から選択される１～５個の基によって置換され、
各ｒは、それぞれ独立して０、１、２、３又は４から選択され、
Ｒ^３１ａ、Ｒ^４１ａは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、重水素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基、重水素化Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－６アルコキシ基置換から選択され、
Ａ環は、以下の基から選択され、ここで＊は、Ａ環とＲ^２との結合部位を表し、即ち、
（１）４～７員単環式ヘテロシクロアルキル基、４～７員単環式シクロアルキル基、
（２）５～１２員スピロ環、
（３）

であって、Ａ環とＲ_２とが結合する部位は、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３環の原子であるもの、
（４）

（５）

（６）

（７）７～１２員アリール基、
（８）５～１２員ヘテロアリール基であり、
前記Ａ環は、任意選択的、さらに１～５個のＲ^Ａによって置換され、
各Ｒ^Ａは、それぞれ独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、＝Ｏ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－６アルキル基、重水素化Ｃ_１－６アルコキシ基から選択されるか、又は同一原子上の二つのＲ^Ａは、共同で３～５員単環式アルキル基を形成し、
各ｔは、それぞれ独立して１、２、３から選択され、
Ａ_１環は、４～６員単環式シクロアルキル基、４～６員単環式ヘテロシクロアルキル基、５～６員ヘテロアリール基、フェニル基から選択され、
Ａ_２、Ａ_３環は、それぞれ独立して３～６員単環式シクロアルキル基、５～６員ヘテロアリール基、フェニル基から選択され、
各Ｘ_１、Ｘ_２は、それぞれ独立して－ＣＨ－、－ＣＲ^ｘ－、－Ｎ－から選択され、
Ｒ^ｘは、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基、重水素化Ｃ_１－６アルキル基から選択され、
Ｒ^２６は、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－６アルキル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、さらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルコキシ基から選択される１～５個の基によって置換され、
Ｒ^２は、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－ＣＯＯＲ^２３、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－Ｓ（Ｏ）Ｒ^２４、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２４、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２５、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^２４、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－テトラゾリル－５－イルから選択され、
各Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂは、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基から選択されるか、又はＲ^２ａ、Ｒ^２ｂは、結合する炭素原子と共同で３～４員シクロアルキル基又は４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｃ_１－６アルキル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、
Ｒ^２３、Ｒ^２５は、それぞれ水素、重水素、Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、
各Ｒ^２４は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、－ＮＨＣ_１－６アルキル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、
各ｍは、それぞれ独立して０、１、２、３又は４から選択される。

本発明に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶であって、
その条件として、
（１）ＢがＢ７構造から選択され、Ａが

から選択される時、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－ＣＯＯＲ^２３から選択選択されるものではなく、
（２）ｎが２から選択され、ＢがＢ１から選択される時、Ａ環は、

から選択されるものではなく、
（３）ｎが２と３から選択され、ＢがＢ４から選択される時、Ａ環は、ピペラジニル基から選択されるものではなく、
（４）ＢがＢ８又はＢ９構造から選択される時、ｎは、１のみから選択され、且つＲ^１は、ヒドロキシ基から選択されるものではない。

本発明の態様２によれば、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶に関し、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）の構造を有し、

各Ｒ^１は、それぞれ独立してＣ_１－３アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基から選択される１～３個の基によって置換され、
各Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４は、それぞれ独立してＨ、重水素、Ｃ_１－３アルキル基、Ｆ、Ｃｌから選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基から選択される１～３個の基によって置換され、
他の基の定義は、態様１と一致する。

本発明の態様３によれば、本発明に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶に関し、ここで、
Ａ環は、以下の基から選択され、ここで＊は、Ａ環とＲ^２との結合部位を表し、即ち、
（１）１～３個のＮヘテロ原子を含み且つ０～１個のＯ、Ｓヘテロ原子を含む４員単環式ヘテロシクロアルキル基、１～３個のＮヘテロ原子を含み且つ０～１個のＯ、Ｓヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロシクロアルキル基、１～３個のＮヘテロ原子を含み且つ０～１個のＯ、Ｓヘテロ原子を含む７員単環式ヘテロシクロアルキル基、４員単環式シクロアルキル基、５員単環式シクロアルキル基、６員単環式シクロアルキル基であって、Ｎ原子は、Ａ環とＢ環との結合部位であり、
（２）アゼチジニルスピロ３員シクロアルキル基、アゼチジニルスピロ４員シクロアルキル基、アゼチジニルスピロ５員シクロアルキル基、アゼチジニルスピロ６員シクロアルキル基、アザシクロペンチルスピロ３員シクロアルキル基、アザシクロペンチルスピロ４員シクロアルキル基、アザシクロペンチルスピロ５員シクロアルキル基、アザシクロペンチルスピロ６員シクロアルキル基、アザシクロヘキシルスピロ３員シクロアルキル基、アザシクロヘキシルスピロ４員シクロアルキル基、アザシクロヘキシルスピロ５員シクロアルキル基、アザシクロヘキシルスピロ６員シクロアルキル基、アゼチジニルスピロ３員ヘテロシクロアルキル基、アゼチジニルスピロ４員ヘテロシクロアルキル基、アゼチジニルスピロ５員ヘテロシクロアルキル基、アゼチジニルスピロ６員ヘテロシクロアルキル基、アザシクロペンチルスピロ３員ヘテロシクロアルキル基、アザシクロペンチルスピロ４員ヘテロシクロアルキル基、アザシクロペンチルスピロ５員ヘテロシクロアルキル基、アザシクロペンチルスピロ６員ヘテロシクロアルキル基、アザシクロヘキシルスピロ３員ヘテロシクロアルキル基、アザシクロヘキシルスピロ４員ヘテロシクロアルキル基、アザシクロヘキシルスピロ５員ヘテロシクロアルキル基、アザシクロヘキシルスピロ６員ヘテロシクロアルキル基であって、前記ヘテロシクロアルキル基は、１～２個のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子を含む飽和単環であり、Ａ環とＲ^２との結合部位は、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基であり、Ｂ環とＲ^２は、Ａ環の異なる環に結合し、
（３）

であって、Ａ環とＲ_２とが結合する部位は、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３環の原子であり、
（４）

（５）

（６）

であり、
前記Ａ環は、任意選択的、さらに１～３個のＲ^Ａによって置換され、
各Ｒ^Ａは、それぞれ独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、＝Ｏ、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－４アルキル基、重水素化Ｃ_１－４アルコキシ基から選択されるか、又は同一原子上の二つのＲ^Ａは、共同で３～４員単環式シクロアルキル基を形成し、
Ｒ^２６は、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－４アルキル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、さらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－３アルコキシ基から選択される１～３個の基によって置換され、
各ｔは、それぞれ独立して１又は２から選択され、
Ａ_１環は、４員単環式シクロアルキル基、５員単環式シクロアルキル基、６員単環式シクロアルキル基、４員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員単環式ヘテロシクロアルキル基、６員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基、フェニル基から選択され、
Ａ_２環は、３員単環式シクロアルキル基、４員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員単環式ヘテロシクロアルキル基、６員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基、フェニル基から選択され、
Ａ_３環は、それぞれ独立して３員単環式シクロアルキル基、４員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員単環式ヘテロシクロアルキル基、６員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基、フェニル基から選択され、
各Ｘ_１、Ｘ_２は、それぞれ独立して－ＣＨ－、－ＣＲ^ｘ－、－Ｎ－から選択され、
Ｒ^ｘは、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－３アルキル基、重水素化Ｃ_１－３アルキル基から選択され、
他の基の定義は、前述の態様１と態様２のいずれか一つの態様と一致する。

本発明の技術態様４によれば、本明細書に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶に関し、ここで
Ａ環は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、

から選択され、
ここで＊は、Ａ環とＲ^２との結合部位を表し、
又は、Ａ環は、任意選択的、さらに１～３個のＲ^Ａによって置換され、
各Ｒ^Ａは、それぞれ独立して重水素、Ｆ、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２、－ＣＤ_３、－ＯＣＨ_２Ｄ、－ＯＣＨＤ_２、－ＯＣＤ_３から選択され、
他の基の定義は、態様１と態様２のいずれか一つの態様と一致する。

本発明の態様５によれば、本明細書に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶に関し、ここで
Ａ環は、１～２個のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基、１～２個のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子を含む８員ヘテロアリール基、１～２個のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子を含む９員ヘテロアリール基、１～２個のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子を含む１０員ヘテロアリール基から選択され、
他の基の定義は、態様１と態様２のいずれか一つの態様と一致する。

本発明の態様６によれば、本明細書に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶に関し、ここで
各Ｒ^１は、それぞれ独立してＣ_１－３アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的にＦ、Ｃｌ、重水素、ヒドロキシ基から選択される１～３個の基によって置換されているか、又は、
各Ｒ^１は、それぞれ独立してＣ_１－３アルキル基、Ｃ_２－４アルキニル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的にＦ、Ｃｌ、重水素、ヒドロキシ基から選択される１～３個の基によって置換されているか、又は、
各Ｒ^１は、それぞれ独立してメチル基、エチニル基から選択され、前記メチル基は、任意選択的にハロゲン、重水素、ヒドロキシ基から選択される１～３個の基によって置換され、
他の基の定義は、本明細書の前述のいずれか一つの態様と一致する。

本発明の態様７によれば、本明細書に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶に関し、ここで
各Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４は、それぞれ独立してＨ、重水素、Ｃ_１－３アルキル基、Ｆ、Ｃｌから選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基から選択される１～３個の基によって置換されているか、又は、
各Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４は、それぞれ独立してＨ、重水素、メチル基、エチル基、Ｆ、Ｃｌから選択され、
他の基の定義は、本明細書の前述のいずれか一つの態様と一致する。

本発明の態様８によれば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶に関し、ここで
Ｒ^２は、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－ＣＯＯＲ^２３から選択され、さらにＲ^２は、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－ＣＯＯＲ^２３から選択され、
各Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂは、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、エチル基から選択されるか、又はＲ^２ａ、Ｒ^２ｂは、結合する炭素原子と共同でシクロプロピル基又はシクロブチル基を形成し、
Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基から選択され、前記メチル基、エチル基、プロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、
Ｒ^２３は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基から選択され、前記Ｒ^２３は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、
ｍは、０又は１から選択され、
他の基の定義は、本明細書の前述のいずれか一つの態様と一致する。

本発明の態様９によれば、本明細書に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶に関し、ここで
各Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^Ｂ１１は、それぞれ独立して重水素、Ｆ、Ｃｌ、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、－ＳＦ_５、ジ（Ｃ_１－３アルキル）ホスホノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記ＣＨ_２、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に、さらにＦ、Ｃｌ、重水素、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－２アルキル基、重水素化Ｃ_１－２アルコキシ基から選択される１～３個の基によって置換され、
Ｒ^Ｂ１２、Ｒ^Ｂ１３、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、シアノ基、－ＳＦ_５、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、－Ｓ－Ｃ_１－２アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_４－６ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_４－６ヘテロシクロアルキル基、５～６員ヘテロアリール基、フェニル基から選択され、前記ＣＨ_２、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択的に、さらにＦ、Ｃｌ、重水素、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－２アルキル基、重水素化Ｃ_１－２アルコキシ基から選択される１～５個の基によって置換されているか、又は、
各Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^Ｂ１１は、それぞれ独立して重水素、Ｆ、Ｃｌ、シアノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、－ＳＦ_５、ジ（メチル）ホスホノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２－メチルプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、－ＣＨ_２－シクロプロピル基、－ＣＨ_２－シクロブチル基、－ＣＨ_２－シクロペンチル基、－ＣＨ_２－シクロヘキシル基、アゼチジニル基、アザシクロペンチル基、アザシクロへキシル基、－ＣＨ_２－アゼチジニル基、－ＣＨ_２－アザシクロペンチル基、－ＣＨ_２－アザシクロへキシル基、オキセタニル基、オキソラニル基、オキサニル基、－ＣＨ_２－オキセタニル基、－ＣＨ_２－オキソラニル基、－ＣＨ_２－オキサニル基、チアタニル基、チアシクロペンチル基、チアシクロヘキシル基、－ＣＨ_２－チアタニル基、－ＣＨ_２－チアシクロペンチル基、－ＣＨ_２－チアシクロヘキシル基から選択され、上記基は、任意選択的に、さらにＦ、Ｃｌ、重水素、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２、－ＣＤ_３、－ＯＣＨ_２Ｄ、－ＯＣＨＤ_２、－ＯＣＤ_３から選択される１、２、３個の基によって置換され、
Ｒ^Ｂ１２、Ｒ^Ｂ１３、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、シアノ基、－ＳＦ_５、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２－メチルプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、－Ｓ－メチル基、－Ｓ－エチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、－ＣＨ_２－シクロプロピル基、－ＣＨ_２－シクロブチル基、－ＣＨ_２－シクロペンチル基、－ＣＨ_２－シクロヘキシル基、アゼチジニル基、アザシクロペンチル基、アザシクロへキシル基、－ＣＨ_２－アゼチジニル基、－ＣＨ_２－アザシクロペンチル基、－ＣＨ_２－アザシクロへキシル基、オキセタニル基、オキソラニル基、オキサニル基、－ＣＨ_２－オキセタニル基、－ＣＨ_２－オキソラニル基、－ＣＨ_２－オキサニル基、チアタニル基、チアシクロペンチル基、チアシクロヘキシル基、－ＣＨ_２－チアタニル基、－ＣＨ_２－チアシクロペンチル基、－ＣＨ_２－チアシクロヘキシル基、－Ｏ－シクロプロピル基、－Ｏ－シクロブチル基、－Ｏ－シクロペンチル基、－Ｏ－シクロヘキシル基、－Ｏ－アゼチジニル基、－Ｏ－アザシクロペンチル基、－Ｏ－アザシクロへキシル基から選択され、上記基は、任意選択的に、さらにＦ、Ｃｌ、重水素、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２、－ＣＤ_３、－ＯＣＨ_２Ｄ、－ＯＣＨＤ_２、－ＯＣＤ_３から選択される１、２、３個の基によって置換され、
他の基の定義は、本明細書の前述のいずれか一つの態様と一致する。

本発明の態様１０によれば、本明細書に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶に関し、ここで、
Ｂ環は、以下の基から選択され、ここで＃は、Ｂ環とＡ環とが結合する部位を表し、即ち、

であるか、又はＢ環は、以下の基：

から選択され、
Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４環は、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基から選択され、
Ｃ_５は、５員シクロアルキル基、６員シクロアルキル基、５員ヘテロシクロアルキル基、６員ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基から選択され、
Ｄ環は、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基、５員シクロアルキル基、６員シクロアルキル基から選択され、
Ｇ_１環は、フェニル基、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基から選択され、
Ｇ_２は、５員シクロアルキル基、６員シクロアルキル基から選択され、
Ｅ環は、５員ヘテロシクロアルキル基、６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
ｎ１は、０、１、２又は３から選択され、
各Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^Ｂ１１は、それぞれ独立して重水素、Ｆ、Ｃｌ、シアノ基、－ＳＦ_５、ジ（Ｃ_１－２アルキル）ホスホノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基から選択され、前記アルキル基、アルコキシ基は、任意選択的に、さらにＦ、Ｃｌ、重水素、ヒドロキシ基、＝Ｏ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆから選択される１、２又は３個の基によって置換され、
Ｒ^Ｂ１２、Ｒ^Ｂ１３、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、シアノ基、－ＳＦ_５、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、－Ｓ－Ｃ_１－２アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_４－６ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_４－６ヘテロシクロアルキル基、５～６員ヘテロアリール基、フェニル基、－ＮＨＣ_１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ_１－３アルキル）_２から選択され、前記ＣＨ_２、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択的に、さらにＦ、Ｃｌ、重水素、ヒドロキシ基、＝Ｏ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆから選択される１～５個の基によって置換され、
その条件として、（１）Ｂ環がＢ７－１及びＢ７－２から選択される時、Ａ－Ｒ^２は、

ではなく、
（２）ＢがＢ８又はＢ９構造から選択される時、ｎは、１のみから選択され、且つＲ^１は、ヒドロキシ基から選択されるものではない。

他の基の定義は、本明細書の前述のいずれか一つの態様と一致する。

本発明の態様１１によれば、本明細書に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶に関し、ここで、
Ｂ環は、以下の基：

から選択されるか、又は、
Ｂ環は、以下の基：

から選択され、その条件として、Ａ－Ｒ^２は、

ではないか、又は、
Ｂ環は、以下の基：

から選択され、
ここで＃は、Ｂ環とＡ環とが結合する部位を表し、
他の基の定義は、本明細書の前述のいずれか一つの態様と一致する。

本発明の技術態様１２によれば、式（Ｉ－ａ）の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶に関し、
ここで、Ｒ^１は、Ｄ、メチル基、エチル基、又はプロピル基であり、前記メチル基、エチル基、又はプロピル基は、任意選択的にハロゲン、重水素から選択される１～３個の基によって置換され、
各Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４は、それぞれ独立してＨ、重水素、Ｆ、Ｃｌから選択され、
その条件として、Ｒ^１がメチル基である時、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４が同時にＨではなく、
Ｂ環は、以下の基：

から選択され、
各Ｒ_Ｄ１、Ｒ_Ｇ１は、独立してＤ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、又はプロピル基から選択され、前記メチル基、エチル基、又はプロピル基は、任意選択的に１～３個のＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの置換基によって置換され、
環Ａは、以下の基：

から選択され、
Ｒ^２は、－ＣＲ^２ａＲ^２ｂ－ＣＯＯＲ^２３であり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂは、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、エチル基から選択され、
Ｒ^２３は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基から選択され、
その他の基は、態様２に記載のとおりである。

本発明の態様１３によれば、態様１２に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶に関し、ここで、
Ｒ^１は、Ｄ、メチル基、エチル基、又はプロピル基であり、前記メチル基、エチル基、又はプロピル基は、ハロゲン、重水素から選択される１～３個の基によって置換されているか、又は、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４のうちの少なくとも一つは、重水素、Ｆ、Ｃｌから選択される。

本発明の態様１４によれば、本明細書に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶に関し、ここで、
Ｂ環は、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７の基から選択され、ここで＃は、Ｂ環とＡ環とが結合する部位を表すか、

又はＢ環は、

から選択され、
Ｃ環は、５員シクロアルキル基、６員シクロアルキル基、５員ヘテロシクロアルキル基、６員ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基から選択され、
Ｄ環は、５員シクロアルキル基、６員シクロアルキル基、５員ヘテロシクロアルキル基、６員ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基から選択され、
Ｅ環は、５員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
Ｇ環は、フェニル基又は５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基から選択され、
Ａ環は、以下の基から選択され、前記Ａ環は、任意選択的に、さらに１、２、３、４又は５個のＲ^Ａによって置換され、ここで＊は、Ａ環とＲ^２との結合部位を表し、即ち、

であり、
各Ｒ^Ａは、それぞれ独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、＝Ｏ、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－４アルキル基、重水素化Ｃ_１－４アルコキシ基から選択されるか、又は同一原子上の二つのＲ^Ａは、共同で３員単環式アルキル基を形成し、
その条件として、ＢがＢ８又はＢ９の構造から選択される時、ｎは、１のみから選択され、且つＲ^１は、ヒドロキシ基から選択されるものではなく、
他の基の定義は、本明細書の前述のいずれか一つの態様と一致する。

本発明の態様１５によれば、本明細書に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶に関し、ここで、
Ｂ環は、以下の基から選択され、ここで＃は、Ｂ環とＡ環とが結合する部位を表し、即ち、

であるか、
又はＢ環は、

から選択され、
Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４環は、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基から選択され、
Ｃ_５は、５員シクロアルキル基、６員シクロアルキル基、５員ヘテロシクロアルキル基、６員ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基から選択され、
Ｄ環は、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基、５員シクロアルキル基、６員シクロアルキル基から選択され、
Ｅ環は、５員ヘテロシクロアルキル基、６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
ｎ１は、０、１、２、３から選択され、
Ａ環は、以下の基から選択され、ここで＊は、Ａ環とＲ^２との結合部位を表し、即ち、

であり、
Ｒ^２は、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－ＣＯＯＲ^２３から選択され、
各Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂは、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、エチル基から選択されるか、又はＲ^２ａ、Ｒ^２ｂは、結合する炭素原子と共同でシクロプロピル基又はシクロブチル基を形成し、
Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基から選択され、前記メチル基、エチル基、プロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、
Ｒ^２３は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基から選択され、前記Ｒ^２３は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、
ｍは、０又は１から選択され、
各Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^Ｂ１１は、それぞれ独立して重水素、Ｆ、Ｃｌ、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、－ＳＦ_５、ジ（Ｃ_１－３アルキル）ホスホノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記ＣＨ_２、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に、さらにＦ、Ｃｌ、重水素、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－２アルキル基、重水素化Ｃ_１－２アルコキシ基から選択される１～３個の基によって置換され、
Ｒ^Ｂ１２、Ｒ^Ｂ１３、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、シアノ基、－ＳＦ_５、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、－Ｓ－Ｃ_１－２アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_４－６ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_４－６ヘテロシクロアルキル基、５～６員ヘテロアリール基、フェニル基から選択され、前記ＣＨ_２、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択的に、さらにＦ、Ｃｌ、重水素、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－２アルキル基、重水素化Ｃ_１－２アルコキシ基から選択される１～５個の基によって置換され、
各ｒは、それぞれ独立して０、１又は２から選択され、
その条件として、ＢがＢ８又はＢ９の構造から選択される時、ｎは、１のみから選択され、且つＲ^１は、ヒドロキシ基から選択されるものではない。

本発明の態様１６によれば、本明細書に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶に関し、ここで、
Ｂ環は、以下の基から選択され、ここで＃は、Ｂ環とＡ環とが結合する部位を表し、即ち、

であり、
Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４環は、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基から選択され、
Ｃ_５は、５員シクロアルキル基、６員シクロアルキル基、５員ヘテロシクロアルキル基、６員ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基から選択され、
Ｄ環は、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基、５員シクロアルキル基、６員シクロアルキル基から選択され、
Ｇ_１環は、フェニル基、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基から選択され、
Ｇ_２は、５員シクロアルキル基、６員シクロアルキル基から選択され、
Ｅ環は、５員ヘテロシクロアルキル基、６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
ｎ１は、０、１、２、３から選択され、
Ａ環は、以下の基から選択され、ここで＊は、Ａ環とＲ^２環との結合部位を表し、即ち、
（１）４員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員単環式ヘテロシクロアルキル基、７員単環式ヘテロシクロアルキル基、４員単環式シクロアルキル基、５員単環式シクロアルキル基、
（２）

であり、ｔは、１又は２から選択され、
前記Ａ環は、任意選択的に、さらに１、２又は３個のＲ^Ａによって置換され、
各Ｒ^Ａは、それぞれ独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、＝Ｏ、Ｃ_１－２アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－２アルキル基、重水素化Ｃ_１－２アルコキシ基から選択されるか、又は同一原子上の二つのＲ^Ａは、共同で３員又は４員単環式シクロアルキル基を形成し、
Ｒ^２は、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－ＣＯＯＲ^２３から選択され、
各Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂは、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、エチル基から選択されるか、又はＲ^２ａ、Ｒ^２ｂは、結合する炭素原子と共同でシクロプロピル基又はシクロブチル基を形成し、
Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基から選択され、前記メチル基、エチル基、プロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、
Ｒ^２３は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基から選択され、前記Ｒ^２３は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、
ｍは、０又は１から選択され、
各Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^Ｂ１１は、それぞれ独立して重水素、Ｆ、Ｃｌ、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、－ＳＦ_５、ジ（Ｃ_１－３アルキル）ホスホノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記ＣＨ_２、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に、さらにＦ、Ｃｌ、重水素、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－２アルキル基、重水素化Ｃ_１－２アルコキシ基から選択される１～３個の基によって置換され、
Ｒ^Ｂ１２、Ｒ^Ｂ１３、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、シアノ基、－ＳＦ_５、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、－Ｓ－Ｃ_１－２アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_４－６ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_４－６ヘテロシクロアルキル基、５～６員ヘテロアリール基、フェニル基から選択され、前記ＣＨ_２、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択的に、さらにＦ、Ｃｌ、重水素、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－２アルキル基、重水素化Ｃ_１－２アルコキシ基から選択される１～５個の基によって置換され、
各ｒは、それぞれ独立して０、１又は２から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、Ａ環は、以下の基から選択され、ここで＊は、Ａ環とＲ^２環との結合部位を表し、即ち、
（１）１～２個のＮヘテロ原子を含み且つ０～１個のＯ、Ｓヘテロ原子を含む４員単環式ヘテロシクロアルキル基、１～２個のＮヘテロ原子を含み且つ０～１個のＯ、Ｓヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロシクロアルキル基、１～２個のＮヘテロ原子を含み且つ０～１個のＯ、Ｓヘテロ原子を含む７員単環式ヘテロシクロアルキル基、４員単環式シクロアルキル基、５員単環式シクロアルキル基、６員単環式シクロアルキル基であって、Ｎ原子は、Ａ環とＢ環との結合部位であり、
（２）

（３）

（４）

であり、
前記Ａ環は、任意選択的に、さらに１、２又は３個のＲ^Ａによって置換され、
各Ｒ^Ａは、それぞれ独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、＝Ｏ、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－４アルキル基、重水素化Ｃ_１－４アルコキシ基から選択されるか、又は同一原子上の二つのＲ^Ａは、共同で３～４員単環式シクロアルキル基を形成し、
各ｔは、それぞれ独立して１又は２から選択され、
各Ｘ_１、Ｘ_２は、それぞれ独立して－ＣＨ－、－ＣＲ^ｘ－、－Ｎ－から選択され、
Ｒ^２６は、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、エチル基から選択され、
Ｒ^ｘは、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－３アルキル基、重水素化Ｃ_１－３アルキル基から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、Ａ環は、以下の基から選択され、ここで＊は、Ａ環とＲ^２環との結合部位を表し、即ち、
（１）

（２）

であって、Ａ環とＲ_２とが結合する部位は、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３環の原子であり、
前記Ａ環は、任意選択的に、さらに１、２又は３個のＲ^Ａによって置換され、
各Ｒ^Ａは、それぞれ独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、＝Ｏ、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－４アルキル基、重水素化Ｃ_１－４アルコキシ基から選択されるか、又は同一原子上の二つのＲ^Ａは、共同で３～４員単環式シクロアルキル基を形成し、
各ｍ_ｃ１、ｍ_ｃ２は、それぞれ独立して０、１、２、３、４から選択され、且つ１≦ｍ_ｃ１＋ｍ_ｃ２≦８であり、
各ｍ_ｂ１、ｍ_ｂ２は、それぞれ独立して０、１、２、３、４から選択され、且つ１≦ｍ_ｂ１＋ｍ_ｂ２≦８であり、それと同時に２≦ｍ_ｂ１＋ｍ_ｂ２＋ｍ_ｃ１＋ｍ_ｃ２≦９を満たす必要があり、
Ａ_１環は、４員単環式シクロアルキル基、５員単環式シクロアルキル基、６員単環式シクロアルキル基、４員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員単環式ヘテロシクロアルキル基、６員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基、フェニル基から選択され、
Ａ_２環は、３員単環式シクロアルキル基、４員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員単環式ヘテロシクロアルキル基、６員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基、フェニル基から選択され、
Ａ_３環は、それぞれ独立して３員単環式シクロアルキル基、４員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員単環式ヘテロシクロアルキル基、６員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基、フェニル基から選択される。

本発明の態様１７によれば、式（Ｉ－ａ）の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶であって、
Ｂ環は、以下の基：

から選択され、
環Ａは、以下の基：

から選択され、
Ｒ^２は、－ＣＲ^２ａＲ^２ｂ－ＣＯＯＲ^２３であり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂは、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、エチル基から選択され、
Ｒ^２３は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、Ａ_１環は、４員単環式シクロアルキル基、５員単環式シクロアルキル基、６員単環式シクロアルキル基、５員単環式ヘテロシクロアルキル基、６員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、Ａ_１環は、４員単環式シクロアルキル基、５員単環式シクロアルキル基、５員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、Ａ_２環は、５員単環式ヘテロシクロアルキル基、６員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、Ａ_２環は、５員単環式ヘテロシクロアルキル基、６員単環式ヘテロシクロアルキル基から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、Ａ_３環は、それぞれ独立して５員単環式ヘテロシクロアルキル基、６員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^１は、それぞれ独立してＣ_１－３アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ_１－３アルコキシ基、Ｃ_１－３アルキルアミノ基、ジ（Ｃ_１－３アルキル）アミノ基から選択され、前記アルキル基、アルコキシ基は、任意選択的にＦ、Ｃｌ、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ_１－３アルコキシ基から選択される１、２、３、４又は５個の基によって置換され、いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^１は、それぞれ独立してＣ_１－３アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｆ、Ｃｌ、シアノ基、Ｃ_１－３アルコキシ基から選択され、前記アルキル基、アルコキシ基は、任意選択的にＦ、Ｃｌ、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ_１－２アルコキシ基から選択される１、２、又は３個の基によって置換され、いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^１は、それぞれ独立してＣ_１－３アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的にＦ、Ｃｌ、重水素、ヒドロキシ基から選択される１、２又は３個の基によって置換され、いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^１は、それぞれ独立してＣ_１－３アルキル基、Ｃ_２－４アルキニル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的にＦ、Ｃｌ、重水素、ヒドロキシ基から選択される１、２又は３個の基によって置換され、いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^１は、Ｄ、メチル基、エチル基、又はプロピル基であり、前記メチル基、エチル基、又はプロピル基は、任意選択的にハロゲン、重水素から選択される１～３個の基によって置換され、いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^１は、それぞれ独立してメチル基、エチニル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的にハロゲン、重水素、ヒドロキシ基から選択される１、２又は３個の基によって置換され、いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^１は、それぞれ独立してメチル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的にハロゲン、重水素、ヒドロキシ基から選択される１、２又は３個の基によって置換され、いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^１は、それぞれ独立してメチル基から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^１は、それぞれ独立してエチニル基から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^１は、それぞれ独立してシアノ基から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８の整数から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、ｐは、１、２又は３から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、ｐは、１又は２から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、ｎは、１又は２から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、ｎは、１から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^Ｂ１１は、それぞれ独立して重水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、－ＳＦ_５、ジ（Ｃ_１－４アルキル）ホスホノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－４アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基、－ＮＨ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－ＮＨ－Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基、－Ｓ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｓ－Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基、５員～６員ヘテロアリール基、フェニル基、－ＮＨＣ_１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ_１－３アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１ａＲ^４１ａ、－ＮＲ^３１ａＣ（＝Ｏ）－Ｒ^４１ａ、－ＮＲ^３１ａＲ^４１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^３１ａから選択され、前記ＣＨ_２、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択的に、さらにハロゲン、重水素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－２アルキル基、重水素化Ｃ_１－２アルコキシ基から選択される１～５個の基によって置換される。

いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^Ｂ１１は、それぞれ独立して重水素、Ｆ、Ｃｌ、シアノ基、ヒドロキシ基、－ＳＦ_５、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２－メチルプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、－Ｓ－メチル基、－Ｓ－エチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、－ＣＨ_２－シクロプロピル基、－ＣＨ_２－シクロブチル基、－ＣＨ_２－シクロペンチル基、－ＣＨ_２－シクロヘキシル基、アゼチジニル基、アザシクロペンチル基、アザシクロへキシル基、－ＣＨ_２－アゼチジニル基、－ＣＨ_２－アザシクロペンチル基、－ＣＨ_２－アザシクロへキシル基、オキセタニル基、オキソラニル基、オキサニル基、－ＣＨ_２－オキセタニル基、－ＣＨ_２－オキソラニル基、－ＣＨ_２－オキサニル基、チアタニル基、チアシクロペンチル基、チアシクロヘキシル基、－ＣＨ_２－チアタニル基、－ＣＨ_２－チアシクロペンチル基、－ＣＨ_２－チアシクロヘキシル基、－Ｏ－シクロプロピル基、－Ｏ－シクロブチル基、－Ｏ－シクロペンチル基、－Ｏ－シクロヘキシル基、－Ｏ－アゼチジニル基、－Ｏ－アザシクロペンチル基、－Ｏ－アザシクロへキシル基、－Ｏ－オキセタニル基、－Ｏ－オキソラニル基、－Ｏ－オキサニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾール基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジン基、ピリダジニル基、ピリミジン基、ピラジニル基、フェニル基、－ＮＨＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_３から選択され、上記基は、任意選択的に、さらにＦ、Ｃｌ、重水素、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２、－ＣＤ_３、－ＯＣＨ_２Ｄ、－ＯＣＨＤ_２、－ＯＣＤ_３から選択される１、２、３個の基によって置換され、さらに、各Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｇは、それぞれ独立してシアノ基、－ＳＦ_５、ジ（メチル）ホスホノ基、メチル基、Ｆ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２、－ＣＤ_３、－ＯＣＨ_２Ｄ、－ＯＣＨＤ_２、－ＯＣＤ_３から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ_Ｄは、Ｒ_Ｄ１であり、Ｒ_Ｇは、Ｒ_Ｇ１であり、Ｒ_Ｄ１、Ｒ_Ｇ１は、独立してＤ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、又はプロピル基から選択され、前記メチル基、エチル基、又はプロピル基は、任意選択的に１～３個のＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの置換基によって置換され、
いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^Ｂ１２、Ｒ^Ｂ１３、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、－ＳＦ_５、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－４アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基、－ＮＨ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－ＮＨ－Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基、－Ｓ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｓ－Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基、５～６員ヘテロアリール基、フェニル基、－ＮＨＣ_１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ_１－３アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１ａＲ^４１ａ、－ＮＲ^３１ａＣ（＝Ｏ）－Ｒ^４１ａ、－ＮＲ^３１ａＲ^４１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^３１ａから選択され、前記ＣＨ_２、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択的に、さらにハロゲン、重水素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－２アルキル基、重水素化Ｃ_１－２アルコキシ基から選択される１～５個の基によって置換される。

いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^Ｂ１２、Ｒ^Ｂ１３、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、シアノ基、ヒドロキシ基、－ＳＦ_５、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２－メチルプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、－Ｓ－メチル基、－Ｓ－エチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、－ＣＨ_２－シクロプロピル基、－ＣＨ_２－シクロブチル基、－ＣＨ_２－シクロペンチル基、－ＣＨ_２－シクロヘキシル基、アゼチジニル基、アザシクロペンチル基、アザシクロへキシル基、－ＣＨ_２－アゼチジニル基、－ＣＨ_２－アザシクロペンチル基、－ＣＨ_２－アザシクロへキシル基、オキセタニル基、オキソラニル基、オキサニル基、－ＣＨ_２－オキセタニル基、－ＣＨ_２－オキソラニル基、－ＣＨ_２－オキサニル基、チアタニル基、チアシクロペンチル基、チアシクロヘキシル基、－ＣＨ_２－チアタニル基、－ＣＨ_２－チアシクロペンチル基、－ＣＨ_２－チアシクロヘキシル基、－Ｏ－シクロプロピル基、－Ｏ－シクロブチル基、－Ｏ－シクロペンチル基、－Ｏ－シクロヘキシル基、－Ｏ－アゼチジニル基、－Ｏ－アザシクロペンチル基、－Ｏ－アザシクロへキシル基、－Ｏ－オキセタニル基、－Ｏ－オキソラニル基、－Ｏ－オキサニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾール基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジン基、ピリダジニル基、ピリミジン基、ピラジニル基、フェニル基、－ＮＨＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_３から選択され、上記基は、任意選択的に、さらにＦ、Ｃｌ、重水素、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２、－ＣＤ_３、－ＯＣＨ_２Ｄ、－ＯＣＨＤ_２、－ＯＣＤ_３から選択される１、２、３個の基によって置換され、さらに、Ｒ^Ｂ１２、Ｒ^Ｂ１３、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４は、それぞれ独立して水素、重水素、シアノ基、－ＳＦ_５、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２、－ＣＤ_３、－ＯＣＨ_２Ｄ、－ＯＣＨＤ_２、－ＯＣＤ_３から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４は、それぞれ独立してＨ、重水素、Ｆ、Ｃｌから選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^１がメチル基である時、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４が同時にＨであることはない。

いくつかの具体的な実施形態では、化合物は、Ｒ^１がＤ、メチル基、エチル基、又はプロピル基であり、前記メチル基、エチル基、又はプロピル基がハロゲン、重水素から選択される１～３個の基によって置換されているか、又はＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４のうちの少なくとも一つが重水素、Ｆ、Ｃｌから選択されることを満たす。

いくつかの具体的な実施形態では、各ｒは、それぞれ独立して０、１、２又は３から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、各ｒは、それぞれ独立して０、１又は２から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、各ｒは、それぞれ独立して０又は１から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^３１ａ、Ｒ^４１ａは、それぞれ独立して水素、重水素、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－３アルキル基、重水素化Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－３アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－３アルコキシ基置換から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^３１ａ、Ｒ^４１ａは、それぞれ独立して水素、重水素、アミノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２、－ＣＤ_３、－ＯＣＨ_２Ｄ、－ＯＣＨＤ_２、－ＯＣＤ_３置換から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^２は、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－ＣＯＯＲ^２３、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２４、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^２４、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－テトラゾリル－５－イルから選択され、いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^２は、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－ＣＯＯＲ^２３から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^２は、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－ＣＯＯＲ^２３から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＲ^２ａＲ^２ｂ－ＣＯＯＲ^２３であり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂは、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、エチル基から選択され、
Ｒ^２３は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂは、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－３アルキル基、重水素化Ｃ_１－３アルキル基から選択されるか、又はＲ^２ａ、Ｒ^２ｂは、結合する炭素原子と共同で３員シクロアルキル基、４員シクロアルキル基又は４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂは、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、エチル基、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２、－ＣＤ_３から選択されるか、又はＲ^２ａ、Ｒ^２ｂは、結合する炭素原子と共同でシクロプロピル基又はシクロペンチル基を形成し、いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂは、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、メチル基から選択されるか、又はＲ^２ａ、Ｒ^２ｂは、結合する炭素原子と共同でシクロプロピル基を形成する。

いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｃ_１－３アルキル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２、－ＣＤ_３から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^２３、Ｒ^２５は、それぞれ水素、重水素、Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^２３、Ｒ^２５は、それぞれ水素、重水素、Ｃ_１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－３アルキル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^２３、Ｒ^２５は、それぞれ水素、重水素、メチル基、エチル基、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^２４は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、－ＮＨＣ_１－６アルキル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^２４は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ_１－３アルキル基、－ＮＨＣ_１－３アルキル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^２４は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、－ＮＨＣＨ_３から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、各ｍは、それぞれ独立して０、１、２、３又は４から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、各ｍは、それぞれ独立して０、１、２又は３から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、各ｍは、それぞれ独立して０、１又は２から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、各ｍは、それぞれ独立して０又は１から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、各ｍは、それぞれ独立して１から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、各Ｒ^Ａは、それぞれ独立して重水素、Ｆ、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２、－ＣＤ_３、－ＯＣＨ_２Ｄ、－ＯＣＨＤ_２、－ＯＣＤ_３から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、Ｆ_１、Ｆ_２、Ｆ_３環は、ヘテロアリール基である。

いくつかの具体的な実施形態では、Ｃ環は、５員シクロアルキル基、６員シクロアルキル基、５員ヘテロシクロアルキル基、６員ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、Ｃ環は、５員シクロアルキル基、６員シクロアルキル基、６員ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、Ｄ環は、５員シクロアルキル基、６員シクロアルキル基、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、Ｄ環は、５員ヘテロアリール基から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、Ｅ環は、５員ヘテロシクロアルキル基から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、Ｇ環は、５員シクロアルキル基、６員シクロアルキル基から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、Ｇ環は、フェニル基、５員ヘテロアリール基又は６員ヘテロアリール基から選択される。

いくつかの具体的な実施形態では、環Ｂは、以下の基：

から選択される。

前述の化合物において、＃は、Ｂ環とＡ環とが結合する部位を表し、＊は、Ａ環とＲ_２との結合部位を表す。

前述の化合物において、特に明記していない限り、いかなる位置も結合部位となり得る。

本発明に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶であって、前記化合物は、以下の構造：

から選択される。

から選択される。

本発明は、医薬組成物をさらに提供し、本明細書に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶、並びに薬学的に許容可能なベクター及び／又は賦形剤を含むことを特徴とする。

本発明に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶、又は前記組成物の、ＫＨＫ媒介性疾患を治療する医薬品の製造における応用であって、前記ＫＨＫ媒介性疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患である。

合成経路
当業者であれば、該文献及び既知の有機合成技術を結び付けて本発明の化合物を製造することができ、その出発原料は、市販の化学品及び（又は）化学文献に記載の化合物である。「市販の化学品」は、正規の商業的供給源から入手したものであり、供給業者として、泰坦科技、安耐吉化学、上海徳黙、成都科龍化工、韶遠化学科技、南京薬石、薬明康徳と百霊威科技などの会社を含む。

当分野の参考書と専門書には、本明細書に記載の化合物の製造に使用できる反応物の合成が詳細に紹介されているか、又は参照のために、該製造方法を説明する文章が与えられている。これらの参考書と専門書は、以下を含む。「ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒｅｔａｌ．，「ＯｒｇａｎｉｃＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，」２ｎｄＥｄ．，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８３、Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，「ＭｏｄｅｒｎＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ」，２ｎｄＥｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．ＭｅｎｌｏＰａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，「ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」，２ｎｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９２、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，「ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ」，４ｔｈＥｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９２、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄＰｅｎｚｌｉｎＧ．「ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，ＳｔａｒｔｉｎｇＭａｔｅｒｉａｌｓ」，Ｓｅｃｏｎｄ，ＲｅｖｉｓｅｄａｎｄＥｎｌａｒｇｅｄＥｄｉｔｉｏｎ（１９９４）ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩＳＢＮ：３－５２７－２９０７４－５、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．「ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡｎＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅＴｅｘｔ」（１９９６）ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ０－１９－５０９６１８－５、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ＡＧｕｉｄｅｔｏＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ」４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（１９９２）ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２、Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）「ＭｏｄｅｒｎＣａｒｂｏｎｙｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１、Ｐａｔａｉ，Ｓ．「Ｐａｔａｉ’ｓ１９９２ＧｕｉｄｅｔｏｔｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐｓ」（１９９２）ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９、Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．「ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」７ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（２０００）ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０、Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，「ＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２、「ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｃａｌｓ：ＳｔａｒｔｉｎｇＭａｔｅｒｉａｌｓａｎｄＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：ＡｎＵｌｌｍａｎｎ’ｓＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９）ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ，ｉｎ８ｖｏｌｕｍｅｓ、「ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２－２０００）ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎｏｖｅｒ５５ｖｏｌｕｍｅｓ、及び「ＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐｓ」ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ７３ｖｏｌｕｍｅｓ。

米国化学会の化学情報検索サービス機関により作成される既知の化学物質の索引によって、特定及び類似した反応物を選択的に識別することができ、これらの索引は、多くの公共図書館と大学図書館及びオンラインで取得可能である。既知であるが、カタログにおける市販されていない化学品については、任意選択的にカスタム化学合成事業者に依頼して製造してもよく、そのうち多くの標準化学品供給事業者（例えば、以上に列挙されている会社）は、カスタム合成サービスを提供する。本明細書に記載の化合物の医薬品的な塩を製造と選択する参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」，ＶｅｒｌａｇＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。

用語
本発明において特に断りがない限り、本発明の用語は、以下の意味を有する。

本発明に記載の基と化合物に係る炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又はハロゲンは、いずれもそれらの同位体を含み、また本発明に記載の基と化合物に係る炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又はハロゲンは、任意選択的に、さらにそれらに対応する一つ又は複数の同位体によって置換され、ここで炭素の同位体は、^１２Ｃと、^１３Ｃと、^１４Ｃとを含み、水素の同位体は、プロチウム（Ｈ）と、デューテリウム（デューテリウム、重水素とも呼ばれる）と、トリチウム（Ｔ、三重水素とも呼ばれる）とを含み、酸素の同位体は、^１６Ｏと、^１７Ｏと、^１８Ｏとを含み、硫黄の同位体は、^３２Ｓと、^３３Ｓと、^３４Ｓと、^３６Ｓとを含み、窒素の同位体は、^１４Ｎと^１５Ｎとを含み、フッ素の同位体は、^１９Ｆであり、塩素の同位体は、^３５Ｃｌと^３７Ｃｌとを含み、臭素の同位体は、^７９Ｂｒと^８１Ｂｒとを含む。

Ｃ_ｘ－ｙ基という表現は、ｘ～ｙ個の炭素原子を含む基を指し、例えば「Ｃ_１－６アルキル基」は、１～６個の炭素原子を含むアルキル基を指す。

「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）又はそれらの同位体を指す。

「ハロゲン化」又は「ハロゲン置換」とは、水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はそれらの同位体から選択される一つ以上のものによって置換されたことを意味し、ハロゲン置換基の数の上限は、置換される基の置換可能な水素の和に等しく、特に限定がない限り、ハロゲン置換基の数は、１から該上限の間の任意の整数であり、好ましくは１～５個のハロゲン置換、１～３ハロゲン置換、１～２個のハロゲン置換、１個のハロゲン置換であり、ハロゲン置換基の数が１よりも大きい時、同じ又は異なるハロゲンによって置換されてもよい。

「ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基」は、１～６個の炭素原子を含むアルキル基における一つ又は複数の水素が一つ又は複数のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）によって置換されたアルキル基を指し、ハロゲン置換基の数の上限は、アルキル基における置換可能な水素の和に等しく、特に限定がない限り、ハロゲン置換基の数は、１から該上限の間の任意の整数であり、好ましくは１～５個のハロゲン置換、１～３ハロゲン置換、１～２個のハロゲン置換又は１個のハロゲン置換であり、ハロゲン置換基の数が１よりも大きい時、同じ又は異なるハロゲンによって置換されてもよく、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＣｌ_２、ＣＦ_３などを含むが、それらに限らない。

「重水素」は、水素（Ｈ）の同位体である重水素を指す。

「重水素化」又は「重水素化物」とは、アルキル基、シクロアルキル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、メルカプト基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などの基にある水素原子が、少なくとも一つの重水素原子によって置換された状況を指し、重水素化の数の上限は、置換される基の置換可能な水素数の和に等しく、特に限定がない限り、重水素化の数は、１から該上限の間の任意の整数であり、好ましくは１～２０個の重水素原子置換、１～１０個の重水素原子置換、１～６個の重水素原子置換、１～３個の重水素原子置換、１～２個の重水素原子置換又は１個の重水素原子置換である。

「アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指し、特に断りがない場合、１～２０個の炭素原子のアルキル基であり、好ましくは１～８個の炭素原子のアルキル基であり、より好ましくは１～６個の炭素原子のアルキル基であり、さらに好ましくは１～４個の炭素原子のアルキル基であり、さらに好ましくは１～２個の炭素原子のアルキル基である。非限定的な実施例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ネオブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基などを含み、前記アルキル基は、さらに任意の置換基によって置換されてもよい。

「アルケニル基」は、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含む直鎖炭化水素基又は分岐鎖炭化水素基である炭化水素基を指し、特に断りがない場合、２～１８個（例えば２～８個、また例えば２～６個、さらに例えば２～４個）の炭素原子を含み、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１－メチル－１－ブテニル基、２－メチル－１－ブテニル基、２－メチル－３－ブテニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基、１－メチル－１－ペンテニル基、２－メチル－１－ペンテニル基、１－ヘプテニル基、２－ヘプテニル基、３－ヘプテニル基、４－ヘプテニル基、１－オクテニル基、３－オクテニル基、１－ノネニル基、３－ノネニル基、１－デセニル基、４－デセニル基、１，３－ブタジエン、１，３－ペンタジエン、１，４－ペンタジエン及び１，４－ヘキサジエンなどを含むが、それらに限らず、前記アルケニル基は、任意選択的に、さらに任意の基によって置換されてもよい。

「アルキニル基」は、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合（Ｃ≡Ｃ）を含む直鎖炭化水素基、分岐鎖炭化水素基である炭化水素基を指し、主鎖は、２～１８個（例えば２～８個、また例えば２～６個、さらに例えば２～４個）の炭素原子を含む。エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、４－ペンチニル基、３－ペンチニル基、１－メチル－２－ブチニル基、２－ヘキシニル基、３－ヘキシニル基、２－ヘプチニル基、３－ヘプチニル基、４－ヘプチニル基、３－オクチニル基、３－ノナイニル基及び４－デシニル基などを含むが、それらに限らず、前記アルキニル基は、任意選択的に、さらに任意の置換基によって置換されてもよい。

「アルコキシ基」又は「アルキルオキシ基」は、－Ｏ－アルキル基を指し、特に限定がない場合、－Ｏ－Ｃ_１－８アルキル基であり、好ましくは－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基であり、さらに好ましくは－Ｏ－Ｃ_１－２アルキル基である。非限定的な実施例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、シクロプロポキシ基及びシクロブトキシ基などを含み、前記アルコキシ基は、任意選択的に、さらに任意の置換基によって置換されてもよい。

「ハロゲン化アルコキシ基」は、－Ｏ－ハロゲン化アルキル基を指し、特に限定がない場合、－Ｏ－ハロゲン化Ｃ_１－８アルキル基であり、好ましくは－Ｏ－ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基であり、より好ましくは－Ｏ－ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基であり、さらに好ましくは－Ｏ－ハロゲン化Ｃ_１－２アルキル基であり、ハロゲン置換基の数の上限は、置換される基の置換可能な水素の和に等しく、特に限定がない限り、ハロゲン置換基の数は、１から該上限の間の任意の整数であり、好ましくは１～５個のハロゲン置換、１～３ハロゲン置換、１～２個のハロゲン置換、１個のハロゲン置換であり、ハロゲン置換基の数が１よりも大きい時、同じ又は異なるハロゲンによって置換されてもよく、非限定的な実施例は、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロエチルオキシ基などを含む。

「シクロアルキル基」は、置換されているか又は置換されていない飽和、部分不飽和又は完全不飽和の非芳香族性環の炭化水素環を指し、単環、二環又は多環であってもよく、二環又は多環は、並列環、スピロ環又は橋かけ環であってもよく、特に断りがない場合、一般的には３～２０個の炭素原子を有し、単環式シクロアルキル基である時、好ましくは３～１５個の炭素原子であり、好ましくは３～１０個の炭素原子であり、また好ましくは３～８個の炭素原子であり、より好ましくは有３～６個の炭素原子であり、さらに好ましくは有３～４個の炭素原子であり、二環又は多環式シクロアルキル基である時、好ましくは４～１２個の炭素原子であり、好ましくは４～１１個の炭素原子であり、また好ましくは５～１１個の炭素原子であり、より好ましくは６～１１個の炭素原子であり、さらに好ましくは６～１０個の炭素原子であり、非限定的な実施例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、

などを含む。

「ヘテロシクロアルキル基」は、置換されているか又は置換されていない、少なくとも一つのヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和又は完全不飽和の非芳香族性環の環を指し、特に断りがない場合、ヘテロシクロアルキル基は、３～２０員環であり、単環式ヘテロシクロアルキル基である時、好ましくは３～１５員であり、好ましくは３～１０員であり、より好ましくは３～８員であり、さらに好ましくは３～６員であり、二環又は多環式ヘテロシクロアルキル基である時、好ましくは４～１２員であり、好ましくは４～１１員であり、また好ましくは５～１１員であり、より好ましくは６～１１員であり、さらに好ましくは６～１０員であり、ヘテロシクロアルキル基は、単環、二環又は多環であってもよく、二環又は多環は、橋かけ環、並列環とスピロ環であってもよく、そのうちのヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｐ、Ｓｉヘテロ原子及びその酸化状態から選択され、ヘテロシクロアルキル基が二環又は多環である時、少なくともそのうち一つの環に少なくとも一つのヘテロ原子が含まれ、ヘテロ原子を含有する環とヘテロ原子を含有しない環により形成された二環又は多環であってもよく、他の基と結合する時、結合点としてヘテロ原子又は炭素原子の位置であってもよく、非限定的な実施例は、アゼチジニル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、ピラニル基、アザシクロペンテニル基、アザシクロヘキセニル基、オキシクロペンテニル基、オキシクロヘキセニル基などを含む。

「アリール基」は、置換されているか又は置換されていない、芳香族性を有する６～１５員の炭素環を指し、単環式芳香族基と縮合環式芳香族基とを含む。好ましくは６～１０員芳香環であり、さらに好ましくは６～８員芳香環であり、アリール環は、非アリール基の環（例えばヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基の環）上に縮合することができ、ここでアリール環が結合部位である。「ｘ～ｙ員アリール基」は、アリール基の環全体の原子数がｘ～ｙ個であることを表し、フェニル基と非芳香環との縮合であってもよく、ここで芳香族性を有する環が結合する部位である。例えば「７～１２員アリール基」は、アリール基を結合部位とし、全体的な環の原子の個数が７～１２個であることを表し、例えばベンゾシクロブチル基、ベンゾシクロペンチル基である。非限定的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、アントリ基、フェナントリル基、

を含み、前記アリール基は、任意選択的に、さらに任意の置換基によって置換されてもよい。

「ヘテロ芳香環」又は「ヘテロアリール基」は、置換されているか又は置換されていない、Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｐ、Ｓｉヘテロ原子及びその酸化状態から選択される少なくとも一つのヘテロ原子又は基を含む、芳香族性を有する単環、又は結合部位の環が芳香族性環である二環又は多環を指し、橋かけ環、並列環、スピロ環であってもよく、二環又は多環である時、ヘテロアリール基と、非ヘテロアリール基の環、例えばシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基との縮合であってもよく、ヘテロアリール基とヘテロアリール基との縮合であってもよく、ここでヘテロアリール基の環が結合部位である。「ｘ～ｙ員ヘテロアリール基」は、ヘテロアリール基の環全体の原子数がｘ～ｙ個であることを表し、５～６員ヘテロアリール基であってもよく、５～６員のヘテロアリール基と他の環（例えばシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、芳香族性環）との縮合であってもよく、ここでヘテロ芳香族性を有する環が結合部位である。例えば「５～１２員ヘテロアリール基」は、ヘテロアリール基を結合部位とし、全体的な環の原子の個数が５～１２個であることを表し、例えばピリドシクロブチル基、ピリドシクロペンチル基である。非限定的な実施例は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジン基、ピリミジン基、ピリダジニル基、ピラジニル基、インドリル基、プリン基、

などを含み、前記ヘテロアリール基は、任意選択的に、さらに任意の置換基によって置換されてもよい。

「カルボキシ基」は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨを指す。

「スピロ環」は、置換されているか又は置換されていない、環と環の間が一つの炭素原子（スピロ原子という）を共有する５～２０員の多環式基を指し、それは、０～５個の二重結合を含んでもよく、且つＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ及びその酸化状態から選択される０～５個のヘテロ原子又は基を含んでもよい。好ましくは６～１４員、より好ましくは６～１２員、さらに好ましくは６～１０員のスピロ環であり、スピロ環は、シクロアルキル基とヘテロシクロアルキル基との間で形成されたものであってもよく、好ましくは３スピロ３（３員環スピロ３員環を表し）、３スピロ４、３スピロ５、３スピロ６、４スピロ４、４スピロ５、４スピロ６、５スピロ５又は５スピロ６であり、環のその非限定的な実例は、

を含み、前記スピロ環は、任意選択的に、さらに任意の置換基によって置換されてもよい。

「並列環」は、環と環が、隣り合う二つの原子を共有する多環式基を指し、ここで一つ又は複数の環は、０個又は複数の二重結合を含んでもよく、且つ置換されているか又は置換されていなくてもよく、並列環の体系における各環は、Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｐ、Ｓｉから選択される０～５個のヘテロ原子及びその酸化状態を含んでもよい。好ましくは５～２０員であり、また好ましくは５～１４員であり、より好ましくは５～１２員であり、さらに好ましくは５～１０員である。好ましくは３並４環（３員環と４元環で形成された並列環を表し、ＩＵＰＣ命名規則に基づき、３員環を基本環とする並列環が可能であり、４員環を基本環とする並列環も可能であり、以下同様）、３並５環、３並６環、４並４環、４並５環、４並６環、５並５環、５並６環、６並６環であり、非限定的な実例は、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾピラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、

を含み、前記並列環は、任意選択的に、さらに任意の置換基によって置換されてもよい。

「橋かけ環」は、二つの環の間が、隣り合わない二つの原子を共有するものを指し、０個又は複数の二重結合を含んでもよく、且つ置換されているか又は置換されていなくてもよく、ここで一つ又は複数の環は、Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｐ、Ｓｉから選択される０～５個のヘテロ原子及びその酸化状態を含んでもよく、環の原子は、５～２０個の原子を含み、好ましくは５～１４個の原子であり、より好ましくは５～１２個であり、さらに好ましくは５～１０個であり、非限定的な実例は、アダマンタン

を含む。

「任意選択的」又は「任意選択的に」とは、その後に記述した事象又は環境が発生してもよいが、必ずしも発生するわけではないことを意味し、該説明は、事象又は環境が発生した場合と発生していない場合の両方を含む。例えば、「任意選択的にＦによって置換されるアルキル基」とは、アルキル基がＦによって置換されてもよいが、必ずしもＦによって置換されるわけではないことを意味し、アルキル基がＦによって置換された場合と、アルキル基がＦによって置換されていない場合とを含むことを示している。

本明細書に記述された置換基による基の置換は、特に断りがない限り、化学的に許容可能な位置で置換し、置換基の個数が化学結合の法則を満たすことを意味する。

「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物が遊離酸又は遊離塩基の生物学的有効性と特性を維持し、前記遊離酸と無毒性の無機塩基又は有機塩基との反応、前記遊離塩基と無毒性の無機酸又は有機酸との反応によって得られた塩を指す。

「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物又はその立体異性体、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、共結晶、重水素化物と、他の組成成分との混合物を表し、ここで他の組成成分は、生理学的／薬学的に許容可能なベクター及び／賦形剤を含む。

「ベクター」とは、生体に顕著な刺激を与えることがなく、与えられた化合物の生物学的活性と特性を消失させることがなく、且つ薬物の人体への投与形態方式と体内での分布を変え、薬物の放出速度を制御するとともに薬物を標的臓器へ送達できる体系を指し、非限定的な実例は、マイクロカプセル及びマイクロスフェア、ナノ粒子、リポソームなどを含む。

「賦形剤」とは、それ自体が治療剤ではなく、希釈剤、補助剤、接着剤及び／又は媒介物として医薬組成物に添加されることで、その処置や保存性質を改善し、又は化合物や医薬組成物が投与用剤型を形成するように許容又は促進するためのものを指す。当業者に知られているように、薬用賦形剤は、様々な機能を提供でき、湿潤剤、緩衝剤、懸濁助剤、潤滑剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、矯味剤及び甘味料として記述されてもよい。薬用賦形剤の実例は、以下を含むが、これらに限らず、即ち、（１）糖、例えば乳糖、グルコース及び蔗糖、（２）デンプン、例えばコーンスターチ及び馬鈴薯デンプン、（３）セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース及び架橋カルボキシメチルセルロース（例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、（４）トラガントガム粉末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えばカカオ脂、坐剤ワックス、（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、べに花油、ゴア油、オリーブ油、コーン油及び大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）エンドトキシン試験用水、（１７）等張塩水、（１８）リンガー溶液（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）、（１９）エタノール、（２０）ｐＨ緩衝溶液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ無水物、及び、（２２）薬物製剤に使用される他の非毒性で適合性のある物質である。

「立体異性体」は、分子における原子の立体配置方式が異なることにより生じる異性体を指し、シス－トランス異性体、鏡像異性体と配座異性体を含む。

「溶媒和物」は、本発明の化合物又はその塩が化学量論的又は非化学量論的溶媒と分子間非共有結合して形成される物質を指す。溶媒が水である時、水和物となる。

「共結晶」は、活性医薬品成分（ＡＰＩ）と共結晶形成物（ＣＣＦ）とが水素結合又は他の非共有結合の作用下で結合して形成される結晶体を指し、ここでＡＰＩとＣＣＦの純粋状態は、室温でいずれも固体であり、且つ各成分の間には、固定的な化学量論比が存在する、共結晶は、多成分の結晶体であり、二つの中性固体の間で形成される二成分共結晶を含むだけでなく、中性固体と塩又は溶媒和物で形成される多成分共結晶をも含む。

以下、実施例により本発明の内容を詳細に説明する。実施例に具体的な条件が明記されていない場合、一般的な条件の実験方法に従って実行した。挙げられている実施例は、本発明の内容をよりよく説明するためのものであり、本発明の内容が挙げられた実例に限らないことが理解されるべきである。当業者が上記発明内容に基づいて実施態様に対して行った非本質的な改良と調整は、依然として本発明の保護範囲に属する。

試験方法
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は（及び）マススペクトル（ＭＳ）によって確定された。ＮＭＲ変位（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で与えられた。ＮＭＲの測定は、（ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩ４００とＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ３００）核磁気共鳴装置を使用し、測定溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）であり、内部標準物質は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、
ＭＳの測定は、（Ａｇｉｌｅｎｔ６１２０Ｂ（ＥＳＩ）とＡｇｉｌｅｎｔ６１２０Ｂ（ＡＰＣＩ））を使用し、
ＨＰＬＣの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフィ（ＺｏｒｂａｘＳＢ－Ｃ１８１００×４．６ｍｍ、３．５μＭ）を使用し、
薄層クロマトグラフィのシリカゲルプレートは、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４のシリカゲルプレートを使用し、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）に採用されたシリカゲルプレートの規格は、０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍであり、薄層クロマトグラフィによる完成品の分離純化に採用された規格は、０．４ｍｍ～０．５ｍｍであり、
カラムクロマトグラフィは、一般的に煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルをベクターとして使用した。

略語として、
ＮＭＰは、Ｎ－メチルピロリドンであり、
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、
ＤＢＮは、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネンであり、
ＤＡＳＴは、ジエチルアミノトリフルオリドであり、
ＤＥＡは、ジエチルアミンであり、
ＩＮＴ－２は、
２，４－ジクロロ－７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（ＩＮＴ－２）である。

第１のステップ：７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（ＩＮＴ－２Ｂ）
ＩＮＴ－２Ａ（４．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解させ、メチルイソチオウレア（３．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（４．７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）とを加えて、室温で撹拌し、１６ｈ反応させた。１Ｎ塩酸で調節してｐＨ＝５～６にし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮してから粗生成物（ＩＮＴ－２Ｂ）（５ｇ、収率１００％）を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２２１．２［Ｍ＋１］。

第２のステップ：７，７－ジフルオロ－２，３，４，５，６，７－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（ＩＮＴ－２Ｃ）
ＩＮＴ－２Ｂ（５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、６Ｎ塩酸（４０ｍＬ）を加えて、８５℃で１６時間反応させ、濃縮してから生成物ＩＮＴ－２Ｃ（４．５ｇ、収率１００％）を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝１９３．１［Ｍ＋１］。

第３のステップ：２，４－ジクロロ－７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（ＩＮＴ－２）
ＩＮＴ－２Ｃ（４．５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１００ｍＬ）に加えて、さらにトリエチルアミン（１０ｍＬ）を加え、１１０℃で１６ｈ反応させた。回転乾燥させてからカラムクロマトグラフィにより純化して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）生成物ＩＮＴ－２（１．７ｇ、収率１００％）を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２２５．１［Ｍ＋１］。

ＩＮＴ－３：２－（メチル－ｄ３）アゼチジントリフルオロ酢酸塩（ＩＮＴ－３）

第１のステップ：Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）Ｓ－ジチオ炭酸ジメチル（ＩＮＴ－３Ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチルアルコールカリウム（７３．７ｇ、０．６６ｍｏｌ）をキシレン（２Ｌ）に加え、８０℃まで昇温させ、さらに二硫化炭素（５０ｇ、０．６６ｍｏｌ）を滴加し、８０℃で１ｈ反応させ、室温まで降温させ、濾過し、固形物をエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて淡黄色の固形物を１００ｇ得て、さらに固形物をエチルエーテル（１Ｌ）に加え、ヨードメタン（１１３ｇ、０．７９６ｍｏｌ）を加えて、室温で２０ｈ反応させ、濾過し、固形物をエチルエーテルで洗浄し、濾液を減圧濃縮して表題化合物ＩＮＴ－３Ｂ（６５ｇ、６０％）を得た。

第２のステップ：Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）アゼチジン－１－チオールエステル（ＩＮＴ－３Ｄ）
ＩＮＴ－３Ｂ（６３ｇ、０．３８５ｍｏｌ）をｎ－ヘキサン（６００ｍｌ）に加え、氷浴下でＩＮＴ－３Ｃを滴加し、０℃に維持して２ｈ反応させた。反応液を直接減圧濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離純化して（ＥＡ：ＰＥ（ｖ／ｖ）＝５：９５）、表題化合物ＩＮＴ－３Ｄ（６０ｇ、９０％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第３のステップ：Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（メチル－ｄ３）アゼチジン－１－カルボスルフェート（ＩＮＴ－３Ｅ）

ＩＮＴ－３Ｄを（１５ｇ、８６．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に加え、－７８℃まで降温させ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（２４．１４ｇ、２０７．７７ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃でゆっくりとｓｅｃ－ブチルリチウム（１６６ｍｌ、２１６ｍｍｏｌ）を滴加し、－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌し、さらにゆっくりと重水素化ヨードメタン（３７．６５ｇ、２５９．７１ｍｍｏｌ）を滴加し（放熱が激しい）、－７８℃で３０ｍｉｎ反応させた。塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離純化して（ＥＡ：ＰＥ（ｖ／ｖ）＝４：９６）表題化合物ＩＮＴ－３Ｅ（８ｇ、４８％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第４のステップ：２－（メチル－ｄ３）アゼチジントリフルオロ酢酸塩（ＩＮＴ－３）

ＩＮＴ－３Ｅ（８ｇ、４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に加え、さらにトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加え、室温で３ｈ反応させ、反応液を直接減圧濃縮して乾固させ、表題化合物ＩＮＴ－３（１０ｇ）を得た。

１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４７－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，１Ｈ）。

実施例１：
（Ｓ）－２－（１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸（化合物１）

第１のステップ：
２－（１－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル（１Ｂ）
化合物１Ａ（０．４８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）と中間体ｉｎｔ－１（ＷＯ２０２０１５６４４５Ａ１に基づいて合成された）（０．６１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）とを順次ＮＭＰ（２０ｍＬ）に加え、均一に撹拌してから炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、体系を９０℃まで昇温して４時間反応させた。水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（８０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（６０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１）目的化合物１Ｂ（０．５８ｇ、収率４８％）を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋１］^＋。
第２のステップ：
２－（１－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル（１Ｃ）
化合物１Ｂ（０．５８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、均一に撹拌してからｍ－クロロ過安息香酸（１．４６ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、８０％ｗｔ）を分割添加し、室温で２時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（８０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：２）目的化合物１Ｃ（０．５４ｇ、収率８５％）を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋１］^＋。
第３のステップ：
（Ｓ）－２－（１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル（１Ｄ）
化合物１Ｃ（０．５４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン塩酸塩（０．２３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）とを順次ＮＭＰ（２０ｍＬ）に加え、均一に撹拌してからＤＩＰＥＡ（０．２６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、体系を１００℃まで昇温して一晩反応させた。水（４０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（８０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（６０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：２）目的化合物１Ｄ（０．２２ｇ、収率３３％）を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３６７．１［Ｍ＋１］^＋。
第４のステップ：
（Ｓ）－２－（１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸（化合物１）
化合物１Ｄ（０．２２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、メタノール（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）とを加え、均一に撹拌してから水酸化リチウム一水和物（０．１２ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させ、水（２０ｍＬ）を加え、塩酸（１Ｎ水溶液）でｐＨを５に調整し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をシリコン高速液体クロマトグラフィにより製造して化合物１のトリフルオロ酢酸塩（５２ｍｇ、収率１９％）を得た。

製造条件は、以下のとおりである。１．機器は、Ｗａｔｅｒｓ２７６７製造液体であり、クロマトグラフィーカラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ＠ＰｒｅｐＣ１８（１９ｍｍ×２５０ｍｍ）であり、２．サンプルをＤＭＦで溶解させ、０．４５μｍのフィルタで濾過し、サンプル液を調製し、３．製造液体クロマトグラフィの条件として、ａ．移動相Ａ、Ｂの組成について、移動相Ａは、アセトニトリルであり、移動相Ｂは、水（０．１％ＴＦＡ含有）であり、ｂ．勾配溶出し、移動相Ａの含有量は、１０％～５０％であり、ｃ．流量は、１２ｍＬ／ｍｉｎであり、ｄ．溶出時間は、２０ｍｉｎであり、ｔＲ＝１２．９７ｍｉｎである。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２．４６（ｓ，２Ｈ），４．９５－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．１０（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２０－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．３４（ｍ，５Ｈ），２．３５－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．３８（ｍ，２Ｈ）。

^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ －７３．５７，－９３．６８。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３５３．２［Ｍ＋１］^＋。

実施例２：
２－（（Ｒ）－１－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸（化合物２異性体１）
２－（（Ｓ）－１－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸（化合物２異性体２）

第１のステップ：２－（ピロリジン－３－イル）酢酸メチル（２Ｂ）
２Ａ（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩酸ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で２ｈ反応させた。反応液を減圧回転蒸発して濃縮し、表題化合物２Ｂの粗製品（０．８５ｇ）を得て、純化しないまま、直接に次のステップの反応に使用した。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第２のステップ：２－（１－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸メチル（２Ｃ）

２Ｂ（０．３４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に溶解させ、ｉｎｔ－１（ＷＯ２０２０１５６４４５Ａ１に基づいて合成された）（０．５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えてから、窒素ガスで脱気して保護し、９０℃で一晩反応させた。室温まで冷却させ、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬＸ３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（２５ｍＬ）で逆洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４：１）表題化合物２Ｃ（０．６０ｇ、８４％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第３のステップ：２－（１－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸メチル（２Ｄ）

２Ｃ（０．６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、メタクロロ過安息香酸（１．１６ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を加えてから、室温で一晩反応させた。３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬＸ３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：７）表題化合物２Ｄ（０．３１ｇ、４７％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第４のステップ：２－（１－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸メチル（２Ｅ）

２Ｄ（０．３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、（Ｓ）－２－メチルアゼチジン塩酸塩（１７５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えてから、窒素ガスで脱気して保護し、１００℃で一晩反応させた。室温まで冷却させ、２５ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１５ｍＬＸ３）で抽出し、有機層を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１）表題化合物２Ｅ（０．２１ｇ、６９％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第５のステップ：２－（（Ｒ）－１－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸（化合物２異性体１）
２－（（Ｓ）－１－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸（化合物２異性体２）
２Ｅ（０．２１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で水酸化リチウム一水和物（１１６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を滴加し、完了後に室温で２ｈ反応させた。２Ｍ塩化水素溶液でｐＨを約４に調整し、濃縮後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）生成物である化合物２（１４０ｍｇ、６９％）を得た。

化合物２をＳＦＣキラル製造により分離して化合物２－異性体１（５６ｍｇ、ｅｅ％＝９９．０８％、収率２７．６％）と化合物２－異性体２（５２ｍｇ、ｅｅ％＝９９．６２％、収率：２５．６％）を得て、純化条件は、以下のとおりである。（機器名称は、ＭＧＩＩｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）であり、クロマトグラフィーカラムは、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ，２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍであり、移動相として、Ａ相は、ＣＯ_２であり、Ｂ相は、Ｅｔｈａｎｏｌ（０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）であり、流速は、７０ｍＬ／ｍｉｎであり、カラム圧力は、１００ｂａｒであり、カラム温度は、３８℃であり、吸収波長は、２２０ｎｍであり、循環時間は、～３ｍｉｎである）。化合物２－異性体１の保持時間は、３．９２５ｍｉｎであり、化合物２－異性体２の保持時間は、４．２５７ｍｉｎである。

化合物２－異性体１：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．４８－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．００（ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ，１Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２－異性体２：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．４９－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ，１Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例３：
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（化合物３異性体１）
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（化合物３異性体２）

第１のステップ：２－（３－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸エチル（３Ｂ）
３Ａ（０．５５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に溶解させ、ｉｎｔ－１（ＷＯ２０２０１５６４４５Ａ１に基づいて合成された）（０．５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えてから、窒素ガスで脱気して保護し、９０℃で一晩反応させた。室温まで冷却させ、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２５ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（２５ｍＬ）で逆洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４：１）表題化合物３Ｂ（０．６６ｇ、８３％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第２のステップ：２－（３－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸エチル（３Ｃ）

３Ｂ（０．６６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、メタクロロ過安息香酸（１．１５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を加えてから、室温で一晩反応させた。３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬＸ３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）表題化合物３Ｃ（０．５１ｇ、７１％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第３のステップ：２－（３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸エチル（化合物３Ｄ）

３Ｃ（０．５１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、（Ｓ）－２－メチルアゼチジン塩酸塩（１９０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加えてから、窒素ガスで脱気して保護し、１００℃で一晩反応させた。室温まで冷却させ、２５ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１５ｍＬＸ３）で抽出し、有機層を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４：１）表題化合物３Ｄ（０．３４ｇ、６８％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第４のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（化合物３異性体１）
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（化合物３異性体２）
３Ｄ（０．３４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で水酸化リチウム一水和物（１７０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を滴加し、完了後に室温で４ｈ反応させた。２Ｍ塩化水素溶液でｐＨを約４に調整し、濃縮後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）生成物である化合物３（１５０ｍｇ、４７％）を得た。

化合物３をＳＦＣキラル製造により分離して化合物３－異性体１（５１ｍｇ、ｅｅ％＝１００％、収率１６．０％）と化合物３－異性体２（５３ｍｇ、ｅｅ％＝１００％、収率：１６．７％）を得て、純化条件は、以下のとおりである。（機器名称は、ＭＧＩＩｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）であり、クロマトグラフィーカラムは、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ，２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍであり、移動相として、Ａ相は、ＣＯ_２であり、Ｂ相は、Ｍｅｔｈａｎｏｌ（０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）であり、流速は、７０ｍＬ／ｍｉｎであり、カラム圧力は、１００ｂａｒであり、カラム温度は、３８℃であり、吸収波長は、２２０ｎｍであり、循環時間は、～２ｍｉｎである。）化合物３－異性体１の保持時間は、１．０１２ｍｉｎであり、化合物３－異性体２の保持時間は、１．２８３ｍｉｎである。

化合物３－異性体１：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８７（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｂｒ，２Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ）。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物３－異性体２：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．４５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．９７（ｍ，５Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例４：
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ又は１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（化合物４異性体１又は化合物４異性体２）

第１のステップ：１－エチル－２，４－ジメチル－１－オキソブタン－１，２，４－トリカルボン酸エステル（４Ｂ）
エタノールナトリウム（２３３ｍｌ、６８４．２８ｍｍｏｌ、２１％ｉｎｅｔｈａｎｏｌ）をテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）に加え、シュウ酸ジエチル（１００ｇ、６８４．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと溶液に加え、その後、グルタル酸ジメチル（１０９．６０ｇ、６８４．２８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃１６ｈ反応させ、３Ｎ塩酸（４００ｍｌ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで（４００ｍＬ）３回抽出し、酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残り物を直接に次のステップに使用した。

第２のステップ：２－オキソアジピン酸（４Ｃ）
１－エチル－２，４－ジメチル－１－オキソブタン－１，２，４－トリカルボン酸エステル（前のステップの粗製品４Ｂ）を４Ｎ塩酸（９００ｍｌ、３６００ｍｍｏｌ）に加え、６５℃で６ｈ反応させ、回転乾燥させ、再結晶を行って化合物を７２．０２ｇ得て、二つのステップの収率は、６５．８％である。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝１６１．２［Ｍ＋１］。

第３のステップ：６－メトキシ－５，６－ジオキソヘキサン酸（４Ｄ）
２－オキソアジピン酸４Ｃ（２０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をＤＢＮ（１８．６３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍｌ）溶液に加え、０℃で硫酸ジメチル（１５．７７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴加し、２５℃で一晩撹拌した。回転乾燥させ、水（１００ｍｌ）を加え、ｐＨ＝２～３に調整し、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物４Ｄを直接に次のステップに使用した。

第４のステップ：２－オキソアジピン酸ジメチル（４Ｅ）
６－メトキシ－５，６－ジオキソヘキサン酸（４Ｄ）（前のステップの粗製品）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを４滴滴加し、０℃で塩化オキサリル（３１．７３ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、５～１０℃で４ｈ撹拌し、回転乾燥させ、０℃でメタノール（２０ｍｌ）を残り物に加えた。２５℃で３０ｍｉｎ回転乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）表題化合物４Ｅ（１６．４５ｇ、７０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．２，２Ｈ），１．９７（ｐ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）。

第５のステップ：２，２－ジフルオロアジピン酸ジメチル（４Ｆ）
２－オキソアジピン酸ジメチル（４Ｅ）（２０ｇ、１０６．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、ＤＡＳＴをゆっくりと滴加し、２５℃で２０ｈ反応させ、水（１００ｍｌ）に注いで反応をクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）表題化合物４Ｆ（８．３ｇ、３７％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．２０－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，２Ｈ）。

第６のステップ：３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロペンタン－１－カルボン酸メチルエステル（４Ｇ）
水素化ナトリウム（６０％）（２．３７ｇ、５９．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１９０ｍｌ）に溶解させ、２，２－ジフルオロアジピン酸ジメチル（４Ｆ）（８．３ｇ、３９．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、３０℃で４ｈ反応させ、氷水に注いでクエンチし、ｐＨ＝５～６に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１）表題化合物４Ｇ（４．８ｇ、７５．８４％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．４６（ｓ，０Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，１Ｈ）。

第７のステップ：７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－オール（４Ｈ）
３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロペンタン－１－カルボン酸メチルエステル（４Ｇ）（２．４ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を水（４０ｍｌ）に溶解させ、メチルイソチオウレア硫酸塩（３．８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（２．８５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）とを加え、２５℃で１８ｈ反応させ、１Ｎ塩酸でｐＨ＝２に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物４Ｈの粗製品を得て（３．０ｇ、１００％）、直接に次のステップに使用した。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２１９．１［Ｍ＋１］。

第８のステップ：４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン（４Ｉ）
７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－オール（４Ｈ）（３．０ｇ、前のステップの粗製品）を１，２－ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解させ、オキシ塩化リン（５ｍｌ）を加え、１１０℃で１８ｈ反応させ、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７～８に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０：１）表題化合物４Ｉ（２．０２ｇ、６３．５５％を得た）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２．９９（ｍ，Ｊ＝８．２，６．５，３．１，２Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，１Ｈ）。

第９のステップ：２－（３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸エチル（４Ｊ）
４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン（４Ｉ）（２２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍｌ）に溶解させ、２－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸エチル（２０５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３７．３３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）とを加え、９０℃で１８ｈ反応させ、水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物４Ｊを得て（３０２ｍｇ、８４．６９％）、直接に次のステップに使用した。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋１］。

第１０のステップ：２－（３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸エチル（４Ｋ）
化合物（４Ｊ）（前のステップの粗製品）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、メタクロロ過安息香酸（８０％）（４４２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で５ｈ反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加してｐＨ～８に調整し、有機層を分離し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）表題化合物４Ｋ（２５１ｍｇ、６５．０３％）を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋１］。

第１１のステップ：２－（３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸エチル（４Ｌ）
化合物（４Ｋ）（２５１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）と、（Ｓ）－２－メチルアゼチジン塩酸塩（１２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とを加え、１６０℃で２ｈマイクロ波反応させた。水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）表題化合物４Ｌ（２０２ｍｇ、収率８３．３３％）を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋１］。

第１２のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（化合物４異性体１）
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（化合物４異性体２）
化合物（４Ｌ）（２０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン／水（３／３／３ｍｌ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（４７．９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えて２５℃で３ｈ反応させた。１Ｎ塩酸でｐＨ＝５に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）表題化合物４（１０２ｍｇ、５４％）を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３７９．２［Ｍ＋１］。

化合物４の分割は、以下のとおりである。機器は、ＷａｔｅｒｓＵＰＣ２ａｎａｌｙｔｉｃａｌＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｈ）であり、カラムは、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ，１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍであり、移動相として、Ａは、ＣＯ_２であり、Ｂは、エタノール（０．０５％ＤＥＡ）であり、勾配は、Ｂ４０％であり、流量は、２．５ｍＬ／ｍｉｎであり、背圧は、１００ｂａｒであり、カラム温度は、３５℃であり、波長は、２２０ｎｍであり、周期は、１３ｍｉｎであり、サンプル製造として、化合物５と６をメタノール／ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解させて得られ、注射として、０．５ｍｌ／針である。分離した後に二つの光学異性体、化合物４異性体１（保持時間１．０４９ｍｉｎ、２５ｍｇ、ｅｅ％＝９９％）と化合物４異性体２（保持時間１．３２６ｍｉｎ、３０ｍｇ、ｅｅ％＝９９％）を得た。

化合物４異性体１
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．３，１Ｈ），４．０１－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝３．７，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝５．２，３Ｈ），２．３６（ｍ，Ｊ＝１５．１，１１．８，５．３，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），２．０２（ｍ，Ｊ＝１４．２，６．０，１Ｈ），１．８９（ｍ，Ｊ＝１６．０，８．０，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．１，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ）。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３７９．２［Ｍ＋１］^＋。

化合物４異性体２
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．５，１Ｈ），４．１６－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．６，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），１．９３（ｍ，Ｊ＝２６．３，１５．３，８．３，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．２，３Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．３，１Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ）。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３７９．２［Ｍ＋１］。

実施例５：
２－（３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）キナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸（化合物５）

第１のステップ：２－（３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イリデン）酢酸エチル（５Ｂ）
２５０ｍＬの一口フラスコに水素化ナトリウム（１．５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）とを加え、氷浴中でエチルホスホリルアセテートトリエチル（８．３ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を滴加し、１ｈ撹拌し、３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－オンのＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴加し、室温で一晩撹拌し、水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し（５０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィにより（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）表題化合物５Ｂ（４．８ｇ、７１％収率）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第２のステップ：２－（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸エチル（５Ｃ）

１００ｍＬの一口フラスコに５Ｂ（４．８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（４０ｍＬ）で溶解させ、１０％パラジウム炭素（１ｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で一晩反応させ、濃縮して表題化合物５Ｃ（３．０ｇ、９３％収率）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第３のステップ：２－（３－（２－クロロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸エチル（５Ｅ）

１００ｍＬの一口フラスコに５Ｃ（０．２６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で５Ｄ（０．３０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応させ、室温まで自然昇温し２ｈ反応させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１－１：３）表題化合物５Ｅ（０．４２ｇ、８０％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第４のステップ：２－（３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）キナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸エチル（５Ｆ）

５０ｍＬの一口フラスコに５Ｅ（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解させ、炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－塩（０．０８２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とを加え、摂氏９０度で１６ｈ反応させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１－１：５）表題化合物５Ｆ（０．１５ｇ、６８％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第５のステップ：２－（３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）キナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸（化合物５）

５０ｍＬの一口フラスコに基質５Ｆ（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（５ｍＬ）で溶解させ、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌し、塩酸（２Ｍ）でｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、製造ＨＰＬＣにより分離し、冷凍乾燥させて表題化合物５（４０ｍｇ、２１％）を得た。

製造ＨＰＬＣによる分離方法は、以下のとおりである。機器は、ｗａｔｅｒｓ２７６７製造液体であり、クロマトグラフィーカラムは、ＳｕｎＦｉｒｅ＠ＰｒｅｐＣ１８（１９ｍｍ×２５０ｍｍ）であり、サンプルをＤＭＦで溶解させ、０．４５μｍのフィルタで濾過し、サンプル液を調製し、製造クロマトグラフィの条件として、ａ．移動相Ａ、Ｂの組成について、移動相Ａは、アセトニトリルであり、移動相Ｂは、水であり、ｂ．勾配溶出し、移動相Ａの含有量は、２５％～７０％であり、ｃ．流量は、１２ｍＬ／ｍｉｎであり、ｄ．溶出時間は、１５ｍｉｎである。化合物５の保持時間は、１４ｍｉｎである。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１５－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４１－３．９４（ｍ，６Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄ，１Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ），１．４３（ｄ，１Ｈ）。

実施例６：
２－（３－（２－（（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）チエニル［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸（化合物６）

第１のステップ：２－（３－（２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸エチル（６Ｂ）
１００ｍＬの一口フラスコに６Ａ（０．３０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で５Ｃ（０．２５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応させ、室温まで自然昇温し２ｈ反応させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１－１：３）表題化合物６Ｂ（０．３０ｇ、５８％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第２のステップ：２－（３－（２－（（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）チエニル［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸エチル（６Ｃ）

５０ｍＬの一口フラスコに６Ｂ（０．３０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解させ、炭酸カリウム（０．４７ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－塩（０．１８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）とを加え、摂氏９０度で１６ｈ反応させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１－１：５）表題化合物６Ｃ（０．２５ｇ、７６％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第３のステップ：２－（３－（２－（（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）チエニル［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸（化合物６）

５０ｍＬの一口フラスコに基質６Ｃ（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（５ｍＬ）で溶解させ、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌し、塩酸（２Ｍ）でｐＨを＝７～８に調整し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、製造ＨＰＬＣにより分離し、冷凍乾燥させて表題化合物６（３０ｍｇ、１３％）を得た。

製造ＨＰＬＣによる分離方法は、以下のとおりである。機器は、ｗａｔｅｒｓ２７６７製造液体であり、クロマトグラフィーカラムは、ＳｕｎＦｉｒｅ＠ＰｒｅｐＣ１８（１９ｍｍ×２５０ｍｍ）であり、サンプルをＤＭＦで溶解させ、０．４５μｍのフィルタで濾過し、サンプル液を調製し、製造クロマトグラフィの条件として、ａ．移動相Ａ、Ｂの組成について、移動相Ａは、アセトニトリルであり、移動相Ｂは、水（１％ＴＦＡ含有）であり、ｂ．勾配溶出し、移動相Ａの含有量は、１５％～７０％であり、ｃ．流量は、１２ｍＬ／ｍｉｎであり、ｄ．溶出時間は、１５ｍｉｎである。化合物６、保持時間は、１３．５ｍｉｎである。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７２－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．２０（ｍ，６Ｈ），２．８０－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄ，１Ｈ），２．２４－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ），１．４８（ｔ，１Ｈ）。

実施例７：
（Ｓ）－２－（１－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸（化合物７）

第１のステップ：２－（１－（３－クロロ－４－シアノ－５，５－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル（７Ａ）
８Ｃ（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（３ｍｌ）に溶解させ、２－（アゼチジン－３－イル）酢酸メチル（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５１７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とを加え、４０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、濾過し、ケーキを回収し、乾燥させて目的化合物（７Ａ）（２７０ｍｇ、９９％）を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３４２．０［Ｍ＋１］。

第２のステップ：（Ｓ）－２－（１－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル（７Ｂ）
７Ａ（２７０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍｌ）に溶解させ、（Ｓ）－２－メチルアゼチジン塩酸塩（１０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（１９９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）とを加え、１００℃まで昇温して２ｈ反応させ、反応終了後に室温まで冷却させて水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（酢酸エチル：石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０－５０％）表題化合物７Ｂ（２９０ｍｇ、９８％）を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋１］。

第３のステップ：（Ｓ）－２－（１－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸（化合物７）
化合物７Ｂ（２９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をメタノール／水（５／２ｍｌ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（９３ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えて２５℃で２ｈ反応させた。１Ｎ塩酸でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（メタノール：ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０－１５％）表題化合物７（２２４ｍｇ、８０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５８（ｍ，Ｊ＝１２．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，Ｊ＝８．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，Ｊ＝１４．９，９．０，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，Ｊ＝１０．９，９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｍ，Ｊ＝１１．０，９．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３６３．１［Ｍ＋１］。

実施例８：
２－（（Ｒ又はＳ）－１－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸（化合物８の異性体１又は化合物８の異性体２）

第１のステップ：２－（ジシアノメチル）－３，３－ジフルオロシクロペンタ－１－エン－１－カルボキシレート（８Ｂ）
化合物８Ａ（３．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０２０１５６４４５を参照して製造された）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、マロノニトリル（１．７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）と、イミダゾール（３．４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）とを加え、添加完了後に４５℃まで昇温して１５時間させ、反応終了後に水（５０ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸でｐＨ＝３～４に調整し、ジクロロメタン（５０ｍｌ×４）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後に化合物８Ｂの粗製品（３．８ｇ、１００％）を得て、粗製品を純化しないまま、直接に次のステップに使用した。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第２のステップ：５，５－ジフルオロ－１，３－二ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（８Ｃ）

化合物８Ｂの粗製品（３．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を精製水（３８ｍｌ）とＤＭＦ（１０ｍｌ）との混合溶媒に溶解させ、１００℃まで昇温して２４時間反応させ、反応終了後に溶媒を減圧濃縮により除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：３）表題化合物８Ｃ（２．１ｇ、５８．７％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１１．０［Ｍ－Ｈ］^－。

第３のステップ：１，３－ジクロロ－５，５－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（８Ｄ）

封止管に化合物８Ｃ（２．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）と、オキシ塩化リン（２１ｍｌ）と、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド（３．７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）とを順次加え、添加完了後に１５０℃まで昇温して８時間反応させ、反応終了後にオキシ塩化リンを濃縮により除去し、残留物をゆっくりと水（２００ｍｌ）に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝７～８に調整し、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で２回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０：１）表題化合物８Ｄ（１．８ｇ、７２．９％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．１４－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７２（ｍ，２Ｈ）。

第４のステップ：２－（１－（３－クロロ－４－シアノ－５，５－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジニル－３－イル）酢酸メチル（８Ｅ）

化合物８Ｄ（２５０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（５ｍｌ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（３８７．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と３－ピロリジン酢酸メチル塩酸塩（２７０．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とを加え、添加完了後に４０℃まで昇温して２時間反応させ、反応終了後に直接濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）表題化合物８Ｅ（２６０．０ｍｇ、７３．３％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第５のステップ：２－（１－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸メチル（８Ｆ）

化合物８Ｅ（２６０．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解させ、（Ｓ）－２－メチルアゼチジン塩酸塩（１５７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）と固体炭酸水素ナトリウム（１８４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とを加え、添加完了後に１００℃まで昇温して３時間反応させ、反応終了後に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で２回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０：１～５：１）表題化合物８Ｆ（２３０．０ｍｇ、８０．８％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第６のステップ：２－（１－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸（化合物８）

化合物８Ｆ（２３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）と水（１ｍｌ）との混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム（２５３ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後に室温で１６時間反応させ、反応終了後に１Ｎ塩酸でｐＨ＝３～４に調整し、ジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で２回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）表題化合物８（１８０ｍｇ、８０．９％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第７のステップ：２－（（Ｒ又はＳ）－１－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸（化合物８の異性体１又は化合物８の異性体２）

化合物８（１８０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をキラル分割して二つの光学異性体、化合物８異性体１（保持時間３．９５ｍｉｎ、６５ｍｇ、白い固形物、ｅｅ％＝１００％）と化合物８異性体２（保持時間４．０５ｍｉｎ、７０ｍｇ、白い固形物、ｅｅ％＝９８．８８％）を得た。

分割条件は、以下のとおりである。

機器は、ＧＩＩｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）であり、カラムは、ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＪ，２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍであり、
移動相として、Ａは、ＣＯ_２であり、Ｂは、０．１％のアンモニアを含有するメタノールであり、勾配は、Ｂ２５％であり、流量は、７０ｍＬ／ｍｉｎであり、背圧は、１００ｂａｒであり、
カラム温度は、３８℃であり、波長は、２２０ｎｍであり、周期は、１０ｍｉｎである。

化合物８異性体１：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．６１－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．３６（ｍ，６Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ）。

化合物８異性体２：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．６１－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．３６（ｍ，６Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ）。

実施例９：
２－（（Ｓ又はＲ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸（化合物９の異性体１又は化合物９の異性体２）

第１のステップ：２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸メチル（９Ａ）
室温下で、化合物４Ｉ（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（２０ｍＬ）に溶解させ、２－（ピロリジン－３－イル）酢酸メチル塩酸塩（０．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）とを加え、１００℃まで加熱して４時間反応させ、反応液を水（１２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を濃縮乾固させ、化合物９Ａ（１．２ｇ、収率８２％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第２のステップ：２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸メチル（化合物９Ｂ）

室温下で、化合物９Ａ（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、メタクロロ過安息香酸（１．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させ、反応液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィにより純化して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ：ｖ）＝５：１－１：１）、化合物９Ｃ（１ｇ、収率７６％）を得た。

第３のステップ：２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸メチル（化合物９Ｃ）

室温下で、化合物９Ｂ（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、（Ｓ）－２－メチルアゼチジン塩酸塩（０．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）とを加え、１００℃まで加熱し管封止して１０時間反応させ、反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィにより純化して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ：ｖ）＝５：１－１：１）、化合物９Ｃ（０．８ｇ、収率８２％）を得た。

第４のステップ：２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸（化合物９）

室温下で、化合物９Ｃ（０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（２３０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させ、その中に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸でｐＨを約６～７に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を濃縮乾固させ、化合物９（６００ｍｇ、収率７８％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．４７－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．１８（ｍ，５Ｈ），２．２１－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４８（ｍ，３Ｈ）。

第５のステップ：２－（（Ｓ又はＲ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸（化合物９の異性体１又は化合物９の異性体２）
化合物９（５００ｍｇ）をキラル分離し、キラル製造条件は、以下のとおりである。（製造機器は、ＭＧＩＩｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）であり、製造カラムは、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ，１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍであり、移動相として、Ａは、ＣＯ_２であり、Ｂは、メタノール（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）であり、勾配溶出は、Ｂ２０％であり、溶出時間は、９ｍｉｎであり、流速は、６０ｍＬ／ｍｉｎであり、カラム温度は、３８℃である）、化合物９の異性体１（２４０ｍｇ、保持時間３．５１ｍｉｎ、収率９６％）と化合物９の異性体２（１６４ｍｇ、保持時間３．６７ｍｉｎ、収率６６％）を得た。

化合物９異性体１
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４７－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，６Ｈ），２．１９－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４８（ｍ，３Ｈ）。

化合物９異性体２
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４７－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，５Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４８（ｍ，３Ｈ）。

実施例１０：
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ又は１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－モノヘテロビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸（化合物１０の異性体１又は化合物１０の異性体２）

第１のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－４－シアノ－５，５－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸エチル（１０Ａ）
化合物８Ｃ（２５０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（５ｍｌ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（３８７．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とエチル基２－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸エチル塩酸塩（３３０．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とを加え、添加完了後に４０℃まで昇温して２時間反応させ、反応終了後に直接濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）表題化合物１０Ａ（２４０．０ｍｇ、６０．６％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第２のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－モノヘテロビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸エチル（１０Ｂ）

化合物１０Ａ（２４０．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解させ、（Ｓ）－２－メチルアゼチジン塩酸塩（１３２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と固体炭酸水素ナトリウム（１５４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）とを加え、添加完了後に１００℃まで昇温して３時間反応させ、反応終了後に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で２回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０：１～５：１）表題化合物１０Ｂ（２００．０ｍｇ、７６．０％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第３のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－モノヘテロビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸（化合物１０）

化合物１０Ｂ（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）と水（１ｍｌ）との混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム（１９８ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後に室温で１６時間反応させ、反応終了後に１Ｎ塩酸でｐＨ＝３～４に調整し、ジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で２回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）表題化合物１０（１６０ｍｇ、８６．２％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第４のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ又は１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）－３－モノヘテロビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸（化合物１０の異性体１又は化合物１０の異性体２）

化合物１０（１６０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をキラル分割して二つの光学異性体化合物１０の異性体１（保持時間１．２２ｓ、５０ｍｇ、ｅｅ％＝１００％）と化合物１０の異性体２（保持時間１．４８ｓ、８０ｍｇ、ｅｅ％＝９９．５２％）を得た。

分割条件は、以下のとおりである。

機器は、ＧＩＩｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）であり、カラムは、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ，２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍであり、
移動相として、Ａは、ＣＯ_２であり、Ｂは、イソプロピルアルコールであり、勾配は、Ｂ３０％であり、流量は、７０ｍＬ／ｍｉｎであり、背圧は、１００ｂａｒであり、
カラム温度は、３８℃であり、波長は、２２０ｎｍであり、周期は、５ｍｉｎである。

化合物１０の異性体１：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．６４－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．４３（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｄ，２Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４５（ｍ，４Ｈ）。

化合物１０の異性体２：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．６３－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９３（ｍ，５Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，２Ｈ），２．５５－２．３５（ｍ，６Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４３（ｍ，４Ｈ）。

実施例１１：
２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－フルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸（化合物１１）

第１のステップ：２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル（１１Ａ）
室温下で、化合物４Ｉ（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に溶解させ、２－（アゼチジン－３－イル）酢酸メチルトリフルオロ酢酸塩（０．６１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）とを加え、１００℃まで加熱して４時間反応させ、反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を濃縮乾固させ、化合物１１Ａ（０．６ｇ、収率８６％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第２のステップ：２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル（１１Ｂ）

室温下で、化合物１１Ａ（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、メタクロロ過安息香酸（０．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させ、反応液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィにより純化して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ：ｖ）＝５：１－１：１）、化合物１１Ｂ（１ｇ、収率７６％）を得た。

第３のステップ：２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－フルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル（１１Ｃ）

１１Ｂ（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）と（２Ｒ，３Ｒ）－３－フルオロ－２－メチルアゼチジン（０．０８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）（文献ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．２４４１９５－４２１０における合成方法を参照して得られた）とＤＩＰＥＡ（０．１２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）とをイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）に加え、管封止して１００℃で一晩反応させた。乾固まで直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィにより純化して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－フルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル（１１Ｃ）（１１０ｍｇ、収率８５．９％）を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋１］。

第２のステップ：２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－フルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸（化合物１１）
１１Ｃ（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（０．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）とをメタノール（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、室温で２ｈ撹拌した。濃縮してメタノールを除去し、２Ｎの塩酸でｐＨを５～６に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて抽出し、酢酸エチル相を乾固まで濃縮し、液体製造カラムにより分離精製して（液体製造条件：Ｃ１８逆相製造カラムを使用し、移動相は、０．１％トリフルオロ酢酸含有の脱イオン水（Ａ）と０．１％トリフルオロ酢酸含有のアセトニトリル（Ｂ）であり、勾配溶出し、Ｂ含有量＝５％～７０％であり、溶出時間１５ｍｉｎ、流速１２ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３０℃、保持時間７．２６ｍｉｎ）、２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－フルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸（化合物１１）（６０ｍｇ、収率５７．１％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．０１－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５０（ｍ，４Ｈ），４．２４－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．７１（ｄ，２Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５２（ｄ，３Ｈ）。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３５７．２［Ｍ＋１］^＋。

実施例１２：
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（化合物１２）

第１のステップ：２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキシベンズアルデヒド－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸メチル（１２Ｂ）
室温下で、化合物１２Ａ（３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、ブロモ酢酸メチル（２．８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１１．１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）とを加え、室温で１６時間反応させ、反応液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィにより純化して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ：ｖ）＝１０：１－１：１）、化合物１２Ｂ（３ｇ、収率７３％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第２のステップ：２－（４－（２－クロロ－７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸メチル（化合物１２Ｃ）

室温下で、化合物１２Ｂ（０．２４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解させ、ＩＮＴ－２（０．２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）とを加え、窒素ガスで置換して保護し、１００℃まで加熱して４時間反応させ、反応を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィにより純化して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ：ｖ）＝５：１－１：１）、化合物１２Ｃ（０．２ｇ、収率６８％）を得た。

第３のステップ：（Ｓ）２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸メチル（化合物１２Ｄ）

室温下で、化合物１２Ｃ（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、（Ｓ）－２－メチルアゼチジン塩酸塩（０．１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）とを加え、１００℃まで加熱し管封止して８時間反応させ、反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を濃縮乾固させ、化合物１２Ｄ（０．１５ｇ、収率６８％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第４のステップ：（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（化合物１２）

室温下で、化合物１２Ｄ（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させ、その中に水（２０ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸でｐＨを約５～６に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を濃縮乾固させ、化合物１２（８０ｍｇ、収率５５％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．６１－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０４（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５５（ｍ，３Ｈ）。

実施例１３
２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（３－フルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸（化合物１３の異性体１、異性体２、異性体３、異性体４）

第１のステップ：（２Ｓ，３Ｓ）－３－フルオロ－２－メチルアゼチジン（１３Ｂ）
（１３Ａ－Ｐ１）（０．６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）（文献ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．２４４１９５－４２１０における合成方法を参照して得られ、分割後のＰ１（０．８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）（保持時間２．７０５ｍｉｎ）を送液し、（キラル分割条件：機器は、ＷａｔｅｒｓＵＰＣ２ａｎａｌｙｔｉｃａｌＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｈ）であり、クロマトグラフィーカラムは、ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＪ，２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍであり、移動相として、Ａは、ＣＯ_２であり、Ｂは、メタノール（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）であり、勾配は、Ｂ２０％であり、流速は、６０ｍＬ／ｍｉｎであり、波長は、２２０ナノメートルであり、背圧は、１００バールであり、カラム温度は、３５℃である）とイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）とをオートクレーブに加え、さらに含有量２０％の水酸化パラジウム（０．３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスで置換してから、３０ａｔｍの室温で４ｈ撹拌し、濾過し、少量のイソプロピルアルコール（５ｍＬ）で洗浄した。得られた母液を直接に次のステップの反応に使用した

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝９０．１［Ｍ＋１］^＋。

第２のステップ：２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－フルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸メチル（１３Ｃ）
（１３Ｂ）（２０９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール溶液と、９Ｂ（０．８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．８５ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）とを封止管に加え、１００℃で一晩反応させた。乾固まで直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィにより純化して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－フルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸メチル（１３Ｃ）（６３０ｍｇ、収率７７％）を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋１］^＋。

第３のステップ：２－（（Ｓ又はＲ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－フルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸（化合物１３の異性体１と化合物１３の異性体２）
（１３Ｃ）（６３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（０．３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）とをメタノール（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解させ、室温で２ｈ撹拌した。濃縮してメタノールを除去し、２Ｎの塩酸でｐＨを５～６に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて抽出し、酢酸エチル相を乾固まで濃縮し、キラル分割条件は、以下のとおりである。機器は、Ｗａｔｅｒｓ１５０ｍｇｍであり、クロマトグラフィーカラムは、ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＹ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）であり、移動相として、Ａは、ＣＯ_２であり、Ｂは、ＩＰＡ（０．１％ＮＨ_３-・Ｈ_２Ｏ）であり、勾配は、Ｂ３０％であり、流速は、１３０ｍＬ／ｍｉｎであり、波長は、２２０ナノメートルであり、背圧は、１００バールであり、カラム温度は、３５℃である。化合物１３の異性体１（保持時間１．４４３ｍｉｎ）（１９７ｍｇ、収率３２．４％）と化合物１３の異性体２（保持時間１．８１６ｍｉｎ）（０．２０２ｍｇ、収率３３．３％）を得た。

化合物１３の異性体１と異性体２の合成方法を参照し、１３Ａ－Ｐ２（０．８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）（文献ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．２４４１９５－４２１０における合成方法を参照して得られ、分割後のＰ２を送液）（０．８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、保持時間２．９７９ｍｉｎ）を原料として合成し、化合物１３の異性体３（保持時間１．４３２ｍｉｎ、０．１７６ｇ、収率３９％）と、化合物１３の異性体４（保持時間１．９１５ｍｉｎ、０．１７６ｇ、収率３７．７％）とを得た。

１３Ａ－Ｐ１、１３Ａ－Ｐ２の構造は、以下のとおりである。

化合物１３の異性体１、化合物１３の異性体２、化合物１３の異性体３、化合物１３の異性体４の構造は、以下の構造のうちの一つである。

化合物１３の異性体１ ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），５．１２－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，５Ｈ），２．０８－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４５（ｄ，３Ｈ）。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋１］^＋。

化合物１３の異性体２ ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），５．１１－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，５Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４５（ｄ，３Ｈ）。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋１］^＋。

化合物１３の異性体３ ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．３３（ｓ，１Ｈ），５．１２－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．３２（ｍ，５Ｈ），２．０８－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４５（ｄ，３Ｈ）。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋１］^＋。

化合物１３の異性体４ ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），５．１１－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，５Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４５（ｄ，３Ｈ）。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋１］^＋。

実施例１４：
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ又は１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（化合物１４の異性体１と化合物１４の異性体２）

第１のステップ：２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－オール（化合物１４Ｂ）
室温下で、化合物１４Ａ（１０ｇ、７０．３５ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解させ、２－メチル－２－チオ尿素硫酸塩（１５．９０ｇ、８４．４２ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１８．６４ｇ、１７５．８８ｍｍｏｌ）とを加え、１６時間反応させ、反応液を６Ｎ塩酸で調節してｐＨを６～７にし、濾過し、固形物を乾燥させて、化合物１４Ｂ（６．５ｇ、収率５１％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第２のステップ：４－クロロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン（化合物１４Ｃ）

室温下で、化合物１４Ｂ（２ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（４０ｍＬ）に溶解させ、オキシ塩化リン（１６．８０ｇ、１０９．７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間反応させ、反応液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、炭酸カリウムでｐＨを７～８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を濃縮乾固させ、化合物１４Ｃ（２．０ｇ、収率９１％）を得た。

第３のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－メチルアゼチジル－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸エチル（化合物１４Ｄ）
室温下で、化合物１４Ｃ（０．５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に溶解させ、２－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸エチル塩酸塩（０．８２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）とを加え、１００℃まで加熱して４時間反応させ、反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィにより純化して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ：ｖ）＝１０：１－２：１）、化合物１４Ｄ（０．４ｇ、収率４６％）を得た。

第４のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸エチル（化合物１４Ｅ）

室温下で、化合物１４Ｄ（０．４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、メタクロロ過安息香酸（０．４４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させ、反応液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィにより純化して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ：ｖ）＝５：１－１：１）、化合物１４Ｅ（０．３ｇ、収率６９％）を得た。

第５のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－メチルアゼチジル－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸エチル（化合物１４Ｆ）

室温下で、化合物１４Ｅ（０．３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、（Ｓ）－２－メチルアゼチジン塩酸塩（０．２１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）とを加え、１００℃まで加熱し管封止して１６時間反応させ、反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィにより純化して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ：ｖ）＝５：１－１：１）、化合物１４Ｆ（０．２ｇ、収率６８％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第６のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ又は１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（化合物１４の異性体１と化合物１４の異性体２）

室温下で、化合物１４Ｆ（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（６８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させ、その中に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸でｐＨを約６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を濃縮乾固させ、キラル製造により分離し、分離条件は、以下のとおりである。製造機器は、Ｗａｔｅｒｓ１５０Ｍｇｍであり、製造カラムは、ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ）であり、移動相として、Ａは、ＣＯ_２であり、Ｂは、メタノール（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）であり、勾配溶出は、Ｂ２０％であり、溶出時間は、４ｍｉｎであり、流速は、１４０ｍＬ／ｍｉｎであり、カラム温度は、３５℃である。化合物１４の異性体１（５６．２ｍｇ、保持時間１．４０、収率６２％）と、化合物１４の異性体２（３９．８ｍｇ、保持時間１．６０、収率４４％）とを得た。

化合物１４の異性体１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．５７－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９５（ｍ，６Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．４１（ｍ，１Ｈ）。

化合物１４の異性体２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．５１－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９０（ｍ，６Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．３５（ｍ，１Ｈ）。

実施例１５
２－（１－（（Ｒ又はＳ）－７－メチル－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル（化合物１５の異性体１と化合物１５の異性体２）

第１のステップ：１－メチル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（１５Ｂ）
（１５Ａ）（１４．０ｇ、９８ｍｍｏｌ）と、ヨードメタン（３４．９ｇ、２４６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３４．２ｇ、２４６ｍｍｏｌ）とをアセトン（１２０ｍＬ）に加え、１２ｈ還流反応させ、減圧濃縮して大部分の溶媒を除去し、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）とを加えて抽出し、酢酸エチル相を乾固まで濃縮して、１５Ｂ（１４．０ｇ、９１％）を得た。

第２のステップ：３－メチル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（１５Ｃ）
（１５Ｂ）（１４．０ｇ、８９ｍｍｏｌ）をメタノールナトリウムメタノール溶液（２３０ｍＬ、０．７８ｍｏｌ／Ｌ）に加え、７０℃で３ｈ反応させ、乾固まで減圧濃縮し、さらにトルエン（２３０ｍＬ）を加えて、１００℃で５ｈ反応させた。減圧濃縮してトルエンを除去し、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）とを加えて抽出し、酢酸エチル相を乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィにより分離して（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）、３－メチル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（１５Ｃ）（１０．５ｇ、７５％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：３．７５－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．０９（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．１３（ｍ，３Ｈ）。

第３のステップ：７－メチル－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－オール（１５Ｄ）

（１５Ｃ）（１０．５ｇ、６７ｍｍｏｌ）と、カルバモイルチオカルバメート（１９．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１７．８ｇ、１６７ｍｍｏｌ）とを水（１０５ｍＬ）に加え、室温で一晩撹拌した。２Ｎの塩酸でｐＨを５～６に調整し、大量の固形物が析出し、濾過して、７－メチル－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン－４－オール（１５Ｄ）（９．０ｇ、６８％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第４のステップ：４－クロロ－７－メチル－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン（１５Ｅ）

（１５Ｄ）（３．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３ｍＬ）と１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）との混合溶液に加え、９０℃で２ｈ反応させ、乾固まで濃縮し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とを加えて抽出し、酢酸エチル相を乾固まで濃縮して、４－クロロ－７－メチル－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンチル［ｄ］ピリミジン（１５Ｅ）（３．０ｇ、９１％）を得た。

第５のステップ：２－（１－（７－メチル－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル（１５Ｆ）
（１５Ｅ）（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と、２－（アゼチジン－３－イル）酢酸メチルトリフルオロ酢酸塩（０．７５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．９６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とをＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に加え、１００℃で４ｈ反応させた。水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とを加えて抽出し、酢酸エチル相を乾固まで濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィにより純化して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、２－（１－（７－メチル－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル（１５Ｆ）（０．６ｇ、収率８４％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第６のステップ：２－（１－（７－メチル－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル（１５Ｇ）

化合物１５Ｆ（７００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、撹拌しながらメタクロロ過安息香酸（７８４ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳモニタリングにより反応が完了すると、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ジクロロメタンとを加えて抽出し、有機相を乾燥濃縮し、カラムクロマトグラフィにより分離して（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）、化合物１５Ｇ（６５５ｍｇ、８５％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：４．４１－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｔ，１Ｈ），１．５５－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．２９（ｍ，５Ｈ）。

第７のステップ：２－（１－（７－メチル－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－酢酸メチル（１５Ｈ）

化合物１５Ｇ（６５５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ，９．６５ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）－２－メチルアゼチジン塩酸塩（６２３ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）とを加え、管封止し１１０℃まで密封加熱して一晩反応させた。ＬＣＭＳにより原料の反応が完了したことを示すと、反応液を濃縮し、ＥＡと、飽和食塩水とを加えて抽出し、有機相を乾燥濃縮し、カラムクロマトグラフィにより分離して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）、化合物１５Ｈ（３３０ｍｇ、５２％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第８のステップ：２－（１－（（Ｒ又はＳ）－７－メチル－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸（化合物１５の異性体１と化合物１５の異性体２）

化合物１５Ｈ（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解させ、２ｍＬの水に溶解した水酸化リチウム（２１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳモニタリングにより反応が完了すると、反応液を濃縮し、２Ｎの塩酸水溶液を加えてｐＨを５～６に調整し、ＥＡで抽出し、有機相を乾燥濃縮し、カラムクロマトグラフィにより分離して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、混合物（２８５ｍｇ、９０％）を得、キラル製造により分離し、分離条件は、以下のとおりである。製造機器は、Ｗａｔｅｒｓ１５０Ｍｇｍであり、製造カラムは、ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ）であり、移動相として、ＡはＣＯ_２であり、Ｂは、エタノール（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）であり、勾配溶出は、Ｂ１０％であり、溶出時間は、２．１ｍｉｎであり、流速は、１４０ｍＬ／ｍｉｎであり、カラム温度は、３５℃である。キラル分割により、化合物１５の異性体１（１１０ｍｇ、保持時間１．３５６ｍｉｎ）と、化合物１５の異性体２（９８ｍｇ、保持時間１．９７８ｍｉｎ）とを得た。

化合物１５の異性体１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１５の異性体２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：４．５６－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．４２（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．３６－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，１Ｈ），２．６４－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ）。

実施例１６：
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－（メチル－ｄ３）アゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸（化合物１６）

第１のステップ：２－（（１Ｒ、５Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸エチル（１６Ａ）
４Ｋ（１０．５ｇ）をキラル分離して化合物１６Ａ（５．４ｇ）を得た。

キラル製造による分離方法は、以下のとおりである。１．機器は、ＷａｔｅｒｓＳＦＣ３５０であり、クロマトグラフィーカラムは、ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＯＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ，１０μｍ）であり、２．製造クロマトグラフィの条件として、ＡｆｏｒＣＯ_２ａｎｄＢｆｏｒＩＰＡ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）であり、流量２００ｍｌ／ｍｉｎであり、ピーク時間は、１．８６５ｍｉｎであり、溶出時間は、６．９ｍｉｎである。

第２のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（２－（メチル－ｄ３）アゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸エチル（１６Ｂ）
１６Ａ（１．２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）と、ＩＮＴ－３（１．６３ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．６１ｇ、２０．２３ｍｍｏｌ）と、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）とを封止管に加え、添加完了後に１００℃で１６ｈ反応させた。室温まで温度を下げ、水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離純化して（ＥＡ：ＰＥ（ｖ／ｖ）＝１：３）、表題化合物１６Ｂ（１．１ｇ、９３％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第３のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－（メチル－ｄ３）アゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸（化合物１６）

１６Ｂ（１．１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（０．５６ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）とをメタノール（１５ｍｌ）と水（５ｍｌ）に加え、室温で２ｈ反応させた。減圧濃縮により体系におけるメタノールを除去し、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸でｐＨを５に調整し、白い固形物が析出し、濾過し、固形物を水で洗浄し、減圧乾燥させて０．９５ｇの白い固形物を得て、キラル分離により目的化合物１６（０．４ｇ、３９％）を得て、保持時間は、１．３２６ｍｉｎである。

キラル製造による分離方法は、以下のとおりである。１．機器は、ＭＧＩＩｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）であり、クロマトグラフィーカラムは、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ，２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍであり、２．製造クロマトグラフィの条件として、ＡｆｏｒＣＯ_２ａｎｄＢｆｏｒＥｔｈａｎｏｌ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）であり、Ｂ３０％であり、流量７０ｍｌ／ｍｉｎであり、ピーク時間は、１．９７２ｍｉｎであり、溶出時間は、３ｍｉｎである。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．４５（ｔ，１Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９４（ｍ，５Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，２Ｈ），２．５０－２．３１（ｍ，６Ｈ），２．１６－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，１Ｈ）。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７：
２－（１－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸（化合物１７の異性体１と異性体２）

第１のステップ：２－（１－（３－クロロ－４－シアノ－５，５－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル（１７Ａ）
（８Ｃ）（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（３ｍｌ）に溶解させ、１８Ｇ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５１７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とを加え、４０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、濾過して目的化合物（１７Ａ）（２７０ｍｇ、９９％）を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３４２．０［Ｍ＋１］。

第２のステップ：（Ｓ）－２－（１－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（２－（ジフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル（１７Ｂ）
（１７Ａ）（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍｌ）に溶解させ、２－（ジフルオロメチル）アゼチジントリフルオロ酢酸塩（３８９．１７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（２２１．７９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）とを加え、１００℃まで昇温してから１６ｈ反応させ、反応終了後に室温まで冷却させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（酢酸エチル：石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０－５０％）表題化合物１７Ｂ（３００ｍｇ、８２．６％）を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋１］^＋。

第３のステップ：（Ｓ）－２－（１－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（２－（ジフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸（化合物１７）
（化合物１７Ｂ）（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をメタノール／水（５／２ｍｌ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（８７．４２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えて２５℃で２ｈ反応させた。１Ｎ塩酸でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（メタノール：ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０－１５％）表題化合物１７（２５０ｍｇ、８６％）を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋１］^＋。

化合物１７の異性体１と異性体２の分割は、以下のとおりである。

化合物１７を取って分割に使用し、分離した後に二つの光学異性体、化合物１７の異性体１（保持時間１．４３０ｍｉｎ、８６ｍｇ、ｅｅ％＝１００％）と、化合物１７の異性体２（保持時間１．７１０ｍｉｎ、１０２ｍｇ、ｅｅ％＝９９％）とを得た。

分割条件は、以下のとおりである。

機器は、ＷａｔｅｒｓＵＰＣ２ａｎａｌｙｔｉｃａｌＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｈ）であり、カラムは、ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＪ，２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍであり、
移動相として、Ａは、ＣＯ_２であり、Ｂは、エタノール（（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）であり、勾配は、Ｂ２５％であり、流量は、７０ｍＬ／ｍｉｎであり、背圧は、１００ｂａｒであり、
カラム温度は、３８℃であり、波長は、２２０ｎｍであり、周期は、４．６ｍｉｎであり、サンプル製造として、化合物１７Ａと１７Ｂをメタノール／ジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解させて得られ、注射として、１ｍｌ／針である。

化合物１７の異性体１：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．３４－６．０２（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｔ，Ｊ＝１７．６，８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｑ，Ｊ＝７．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．６５－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．２４（ｍ，１Ｈ）。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋１］^＋。

化合物１７の異性体２：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．３７－６．００（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｔ，Ｊ＝１７．５，８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｑ，Ｊ＝７．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．６７－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，１Ｈ）。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋１］^＋。

実施例１８：
（Ｓ）－２－（１－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（２－（メチル－ｄ３）アゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸（化合物１８）

第１のステップ：２－（１－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（２－（メチル－ｄ３）アゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル（１８Ａ）
（１７Ａ）（５７０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６ｍｌ）に溶解させ、２－（メチル－ｄ３）アゼチジン塩酸塩（６２８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（４２１ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）とを加え、１００℃まで昇温してから８ｈ反応させ、反応終了後に室温まで冷却させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（酢酸エチル：石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０－５０％）表題化合物１８Ａ（５８０ｍｇ、９１．５％）を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３８０．２［Ｍ＋１］。

第２のステップ：（Ｓ）－２－（１－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（２－（メチル－ｄ３）アゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸（化合物１８Ｂ）
化合物１８Ａ（７８０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をメタノール／水（５／２ｍｌ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（２４７ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えて２５℃で３ｈ反応させた。１Ｎ塩酸でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離精製して（メタノール：ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０－１５％）表題化合物１８Ｂ（６００ｍｇ、８０％）を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３６６．２［Ｍ＋１］。

化合物１８Ｂの分割は、以下のとおりである。

（化合物１８Ｂ）を取って分割に使用し、分離した後に化合物１８（保持時間４．１７０ｍｉｎ、２８４ｍｇ、ｅｅ％＝１００％）を得た。分割条件は、以下のとおりである。機器は、ＭＧＩＩｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）であり、カラムは、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＳ，２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍであり、移動相として、Ａは、ＣＯ_２であり、Ｂは、エタノールであり、勾配は、Ｂ２５％であり、流量は、７０ｍＬ／ｍｉｎであり、背圧は、１００ｂａｒであり、カラム温度は、３８℃であり、波長は、２２０ｎｍであり、周期は、７ｍｉｎであり、サンプル製造として、化合物１８Ｂをメタノール／ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解させて得られ、注射として、２．５ｍｌ／針である。

化合物１８：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ＝４．５２（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．４３－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，Ｊ＝１７．４，８．８，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．９，１Ｈ），３．８６（ｍ，Ｊ＝９．０，５．６，１Ｈ），３．８１（ｍ，Ｊ＝９．０，５．６，１Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，Ｊ＝７．１，３．６，２Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｍ，Ｊ＝１４．２，６．８，２Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，Ｊ＝１０．８，９．２，１Ｈ）。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３６６．２［Ｍ＋１］。

実施例１９：
２－（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（２－（（Ｒ又はＳ）－２－（ジフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）－７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸（化合物１９の異性体１と２）

第１のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸（１９Ａ）
１６Ａ（２．５ｇ、６ｍｍｏｌ）を濃塩酸（３０ｍｌ）に加え、１００℃まで昇温して２ｈ反応させた。室温まで温度を下げ、直接減圧濃縮してからトルエンを加え、再び減圧濃縮して水を除去し、表題化合物の粗製品１９Ａ（２．１ｇ）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第２のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（２－クロロ－７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸メチル（１９Ｂ）

粗製品１９Ａ（２．１ｇ）と、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド（２．４ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）とをオキシ塩化リン（２０ｍｌ）とジクロロエタン（１０ｍｌ）に加え、外温９５℃になるまで昇温して１６ｈ反応させた。室温まで温度を下げ、反応液を減圧濃縮して大部分の溶媒を除去し、残留物をメタノール（１５ｍｌ）に分割添加し、３０ｍｉｎ撹拌し、減圧濃縮により大部分のメタノールを除去し、水（３０ｍｌ）を加え、炭酸ナトリウムでｐＨ＝７～８に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を減圧濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離純化して（ＥＡ：ＰＥ（ｖ／ｖ）＝１：３）表題化合物１９Ｂ（１．７ｇ）を得た。

第３のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－（２－（ジフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）－７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸メチル（１９Ｃ）

１９Ｂ（０．４ｇ，１．１２ｍｏｌ）と、２－（ジフルオロメチル）アゼチジントリフルオロ酢酸塩（０．７４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．４６ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）とをＮ－メチルピロリドン（８ｍｌ）に加え、１５０℃で４ｈマイクロ波反応させた。室温まで温度を下げ、水（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離純化して（ＥＡ：ＰＥ（ｖ／ｖ）＝１：３）表題化合物１９Ｃ（０．３４ｇ、７１％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第４のステップ：２－（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（２－（（Ｒ又はＳ）－２－（ジフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）－７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸（化合物１９の異性体１と２）

１９Ｃ（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム一水和物（０．１５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とをメタノール（１０ｍｌ）と水（２ｍｌ）に加え、室温で２ｈ反応させ、減圧濃縮により有機溶媒を除去し、水（１５ｍｌ）を加え、酢酸でｐＨ＝５～６に調整し（大量の白い固形物が析出する）、濾過し、固形物を水で洗浄し、乾燥させて、化合物１９（０．２４ｇ、８３％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１９の分割は、以下のとおりである。化合物１９（２４０ｍｇ）を分割に使用し、分離した後に化合物１９の異性体１（保持時間１．０７４ｍｉｎ、５５ｍｇ）と、化合物１９の異性体２（保持時間１．１８１ｍｉｍ、６０ｍｇ）とを得た。

分割条件は、以下のとおりである。機器は、ＷａｔｅｒｓＳＦＣ１５０Ｍｇｍであり、クロマトグラフィーカラムは、ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ）であり、移動相として、Ａは、ＣＯ_２であり、Ｂは、ＭｅＯＨであり、勾配は、Ｂ１０％であり、流量は、１３０ｍＬ／ｍｉｎであり、背圧は、１００ｂａｒであり、カラム温度は、３５℃であり、波長は、２２０ｎｍであり、周期は、～３．５ｍｉｎであり、サンプル製造として、化合物濃度は、５．４ｍｇ／ｍｌであり、メタノールに溶解し、注射として、毎回４ｍｌである。

化合物１９の異性体１
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ６．３１（ｄｄ，１Ｈ），４．６０－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．８２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄ，２Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，５Ｈ），２．２７－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄｄ，１Ｈ）。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋１］^＋。

化合物１９の異性体２
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ６．３１（ｄｄ，１Ｈ），４．６２－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．７１（ｍ，６Ｈ），３．２３－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，２Ｈ），２．４５－２．２８（ｍ，５Ｈ），２．２７－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄｄ，１Ｈ）。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋１］^＋。

実施例２０：
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｒ又はＳ）－２－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（化合物２０異性体１と２）

第１のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（２－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）酢酸メチル（２０Ａ）
１９Ｂ（０．６ｇ，１．６８ｍｏｌ）と、２－（トリフルオロメチル）アゼチジントリフルオロ酢酸塩（０．６３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（０．７１ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）とをジメチルスルホキシド（８ｍｌ）に加え、１５０℃で５ｈマイクロ波反応させた。室温まで温度を下げ、水（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離純化して（ＥＡ：ＰＥ（ｖ／ｖ）＝１：３）表題化合物２０Ａ（０．５ｇ、６６．７％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第２のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｒ又はＳ）－２－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（化合物２０の異性体１と２）

２０Ａ（０．４２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム一水和物（０．２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）とをメタノール（１０ｍｌ）と水（２ｍｌ）に加え、室温で２ｈ反応させ、減圧濃縮により有機溶媒を除去し、水（１５ｍｌ）を加え、酢酸でｐＨ＝５～６に調整し（大量の白い固形物が析出する）、濾過し、固形物を水で洗浄し、乾燥させて、化合物２０（０．３５ｇ、８７％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２０の分割は、以下のとおりである。化合物２０（３５０ｍｇ）を分割に使用し、分離した後に化合物２０の異性体１（保持時間１．１０ｍｉｎ、１８０ｍｇ）と、化合物２０の異性体２（保持時間１．２６６ｍｉｍ、１１２ｍｇ）とを得た。

分割条件は、以下のとおりである。機器は、ＷａｔｅｒｓＳＦＣ１５０Ｍｇｍであり、クロマトグラフィーカラムは、ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ）であり、移動相：Ａは、ＣＯ_２であり、Ｂは、ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）であり、勾配は、Ｂ２０％であり、流量は、１２０ｍＬ／ｍｉｎであり、背圧は、１００ｂａｒであり、カラム温度は、３５℃であり、波長は、２２０ｎｍであり、周期は、～４．８ｍｉｎであり、サンプル製造として、化合物濃度は、１２．５ｍｇ／ｍｌであり、エタノールに溶解し、注射として、毎回３ｍｌである。

化合物２０の異性体１
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．７８－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，２Ｈ），２．５６－２．３８（ｍ，５Ｈ），２．３７－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，１Ｈ）。

化合物２０の異性体２
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．７９－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１９－３．７６（ｍ，５Ｈ），３．２１－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，２Ｈ），２．５５－２．３８（ｍ，５Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，１Ｈ）。

実施例２１：
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－シアノ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（化合物２１）

第１のステップ：２，４－ジクロロ－３－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（２１Ｂ）
５００ｍＬの三口フラスコに化合物２１Ａ（８．６４ｇ、４０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（５．６８ｇ、４４ｍｍｏｌ）とを加えて１５０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、摂氏マイナス７８度、窒素ガスの保護下でゆっくりとｎ－ブチル基リチウム（２７．６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を加え、反応混合物を摂氏マイナス７８度の条件下で引き続き４５分反応させた。その後、ヨウ素単体（１１．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）を１５ミリリットルの乾燥ＴＨＦに溶解させ、ゆっくりと加え、反応混合物を摂氏マイナス７８度の条件下で引き続き１時間反応させた。さらに室温に戻し、ＥＡを加え、塩化アンモニウムとＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和溶液で反応をクエンチし、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィにより（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）化合物２１Ｂ（１２．１ｇ、収率８８％）を得た。

第２のステップ：２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（２１Ｃ）
化合物２１Ｂ（８．０２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を８０ミリリットルのＤＭＡに溶解させ、さらにシアン化第１銅（３．１５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を加え、摂氏１３０度で２時間反応させた。ＴＬＣモニタリングにより反応が完全した後に、１Ｍのアンモニア水溶液とＥＡとを加え、沈殿が析出し、濾過し、有機相をさらに水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により分離精製して化合物２１Ｃ（４．５ｇ、８０％）を得た。

第３のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（２－クロロ－３－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル）酢酸メチル（２１Ｄ）
化合物２１Ｃ（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、摂氏０度で２１Ｆ（１．０６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．９４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）とを加えた。そして室温まで昇温し、２時間反応させた。ＴＬＣモニタリングにより反応が完了した後に、回転により溶媒を除去し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により分離して化合物２１Ｄ（１．６４２ｇ、９１％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第４のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－シアノ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル）酢酸メチル（２１Ｅ）

化合物２１Ｄ（７１８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１０ミリリットルのエタノールに溶解させ、化合物（Ｓ）－２－メチルアゼチジン塩酸塩（４３０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（６７２ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）とを加え、摂氏８０度で４時間反応させ、室温まで冷却させ、回転によりエタノールを除去し、水を加えてＥＡで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により分離して化合物２１Ｅ（７１２ｍｇ、９０％）を得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第５のステップ：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（３－シアノ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（化合物２１）

化合物２１Ｅ（７１２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を１１ミリリットルのエタノールに溶解させ、１Ｍの水酸化ナトリウム（５．５ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌し、１時間反応させた。ＴＬＣモニタリングにより反応が完了した後に、濃縮に水を加えた希釈し、１Ｎの塩酸水溶液でｐＨを約５に調整し、白い固形物が析出し、濾過し、水で洗浄し、ケーキを乾燥させて目的完成品である化合物２１（６２５ｍｇ、９１％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．２５（ｂｒ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．５９－４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．３５－４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．０１－３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．６２－３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４３－２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｓ，２Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．７６－０．７３（ｍ，１Ｈ）。

実施例２２：
（Ｓ又はＲ）－２－（１－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（２－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸（化合物２２の異性体１と２）

２－（１－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（２－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル（２２Ａ）
マイクロ波管に化合物７Ａ（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と、２－（トリフルオロメチル）アゼチジントリフルオロ酢酸塩（７４６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（３７３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）とを加え、ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）を加え、マイクロ波反応装置の中で反応させ（１４０℃、３ｈ）、反応終了後に水（５ｍｌ）と酢酸エチル（５ｍｌ）とを加え、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより純化して（溶出剤の比は、ＰＥ：ＥＡ＝０％～１５％である）化合物２２Ａ（３００ｍｇ、収率５９．５％）、淡黄色の固形物を得た。

ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋１］。

第２のステップ：（Ｓ又はＲ）－２－（１－（４－シアノ－５，５－ジフルオロ－３－（２－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－３－イル）酢酸（化合物２２の異性体１と２）
化合物２２Ａ（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶解させ、水（３．５ｍｌ）を加え、水酸化リチウム（８４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌して２ｈ反応させ、反応終了後に、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、有機相を分離し、酢酸エチル（５ｍｌ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗製品である化合物を得て、液体製造カラムによりキラル分離精製して（液体製造条件：クロマトグラフィーカラムは、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ－３１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３ｕｍであり、移動相は、３０％ｏｆｅｔｈａｎｏｌ（０．０５％ＤＥＡ）ｉｎＣＯ_２であり、溶出時間３ｍｉｎであり、流速２．５ｍＬ／ｍｉｎであり、カラム温度３５℃である）、表題化合物２２の異性体１（７８ｍｇ、２６．８％、保持時間約１．１９ｍｉｎ、構造不明）と異性体２（６７ｍｇ、２３．０％、保持時間約１．６２ｍｉｎ、構造不明）とを得た。

化合物２２の異性体１
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，２Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，２Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ），２．７６（ｄ，２Ｈ），２．６５－２．４５（ｍ，４Ｈ）。

ＭＳＭ／Ｚ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１７．２（Ｍ＋１）。

化合物２２の異性体２
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．０１－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｔｄ，２Ｈ），３．１０（ｄｔ，１Ｈ），２．９１－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，２Ｈ），２．６５－２．４４（ｍ，４Ｈ）。

ＭＳＭ／Ｚ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１７．２（Ｍ＋１）。

生物学的試験：
インビトロＫＨＫキナーゼ阻害活性実験
フルクトキナーゼは、ＡＴＰの存在下でフルクトースをリン酸化し、フルクトース－１－リン酸とＡＤＰを生成する。本実験は、該プロセスにおいて生成したＡＤＰの量を検出することによって化合物のフルクトースキナーゼ活性に対する影響を検出した。ＤＭＳＯにおいて試験化合物のストック液を調製し、使用する前にａｓｓａｙｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭＨＥＰＥＳ、３００ｍＭＫＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１０ｍＭＣａＣｌ_２、ｐＨ７．０）を用いて３倍の勾配で５倍の最終試験濃度に希釈し、ＤＭＳＯの含有量を１％に調整した。３８４ウェルプレートに、終濃度が７．６ｎＭ～１００μＭの試験化合物（背景と対照ウェルに１％ＤＭＳＯ含有のａｓｓａｙｂｕｆｆｅｒを加え）と、５ｎｇ／μｌの精製されたｈＫＨＫ－Ｃ（背景ウェルにａｓｓａｙｂｕｆｆｅｒを加え）と、５０ｍＭのフルクトースと、０．２ｍＭのＡＴＰとを加え、総体積が１０μＬであり、室温で３０分反応させた。反応終了後に１０μＬのＡＤＰ－ｇｌｏ（ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、均一に混合してから室温で４０ｍｉｎインキュベートし、さらにＡＤＰ－ｇｌｏ検出試薬を加え、均一に混合してから４０ｍｉｎ反応させた。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して自発光強度を検出した。以下の式を使用して化合物のフルクトース活性に対する阻害率を算出した。

ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍにおける対数（阻害剤）正規化応答（可変勾配）によって、阻害率（ｙ軸）と化合物濃度（ｘ軸）との関係の曲線フィッティングを実行し、ＥＣ_５０を算出した。その結果は、表１に示すとおりである。

－：未測定。

対照化合物は、特許ＷＯ２０１７１１５２０５Ａ１の実施例４の化合物である。

結論：本発明の化合物は、ＫＨＫキナーゼに対して高い阻害作用を有する。

２．ラットの薬物動態試験
２．１試験動物：雄性ＳＤラット、２２０ｇ程度、６～８週齢、６匹／化合物、湖南斯莱克景達実験動物有限公司から購入。

２．２試験設計：試験当日、６匹のＳＤラットを体重別にランダムにグループ分けした。投与前日、１２ｈ～１４ｈ絶食させ（水は自由摂取）、投与４時間後に、給食した。

静脈投与用溶媒：５％ＤＭＡ＋５％Ｓｏｌｕｔｏｌ＋９０％Ｓａｌｉｎｅ、胃内投与用溶媒：０．５％ＭＣ

投与前及び投与後に、イソフルラン麻酔下で眼窩から０．１５ｍｌ採血し、ＥＤＴＡＫ２遠心管に入れ、５０００ｒｐｍ、４℃で１０ｍｉｎ遠心分離し、血漿を収集した。静脈グループの採血時点は、０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈであり、胃内投与グループの採血時点は、０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈである。分析検出する前に、すべてのサンプルは、－８０℃で保存した。

－：不適用。

結論：化合物２０の異性体２は、ラット血漿において優れた薬物動態パラメータ特徴を有する。

３．マウスの薬物動態試験
３．１試験動物：雄性ＩＣＲマウス、２２ｇ程度、６～８週齢、１８匹／化合物、湖南斯莱克景達実験動物有限公司から購入。

３．２試験設計：試験当日、１８匹のＩＣＲマウスを体重別にランダムにグループ分けした。投与前日、１２ｈ～１４ｈ絶食させ（水は自由摂取）、投与４時間後に、給食した。

静脈投与用溶媒：５％ＤＭＡ＋５％Ｓｏｌｕｔｏｌ＋９０％Ｓａｌｉｎｅ胃内投与用溶媒：０．５％ＭＣ

投与前及び投与後に、イソフルラン麻酔下で眼窩から０．０８ｍｌ採血し、ＥＤＴＡＫ２遠心管に入れ、５０００ｒｐｍ、４℃で１０ｍｉｎ遠心分離し、血漿を収集した。静脈グループの採血時点は、０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈであり、胃内投与グループの採血時点は、０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈである。分析検出する前に、すべてのサンプルは、－８０℃で保存した。

－：不適用。

結論：化合物２０の異性体２は、マウス血漿において優れた薬物動態パラメータ特徴を有する。

４．ＣＹＰ４５０酵素阻害試験
本試験は、ヒト肝ミクロソームを採用し、異なる濃度の化合物２０の異性体２（０．０５～５０μＭ）及び対応するプローブ薬とそれぞれインキュベートした後に、ＣＹＰ酵素活性の変化を測定し、ＩＣ_５０値を算出し、各種のＣＹＰ酵素に対する化合物２０の異性体２の阻害ポテンシャルを評価した。

試験結果によると、化合物２０の異性体２の、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６とＣＹＰ３Ａ４酵素に対するＩＣ_５０値は、いずれも５０μＭよりも大きく、本質的な阻害作用がないことを示している。

５．ｈＥＲＧカリウムイオンチャネル作用試験

実験プラットフォーム：電気生理学的手動パッチクランプシステム

細胞株：ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルを安定発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株

実験方法：ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定発現するＣＨＯ（ＣｈｉｎｅｓｅＨａｍｓｔｅｒＯｖａｒｙ）細胞に対して、室温下で全細胞パッチクランプ技術を使用してｈＥＲＧカリウムチャネル電流を記録した。硝子微小電極は、硝子電極ブランクを（ＢＦ１５０－８６－１０、Ｓｕｔｔｅｒ）プラーによって引き抜いて形成され、電極内部液を充填した後の先端抵抗は、約２～５ＭΩであり、硝子微小電極を増幅器プローブに挿入することでパッチクランプ増幅器と接続可能になった。制限電圧とデータ記録は、ｐＣｌａｍｐ１０ソフトウェアでコンピュータによって制御して記録され、サンプリング周波数は、１０ｋＨｚであり、フィルタ周波数は、２ｋＨｚである。全細胞記録を取得してから、細胞を－８０ｍＶに制限し、ｈＥＲＧカリウム電流（Ｉ _ｈＥＲＧ）を誘発するステップ電圧を、－８０ｍＶから脱分極電圧を２ｓ与えて＋２０ｍＶにし、また再分極して－５０ｍＶにし、１ｓ持続してから－８０ｍＶに戻した。１０ｓ毎にこのように電圧を与えて刺激し、ｈＥＲＧカリウム電流が安定した（少なくとも１分間）ことが確認されてから投与プロセスを開始した。化合物に対して、試験濃度毎に少なくとも１分間を与え、各濃度で少なくとも２個の細胞を試験した（ｎ≧２）。

データ処理：データの分析と処理では、ｐＣｌａｍｐ１０、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５とＥｘｃｅｌソフトウェアを採用した。異なる化合物濃度のｈＥＲＧカリウム電流（－５０ｍＶ時に誘発されたｈＥＲＧテール電流ピーク）に対する阻害程度は、以下の式によって算出された。

Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％＝［１－（Ｉ／Ｉｏ）］×１００％
ここで、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％は、化合物のｈＥＲＧカリウム電流に対する阻害百分率を表し、ＩとＩｏは、それぞれ投与後と投与前のｈＥＲＧカリウム電流の振幅を表す。

化合物ＩＣ_５０は、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５ソフトウェアを使用して以下の方程式のフィッティングによって算出された。

Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
ここで、Ｘは、試料検出濃度のＬｏｇ値であり、Ｙは、対応する濃度での阻害百分率であり、ＢｏｔｔｏｍとＴｏｐは、それぞれ最小と最大阻害百分率である。

実験結果：化合物２０の異性体２の、ｈＥＲＧカリウムチャネル電流に対する阻害作用のＩＣ_５０値は、それがｈＥＲＧカリウムチャネル電流に対して実質的に阻害作用を有さないことを示している。

は、二重結合又は単結合を表し、
Ｆ_１、Ｆ_２、Ｆ_３環は、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｃ環は、３～１２員シクロアルキル基、３～１４員ヘテロシクロアルキル基、６～１２員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基から選択され、
Ｄ環は、３～１２員シクロアルキル基、３～１４員ヘテロシクロアルキル基、６～１２員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基から選択され、
Ｅ環は、３～１２員シクロアルキル基、３～１４員ヘテロシクロアルキル基、６～１２員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基から選択され、
Ｇ環は、６～１２員アリール基、５～１２員ヘテロアリール基又は３～１４員ヘテロシクロアルキル基、３～１２員シクロアルキル基から選択され、
Ｙ_４、Ｙ_５は、それぞれ独立して－ＣＲ^５４－又は－Ｎ－から選択され、
Ｖ_１、Ｙ_１は、それぞれ独立して－ＣＲ^５１－又は－Ｎ－から選択され、
Ｚ_１、Ｍ_１は、それぞれ独立して－Ｃ－、－ＣＲ^５１－又は－Ｎ－から選択され、
Ｖ_２、Ｍ_２は、それぞれ独立して－ＣＲ^５２－又は－Ｎ－から選択され、
Ｙ_２、Ｚ_２は、それぞれ独立して－Ｃ－、－ＣＲ^５２－又は－Ｎ－から選択され、
Ｖ_３、Ｙ_３、Ｚ_３は、それぞれ独立して－ＣＲ^５３－又は－Ｎ－から選択され、
Ｍ_３は、それぞれ独立して－Ｃ－、－ＣＲ^５３－又は－Ｎ－から選択され、
その条件として、Ｚ_１とＭ_１が同時に－Ｃ－から選択される時、Ｖ_１とＹ_１が同時に－Ｎ－ではなく、
ｎ１は、０、１、２、３から選択され、
各Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^Ｂ１１は、それぞれ独立して重水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、－ＳＦ_５、ジ（Ｃ_１－６アルキル）ホスホノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、－ＮＨ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－ＮＨ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、－Ｓ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－Ｓ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、５～１２員ヘテロアリール基、６～１２員アリール基、－ＮＨＣ_１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１ａＲ^４１ａ、－ＮＲ^３１ａＣ（＝Ｏ）－Ｒ^４１ａ、－ＮＲ^３１ａＲ^４１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^３１ａから選択され、前記ＣＨ_２、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択的に、さらにハロゲン、重水素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－６アルキル基、重水素化Ｃ_１－６アルコキシ基から選択される１～５個の基によって置換され、
Ｒ^Ｂ１２、Ｒ^Ｂ１３、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、－ＮＨ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－ＮＨ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、－Ｓ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－Ｓ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、５～１２員ヘテロアリール基、６～１２員アリール基、－ＮＨＣ_１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１ａＲ^４１ａ、－ＮＲ^３１ａＣ（＝Ｏ）－Ｒ^４１ａ、－ＮＲ^３１ａＲ^４１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^３１ａから選択され、前記ＣＨ_２、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択的に、さらにハロゲン、重水素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－６アルキル基、重水素化Ｃ_１－６アルコキシ基から選択される１～５個の基によって置換され、
各ｒは、それぞれ独立して０、１、２、３又は４から選択され、
Ｒ^３１ａ、Ｒ^４１ａは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、重水素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基、重水素化Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－６アルコキシ基から選択され、
Ａ環は、以下の基から選択され、ここで＊は、Ａ環とＲ^２との結合部位を表し、即ち、
（１）４～７員単環式ヘテロシクロアルキル基、４～７員単環式シクロアルキル基、
（２）５～１２員スピロ環、
（３）

（５）

（６）

から選択される時、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－ＣＯＯＲ^２３から選択されるものではなく、
（２）ｎが２から選択され、ＢがＢ１から選択される時、Ａ環は、

いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^３１ａ、Ｒ^４１ａは、それぞれ独立して水素、重水素、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－３アルキル基、重水素化Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－３アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－３アルコキシ基から選択され、いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^３１ａ、Ｒ^４１ａは、それぞれ独立して水素、重水素、アミノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２、－ＣＤ_３、－ＯＣＨ_２Ｄ、－ＯＣＨＤ_２、－ＯＣＤ_３から選択される。

製造条件は、以下のとおりである。１．機器は、Ｗａｔｅｒｓ２７６７製造液体であり、クロマトグラフィーカラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ＠ＰｒｅｐＣ１８（１９ｍｍ×２５０ｍｍ）であり、２．サンプルをＤＭＦで溶解させ、０．４５μｍのフィルタで濾過し、サンプル液を調製し、３．製造クロマトグラフィの条件として、ａ．移動相Ａ、Ｂの組成について、移動相Ａは、アセトニトリルであり、移動相Ｂは、水（０．１％ＴＦＡ含有）であり、ｂ．勾配溶出し、移動相Ａの含有量は、１０％～５０％であり、ｃ．流量は、１２ｍＬ／ｍｉｎであり、ｄ．溶出時間は、２０ｍｉｎであり、ｔＲ＝１２．９７ｍｉｎである。

Claims

式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶であって、

ここで、各Ｒ^１は、それぞれ独立して重水素、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基又はジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ基から選択され、前記アルキル基とアルコキシ基は、任意選択的にハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基又はＣ_１－６アルコキシ基から選択される１～５個の基によって置換され、
ｐは、１～８の整数から選択され、
ｎは、１、２又は３から選択され、
Ｂ環は、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８又はＢ９の基から選択され、ここで＃は、Ｂ環とＡ環とが結合する部位を表し、

は、二重結合又は単結合を表し、
Ｆ_１、Ｆ_２、Ｆ_３環は、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｃ環は、３～１２員シクロアルキル基、３～１４員ヘテロシクロアルキル基、６～１２員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基から選択され、
Ｄ環は、３～１２員シクロアルキル基、３～１４員ヘテロシクロアルキル基、６～１２員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基から選択され、
Ｅ環は、３～１２員シクロアルキル基、３～１４員ヘテロシクロアルキル基、６～１２員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基から選択され、
Ｇ環は、６～１２員アリール基、５～１２員ヘテロアリール基又は３～１４員ヘテロシクロアルキル基、３～１２員シクロアルキル基から選択され、
Ｙ_４、Ｙ_５は、それぞれ独立して－ＣＲ^５４－又は－Ｎ－から選択され、
Ｖ_１、Ｙ_１は、それぞれ独立して－ＣＲ^５１－又は－Ｎ－から選択され、
Ｚ_１、Ｍ_１は、それぞれ独立して－Ｃ－、－ＣＲ^５１－又は－Ｎ－から選択され、
Ｖ_２、Ｍ_２は、それぞれ独立して－ＣＲ^５２－又は－Ｎ－から選択され、
Ｙ_２、Ｚ_２は、それぞれ独立して－Ｃ－、－ＣＲ^５２－又は－Ｎ－から選択され、
Ｖ_３、Ｙ_３、Ｚ_３は、それぞれ独立して－ＣＲ^５３－又は－Ｎ－から選択され、
Ｍ_３は、それぞれ独立して－Ｃ－、－ＣＲ^５３－又は－Ｎ－から選択され、
その条件として、Ｚ_１とＭ_１が同時に－Ｃ－から選択される時、Ｖ_１とＹ_１が同時に－Ｎ－ではなく、
ｎ１は、０、１、２又は３から選択され、
各Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^Ｂ１１は、それぞれ独立して重水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、－ＳＦ_５、ジ（Ｃ_１－６アルキル）ホスホノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、－ＮＨ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－ＮＨ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、－Ｓ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－Ｓ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、５～１２員ヘテロアリール基、６～１２員アリール基、－ＮＨＣ_１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１ａＲ^４１ａ、－ＮＲ^３１ａＣ（＝Ｏ）－Ｒ^４１ａ、－ＮＲ^３１ａＲ^４１ａ又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^３１ａから選択され、前記ＣＨ_２、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択的に、さらにハロゲン、重水素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－６アルキル基又は重水素化Ｃ_１－６アルコキシ基から選択される１～５個の基によって置換され、
Ｒ^Ｂ１２、Ｒ^Ｂ１３、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、－ＮＨ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－ＮＨ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、－Ｓ－Ｃ_３－１２シクロアルキル基、－Ｓ－Ｃ_３－１２ヘテロシクロアルキル基、５～１２員ヘテロアリール基、６～１２員アリール基、－ＮＨＣ_１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１ａＲ^４１ａ、－ＮＲ^３１ａＣ（＝Ｏ）－Ｒ^４１ａ、－ＮＲ^３１ａＲ^４１ａ又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^３１ａから選択され、前記ＣＨ_２、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択的に、さらにハロゲン、重水素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－６アルキル基又は重水素化Ｃ_１－６アルコキシ基から選択される１～５個の基によって置換され、
各ｒは、それぞれ独立して０、１、２、３又は４から選択され、
Ｒ^３１ａ、Ｒ^４１ａは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、重水素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基、重水素化Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ基又は重水素化Ｃ_１－６アルコキシ基置換から選択され、
Ａ環は、以下の基から選択され、ここで＊は、Ａ環とＲ^２との結合部位を表し、即ち、
（１）４～７員単環式ヘテロシクロアルキル基、４～７員単環式シクロアルキル基、
（２）５～１２員スピロ環、
（３）

であって、Ａ環とＲ_２とが結合する部位は、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３環の原子であり、
（４）

（５）

（６）

（７）７～１２員アリール基、
（８）５～１２員ヘテロアリール基であり、
前記Ａ環は、任意選択的、さらに１～５個のＲ^Ａによって置換され、
各Ｒ^Ａは、それぞれ独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、＝Ｏ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－６アルキル基又は重水素化Ｃ_１－６アルコキシ基から選択されるか、又は同一原子上の二つのＲ^Ａは、共同で３～５員単環式シクロアルキル基を形成し、
各ｔは、それぞれ独立して１、２又は３から選択され、
Ａ_１環は、４～６員単環式シクロアルキル基、４～６員単環式ヘテロシクロアルキル基、５～６員ヘテロアリール基又はフェニル基から選択され、
Ａ_２、Ａ_３環は、それぞれ独立して３～６員単環式シクロアルキル基、５～６員ヘテロアリール基又はフェニル基から選択され、
各Ｘ_１、Ｘ_２は、それぞれ独立して－ＣＨ－、－ＣＲ^ｘ－又は－Ｎ－から選択され、
Ｒ^ｘは、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基又は重水素化Ｃ_１－６アルキル基から選択され、
Ｒ^２６は、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ又はＣ_１－６アルキル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、さらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基又はＣ_１－６アルコキシ基から選択される１～５個の基によって置換され、
Ｒ^２は、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－ＣＯＯＲ^２３、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－Ｓ（Ｏ）Ｒ^２４、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２４、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２５、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^２４又は－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－テトラゾリル－５－イルから選択され、
各Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂは、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－６アルキル基又はハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基から選択されるか、又はＲ^２ａ、Ｒ^２ｂは、結合する炭素原子と共同で３～４員シクロアルキル基又は４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それぞれ独立して水素、重水素又はＣ_１－６アルキル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、
Ｒ^２３、Ｒ^２５は、それぞれ水素、重水素、Ｃ_１－６アルキル基又はハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、
各Ｒ^２４は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基又は－ＮＨＣ_１－６アルキル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、
各ｍは、それぞれ独立して０、１、２、３又は４から選択され、
その条件として、
（１）ＢがＢ７構造から選択され、Ａが

から選択される時、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－ＣＯＯＲ^２３から選択されるものではなく、
（２）ｎが２から選択され、ＢがＢ１から選択される時、Ａ環は、

から選択されるものではなく、
（３）ｎが２と３から選択され、ＢがＢ４から選択される時、Ａ環は、ピペラジニル基から選択されるものではなく、
（４）ＢがＢ８又はＢ９の構造から選択される時、ｎは、１のみから選択され、且つＲ^１は、ヒドロキシ基から選択されるものではない、式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。
前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）の構造を有し、

各Ｒ^１は、それぞれ独立してＣ_１－３アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基又はＣ_２－４アルキニル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基又はアミノ基から選択される１～３個の基によって置換され、
各Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４は、それぞれ独立してＨ、重水素、Ｃ_１－３アルキル基、Ｆ又はＣｌから選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、重水素、ヒドロキシ基又はアミノ基から選択される１～３個の基によって置換される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。
Ａ環は、以下の基から選択され、ここで＊は、Ａ環とＲ^２との結合部位を表し、即ち、
（１）１～３個のＮヘテロ原子を含み且つ０～１個のＯ、Ｓヘテロ原子を含む４員単環式ヘテロシクロアルキル基、１～３個のＮヘテロ原子を含み且つ０～１個のＯ、Ｓヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロシクロアルキル基、１～３個のＮヘテロ原子を含み且つ０～１個のＯ、Ｓヘテロ原子を含む７員単環式ヘテロシクロアルキル基、４員単環式シクロアルキル基、５員単環式シクロアルキル基又は６員単環式シクロアルキル基であって、Ｎ原子は、Ａ環とＢ環との結合部位であり、
（２）アゼチジニルスピロ３員シクロアルキル基、アゼチジニルスピロ４員シクロアルキル基、アゼチジニルスピロ５員シクロアルキル基、アゼチジニルスピロ６員シクロアルキル基、アザシクロペンチルスピロ３員シクロアルキル基、アザシクロペンチルスピロ４員シクロアルキル基、アザシクロペンチルスピロ５員シクロアルキル基、アザシクロペンチルスピロ６員シクロアルキル基、アザシクロヘキシルスピロ３員シクロアルキル基、アザシクロヘキシルスピロ４員シクロアルキル基、アザシクロヘキシルスピロ５員シクロアルキル基、アザシクロヘキシルスピロ６員シクロアルキル基、アゼチジニルスピロ３員ヘテロシクロアルキル基、アゼチジニルスピロ４員ヘテロシクロアルキル基、アゼチジニルスピロ５員ヘテロシクロアルキル基、アゼチジニルスピロ６員ヘテロシクロアルキル基、アザシクロペンチルスピロ３員ヘテロシクロアルキル基、アザシクロペンチルスピロ４員ヘテロシクロアルキル基、アザシクロペンチルスピロ５員ヘテロシクロアルキル基、アザシクロペンチルスピロ６員ヘテロシクロアルキル基、アザシクロヘキシルスピロ３員ヘテロシクロアルキル基、アザシクロヘキシルスピロ４員ヘテロシクロアルキル基、アザシクロヘキシルスピロ５員ヘテロシクロアルキル基又はアザシクロヘキシルスピロ６員ヘテロシクロアルキル基であって、前記ヘテロシクロアルキル基は、１～２個のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子を含む飽和単環であり、Ａ環とＲ^２との結合部位は、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基であり、Ｂ環とＲ^２は、Ａ環の異なる環に結合し、
（３）

であって、Ａ環とＲ_２とが結合する部位は、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３環の原子であり、
（４）

（５）

（６）

であり、
前記Ａ環は、任意選択的、さらに１～３個のＲ^Ａによって置換され、
各Ｒ^Ａは、それぞれ独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、＝Ｏ、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－４アルキル基又は重水素化Ｃ_１－４アルコキシ基から選択されるか、又は同一原子上の二つのＲ^Ａは、共同で３～４員単環式シクロアルキル基を形成し、
Ｒ^２６は、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ又はＣ_１－４アルキル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、さらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基又はＣ_１－３アルコキシ基から選択される１～３個の基によって置換され、
各ｔは、それぞれ独立して１又は２から選択され、
Ａ_１環は、４員単環式シクロアルキル基、５員単環式シクロアルキル基、６員単環式シクロアルキル基、４員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員単環式ヘテロシクロアルキル基、６員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基又はフェニル基から選択され、
Ａ_２環は、３員単環式シクロアルキル基、４員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員単環式ヘテロシクロアルキル基、６員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基又はフェニル基から選択され、
Ａ_３環は、それぞれ独立して３員単環式シクロアルキル基、４員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員単環式ヘテロシクロアルキル基、６員単環式ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基又はフェニル基から選択され、
各Ｘ_１、Ｘ_２は、それぞれ独立して－ＣＨ－、－ＣＲ^ｘ－又は－Ｎ－から選択され、
Ｒ^ｘは、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－３アルキル基又は重水素化Ｃ_１－３アルキル基から選択される、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。
Ａ環は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、

から選択され、
ここで＊は、Ａ環とＲ^２との結合部位を表す、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。
Ａ環は、１～２個のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基、１～２個のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子を含む８員ヘテロアリール基、１～２個のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子を含む９員ヘテロアリール基又は１～２個のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子を含む１０員ヘテロアリール基から選択されるか、又は、
Ａ環は、

から選択され、ここで＊は、Ａ環とＲ^２との結合部位を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。
各Ｒ^１は、それぞれ独立してＣ_１－３アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基又はＣ_２－４アルキニル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的にＦ、Ｃｌ、重水素又はヒドロキシ基から選択される１～３個の基によって置換されているか、又は、
各Ｒ^１は、それぞれ独立してＣ_１－３アルキル基又はＣ_２－４アルキニル基から選択され、前記アルキル基は、任意選択的にＦ、Ｃｌ、重水素又はヒドロキシ基から選択される１～３個の基によって置換されているか、又は、
各Ｒ^１は、それぞれ独立してメチル基又はエチニル基から選択され、前記メチル基は、任意選択的にハロゲン、重水素又はヒドロキシ基から選択される１～３個の基によって置換される、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。
各Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４は、それぞれ独立してＨ、重水素、Ｃ_１－３アルキル基、Ｆ又はＣｌから選択され、前記アルキル基は、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、重水素、ヒドロキシ基又はアミノ基から選択される１～３個の基によって置換されているか、又は、
各Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４は、それぞれ独立してＨ、重水素、メチル基、エチル基、Ｆ又はＣｌから選択される、請求項２のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。
Ｒ^２は、－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２又は－（ＣＲ^２ａＲ^２ｂ）_ｍ－ＣＯＯＲ^２３から選択され、
各Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂは、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル基又はエチル基から選択されるか、又はＲ^２ａ、Ｒ^２ｂは、結合する炭素原子と共同でシクロプロピル基又はシクロブチル基を形成し、
Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基から選択され、前記メチル基、エチル基、プロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、
Ｒ^２３は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基から選択され、前記Ｒ^２３は、任意選択的に、さらに重水素によって置換され、
ｍは、０又は１から選択される、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。
各Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^Ｂ１１は、それぞれ独立して重水素、Ｆ、Ｃｌ、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、－ＳＦ_５、ジ（Ｃ_１－３アルキル）ホスホノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル基又は－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記ＣＨ_２、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に、さらにＦ、Ｃｌ、重水素、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－２アルキル基又は重水素化Ｃ_１－２アルコキシ基から選択される１～３個の基によって置換され、
Ｒ^Ｂ１２、Ｒ^Ｂ１３、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、シアノ基、－ＳＦ_５、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、－Ｓ－Ｃ_１－２アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_４－６ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_４－６ヘテロシクロアルキル基、５～６員ヘテロアリール基又はフェニル基から選択され、前記ＣＨ_２、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択的に、さらにＦ、Ｃｌ、重水素、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－２アルコキシ基、重水素化Ｃ_１－２アルキル基又は重水素化Ｃ_１－２アルコキシ基から選択される１～５個の基によって置換されているか、又は、
各Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^Ｂ１１は、それぞれ独立して重水素、Ｆ、Ｃｌ、シアノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、－ＳＦ_５、ジ（メチル）ホスホノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２－メチルプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、－ＣＨ_２－シクロプロピル基、－ＣＨ_２－シクロブチル基、－ＣＨ_２－シクロペンチル基、－ＣＨ_２－シクロヘキシル基、アゼチジニル基、アザシクロペンチル基、アザシクロへキシル基、－ＣＨ_２－アゼチジニル基、－ＣＨ_２－アザシクロペンチル基、－ＣＨ_２－アザシクロへキシル基、オキセタニル基、オキソラニル基、オキサニル基、－ＣＨ_２－オキセタニル基、－ＣＨ_２－オキソラニル基、－ＣＨ_２－オキサニル基、チアタニル基、チアシクロペンチル基、チアシクロヘキシル基、－ＣＨ_２－チアタニル基、－ＣＨ_２－チアシクロペンチル基又は－ＣＨ_２－チアシクロヘキシル基から選択され、上記基は、任意選択的に、さらにＦ、Ｃｌ、重水素、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２、－ＣＤ_３、－ＯＣＨ_２Ｄ、－ＯＣＨＤ_２又は－ＯＣＤ_３から選択される１、２、３個の基によって置換され、
Ｒ^Ｂ１２、Ｒ^Ｂ１３、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、シアノ基、－ＳＦ_５、ジ（メチル）ホスホノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２－メチルプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、－Ｓ－メチル基、－Ｓ－エチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、－ＣＨ_２－シクロプロピル基、－ＣＨ_２－シクロブチル基、－ＣＨ_２－シクロペンチル基、－ＣＨ_２－シクロヘキシル基、アゼチジニル基、アザシクロペンチル基、アザシクロへキシル基、－ＣＨ_２－アゼチジニル基、－ＣＨ_２－アザシクロペンチル基、－ＣＨ_２－アザシクロへキシル基、オキセタニル基、オキソラニル基、オキサニル基、－ＣＨ_２－オキセタニル基、－ＣＨ_２－オキソラニル基、－ＣＨ_２－オキサニル基、チアタニル基、チアシクロペンチル基、チアシクロヘキシル基、－ＣＨ_２－チアタニル基、－ＣＨ_２－チアシクロペンチル基、－ＣＨ_２－チアシクロヘキシル基、－Ｏ－シクロプロピル基、－Ｏ－シクロブチル基、－Ｏ－シクロペンチル基、－Ｏ－シクロヘキシル基、－Ｏ－アゼチジニル基、－Ｏ－アザシクロペンチル基又は－Ｏ－アザシクロへキシル基から選択され、上記基は、任意選択的に、さらにＦ、Ｃｌ、重水素、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、＝Ｏ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２、－ＣＤ_３、－ＯＣＨ_２Ｄ、－ＯＣＨＤ_２又は－ＯＣＤ_３から選択される１、２、３個の基によって置換される、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。
Ｂ環は、以下の基から選択され、ここで＃は、Ｂ環とＡ環とが結合する部位を表し、即ち、

であり、
Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４環は、５員ヘテロアリール基又は６員ヘテロアリール基から選択され、
Ｃ_５は、５員シクロアルキル基、６員シクロアルキル基、５員ヘテロシクロアルキル基、６員ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基又は６員ヘテロアリール基から選択され、
Ｄ環は、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基、５員シクロアルキル基又は６員シクロアルキル基から選択され、
Ｇ_１環は、フェニル基、５員ヘテロアリール基又は６員ヘテロアリール基から選択され、
Ｇ_２は、５員シクロアルキル基又は６員シクロアルキル基から選択され、
Ｅ環は、５員ヘテロシクロアルキル基又は６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
ｎ１は、０、１、２又は３から選択され、
各Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^Ｂ１１は、それぞれ独立して重水素、Ｆ、Ｃｌ、シアノ基、－ＳＦ_５、ジ（Ｃ_１－２アルキル）ホスホノ基、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_１－４アルコキシ基から選択され、前記アルキル基、アルコキシ基は、任意選択的に、さらにＦ、Ｃｌ、重水素、ヒドロキシ基、＝Ｏ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２又は－ＯＣＨ_２Ｆから選択される１、２又は３個の基によって置換され、
Ｒ^Ｂ１２、Ｒ^Ｂ１３、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、シアノ基、－ＳＦ_５、ジ（Ｃ_１－２アルキル）ホスホノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、－Ｓ－Ｃ_１－２アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_４－６ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ_４－６ヘテロシクロアルキル基、５～６員ヘテロアリール基、フェニル基、－ＮＨＣ_１－３アルキル基又は－Ｎ（Ｃ_１－３アルキル）_２から選択される、前記ＣＨ_２、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択的に、さらにＦ、Ｃｌ、重水素、ヒドロキシ基、＝Ｏ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２又は－ＯＣＨ_２Ｆから選択される１～５個の基によって置換され、
その条件として、（１）Ｂ環がＢ７－１及びＢ７－２から選択される時、Ａ－Ｒ^２は、

ではなく、
（２）ＢがＢ８又はＢ９の構造から選択される時、ｎは、１のみから選択され、且つＲ^１は、ヒドロキシ基から選択されるものではない、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。
Ｂ環は、以下の基：

から選択されるか、又は、
Ｂ環は、以下の基：

から選択され、その条件として、Ａ－Ｒ^２は、

ではないか、又は、
Ｂ環は、以下の基：

から選択され、
ここで＃は、Ｂ環とＡ環とが結合する部位を表す、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。
Ｒ^１は、Ｄ、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記メチル基、エチル基又はプロピル基は、任意選択的にハロゲン又は重水素から選択される１～３個の基によって置換され、
各Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４は、それぞれ独立してＨ、重水素、Ｆ又はＣｌから選択され、
その条件として、Ｒ^１がメチル基である時、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４が同時にＨではなく、
Ｂ環は、以下の基：

から選択され、
各Ｒ_Ｄ１、Ｒ_Ｇ１は、独立してＤ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基又はプロピル基から選択され、前記メチル基、エチル基又はプロピル基は、任意選択的に１～３個のＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩの置換基によって置換され、
環Ａは、以下の基：

から選択され、
Ｒ^２は、－ＣＲ^２ａＲ^２ｂ－ＣＯＯＲ^２３であり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂは、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル基又はエチル基から選択され、
Ｒ^２３は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基から選択される、請求項２に記載の式（Ｉ－ａ）の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。
Ｒ^１は、Ｄ、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記メチル基、エチル基又はプロピル基は、ハロゲン又は重水素から選択される１～３個の基によって置換されているか、又は、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４のうちの少なくとも一つは、重水素、Ｆ又はＣｌから選択される、請求項１２に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。
前記化合物は、以下の構造：

から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。
前記化合物は、以下の構造：

から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。
請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶、並びに薬学的に許容可能なベクター及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物。
請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶、又は請求項１６に記載の組成物の、ＫＨＫ媒介性疾患を治療する医薬品の製造における応用。
前記ＫＨＫ媒介性疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患である、請求項１７に記載の応用。